CN102453023A - 一种阿折地平生产工艺 - Google Patents

Abstract

一种阿折地平生产工艺，为合成二氢吡啶类钙拮抗剂提供了提高收率及精制纯化方法，是以环氧氯丙烷与二苯甲胺为起始原料，经N-烷基化环合、酯化、Pinner合成得到3，3-二氨基丙烯酸-1-二苯甲基-3-氮杂环丁酯乙酸盐，然后与2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯经Hantzsch合成制得阿折地平，2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯由硝基苯甲醛和乙酰乙酸异丙酯发生Knoevenagel反应得到，再经转晶制得α-晶型阿折地平。此方法克服了国外工艺存在的副反应多、生产成本高等缺陷，具有反应条件温和、收率较佳、产品质量好、避免使用一类溶剂苯等优点，进一步纯化了产品。

Description

一种阿折地平生产工艺

技术领域

本发明为合成二氢吡啶类钙拮抗剂提供了提高收率及精制纯化方法。

背景技术

阿折地平最先是日本三共公司开发，其制剂阿折地平片于2003年5月下旬获准在日本上市。

以环氧氯丙烷与二苯甲胺为起始原料，经N-烷基化环合、酯化、Pinner合成得到3，3-二氨基丙烯酸-1-二苯甲基-3-氮杂环丁酯乙酸盐，然后与2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯经Hantzsch合成制得阿折地平粗品，粗品用乙酸乙酯溶解，用无水硫酸钠干燥，加入甲醇升温回流，冷却，搅拌，过滤，加入环己烷，50℃搅拌30分钟，60℃减压蒸干溶剂，得产品，该工艺总收率(以二苯甲胺计)为24％左右，与文献报道收率相差甚远，且产品质量达不到药用标准要求。

发明内容

本品以环氧氯丙烷与二苯甲胺为起始原料，经N-烷基化环合、酯化、Pinner合成得到3，3-二氨基丙烯酸-1-二苯甲基-3-氮杂环丁酯乙酸盐，然后与2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯经Hantzsch合成制得阿折地平，2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯由硝基苯甲醛和乙酰乙酸异丙酯发生Knoevenagel反应得到，再经转晶制得α-晶型阿折地平。

对合成和晶型工艺进行了改进：在加成反应中，回流反应后，抽滤，滤液继续反应，让未充分反应的原料进一步转化；在酯化反应中，回收副产物1，3-二环己基脲(DCU)，降低成本和减少污染；在Pinner合成中，优化投料比和反应温度，酯交换副反应减少；在Hantzsch合成中，以氢氧化钠代替甲醇钠，收率由74％提高到82％；完成了二氧六环-正己烷结晶制得α-晶型的新工艺，该工艺总收率(以二苯甲胺计)为35.0％，具有反应条件温和、收率较佳、产品质量好等优点，适合规模生产，本发明方法提高了产品收率，克服了国外工艺存在的副反应多、生产成本高的缺陷，进一步纯化了产品。

阿折地平原料晶体有α晶型和β晶型两种，α晶型的生物利用度高于β晶型，α和β晶型的熔点差别较大，分别为122℃和198℃。上述精制品中大部分为β晶型，为达到生物利用度目的，采用多种方法进行了精制品转晶，最终以二氧六环溶解，正己烷回流，经冷却析晶，烘干，得到固体在环己烷中煮沸，冷却抽滤，烘干得α-晶型阿折地平，这种方法避免了一类溶剂苯的使用。

具体实施方式

在合成车间以二苯甲胺为原料经加成、环合、酯化、酸化、氨化、缩合等反应合成，阿折地平粗品在洁净区经精制、干燥、混合、包装得阿折地平。具体反应如下：

1、加成、环合反应

反应釜中加入甲醇、二苯甲胺、环氧氯丙烷，室温搅拌24hr，反应毕，升温至回流反应24hr，冷却，过滤收集析出固体，再将母液浓缩回收原料，继续加热回流18小时，收集产品，所得固体中加入二氯甲烷和H₂O，冰浴搅拌下用40％NaOH调pH＝10-11，静置，分取有机层，无水硫酸镁干燥，减压回收二氯甲烷至干，得无色固体化合物III(1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷)，经改进，原料得到充分反应，提高了该步反应收率，质量收率由原来的75％提到85％。

