CN104829590B - 一种纯化曲格列汀的方法 - Google Patents

一种纯化曲格列汀的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104829590B
CN104829590B CN201510163699.8A CN201510163699A CN104829590B CN 104829590 B CN104829590 B CN 104829590B CN 201510163699 A CN201510163699 A CN 201510163699A CN 104829590 B CN104829590 B CN 104829590B
Authority
CN
China
Prior art keywords
trelagliptin
isopropanol
methyl acetate
dissolving
mixed solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510163699.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104829590A (zh
Inventor
但春燕
左小勇
张小成
张上华
张耀春
雷皇书
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Original Assignee
Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co Ltd filed Critical Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority to CN201510163699.8A priority Critical patent/CN104829590B/zh
Publication of CN104829590A publication Critical patent/CN104829590A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104829590B publication Critical patent/CN104829590B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Abstract

本发明涉及一种纯化曲格列汀的方法，该方法包括将曲格列汀加热溶解在混合溶剂中，析晶，分离出固体，其中，所述混合溶剂由异丙醇和另一种选自乙酸甲酯、乙腈和乙醇的溶剂组成。该方法所得曲格列收率高、汀纯度高。

Description

一种纯化曲格列汀的方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种纯化曲格列汀的方法。
背景技术
曲格列汀（Trelagliptin）是一种二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂，其结构式如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
曲格列汀是通过选择性、持续性抑制DPP-4而控制血糖水平。DPP-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素（胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP））的失活，而这2种肠降胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用。
CN102675221A公开了一种制备曲格列汀的方法，该方法通过将曲格列汀盐酸盐溶于水和二氯甲烷的混合溶剂中，用50%氢氧化钠溶液调PH＞12，二氯甲烷萃取后合并二氯甲烷层并浓缩干得到灰白色固体形式的游离碱。本发明人重现该方法，发现得到的固体曲格列汀游离碱的纯度低，该固体曲格列汀经X-粉末衍射测试，其X粉末衍射图谱与专利CN107003975中描述的晶型A的图谱基本一致。
CN107003975也公开了曲格列汀游离碱的5 种晶型，晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E，分别采用异丙醇、甲醇、乙醇、乙腈和丙酮重结晶制得。但这些溶剂制备的晶型存在一些不足，要么是溶剂化物、要么收率不高、要么纯度不高。
基于上述原因，有必要开发一种获得高收率和高纯度的曲格列汀的纯化方法，且适合常规工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种曲格列汀的纯化方法，该方法操作简单有效，适合常规工业化生产，制得的曲格列汀纯度高，收率高，克服现有技术存在的缺陷。
为实现本发明的目的，提供了如下实施方案。
在一实施方案中，本发明的一种曲格列汀的纯化方法，包括将曲格列汀加热溶解在混合溶剂中，析晶，分离出固体，其中，所述混合溶剂由异丙醇和另一种选自乙酸甲酯、乙腈和乙醇的溶剂组成，
在上述实施方案中，本发明的曲格列汀的纯化方法，加热溶解温度为40-100℃，优选60-90℃。
在上述实施方案中，本发明的曲格列汀的纯化方法，优选的，所述混合溶剂为异丙醇和乙酸甲酯。混合溶剂中，异丙醇与乙酸甲酯、乙腈或乙醇的体积比为5：2-5：0.5，优选为5：1。
在上述实施方案中，本发明的曲格列汀的纯化方法获得的曲格列汀固体，经X-粉末衍射测试，其结果见图1.
本发明的方法，采用异丙醇与乙酸甲酯、乙腈或乙醇的混合溶剂重结晶，可提高纯化收率，而且可以有效除去杂质，得到的曲格列汀纯度高，经HPLC检测，纯度大于99.5%。
附图说明
图1 实施例1的方法制得的曲格列汀晶型的X粉末衍射图。
具体实施方式
以下实施例用于本发明的实质作进一步说明，但不以此限制本发明的范围。
以下实施例中的X-粉末衍射测试是在环境温度及环境湿度下用X，Pert ProMPDX-射线衍射仪测定完成；测定条件为DS=1°、SS=1°、RS=0.3 mm、步长 0.02°。
实施例1 曲格列汀粗品制备
10L三口瓶中加入2-（6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基）-4-氟-苄腈93g，RAPD 60.3g,乙腈372mL，降温至10℃以下，滴加DBU 212g。加毕升温至10-20℃，保温反应3小时。加冰水和二氯甲烷，用4M盐酸调pH=1-4，分液，水相用DCM洗涤；合并水相，加入DCM，饱和碳酸钾溶液调pH=8-10，分液，水相用DCM萃取，合并有机相，干燥，过滤，浓缩得曲格列汀粗品99g。
HPLC纯度98.0%。
实施例2 曲格列汀精品的制备
在反应瓶中加入实施例1的曲格列汀粗品10g、异丙醇50ml、乙酸甲酯10ml，搅拌加热至回流，缓慢溶解。溶清后撤去油浴，降温至内温0℃～10℃，保温搅拌1小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤。置45℃真空干燥箱中干燥恒重，得白色固体8.8g
收率88%，HPLC纯度99.8%，所得固体经X-粉末衍射测试，测试结果见图1。
实施例3 曲格列汀精品的制备
反应瓶中加入曲格列汀粗品10g、异丙醇50ml、乙腈10ml，搅拌加热至回流，缓慢溶解。溶清后撤去油浴，降温至内温0℃～10℃，保温搅拌1小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤。置45℃真空干燥箱中干燥恒重，得白色固体7.7g
收率77%，HPLC纯度99.7%，白色固体的粉末衍射图谱与图1基本一致。
实施例4 曲格列汀精品的制备
反应瓶中加入曲格列汀粗品10g、异丙醇50ml、乙醇10ml，搅拌加热至回流，缓慢溶解。溶清后撤去油浴，降温至内温0℃～10℃，保温搅拌1小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤。置45℃真空干燥箱中干燥恒重，得白色固体7.9g。
收率79%，HPLC纯度99.8%，白色固体的粉末衍射图谱与图1基本一致。
实施例5 曲格列汀精品的制备
反应瓶中加入曲格列汀粗品10g、异丙醇50ml、乙酸甲酯5ml，搅拌加热至回流，缓慢溶解。溶清后撤去油浴，降温至内温0℃～10℃，保温搅拌1小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤。置45℃真空干燥箱中干燥恒重，得白色固体8.6g。
收率86%，HPLC纯度99.7%，白色固体的粉末衍射图谱与图1基本一致。
实施例6 曲格列汀精品的制备
反应瓶中加入曲格列汀粗品10g、异丙醇50ml、乙酸甲酯20ml，搅拌加热至回流，缓慢溶解。溶清后撤去油浴，降温至内温0℃～10℃，保温搅拌1小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤。置45℃真空干燥箱中干燥恒重，得白色固体8.2g。
收率82%，HPLC纯度99.8%，白色固体的粉末衍射图谱与图1基本一致。
实施例7 曲格列汀琥珀酸盐的制备
反应瓶中加入曲格列汀5g、乙酸甲酯40ml、乙醇40ml，搅拌加热溶清，再加入丁二酸2.5g，搅拌2小时，过滤，得到曲格列汀琥珀酸盐6.3g。
对比例1 曲格列汀精品的制备
1L反应瓶中加入曲格列汀粗品10g、异丙醇100ml，搅拌加热至回流，缓慢溶解。溶清后撤去油浴，降温至内温0℃～10℃，保温搅拌1小时，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，置45℃真空干燥箱中干燥恒重，得白色固体7.5g，收率75%，HPLC纯度99.2%。

