CN104003975A - 曲格列汀新的固态形式及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及二肽基肽酶IV抑制剂曲格列汀的六种新固态形式及其制备方法，以及含有这些曲格列汀新固态形式的药物组合物和这些曲格列汀新固态形式在制造治疗由二肽基肽酶IV介导的疾病的药物中的应用。

Description

曲格列汀新的固态形式及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及有机化学领域和药学领域，具体涉及曲格列汀（Trelagliptin）的六种新固态形式及其制备方法，包含这些新固态形式的药物组合物，以及这些新固态形式用于制备治疗由二肽基肽酶IV（DPP-IV）介导的疾病的药物中的应用。
背景技术
曲格列汀（Trelagliptin），化学名为：2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苄腈，结构如式I所示：
曲格列汀是一种二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制剂，DPP-IV是一种丝氨酸氨基二肽酶，它从多肽和蛋白质的氨基末端（N-末端）除去Xaa-Pro二肽。DPP-IV在多种不同组织（肠、肝、肾和胎盘）的上皮与内皮细胞上被组成型表达，也见于体液中，同时也在循环中的T-淋巴细胞上被表达。DPP-IV已经涉及人类许多疾病状态，包括但不限于糖尿病（特别是II型糖尿病）、糖尿病性血脂异常、葡萄糖耐量降低（IGT）的病况、空腹血浆葡萄糖受损（IFG）的病况、代谢性酸中毒、酮症、食欲调节和肥胖症；自身免疫疾病例如炎性肠炎、多发性硬化和类风湿性关节炎，AIDS以及癌症等。DPP-IV抑制剂可作为药物，用于由DPP-IV介导的病况的预防、延迟和/或治疗。
曲格列汀是日本武田公司开发的一种长效DPP-IV抑制剂，目前正在III期临床研究中，用于II型糖尿病的治疗，每周给药一次，而目前市场上同类药物均为每天给药，因此本品具有优异的临床价值和市场价值。
专利CN1926128A、CN101360723A等公开了曲格列汀的制备方法，但均未公开其固态形式。曲格列汀属水难溶性化合物，在制剂中一般以固体形式使用，因此对其固态形式研究具有十分重要的意义。
经对曲格列汀固态形式的研究，我们发现了多种具有明显粉末X-射线衍射图谱特征的固态形式，这些固态形式制备方法简单、贮存方便，适宜于制备多种制剂。
发明内容
本发明的目的之一在于提供曲格列汀的新固态形式及其制备方法。
本发明的另一目的在于提供含有曲格列汀新固态形式的药物组合物。
本发明的又一目的在于提供曲格列汀新固态形式在制备治疗由DPP-IV介导的疾病的药物中的用途。
为了实现上述发明目的，本发明首先提供了一种结晶态的式I所示的曲格列汀。
进一步的，本发明提供了结晶态曲格列汀的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D以及晶型E。
再进一步的，本发明提供了一种无定形态的曲格列汀。
曲格列汀晶型A
本发明提供的曲格列汀晶型A的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为5.7°（±0.2°）、11.4°（±0.2°）、12.5°（±0.2°）、16.8°（±0.2°）、17.1°（±0.2°）、19.4°（±0.2°）、19.9°（±0.2°）、20.5°（±0.2°）、22.5°（±0.2°）、22.9°（±0.2°）、29.1°（±0.2°）等处对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明提供的曲格列汀晶型A的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为5.7°（±0.2°）、11.4°（±0.2°）、12.5°（±0.2°）、16.8°（±0.2°）、17.1°（±0.2°）、19.4°（±0.2°）、19.9°（±0.2°）、20.5°（±0.2°）、21.2°（±0.2°）、22.5°（±0.2°）、22.9°（±0.2°）、25.2°（±0.2°）、27.6°（±0.2°）、29.1°（±0.2°）、32.0°（±0.2°）等处对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明提供的曲格列汀晶型A具有如图1所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
在一具体实施方案中，本发明提供的曲格列汀晶型A含量（质量含量）一般大于70%，优选大于80%，最优选大于90%。
本发明提供了一种曲格列汀晶型A的制备方法，该方法包括：
