CN106316985B - 一种β型高效氢溴酸沃替西汀转晶方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种高效、简洁的氢溴酸沃替西汀的精制转晶方法，属于化学药物合成技术领域。本发明中合成沃替西汀的前体叔丁基‑4‑(2‑(2，4‑二甲基苯硫酚基)苯基)哌嗪‑1‑碳酸酯采用异丙醇‑氢溴酸混合溶液脱除N‑Boc保护基，反应体系降温析晶，得到氢溴酸沃替西异丙醇溶剂合物再经一次水共沸蒸馏，可以安全高效地得到β型氢溴酸沃替西汀。本发明方法减少了多步繁琐的精制操作，同时也能有效解决了既往技术中存在的甲苯溶剂残留、无机盐残留，金属钯残留等问题，得到的β型氢溴酸沃替西汀符合药用所需要的化学纯度和晶型纯度，适合产业化生产。

Description

一种β型高效氢溴酸沃替西汀转晶方法
发明领域
本发明涉及一种高效氢溴酸沃替西汀制备方法，属于化学药物合成技术领域。
发明背景
沃替西汀(Vortioxetine)2013年9月由美国食品药品管理局(FDA)批准上市，由丹麦灵北制药与日本武田药品公司共同研制的一种新型抗抑郁药物。作为一种具有全新结构的苯基哌嗪类精神药物的沃替西汀，可谓是一种新颖的多作用机制抗抑郁药。据有关研究报道称，该药不仅可选择性抑制五羟色胺(5-HT)再摄取，与此同时，还具有5-HT1A受体激动剂、5-HT1B受体部分激动剂及5-HT3、5-HT1D及5-HT7受体拮抗剂的作用。多样性使其在几个系统中的神经传递产生调节作用，主要调节五羟色胺，推测也可调节去甲肾上腺素、多巴胺、组胺、乙酰胆碱、GABA及谷氨酸盐系统。沃替西汀是第一个具备如此多种药效活性的抗抑郁药物，相比于传统的三环类精神药物具有效果显著，耐受性好，良好的安全曲线等优点。
氢溴酸沃替西汀化学名为：1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪氢溴酸盐，上市药用晶型为β晶型，其化学结构式为：
Figure GDA0003013239540000011
目前，报道氢溴酸沃替西汀合成方法的文献不多，并且氢溴酸沃替西汀的精制方法报道也不多。这些工艺得到的氢溴酸沃替西汀产品存在无机盐、重金属、重结晶溶剂残留等诸多问题，不能满足高质量的药用品所需要的纯度。
专利CN102617513A报道合成氢溴酸沃替西汀方法为：
该工艺中第一步和第二步都采用了甲苯作溶剂；第三步用氢溴酸-甲醇混合溶剂脱除Boc保护基，减压蒸馏除去溶剂，得到氢溴酸沃替西汀粗品，粗品再用甲苯和水进一步精制。由于甲苯为二类溶剂，该路线三次用到甲苯溶剂，极易造成终产品甲苯溶剂残留超标。
丹麦灵北制药随后在专利CN1561340B中公开了氢溴酸沃替西汀的精制方法：
Figure GDA0003013239540000021
氢溴酸沃替西汀粗品首先用异丙醇、水重混合溶剂重结晶，得到氢溴酸沃替西汀的异丙醇溶剂合物，然后经甲苯、水共沸蒸馏，转晶得到β型氢溴酸沃替西汀。该方法经异丙醇重结晶虽然可以提高产品纯度，但是生成氢溴酸沃替西汀的异丙醇溶剂合物，需要用甲苯转晶，极易造成终产品甲苯溶剂残留超标。
针对上述质量问题，我们对氢溴酸沃替西汀粗品的精制进行了改进：粗品先后经理甲基叔丁醚-醇混合溶剂打浆、两次水打浆，随后用正丁醇、异戊醇与水的混合溶剂重结晶，水共沸蒸馏转晶操作，得到无机盐残留、甲苯溶解残留、钯金属残留都得到解决且晶型正确的合格原料药。但是上述改进后，合成及后继精制比较繁琐，总收率较低约50～60％(以叔丁基-4-(2-(2,4-二甲基苯硫酚基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯计算总收率)。
因此在保证氢溴酸沃替西汀产品质量的前提下，进一步提高氢溴酸沃替西汀的生产效率，具有较高的技术含量和市场价值。
