CN107325136B - 一种乙酰天麻素化合物及其制备方法、药物组合物、制剂与应用 - Google Patents

一种乙酰天麻素化合物及其制备方法、药物组合物、制剂与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种乙酰天麻素化合物及其制备方法、药物组合物、制剂与应用。所述的乙酰天麻素化合物包括晶型I、晶型Ⅱ和晶型Ⅲ,所述的乙酰天麻素化合物化学名称为4‑羟甲基苯‑2',3',4',6'‑四‑O‑乙酰‑β‑D‑吡喃葡萄糖苷,具有如下式I所示的化学结构:。本发明的乙酰天麻素晶型化合物具有良好的光、热稳定性和抗湿性能,生物利用度更高,能更好地满足临床用药的要求。本发明提供的制备方法工艺简单、条件温和,便于操作,质量稳定可控,适合于产业化大规模生产。

Description

一种乙酰天麻素化合物及其制备方法、药物组合物、制剂与 应用
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种乙酰天麻素化合物及其制备方法、药物组合物、制剂与应用。
背景技术
乙酰天麻素,英文名Acetagastrodin,化学名称为4-羟甲基苯-2′,3′,4′,6′-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷,分子式为C21H26O11,分子量454.42 ,其化学结构如下式所示:
现代药理研究表明,乙酰天麻素具有镇静、安眠、镇痛等作用,对血管平滑肌有一定解痉作用,可用于神经衰弱、血管神经性头痛等疾病的治疗。
目前已经公开的涉及乙酰天麻素的发明专利主要有:
公开号为CN102188438A的专利申请,公开了乙酰天麻素在制备防治血管性痴呆和阿尔茨海默症的用途。
公开号为CN1562052的专利申请,公开了一种用于镇静、安眠及神经性头痛的乙酰天麻素口腔崩解片剂及制备方法。
公开号为CN101194910的专利申请,公开了一种含乙酰天麻素的滴丸及其制备方法。
公开号为CN1528320的专利申请,公开了一种乙酰天麻素的滴丸及其制备方法。
公开号为CN103804438的专利申请,公开了一种高纯度、高稳定性天麻素的半合成方法,其中涉及到了乙酰天麻素粗品的制备方法。该方法以四乙酰为原料进行还原反应,浓缩,向浓缩液中加入适量水,过滤干燥得乙酰天麻素。
公开号为CN104628796A的专利申请,公开了一种天麻素类药物及其组合物和用途。所述天麻素类药物为乙酰天麻素的半水结晶水合物,其分子式为C21H26O11·nH2O,其中n=0.5,卡尔费休法测定水分的范围约为1.5~2.3%,利用粉末X射线衍射法测量,在衍射角2θ(3-60°)测量范围内, 2θ特征值为6.29,8.24,9.75,10.93,12.65,13.79,14.17,14.72,15.58,16.55,16.94,17.97,19.60,19.93,20.32,21.55,21.92,22.55,23.00,23.64,24.24,24.82,25.33,26.40,27.42,28.81,29.64,31.66,34.01或6.30,8.33,9.80,11.00,12.59,13.84,14.21,14.78,15.61,16.64,17.08,18.04,19.65,20.02,20.36,21.61,21.96,22.60,23.70,24.30,25.27,26.53,27.66,28.58,29.65,31.75,34.43。该发明以 4-甲酰苯基 -2′,3′,4′,6′ - 四乙酰 -β-D- 吡喃葡萄糖苷为原料,经硼氢化钠或硼氢化钾还原,卤代烃提取,浓缩,低分子酯溶解,活性炭处理,过滤,滤液浓缩至干,所得固体用水与低分子醇、低级腈、低分子酮、低分子酯中的一种或几种进行结晶,冷却,放置,使沉淀充分析出,过滤,所得固体干燥,得乙酰天麻素结晶水合物 。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种乙酰天麻素化合物;第二目的在于提供所述的乙酰天麻素化合物的制备方法;第三目的在于提供一种药物组合物;第四目的在于提供所述的药物组合物的制剂;第五目的在于提供所述的药物组合物的应用。
本发明的第一目的是这样实现的,本发明提供了一种乙酰天麻素化合物,包括晶型I、晶型Ⅱ和晶型Ⅲ,所述的乙酰天麻素化合物化学名称为4-羟甲基苯-2',3',4',6'-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷,具有如下式I所示的化学结构:
本发明提供的乙酰天麻素晶型化合物具有如下形态特征:
1、当使用Cu-Kα射线测量时,所述的乙酰天麻素晶型化合物具有如下表所示的X- 射线粉末衍射谱图特征 (2θ 和 d 值误差 ±0.2) :