（1）、将曲格列汀溶解于异丙醇、四氢呋喃或乙酸乙酯中；
（2）、析晶；
（3）、分离出固体；
（4）、可选的，将所分离的固体进行干燥。
上述方法步骤（1）中，溶剂与曲格列汀的重量投料比一般为4:1至20:1；可采用加热的方式进行溶解。
上述方法步骤（2）中，析晶可以在静置下进行，也可以在搅拌下进行；析晶方法为本技术领域内常规的方法，如冷却、蒸除部分溶剂、加反溶剂、加晶种等方法的单用或联用。其中“反溶剂”是指在常温下对曲格列汀的溶解性不好但能与步骤（1）中溶解曲格列汀的溶剂混溶的溶剂，如正已烷、正庚烷和石油醚等。
上述方法步骤（3）中，分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法，可选的，可用上述步骤（1）中的溶剂对所分离的固体进行洗涤。
上述方法步骤（4）中，干燥温度一般为30~120℃，优选40~70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。
在一具体实施方案中，本发明提供了一种曲格列汀晶型A的制备方法，该方法包括：将曲格列汀加热溶解于7-15倍重量的异丙醇中，搅拌下冷却析晶，过滤；可选的，所分离的晶体在40~70℃下，常压或减压干燥。
在一具体实施方案中，本发明提供了一种曲格列汀晶型A的制备方法，该方法包括：将曲格列汀加热溶解于7-15倍重量的四氢呋喃中，搅拌下冷却析晶，过滤；可选的，所分离的晶体在40~70℃下，常压或减压干燥。
在一具体实施方案中，本发明提供了一种曲格列汀晶型A的制备方法，该方法包括：将曲格列汀加热溶解于7-15倍重量的乙酸乙酯中，搅拌下冷却析晶，过滤；可选的，所分离的晶体在40~70℃下，常压或减压干燥。
曲格列汀晶型B
本发明提供的曲格列汀晶型B的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为4.9°（±0.2°）、5.7°（±0.2°）、9.9°（±0.2°）、11.4°（±0.2°）、14.8°（±0.2°）、20.2°（±0.2°）、22.7°（±0.2°）、27.0°（±0.2°）等处对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明所述的曲格列汀晶型B的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为4.9°（±0.2°）、5.7°（±0.2°）、9.9°（±0.2°）、11.4°（±0.2°）、12.6°（±0.2°）、14.8°（±0.2°）、17.1°（±0.2°）、20.1°（±0.2°）、20.2°（±0.2°）、22.7°（±0.2°）、23.1°（±0.2°）、27.0°（±0.2°）、29.6°（±0.2°）等处对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明提供的曲格列汀晶型B具有如图2所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
在一具体实施方案中，本发明提供的曲格列汀晶型B含量（质量含量）一般大于70%，优选大于80%，最优选大于90%。
本发明提供了一种曲格列汀晶型B的制备方法，该方法包括：
（1）、将曲格列汀溶解于甲醇中；
（2）、析晶；
（3）、分离出固体；
（4）、可选的，将所分离的固体进行干燥。
上述方法步骤（1）中，甲醇与与曲格列汀的重量投料比一般为4:1至20:1；可采用加热的方式进行溶解。
上述方法步骤（2）中，析晶可以在静置下进行，也可以在搅拌下进行；析晶方法为本技术领域内常规的方法，如冷却、蒸除部分溶剂、加晶种等方法的单用或联用。
上述方法步骤（3）中，分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法，可选的，可用适量的甲醇对所分离的固体进行洗涤。
上述方法步骤（4）中，干燥温度一般为30~120℃，优选40~70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。
在一具体实施方案中，本发明提供了一种曲格列汀晶型B的制备方法，该方法包括：将曲格列汀加热溶解于7-15倍重量的甲醇中，搅拌下冷却析晶，过滤；可选的，所分离的晶体在40~70℃下，常压或减压干燥。
曲格列汀晶型C