Claims (5)

1.一种曲格列汀的纯化方法，包括将曲格列汀加热溶解在混合溶剂中，析晶，分离出固体，其中，所述固体其X粉末衍射图谱具有图1的特征峰，所述混合溶剂由异丙醇和另一种选自乙酸甲酯、乙腈和乙醇的溶剂组成，异丙醇与乙酸甲酯、乙腈或乙醇的体积比为5：2-5：0.5。
2.如权利要求1所述的纯化方法，加热溶解温度为40-100°C。
3.如权利要求2所述的纯化方法，加热溶解温度为60-90°C。
4.如权利要求1所述的纯化方法，所述异丙醇与乙酸甲酯、乙腈或乙醇的体积比为5：1。
5.如权利要求1所述的纯化方法，所述混合溶剂为异丙醇和乙酸甲酯。
CN201510163699.8A 2015-04-08 2015-04-08 一种纯化曲格列汀的方法 Active CN104829590B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510163699.8A CN104829590B (zh) 2015-04-08 2015-04-08 一种纯化曲格列汀的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510163699.8A CN104829590B (zh) 2015-04-08 2015-04-08 一种纯化曲格列汀的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104829590A CN104829590A (zh) 2015-08-12
CN104829590B true CN104829590B (zh) 2020-04-24