2、酯化反应

反应釜中加入THF、化合物(III)、氰乙酸，搅拌均匀，冰浴搅拌下分批加入DCC，控制温度在10℃～15℃，加毕，移去冰水浴，缓慢升温至55℃～60℃反应18h，反应毕，冷却，过滤除去不溶物，滤液浓缩至干，残留物中加入乙酸乙酯溶解，水洗，无水硫酸镁干燥，减压回收乙酸乙酯，残留物加入石油醚搅拌析晶，过滤收集固体，得化合物IV(1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基氰基乙酸酯)。

3、酸化、氨化反应

反应釜中分别加入二氯甲烷、乙醇和中间体(IV)，混合搅拌，冰盐浴冷却到-5℃左右，通入干燥氯化氢气体到饱和为止(约1.5小时)后。在-5℃左右静置过夜，室温减压回收溶剂，残留物中加入二氯甲烷搅拌，冰盐浴冷至-5℃左右，通入干燥得氨气至饱和为止(约3小时)，过滤除去不溶物，滤液室温减压回收溶剂。残留物中分别加入乙腈、乙酸铵，搅拌下升温至55～60℃反应2小时，反应完全后，冷却，过滤，滤液减压回收溶剂至干，得化合物V(1-二苯甲基-3-氮环丁烷基脒基乙酸酯乙酸盐)，该步反应控制在-5℃左右，酯交换副反应减少，提高了反应收率。

4、缩合反应

反应釜中加入异丙醇、中间体(III’)、甲醇钠和化合物V，混合搅拌，加热至回流反应5小时，反应完全后，冷却过滤，滤液减压回收溶剂至干，残留物中加入乙酸乙酯溶解，水洗，无水硫酸镁干燥，减压回收乙酸乙酯至总体积的1/4，加入正己烷，50℃搅拌30min。冷却析晶，过滤收集固体，45℃鼓风干燥，得阿折地平粗品(I)，粗品采用乙酸乙酯-正己烷混合溶剂溶解后，加入活性炭脱色、除杂，从而达到精制目的。

精制品以二氧六环溶解，正己烷回流，经冷却析晶，烘干，得到固体在环己烷中煮沸，冷却抽滤，烘干得α-晶型阿折地平。

Claims (6)

1.一种阿折地平生产工艺为合成二氢吡啶类钙拮抗剂提供了提高收率及精制纯化方法，其特征在于：以环氧氯丙烷与二苯甲胺为起始原料，经N-烷基化加成环合、酯化、Pinner合成得到3，3-二氨基丙烯酸-1-二苯甲基-3-氮杂环丁酯乙酸盐，然后与2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯经Hantzsch合成制得阿折地平，2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸异丙酯由硝基苯甲醛和乙酰乙酸异丙酯发生Knoevenagel反应得到，再经转晶制得α-晶型阿折地平。

2.根据权利要求1所述的一种阿折地平生产工艺，其特征在于：在加成反应中，回流反应后，抽滤，滤液继续反应，让未充分反应的原料进一步转化。

3.根据权利要求1所述的一种阿折地平生产工艺，其特征在于：在酯化反应中，回收副产物1，3-二环己基脲(DCU)，降低成本和减少污染。

4.根据权利要求1所述的一种阿折地平生产工艺，其特征在于：在Pinner合成中，优化投料比和反应温度，酯交换副反应减少。

5.根据权利要求1所述的一种阿折地平生产工艺，其特征在于：在Hantzsch合成中，以氢氧化钠代替甲醇钠，收率由74％提高到82％。

6.根据权利要求1所述的一种阿折地平生产工艺，其特征在于：最终以二氧六环溶解，正己烷回流，经冷却析晶，烘干，得到固体在环己烷中煮沸，冷却抽滤，烘干得α-晶型阿折地平，避免了一类溶剂苯的使用。