本发明提供的曲格列汀晶型C的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为4.9°（±0.2°）、9.7°（±0.2°）、12.5°（±0.2°）、12.9°（±0.2°）、14.6°（±0.2°）、16.7°（±0.2°）、20.3°（±0.2°）、22.0°（±0.2°）、26.2°（±0.2°）、34.1°（±0.2°）等处对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明所述的曲格列汀晶型C的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为4.9°（±0.2°）、9.7°（±0.2°）、12.5°（±0.2°）、12.9°（±0.2°）、14.6°（±0.2°）、16.7°（±0.2°）、20.3°（±0.2°）、22.0°（±0.2°）、22.5°（±0.2°）、23.2°（±0.2°）、24.3°（±0.2°）、26.2°（±0.2°）、34.1°（±0.2°）等处对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明提供的曲格列汀晶型C具有如图3所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
在一具体实施方案中，本发明提供的曲格列汀晶型C是曲格列汀的乙醇合物；在一优选实施方案中，曲格列汀晶型C是曲格列汀的乙醇合物，其中曲格列汀与乙醇的摩尔组成比约为1:1，即具有如式II所示结构，
在一具体实施方案中，本发明提供的曲格列汀晶型C含量（质量含量）一般大于70%，优选大于80%，最优选大于90%。
本发明提供了一种曲格列汀晶型C的制备方法，该方法包括：
（1）、将曲格列汀溶解于乙醇中；
（2）、析晶；
（3）、分离出固体；
（4）、可选的，将所分离的固体进行干燥。
上述方法步骤（1）中，乙醇与曲格列汀的重量投料比一般为4:1至20:1；可采用加热的方式进行溶解。
上述方法步骤（2）中，析晶可以在静置下进行，也可以在搅拌下进行；析晶方法为本技术领域内常规的方法，如冷却、蒸除部分溶剂、加晶种等方法的单用或联用。
上述方法步骤（3）中，分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法，可选的，可用适量乙醇对所分离的固体进行洗涤。
上述方法步骤（4）中，干燥温度一般为30~120℃，优选40~70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。
在一具体实施方案中，本发明提供了一种曲格列汀晶型C的制备方法，该方法包括：将曲格列汀加热溶解于7-15倍重量的乙醇中，搅拌下冷却析晶，过滤；可选的，所分离的晶体在40~70℃下，常压或减压干燥。
曲格列汀晶型D
本发明提供的曲格列汀晶型D的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为5.5°（±0.2°）、12.2°（±0.2°）、15.7°（±0.2°）、16.8°（±0.2°）、19.7°（±0.2°）、22.2°（±0.2°）、22.5°（±0.2°）等处对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明所述的曲格列汀晶型D的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为5.5°（±0.2°）、12.2°（±0.2°）、12.5°（±0.2°）、15.7°（±0.2°）、16.8°（±0.2°）、19.7°（±0.2°）、20.4°（±0.2°）、22.2°（±0.2°）、22.5°（±0.2°）、25.0°（±0.2°）、26.4°（±0.2°）、28.7°（±0.2°）等处对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明提供的曲格列汀晶型D具有如图4所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
在一具体实施方案中，本发明提供的曲格列汀晶型D含量（质量含量）一般大于70%，优选大于80%，最优选大于90%。
本发明提供了一种曲格列汀晶型D的制备方法，该方法包括：
（1）、将曲格列汀溶解于乙腈中；
（2）、析晶；
（3）、分离出固体；
（4）、可选的，将所分离的固体进行干燥。
上述方法步骤（1）中，乙腈与曲格列汀的重量投料比一般为4:1至20:1；可采用加热的方式进行溶解。
上述方法步骤（2）中，析晶可以在静置下进行，也可以在搅拌下进行；析晶方法为本技术领域内常规的方法，如冷却、蒸除部分溶剂、加晶种等方法的单用或联用。
上述方法步骤（3）中，分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法，可选的，可用适量乙腈对所分离的固体进行洗涤。
上述方法步骤（4）中，干燥温度一般为30~120℃，优选40~70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。