Family

ID=53807832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510163699.8A Active CN104829590B (zh) 2015-04-08 2015-04-08 一种纯化曲格列汀的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104829590B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105384724A (zh) * 2014-09-01 2016-03-09 广东东阳光药业有限公司 一种氟代物的晶型及其制备方法
CN105418581A (zh) * 2015-10-26 2016-03-23 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 琥珀酸曲格列汀的制备方法
CN109970706A (zh) * 2017-12-27 2019-07-05 徐州万邦金桥制药有限公司 一种琥珀酸曲格列汀a晶型的制备和精制方法
CN112480075A (zh) * 2020-12-22 2021-03-12 山东永丞制药有限公司 一种琥珀酸曲格列汀的精制方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101360723A (zh) * 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
CN101573351A (zh) * 2006-11-29 2009-11-04 武田药品工业株式会社 2－[6－(3－氨基－哌啶－1－基)－3－甲基－2，4－二氧代－3，4－二氢－2h－嘧啶－1－基甲基]－4－氟－苄腈的琥珀酸盐的多晶型物及其使用方法
CN104003975A (zh) * 2013-02-22 2014-08-27 四川海思科制药有限公司 曲格列汀新的固态形式及其制备方法和用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101360723A (zh) * 2005-09-16 2009-02-04 武田药品工业株式会社 制备嘧啶二酮衍生物的方法
CN102675221A (zh) * 2005-09-16 2012-09-19 武田药品工业株式会社 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体
CN101573351A (zh) * 2006-11-29 2009-11-04 武田药品工业株式会社 2－[6－(3－氨基－哌啶－1－基)－3－甲基－2，4－二氧代－3，4－二氢－2h－嘧啶－1－基甲基]－4－氟－苄腈的琥珀酸盐的多晶型物及其使用方法
CN104003975A (zh) * 2013-02-22 2014-08-27 四川海思科制药有限公司 曲格列汀新的固态形式及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN104829590A (zh) 2015-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2581585C2 (ru) Способ получения 4-{4-[({[4-хлор-3-(трифторметил) фенил] амино}-карбонил) амино]-3-фторфенокси}-n-метилпиридин-2-карбоксамида, его солей и моногидрата
US8394961B2 (en) Method for the preparation of dabigatran
WO2016082604A1 (zh) 帕博西尼的制备方法
KR101310191B1 (ko) ５-(４-[４-(５-시아노-３-인돌일)-부틸]-１-피페라진일)-벤조퓨란-２-카르복사미드의 제조 방법
CN104829590B (zh) 一种纯化曲格列汀的方法
US9540321B2 (en) Process for large scale production of 1-[(2-bromophenyl)sulfonyl]-5-methoxy-3-[(4-methyl-1-piperazinyl)methyl]-1H-indole dimesylate monohydrate
WO2010048477A2 (en) Improved process for preparation of coupled products from 4-amino-3-cyanoquinolines using stabilized intermediates
TW201609694A (zh) 用於製備３－（３－氯－１ｈ－吡唑－１－基）吡啶的方法（一）
CN109516998B (zh) 一种巴洛沙韦中间体的合成方法
US8912325B2 (en) Process for preparation of imatinib and its mesylate salt
CN108383749B (zh) 阿帕鲁胺的合成方法及其中间体
WO2015165320A1 (zh) 瑞戈非尼盐及其晶型、制备方法
WO2012015999A2 (en) Process for the preparation of imatinib mesylate
CN102911176B (zh) 一种培美曲塞二钠的制备方法
CA2819118A1 (en) A process for the preparation of pazopanib using novel intermediate
CN105524042B (zh) 一种制备曲格列汀的方法
CN105503854A (zh) 一种达沙替尼无水合物的新晶型物及其制备方法
US9828340B2 (en) Asymmetric synthesis of a substituted pyrrolidine-2-carboxamide
CN104311485A (zh) 一种治疗白血病的药物博舒替尼的制备方法
CN107652271B (zh) 一种托匹司他晶型i的制备方法
JP6228210B2 (ja) フルボキサミン遊離塩基の精製方法およびそれを用いた高純度フルボキサミンマレイン酸塩の製造方法
WO2012090221A1 (en) Novel salts of imatinib
CN108456198B (zh) 维拉佐酮或其盐酸盐的制备方法
KR101316653B1 (ko) 헤테로고리 화합물의 제조방법
CA2811912A1 (en) Novel polymorphs of febuxostat

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant