CN104262232B

CN104262232B - 尼泰达尼的制备方法

Info

Publication number: CN104262232B
Application number: CN201410455826.7A
Authority: CN
Inventors: 许学农
Original assignee: Suzhou Miracpharma Technology Co Ltd
Current assignee: Youbiao e-commerce (Suzhou) Co., Ltd
Priority date: 2014-09-09
Filing date: 2014-09-09
Publication date: 2016-05-04
Anticipated expiration: 2034-09-09
Also published as: WO2016037514A1; US9856215B2; CN104262232A; US20170174625A1

Abstract

本发明揭示了一种尼泰达尼(Nintedanib，I)的制备方法，其制备步骤包括：4-(乙酸R酯-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(II)与原苯甲酸三甲酯发生缩合反应得到(E)-4-[(2-甲氧基苯亚甲基)乙酸R酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲酯(III)，化合物(III)与N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(IV)在缚酸剂的作用下发生取代反应生成(Z)-4-{[2-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基苯胺)苯亚甲基]乙酸R酯-2-基}-3-硝基苯甲酸甲酯(V)，化合物(V)依次经还原和环合反应制得尼泰达尼(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。

Description

尼泰达尼的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种用于治疗特发性肺纤维化的药物尼泰达尼的制备方法。

背景技术

尼泰达尼(Nintedanib)是由德国勃林格殷格翰公司(BoehringerIngelheim)开发的一种口服三联血管激酶抑制剂，可同时阻断三种生长因子受体：血管内皮生长因子受体、血小板源性生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体。这些受体的阻断，可能导致血管生成的抑制，从而在抑制肿瘤生长中起着关键作用。该药于2014年7月被美国FDA首次授予“突破性治疗药物”的地位，用于治疗特发性肺纤维化，其乙烷磺酸盐制剂的商品名为Vargatef。因该药还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“尼泰达尼”。

尼泰达尼(Nintedanib)的化学名为：(Z)-{1-[4-(N-((4-甲基哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-氨基)苯氨基]-1-苯基-亚甲基}-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(I)，其结构式为：

尼泰达尼的制备方法已有研究报道，原研公司的PCT专利WO2001027081和WO2009071523报道了尼泰达尼及其类似物的合成方法。其方法是通过两个关键的中间体A和B在碱性条件下缩合而成。

除此以外，文献《J.Med.Chem》2009年第52卷第4466-4480页和《中国医药工业杂志》2012年第43卷第9期第726-729页进一步报道了中间体A和B的合成方法，并从反应条件、反应次序、投料比以及催化剂选择等方面进行了优化，使得上述合成路线得以简化和合理。

分析尼泰达尼的结构特征，结合该化合物及其中间体的现有合成方法，申请人发现，順式“二氢吲哚环上的亚甲基”结构及其形成方法是整个合成过程的关键，也是难点之一。原研公司的工艺是通过2-氧代-二氢吲哚环与原苯甲酸三甲酯在醋酐作用下发生3-位的取代缩合反应，形成反式“亚甲基”衍生物，即中间体A。中间体A中的甲氧基作为离去基团，与中间体B中的苯胺基进行取代反应而得到目标产物。而中间体A中的分子内氢键，可促进“反式”向“顺式”的转变。

但现有工艺路线也存在一些缺陷或弱点，如苯环上烷基化由于硝基的影响容易出现位置异构体，尤其是成环后的2-氧代-二氢吲哚环必须通过酰化保护，才能使生成亚甲基的取代缩合反应得以顺利进行。而酰化保护基(Pg)的脱除必然会对产物中的其他酰胺官能团产生影响，从而增加副反应，使收率和质量降低。

针对现存工艺的缺陷，开发工艺简洁和经济环保的制备技术，尤其是寻求无需保护和脱保护的合成路线，可大大促进该原料药的工业化生产，提高该药品的经济和社会效益。

发明内容

本发明的目的在于提供一种原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产的尼泰达尼的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种尼泰达尼(I)的制备方法，

其制备步骤包括：4-(乙酸R酯-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(II)与原苯甲酸三甲酯发生缩合反应得到(E)-4-[(2-甲氧基苯亚甲基)乙酸R酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲酯(III)，化合物(III)与N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(IV)在缚酸剂的作用下发生取代反应生成(Z)-4-{[2-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基苯胺)苯亚甲基]乙酸R酯-2-基}-3-硝基苯甲酸甲酯(V)，化合物(V)依次经还原和环合反应制得尼泰达尼(I)，其中所述原料4-(乙酸R酯-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(II)中的R为甲基、乙基、1-10个碳原子的脂肪烃基、苯基或苄基，优选甲基或乙基。