在一具体实施方案中，本发明提供了一种曲格列汀晶型D的制备方法，该方法包括：将曲格列汀加热溶解于7-15倍重量的乙腈中，静置下冷却析晶，过滤；可选的，所分离的晶体在40~70℃下，常压或减压干燥。
曲格列汀晶型E
本发明提供的曲格列汀晶型E的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为5.1°（±0.2°）、5.4°（±0.2°）、7.0°（±0.2°）、9.3°（±0.2°）、11.0°（±0.2°）、16.3°（±0.2°）、23.9°（±0.2°）、25.4°（±0.2°）、26.5°（±0.2°）等处对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明所述的曲格列汀晶型E的粉末X-射线衍射图谱的特征为：在2θ值为5.1°（±0.2°）、5.4°（±0.2°）、7.0°（±0.2°）、9.0°（±0.2°）、9.3°（±0.2°）、11.0°（±0.2°）、13.1°（±0.2°）、14.3°（±0.2°）、16.3°（±0.2°）、21.8°（±0.2°）、23.9°（±0.2°）、25.4°（±0.2°）、26.5°（±0.2°）等处对应有特征衍射峰。
在一具体实施方案中，本发明提供的曲格列汀晶型E具有如图5所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
在一具体实施方案中，本发明提供的曲格列汀晶型E含量（质量含量）一般大于70%，优选大于80%，最优选大于90%。
本发明提供了一种曲格列汀晶型E的制备方法，该方法包括：
（1）、将曲格列汀溶解于丙酮中；
（2）、析晶；
（3）、分离出固体；
（4）、可选的，将所分离的固体进行干燥。
上述方法步骤（1）中，丙酮与曲格列汀的重量投料比一般为4:1至20:1；可采用加热的方式进行溶解。
上述方法步骤（2）中，析晶可以在静置下进行，也可以在搅拌下进行；析晶方法为本技术领域内常规的方法，如冷却、蒸除部分溶剂、加晶种等方法的单用或联用。
上述方法步骤（3）中，分离可以采用过滤等本技术领域内的常规方法，可选的，可用丙酮对所分离的固体进行洗涤。
上述方法步骤（4）中，干燥温度一般为30~120℃，优选40~70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。
在一具体实施方案中，本发明提供了一种曲格列汀晶型E的制备方法，该方法包括：将曲格列汀加热溶解于7-15倍重量的丙酮中，静置冷却析晶，过滤；可选的，所分离的晶体在40~70℃下，常压或减压干燥。
曲格列汀无定形
本发明提供了一种无定形曲格列汀，该无定形具有如图6所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
在一具体实施方案中，本发明提供的无定型含量（质量含量）一般大于70%，优选大于80%，最优选大于90%。
本发明提供了无定形曲格列汀的多种制备方法，包括：
方法一：
（1）、将曲格列汀溶解于适宜的有机溶剂中；
（2）、浓缩蒸除有机溶剂得残余固体；
（3）、可选的，将所得的残余固体进行干燥。
上述方法步骤（1）中，适宜的有机溶剂包括丙酮、三氯甲烷等。溶剂与曲格列汀的重量投料比一般为4:1至20:1；可采用加热的方式进行溶解。
上述方法步骤（2）中，浓缩蒸除有机溶剂可以在常压下进行，也可以在减压下进行。
上述方法步骤（3）中，干燥温度一般为30~120℃，优选40~70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。
方法二：
（1）曲格列汀加热熔化；
（2）冷却凝固。
上述方法步骤（1）中，加热熔化温度为一般在165℃以上，优选165~175℃。
在一具体实施方案中，本发明提供了一种曲格列汀无定形的制备方法，该方法包括：将曲格列汀加热溶解于7-15倍重量的丙酮中，减压浓缩蒸除丙酮，得残余固体；可选的，将所得固体在40~70℃下，常压或减压干燥。
在一具体实施方案中，本发明提供了曲格列汀无定形的另一种制备方法，该方法包括：将曲格列汀在165℃-170℃下加热熔化，然后冷却，凝固。
上述粉末X-射线衍射分析是在环境温度及环境湿度下，经荷兰帕纳科X`Pert PRO型粉末X-射线衍射仪的CuKα源测定完成的。“环境温度”一般是0~40℃；“环境湿度”一般是30%~80%的相对湿度。
本发明提供的曲格列汀晶型A、B、C、D、E和无定形的代表性的粉末X-射线衍射图谱列于附图1~6中。“代表性的粉末X-射线衍射图谱”是指本晶型或无定形的粉末X-射线衍射特征符合本图谱显示的整体形貌，可以理解的是在测试过程中，由于受到多种因素（如测试样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等）的影响，同一种晶型所测得的粉末X-射线衍射图谱的出峰位置或峰强度会有一定的差异。一般情况下，X-射线粉末衍射图谱中衍射峰2θ值的实验误差可为±0.2°。