发明目的
本发明的目的是提供一种高效、简洁的氢溴酸沃替西汀的制备方法。
发明内容
本发明以前体叔丁基-4-(2-(2,4-二甲基苯硫酚基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯为底物，采用异丙醇作溶剂，脱除N-Boc保护基、重结晶合并为一步操作，直接得到有关物质合格的氢溴酸沃替西汀异丙醇溶剂合物。氢溴酸沃替西汀异丙醇溶剂合物再经一次水共沸蒸馏转晶得到炽灼残渣合格、金属钯残留合格、溶剂残留合格，晶型为β型的氢溴酸沃替西汀，合成加精制总收率提高到了74～79％(以叔丁基-4-(2-(2,4-二甲基苯硫酚基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯计算)本发明方法由于大大简化了精制操作，在解决了甲苯溶剂残留、无机盐残留等问题的同时，极大地提高了合成总收率，得到的β型氢溴酸沃替西汀符合药用所需要的化学纯度和晶型纯度，也适合产业化生产。
本发明提供的高效氢溴酸沃替西汀精制转晶方法，包括以下步骤：
1)将前体叔丁基-4-(2-(2,4-二甲基苯硫酚基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯、活性炭加入到混合溶剂Ⅰ中，加热40～85℃，TLC监测至原料点消失，趁热过滤，滤液自然降至室温15～25℃搅拌析晶，过滤，收集滤饼；
2)滤饼悬浮在水中，常压蒸馏出约三分之一体积的溶剂后，自然冷却至室温，搅拌析晶，过滤，收集滤饼，滤饼经真空干燥，得到β晶型氢溴酸沃替西汀。。
实施例
下述实施例用于进一步阐述权利要求的实施方式，不限制本发明。
实施例1
在100g叔丁基-4-(2-(2,4-二甲基苯硫酚基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯，活性炭(10克)中加入600mL混合溶剂ⅠV异丙醇：40％氢溴酸＝10:1(V:V)，加热在50℃下反应1.5小时，趁热过滤；滤饼用预冷的50mL异丙醇、水混合溶剂(V异丙醇：水＝10:1)润洗。收集滤饼，加入300毫升水，常压蒸馏出约100毫升溶剂后，停止加热，自然冷至室温15～25℃，搅拌析晶，过滤，滤饼用水(50mL)润洗，收集滤饼，50～55℃真空干燥12～13小时，得到类白色结晶性固体粉末71.0克，收率75％，HPLC纯度为99.96％，最大单杂不过0.1％，总杂不过0.04％；炽灼残渣<0.01％合格；GC检测异丙醇未检出；XRD与原研CN102617513A报道的氢溴酸沃替西汀β晶型数据一致。
实施例2
在100g叔丁基-4-(2-(2,4-二甲基苯硫酚基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯，活性炭(10克)中加入800mL混合溶剂ⅠV异丙醇：40％氢溴酸＝10:1(V:V)，加热在50℃下反应1.5小时，趁热过滤；滤饼用预冷的50mL异丙醇、水混合溶剂(V异丙醇：水＝10:1)润洗。收集滤饼，加入300毫升水，常压蒸馏出约100毫升溶剂后，停止加热，自然冷至室温15～25℃，搅拌析晶，过滤，滤饼用水(50mL)润洗，收集滤饼，50～55℃真空干燥12～13小时，得到类白色结晶性固体粉末68.0克，收率72％，HPLC纯度为99.98％，最大单杂不过0.1％，总杂0.02％；炽灼残渣<0.01％合格；GC检测异丙醇未检出；XRD与原研CN102617513A报道的氢溴酸沃替西汀β晶型数据一致。
实施例3