此外，本发明还提出如下附属技术方案：

所述缩合反应的原料4-(乙酸R酯-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(II)与原苯甲酸三甲酯的投料摩尔比为：1∶1-10，优选1∶2-6。

所述缩合反应的溶剂为醋酐。

所述缩合反应的温度为110-130℃。

所述取代反应的原料(E)-4-[(2-甲氧基苯亚甲基)乙酸R酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲酯(III)和N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(IV)的投料摩尔比为1∶0.5-1.5，优选1∶1-1.2。

所述取代反应的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二氧六环、二甲亚砜、甲苯或二甲苯，优选N，N-二甲基甲酰胺或二氧六环。

所述取代反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸锂或叔丁醇钾，优选吡啶、碳酸锂或二异丙基乙胺。

所述取代反应的温度为50～100℃，优选80～90℃。

所述还原反应的还原剂为铁粉、锡粉、锌粉、铝粉、保险粉、水合肼、氯化亚锡、硫化钠或氢气，优选铁粉、锌粉或氢气。

所述金属还原时所加的酸催化剂为盐酸、磷酸、醋酸或醋酐，优选醋酐。

所述还原反应的还原剂为氢气时，使用的催化剂为钯炭、铂炭、氢氧化钯炭或雷尼镍，优选钯炭或铂炭。

所述催化氢化反应的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，优选乙醇或异丙醇。

所述环合反应的温度为50～150℃，优选110-120℃。

所述环合反应的溶剂为苯、甲苯、二甲苯、醋酸、醋酐或二氧六环，优选甲苯、醋酸或醋酐。

所述还原反应的产物无需后处理，可直接进行环合反应。

相比于现有技术，本发明所涉及的尼泰达尼(I)的制备方法，具有原料易得、工艺简洁和经济环保等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。

具体实施方式

以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中原料4-(乙酸R酯-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(II)和N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(IV)的制备可参见文献《J.Med.Chem》2009年第52卷第4466-4480页和《中国医药工业杂志》2012年第43卷第9期第726-729页对相同化合物的制备方法。

实施例一：

于反应瓶中加入4-(乙酸甲酯-2基)-3-硝基苯甲酸甲酯(II)(2.53g，10mmol)、原苯甲酸三甲酯(9.10g，50mmol)和醋酐30mL，升温至回流，反应6-8小时，TLC检测反应结束。冷却至室温，有固体析出，所得粗品用正己烷和乙酸乙酯(1∶1，V/V)重结晶，真空干燥得类白色固体(E)-4-[(2-甲氧基苯亚甲基)乙酸甲酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲酯(III)2.65g，收率71.4％；熔点172-174℃，质谱(EI)：m/z372(M+H)。实施例二：

于反应瓶中加入4-(乙酸苄基酯-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(II)(3.29g，10mmol)、原苯甲酸三甲酯(5.46g，30mmol)和醋酐40mL，升温至回流，反应8小时，TLC检测反应结束。冷却至室温，有固体析出，所得粗品用正己烷和乙酸乙酯(1∶2，V/V)重结晶，真空干燥得类白色固体(E)-4-[(2-甲氧基苯亚甲基)乙酸苄基酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲酯(III)3.35g，收率74.9％；熔点205-209℃，质谱(EI)：m/z448(M+H)。

实施例三：

于反应瓶中加入(E)-4-[(2-甲氧基苯亚甲基)乙酸甲酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲酯(III)(3.71g，10mmol)、N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(IV)(2.88g，11mmol)和N，N-二甲基甲酰胺50mL，升温至80-85℃，搅拌反应2小时。冷却至室温，加入缚酸剂吡啶(5mL)，室温搅拌2小时。将反应液倾入150mL水中，析出固体。过滤，粗品用乙醇重结晶，得到黄色固体(Z)-4-{[2-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基苯胺)苯亚甲基]乙酸甲酯-2-基}-3-硝基苯甲酸甲酯(V)4.32g，收率71.9％。熔点185-188℃，质谱(EI)：m/z602(M+H)。