本发明的又一目的在于提供含有曲格列汀上述新固态形式的药物组合物和将曲格列汀上述新固态形式用于制造人用药物的用途。
为了实现该目的，一方面本发明提供了一种包含有效治疗量的曲格列汀晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E或无定形和药用辅料的药物组合物或制剂。
另一方面，本发明提供了曲格列汀晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E或无定形在制备治疗由DPP-IV介导的疾病的药物中的用途。
上述药物组合物或制剂可以按照药学领域的常规生产方法制备，例如将曲格列汀晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E或无定形的一种或多种与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。在一实施方案中，曲格列汀晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E或无定形的粒径分布控制在90%小于100μm,优选小于50μm，更优选小于10μm。
上述药物组合物或制剂可作为一种长效DPP-IV抑制剂，用于治疗由DPP-IV介导的疾病，这些疾病包括I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性脂学异常、葡萄糖耐量降低、空腹血浆葡萄糖受损、代谢性酸中毒、酮症、食欲调节和肥胖症、炎性肠炎病、多发性硬化、银屑病、类风湿性关节炎、AIDS或癌症等，其中优选I、II型糖尿病。
上述药物组合物或制剂的剂型包括：片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、散剂，气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂、酊剂、栓剂、注射剂、凝胶剂、植入制、膜剂、乳膏剂、软膏剂、糊剂、贴剂等。它们根据各自剂型的特点，给药途径包括口服、舌下、注射、腔道、经肺/气管或经皮等。
上述组合物或制剂的给药量根据患者病情性质和严重性、给药途径和患者年龄、体重等进行调整，一般周剂量在1mg至2g之间，优选1mg至1000mg之间，更优选5mg至700mg之间；每周可以一次给药，也可以多次给药，也可每日给药。
在一实施方案中，本发明提供的药物组合物为口服固体制剂，优选片剂或胶囊剂。该口服固体制剂除活性成分曲格列汀外，还含有药用辅料，所述的药用辅料均是本领域常规的药用辅料，包括填充剂、崩解剂、粘合剂或润湿剂、润滑剂、表面活性剂、增溶剂或助溶剂等。
所述的填充剂一般包括乳糖、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、淀粉、蔗糖、糊精、山梨醇、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸氢钙、碳酸氢钠、碳酸钠、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素和氢氧化铝等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选乳糖、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉或磷酸氢钙。
所述的崩解剂一般包括淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素和羟丙基淀粉等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠。
所述的粘合剂或润湿剂一般包括聚维酮（聚乙烯吡咯烷酮）、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇、淀粉浆、阿拉伯胶、水和各种浓度的乙醇溶液等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选聚维酮（聚乙烯吡咯烷酮）、微晶纤维素或羟丙基纤维素。
所述的润滑剂一般包括硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、滑石粉、脂肪酸蔗糖酯、微粉硅胶(包括轻质二氧化硅、水合二氧化硅和胶态二氧化硅)、硬脂酸、棕榈酸、硅酸铝和固体聚乙二醇等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选硬脂酸镁、微粉硅胶或滑石粉。
所述的表面活性剂、增溶剂或助溶剂一般包括十二烷基硫酸钠、吐温-80、波洛沙姆、月桂硫酸钠等。它们可以单独使用也可以混合使用，其中优选十二烷基硫酸钠或吐温-80。