2、所述的乙酰天麻素晶型化合物的红外吸收光谱在3903.7、3853.8、3757.5、3709.4、3666.8、3565.0、3385.5、3318.8、3287.4、3056.0、2982.0、2906.1、2754.3、2695.0、2445.1、2380.4、2149.0、1930.6、1778.8、1649.2、1553.0、1467.8、1408.6、1269.8、1112.4、1084.7、1038.4、1001.4、955.1、886.6、825.5、758.9、729.2、686.7、653.4、616.4、594.2、566.4、538.6cm-1处有吸收峰,其中3385.5、3318.8、3287.4、2380.4cm-1峰为乙酰天麻素晶型化合物的主要特征吸收峰。
本发明提供的乙酰天麻素晶型化合物具有如下形态特征:
1、当使用Cu-Kα射线测量时,所述的乙酰天麻素晶型化合物具有如下表所示的X- 射线粉末衍射谱图特征 (2θ 和 d 值误差 ±0.2) :
2、所述的乙酰天麻素晶型化合物的红外吸收光谱在3936.1、3876.5、3804.0、3776.4、3748.7、3691.2、3552.7、3478.2、3424.9、3365.3、3307.8、3233.2、3037.2、2930.7、2881.8、2479.2、2364.2、2125.6、1908.3、1755.0、1667.7、1620.8、1597.4、1518.6、1467.4、1380.1、1237.4、1084.0、1050.0、1013.7、964.8、913.6、864.6、847.6、785.8、719.8、694.2、651.6、613.3、572.8 cm-1处有吸收峰,其中3552.7、3424.9、3365.3、3307.8、3233.2、1667.7、1597.4cm-1峰为乙酰天麻素晶型化合物的主要特征吸收峰。
本发明提供的乙酰天麻素晶型化合物具有如下形态特征:
1、当使用Cu-Kα射线测量时,所述的乙酰天麻素晶型化合物具有如下表所示的X- 射线粉末衍射谱图特征 (2θ 和 d 值误差 ±0.2) :
2、所述的乙酰天麻素晶型化合物的红外吸收光谱在3870.9、3838.7、3795.7、3739.7、3666.6、3645.1、3627.9、3554.7、3462.3、3311.7、3115.9、3081.5、3034.2、2967.5、2879.4、2773.9、2728.8、2666.4、2601.9、2444.8、2363.1、2117.9、1913.5、1752.2、1614.5、1522.0、1438.2、1375.8、1225.2、1076.8、1042.4、1005.8、962.8、921.9、855.2、777.8、711.1、687.5、644.4、612.2、569.2cm-1处有吸收峰,其中3627.9、3115.9、3081.5、3034.2、2773.9、2728.8、2666.4、2601.9、2444.8cm-1峰为乙酰天麻素晶型化合物的主要特征吸收峰。
本发明的第二目的是这样实现的:
第一种方式,包括以下步骤:
步骤a:将乙酰天麻素原料置于无水乙酸中,加热至50~70℃搅拌溶解,加入针用活性炭搅匀,加热至沸并保持20~30分钟,降温至40~50℃,过滤脱炭,滤液收集后,再次加热至沸,置恒速降温室中,将液体恒速降温至20℃左右,然后置恒温析晶室内,恒温静置析晶,过滤析晶产物,真空干燥后做为晶种备用;
步骤b:将乙酰天麻素原料置于由乙酸与乙醇组成的1#溶剂中,加热至50~70℃搅拌溶解,加入针用活性炭搅匀,加热至沸并保持20~30分钟,降温至40~50℃,过滤脱炭,滤液再次加热至沸腾, 置恒速降温室中,恒速降温至20~25℃左右,置恒温诱晶室内,加入步骤a制备的晶种,恒温诱晶一定时间,然后置恒温析晶室内静置析晶得到析晶产物;
步骤c:将析晶产物过滤,用5~10℃的低温无水乙醇抽洗2~4次,真空干燥即得到目标物乙酰天麻素晶型I化合物。
第二种方式,包括以下步骤:
步骤a:将乙酰天麻素原料置于乙酸乙酯中,加热至50~70℃搅拌溶解,加入针用活性炭搅匀,加热至沸并保持20~30分钟,降温至40~50℃,过滤脱炭,滤液收集后,再次加热至沸,置恒速降温室中,将液体恒速降温至-10℃左右,然后置恒温析晶室内,恒温静置析晶,过滤析晶产物,真空干燥后做为晶种备用;
步骤b:将乙酰天麻素原料置于由乙酸乙酯与乙醇组成的2#溶剂中,加热至50~70℃搅拌溶解,加入针用活性炭搅匀,加热至沸并保持20~30分钟,降温至40~50℃,过滤脱炭,滤液再次加热至沸腾, 置恒速降温室中,恒速降温至5~10℃左右,置恒温诱晶室内,加入步骤 a制备的晶种,恒温诱晶一定时间,然后置恒温析晶室内静置析晶得到析晶产物;
步骤c:将析晶产物过滤,用5~10℃的低温无水乙醇抽洗2~4次,真空干燥即得到目标物乙酰天麻素晶型Ⅱ化合物。