在100g叔丁基-4-(2-(2,4-二甲基苯硫酚基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯，活性炭(10克)中加入400mL混合溶剂ⅠV异丙醇：40％氢溴酸＝10:1(V:V)，加热在50℃下反应1.5小时，趁热过滤；滤饼用预冷的50mL异丙醇、水混合溶剂(V异丙醇：水＝10:1)润洗。收集滤饼，加入300毫升水，常压蒸馏出约100毫升溶剂后，停止加热，自然冷至室温15-25℃，搅拌析晶，过滤，滤饼用水(50mL)润洗，收集滤饼，50～55℃真空干燥12～13小时，得到类白色结晶性固体粉末75.0克，收率79％，HPLC纯度为99.88％，最大单杂0.07％，总杂0.12％；炽灼残渣<0.01％合格；GC检测异丙醇未检出；XRD与原研CN102617513A报道的氢溴酸沃替西汀β晶型数据一致。
实施例4
在100g叔丁基-4-(2-(2,4-二甲基苯硫酚基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯，活性炭(10克)中加入600mL混合溶剂ⅠV异丙醇：40％氢溴酸＝10:1(V:V)，加热在85℃下反应1小时，趁热过滤；滤饼用预冷的50mL异丙醇、水混合溶剂(V异丙醇：水＝10:1)润洗。收集滤饼，加入300毫升水，常压蒸馏出约100毫升溶剂后，停止加热，自然冷至室温15～25℃，搅拌析晶，过滤，滤饼用水(50mL)润洗，收集滤饼，50～55℃真空干燥12-13小时，得到类白色结晶性固体粉末69.0克，收率73％，HPLC纯度为99.87％，最大单杂0.08％，总杂0.13％；炽灼残渣<0.01％合格；GC检测异丙醇未检出；XRD与原研CN102617513A报道的氢溴酸沃替西汀β晶型数据一致。
实施例5
在100g叔丁基-4-(2-(2,4-二甲基苯硫酚基)苯基)哌嗪-1-甲酸酯，活性炭(10克)中加入600mL混合溶剂ⅠV正丁醇：40％氢溴酸＝10:1(V:V)，加热在50℃下反应1.5小时，趁热过滤；滤饼用预冷的50mL正丁醇、水混合溶剂(V正丁醇：水＝10:1)润洗。收集滤饼，加入300毫升水，常压蒸馏出约100毫升溶剂后，停止加热，自然冷至室温15-25℃，搅拌析晶，过滤，滤饼用水(50mL)润洗，收集滤饼，50～55℃真空干燥12～13小时，得到类白色结晶性固体粉末66.5克，收率70％，HPLC纯度为99.89％，最大单杂0.06％，总杂0.11％；炽灼残渣<0.01％合格；GC检测正丁醇未检出；XRD与原研CN102617513A报道的氢溴酸沃替西汀β晶型数据一致。

Claims (5)

1.一种高效、简洁的氢溴酸沃替西汀的精制转晶方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1）前体叔丁基-4-(2-(2,4- 二甲基苯硫酚基) 苯基) 哌嗪-1- 甲酸酯、活性碳加
入混合溶剂I中，加热1-4 小时；
2）反应完全后，趁热过滤，滤液降温析晶，过滤得到白色的氢溴酸沃替西汀
异丙醇溶剂合物，与水共沸转晶两次；
3）真空50-80℃干燥得到β晶型的氢溴酸沃替西汀；
所述混合溶剂I由异丙醇与40%氢溴酸水溶液组成；所述混合溶剂I异丙醇与40%氢溴酸的体积比为5~15:1。
2.根据权利要求1所述的一种高效、简洁的氢溴酸沃替西汀的精制转晶方法，其特征在于，所述混合溶剂I异丙醇与40%氢溴酸的体积比为10:1。
3.根据权利要求1所述的一种高效、简洁的氢溴酸沃替西汀的精制转晶方法，其特征在于，所述混合溶剂I的体积与叔丁基-4-(2-(2,4- 二甲基苯硫酚基) 苯基) 哌嗪-1- 甲酸酯的重量比为6:1。
4.根据权利要求1所述的一种高效、简洁的氢溴酸沃替西汀的精制转晶方法，其特征在于，所述反应温度为40~85℃。
5.根据权利要求1所述的一种高效、简洁的氢溴酸沃替西汀的精制转晶方法，其特征在于，所述反应温度为50℃。
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