如果需要的话，还可以向上述组合物或制剂中添加其他辅料，如甜味剂（如阿司帕坦、甜菊素等）、着色剂（如黄色氧化铁、红色氧化铁等）、稳定剂（如柠檬酸、乳酸、苹果酸和甘氨酸等）、pH调节剂（如碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、酒石酸、富马酸、柠檬酸等）。
如果需要的话，上述组合物或制剂中还可以包含其他适宜的活性成分。
上述口服固体制剂的制备可以按照本技术领域中制备口服固体制剂的常规方法进行，如：片剂可以采用湿法制粒压片、干法制粒压片、流化床制粒压片、粉末混合直接压片等方式制备。胶囊剂可采用普通湿法制粒装胶囊、干法制粒装胶囊、流化床制粒装胶囊、粉末混合直接装胶囊，还可以采用制备微丸后装胶囊等方式制备。当所述口服固体制剂为片剂或微丸时，可根据需要对其进一步包衣，制成薄膜衣片或微丸、包糖衣片或微丸。包肠溶衣片或微丸以及包缓释片或微丸。其中包衣材料包括纤维素类、丙烯酸树脂类和糖类，如羟丙基甲基纤维素和蔗糖等，其中还可添加增塑剂、抗粘剂和遮光剂等。
经实验证明，本发明提供的曲格列汀晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E或无定形具有简便的制备方法；可具有高纯度，比如HPLC面积归一化法纯度可达98%、99%或99.5%以上；具有良好的稳定性和制剂适应性等优点。这些优势一方面有利于用它们制成相应的制剂，比如它们的制剂在制备和贮存中具有良好的稳定性与有效性；另一方面，也有利于用它们制成高纯度的酸加成物，比如利用它们可制成HPLC面积归一化法纯度达98%、99%或99.5%以上，单个杂质小于0.15%、0.1%或0.05%的曲格列汀的琥珀酸、苯甲酸等酸加成物。
以下结合实施例的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。在不脱离本发明上述思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
附图说明
图1曲格列汀晶型A粉末X-射线衍射图谱
图2曲格列汀晶型B粉末X-射线衍射图谱
图3曲格列汀晶型C粉末X-射线衍射图谱
图4曲格列汀晶型D粉末X-射线衍射图谱
图5曲格列汀晶型E粉末X-射线衍射图谱
图6曲格列汀无定形粉末X-射线衍射图谱
具体实施方式
以下实施例中粉末X-射线衍射分析是在环境温度及环境湿度下，用荷兰帕纳科X`Pert PRO型粉末X-射线衍射仪的CuKα源测定完成的。核磁分析是在室温下，用Bruke AV-Ⅱ300MHz核磁共振仪，氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)作测试溶剂，四甲基硅烷作内标测定完成的。
实施例1曲格列汀晶型A的制备
在75-78℃下，将曲格列汀2.5g溶解于异丙醇25ml中，搅拌下冷却至5-10℃，抽滤，将所得固体在45-50℃下减压干燥，得曲格列汀晶型A，白色固体。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图1，其测量值如下（取相对强度大于1%的衍射峰对应的测量值）：
实施例2曲格列汀晶型A的制备
在60-63℃下，将曲格列汀2.5g溶解于四氢呋喃25ml中，搅拌下冷却至0-5℃，抽滤，得曲格列汀晶型A，白色固体。
实施例3曲格列汀晶型A的制备
在71-74℃下，将曲格列汀2.5g溶解于乙酸乙酯25ml中，搅拌下冷却至0-10℃，抽滤，将所得固体于60-65℃下减压干燥，得曲格列汀晶型A，白色固体。
实施例4曲格列汀晶型B的制备
在57-60℃下，将曲格列汀2.5g溶解于甲醇25ml中，搅拌下冷却至-5-0℃，抽滤，将所得固体于40-45℃下减压干燥，得曲格列汀晶型B，白色固体。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图2，其测量值如下表（取相对强度大于0.4%的衍射峰对应的测量值）：
实施例5曲格列汀晶型C的制备
在72-75℃下，将曲格列汀2.5g溶解于乙醇25ml中，搅拌下冷却至0-5℃，抽滤，将所得固体在45-50℃下减压干燥，得曲格列汀晶型C，白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ:7.85-7.89(q，1H)，7.25-7.31(t，1H)，7.11-7.14(d，1H)，5.31(s，1H)，5.12(s，2H)，3.38-3.45(q，2H)，3.06(s，3H)，3.00-3.04(d，1H)，2.87-2.91(d，1H)，2.57-2.63(m，1H)，2.50(s，2H)，2.29-2.36(t，1H)，1.60-1.78(q，2H)，1.11-1.40(m，2H)，1.01-1.06(t，3H)。