实施例四：

于反应瓶中加入(E)-4-[(2-甲氧基苯亚甲基)乙酸苄基酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲酯(III)(4.47g，10mmol)、N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(IV)(2.88g，11mmol)和二氧六环50mL，升温至80-85℃，搅拌反应2.5小时。冷却至室温，加入缚酸剂碳酸锂(1.1g)，室温搅拌3小时。将反应液倾入150mL水中，析出固体。过滤，粗品用甲醇重结晶，得到淡黄色固体(Z)-4-{[2-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基苯胺)苯亚甲基]乙酸苄基酯-2-基}-3-硝基苯甲酸甲酯(V)4.93g，收率73.9％。熔点222-224℃，质谱(EI)：m/z678(M+H)。

实施例五：

于氢化反应器中加入(Z)-4-{[2-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基苯胺)苯亚甲基]乙酸甲酯-2-基}-3-硝基苯甲酸甲酯(V)(3.0g，5mmol)、10％钯炭(0.3g，10％w/w)和异丙醇25mL，按照氢化反应操作程序，通入氢气，保持室温，5-8Kg/cm²压力，搅拌反应4小时，至不再消耗氢气。过滤回收钯炭催化剂，滤液减压浓缩，残余物用甲苯溶解，升温至115-120℃，反应5小时，HPLC检测反应结束。减压回收甲苯，残余物用甲醇重结晶得到黄色固体尼泰达尼(I)2.37g，收率87.9％。熔点241-243℃，质谱(EI)：m/z540(M+H)。

实施例六：

于反应瓶中加入(Z)-4-{[2-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基苯胺)苯亚甲基]乙酸苄基酯-2-基}-3-硝基苯甲酸甲酯(V)(3.4g，5mmol)和醋酐50mL，分批加入铁粉(0.85g，15mmol)，升温至55-60℃，反应4小时，冷却，过滤，滤液升温至110-115℃，反应5-6小时，HPLC检测反应结束。减压浓缩，残余物经甲苯重结晶得到黄色固体尼泰达尼(I)2.30g，收率85.3％。熔点241-243℃，质谱(EI)：m/z540(M+H)。

需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种尼泰达尼(Nintedanib，I)的制备方法，

其制备步骤包括：4-(乙酸R酯-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯与原苯甲酸三甲酯发生缩合反应得到(E)-4-[(2-甲氧基苯亚甲基)乙酸R酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲酯，(E)-4-[(2-甲氧基苯亚甲基)乙酸R酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲酯与N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺在缚酸剂的作用下发生取代反应生成(Z)-4-{[2-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基苯胺)苯亚甲基]乙酸R酯-2-基}-3-硝基苯甲酸甲酯，(Z)-4-{[2-(N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺基苯胺)苯亚甲基]乙酸R酯-2-基}-3-硝基苯甲酸甲酯依次经还原和环合反应制得尼泰达尼，其中原料4-(乙酸R酯-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯中的R为1-10个碳原子的脂肪烃基、苯基或苄基。

2.如权利要求1所述尼泰达尼的制备方法，其特征在于：所述缩合反应的原料4-(乙酸R酯-2-基)-3-硝基苯甲酸甲酯与原苯甲酸三甲酯的投料摩尔比为：1:1-10。

3.如权利要求1所述尼泰达尼的制备方法，其特征在于：所述取代反应的原料(E)-4-[(2-甲氧基苯亚甲基)乙酸R酯-2-基]-3-硝基苯甲酸甲酯和N-(4-氨基苯基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺的投料摩尔比为1:0.5-1.5。

4.如权利要求1所述尼泰达尼的制备方法，其特征在于：所述取代反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸锂或叔丁醇钾。

5.如权利要求1所述尼泰达尼的制备方法，其特征在于：所述取代反应的温度为50～100℃。

6.如权利要求1所述尼泰达尼的制备方法，其特征在于：所述还原反应的还原剂为铁粉、锡粉、锌粉、铝粉、水合肼、保险粉、氯化亚锡、硫化钠或氢气。

7.如权利要求6所述尼泰达尼的制备方法，其特征在于：所述还原反应的还原剂为氢气时，使用的催化剂为钯炭、铂炭、氢氧化钯炭或雷尼镍。

8.如权利要求1所述尼泰达尼的制备方法，其特征在于：所述环合反应的温度为50～150℃。