上述1H NMR结果中，δ5.12(s，2H)归属为曲格列汀的2个苄位H，δ3.38-3.45(q，2H)归属为乙醇的2个亚甲基H，从H数可判断该样品中曲格列汀与乙醇的摩尔组成比约为1:1。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图3，其测量值如下表（取相对强度大于1%的衍射峰对应的测量值）：
实施例6曲格列汀晶型D的制备
在75-78℃下，将曲格列汀2.5g溶解于乙腈25ml中，静置冷却至10~15℃，抽滤，将所得固体在60-65℃下减压干燥，得曲格列汀晶型D，白色固体。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图4，其测量值如下表（取相对强度大于1%的衍射峰对应的测量值）：
实施例7曲格列汀晶型E的制备
在50-53℃下，将曲格列汀2.5g溶解于丙酮25ml中，静置冷却至0-10℃，抽滤，将所得固体在40-45℃下减压干燥，得曲格列汀晶型E，白色固体。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图5，其测量值如下表（取相对强度大于1%的衍射峰对应的测量值）：
实施例8曲格列汀无定形的制备
在50-53℃下，将曲格列汀2.5g溶解于丙酮25ml中，减压浓缩得白色固体，将所得固体在45-50℃下减压干燥，得曲格列汀无定形。
所测的粉末X-射线衍射图谱见图6。
实施例9曲格列汀无定形的制备
在165-170℃下，将曲格列汀0.5g加热熔化，然后冷却至室温，得曲格列汀无定形。
实施例10含12.5mg曲格列汀的片剂及其制备
处方：
制备：将上表组分中的曲格列汀晶型A、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和胶态二氧化硅混匀后，用水湿法制粒，干燥，整粒，与硬脂酸镁混匀，压片，即得。
实施例11含25mg曲格列汀的片剂及其制备
处方：
制备：将上表组分中的曲格列汀晶型B、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和胶态二氧化硅混匀后，用水湿法制粒，干燥，整粒，与硬脂酸镁混匀，压片，即得。
实施例12含50mg曲格列汀的片剂及其制备
处方：
制备：将上表组分中的曲格列汀晶型C、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和胶态二氧化硅混匀后，用水湿法制粒，干燥，整粒，与硬脂酸镁混匀，压片，即得。
实施例13含100mg曲格列汀的片剂及其制备
处方：
制备：将上表组分中的曲格列汀晶型D、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和胶态二氧化硅混匀后，用水湿法制粒，干燥，整粒，与硬脂酸镁混匀，压片，即得。
实施例14含200mg曲格列汀的片剂及其制备
处方：
制备：将上表组分中的曲格列汀晶型E、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和胶态二氧化硅混匀后，用水湿法制粒，干燥，整粒，与硬脂酸镁混匀，压片，即得。
实施例15含400mg曲格列汀的片剂及其制备
处方：
制备：将上表组分中的曲格列汀无定形、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和胶态二氧化硅混匀后，用水湿法制粒，干燥，整粒，与硬脂酸镁混匀，压片，即得。
实施例16
以下为曲格列汀晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E和无定形分别在高温、高湿、强光条件下进行试验，10天后进行有关物质和晶型检测。
有关物质用HPLC法进行检测，其检测条件为：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶柱（250mm×4.6mm，5μm）；
柱温：40℃；
检测波长：225nm；
流动相：按下表进行梯度洗脱
时间 流动相A(0.2%乙酸铵用冰乙酸调节pH至4.4) 流动相B(甲醇)
0min 70% 30%
10min 70% 30%
28min 20% 80%
30min 20% 80%
31min 70% 30%
40min 70% 30%
流速0.8ml/min；
检测方法：取样品适量，精密称定，加甲醇溶解并稀释制成每1ml约含0.5mg溶液作为供试品溶液，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按照面积归一法计算有关物质含量。
检测结果如下：
上述研究表明：曲格列汀晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E和无定形具有良好的稳定性。

Claims (17)

1.一种结晶态的式I所示的曲格列汀：
                         
       I                     。
2.曲格列汀晶型A，其特征在于：其粉末X-射线衍射图谱在2θ值为5.7°（±0.2°）、11.4°（±0.2°）、12.5°（±0.2°）、16.8°（±0.2°）、17.1°（±0.2°）、19.4°（±0.2°）、19.9°（±0.2°）、20.5°（±0.2°）、22.5°（±0.2°）、22.9°（±0.2°）、29.1°（±0.2°）处对应有特征衍射峰或具有如图1所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
3.一种曲格列汀晶型A的制备方法，该方法包括：
（1）、将曲格列汀溶解于异丙醇、四氢呋喃或乙酸乙酯中； 
（2）、析晶；
（3）、分离出固体；
（4）、可选的，将所分离的固体进行干燥。
4.曲格列汀晶型B，其特征在于：其粉末X-射线衍射图谱在2θ值为4.9°（±0.2°）、5.7°（±0.2°）、9.9°（±0.2°）、11.4°（±0.2°）、14.8°（±0.2°）、20.2°（±0.2°）、22.7°（±0.2°）、27.0°（±0.2°）处对应有特征衍射峰或具有如图2所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
5.一种曲格列汀晶型B的制备方法，该方法包括：
（1）、将曲格列汀溶解于甲醇中；
（2）、析晶；
（3）、分离出固体；
（4）、可选的，将所分离的固体进行干燥。
6.曲格列汀的乙醇合物。
7.如权利要求6所述的乙醇合物，其晶型为曲格列汀晶型C，其特征在于：其粉末X-射线衍射图谱在2θ值为4.9°（±0.2°）、9.7°（±0.2°）、12.5°（±0.2°）、12.9°（±0.2°）、14.6°（±0.2°）、16.7°（±0.2°）、20.3°（±0.2°）、22.0°（±0.2°）、26.2°（±0.2°）、34.1°（±0.2°）处对应有特征衍射峰或具有如图3所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
8.一种曲格列汀乙醇合物或晶型C的制备方法，该方法包括：
（1）、将曲格列汀溶解于乙醇中；
（2）、析晶；
（3）、分离出固体；
（4）、可选的，将所分离的固体进行干燥。
9.曲格列汀晶型D，其特征在于：其粉末X-射线衍射图谱在2θ值为5.5°（±0.2°）、12.2°（±0.2°）、15.7°（±0.2°）、16.8°（±0.2°）、19.7°（±0.2°）、22.2°（±0.2°）、22.5°（±0.2°）处对应有特征衍射峰或具有如图4所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
10.一种曲格列汀晶型D的制备方法，该方法包括：
（1）、将曲格列汀溶解于乙腈中；
（2）、析晶；
（3）、分离出固体；
（4）、可选的，将所分离的固体进行干燥。
11.曲格列汀晶型E，其特征在于：其粉末X-射线衍射图谱在2θ值为5.1°（±0.2°）、5.4°（±0.2°）、7.0°（±0.2°）、9.3°（±0.2°）、11.0°（±0.2°）、16.3°（±0.2°）、23.9°（±0.2°）、25.4°（±0.2°）、26.5°（±0.2°）处对应有特征衍射峰或具有如图5所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
12.一种曲格列汀晶型E的制备方法，该方法包括：
（1）、将曲格列汀溶解于丙酮中；
（2）、析晶；
（3）、分离出固体；
（4）、可选的，将所分离的固体进行干燥。
13.一种无定形曲格列汀，其特征在于：具有如图6所示的粉末X-射线衍射图谱所代表的特征。
14.一种无定形曲格列汀的制备方法，该方法包括：
（1）、将曲格列汀溶解于适宜的有机溶剂中，其中适宜的有机溶剂包括丙酮、三氯甲烷；
（2）、浓缩蒸除有机溶剂得残余固体；
（3）、可选的，将所得的残余固体进行干燥。
15.如权利要求2、4、7、9、11任意一项所述的晶型, 其质量含量大于70%，优选大于80%，更优选大于90%。
16.一种曲格列汀的药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的权利要求1、2、4、6、7、9、11、13任意一项所述曲格列汀和药用辅料。
17.根据权利要求1、2、4、6、7、9、11、13所述的任一项曲格列汀在制造治疗由二肽基肽酶IV介导的疾病的药物中的用途。
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