第三种方式,包括以下步骤:
步骤a:将乙酰天麻素原料置于DMF中,加热至50~70℃搅拌溶解,加入针用活性炭搅匀,加热至沸并保持20~30分钟,降温至40~50℃,过滤脱炭,滤液收集后,再次加热至沸,置恒速降温室中,将液体恒速降温至-25℃左右,然后置恒温析晶室内,恒温静置析晶, 过滤析晶产物,真空干燥后做为晶种备用;
步骤b:将乙酰天麻素原料置于由DMF与乙醇组成的3#溶剂中,加热至50~70℃搅拌溶解,加入针用活性炭搅匀,加热至沸并保持20~30分钟,降温至40~50℃,过滤脱炭,滤液再次加热至沸腾,置恒速降温室中,恒速降温至0~5℃左右,置恒温诱晶室内,加入步骤 a制备的晶种,恒温诱晶一定时间,然后置恒温析晶室内静置析晶得到析晶产物;
步骤c:将析晶产物过滤,用5~10℃的低温无水乙醇抽洗2~4次,真空干燥即得到目标物乙酰天麻素晶型Ⅲ化合物。
本发明还提供了一种乙酰天麻素的混合晶型,该混合晶型含有任意比例的权利要求1和/或权利利要求2~3任一项所述的乙酰天麻素晶型、权利要求1和/或权利利要求4~5任一项所述的乙酰天麻素晶型、权利要求1和/或权利利要求6~7任一项所述的乙酰天麻素晶型中的任意两种或三种。
为实现本发明的第三目的,本发明提供了一种药物组合物,该药物组合物含有乙酰天麻素晶型、晶型中的任意一种或任意两种或三种和药效学上可接受的载体,其特征在于使用乙酰天麻素晶型、晶型化合物固体样品、或由不同晶型按不同比例配比混合得到的混晶固体样品作为药物的有效成分原料,与赋形剂和/或辅料制成。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。乙酰天麻素晶型样品在其药物组合物中的含量通常为0.1~95%(质量百分比)。
为实现本发明的第四目的,本发明提供了一种药物制剂,该药物制剂由含有乙酰天麻素晶型或乙酰天麻素晶型或乙酰天麻素混合晶型的药物组合物制成,给药途径可为肠道或非肠道,如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等,剂型可为片剂、胶囊、软胶囊、颗粒剂、丸剂、滴丸、注射液、冻干粉针剂、口服液、贴剂、膏剂、巴布剂或缓释制剂、控释制剂等。
本发明还提供了一种上述药物组合物在医药领域中的应用,其特征在于上述药物组合物在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的应用。
乙酰天麻素晶型药物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度,患者或动物的个体情况,给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲,乙酰天麻素晶型药物的每天的合适剂量范围为0.001~500mg/Kg体重,优选为0.01~200mg/Kg体重,更优选为0.1~100mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药,这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的乙酰天麻素晶型药物可单独服用,或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时,应根据实际情况调整它的剂量。
本发明按照《中国药典》2010版二部,附录 XIX C《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》,对乙酰天麻素晶型、晶型和晶型化合物与现有技术的乙酰天麻素原料进行了光、热稳定性对比实验,结果表明,本发明提供的乙酰天麻素晶型、晶型和晶型化合物与现有技术的乙酰天麻素原料相比,具有更好的抗光、抗热稳定性能,这一特性使得药物在贮藏、运输和制剂的加工、保存方面具有更好的性能,能更好地满足药物制剂的加工、贮存和临床用药方面的要求。
本发明按照《中国药典》 2010 版二部,附录 XIX J《药物引湿性试验指导原则》,对比考察了本发明乙酰天麻素晶型、晶型、晶型化合物与现有技术乙酰天麻素原料和在相对湿度 75% 和 92.5% 条件下的吸湿性能。结果表明,本发明提供的乙酰天麻素晶型、晶型和晶型化合物与现有技术的乙酰天麻素原料相比,具有更好的抗湿性能。这一性质有利于药物的贮藏、运输和制剂的加工、保存。
本发明按照《中国药典》2010版二部,附录 XIX B《药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》,进行了乙酰天麻素晶型、晶型和晶型化合物与现有技术的乙酰天麻素原料的药代动力学和生物利用度对比实验,结果表明,本发明提供的乙酰天麻素晶型、晶型和晶型化合物与现有技术的乙酰天麻素原料相比,具有更高的生物利用度,更有利于药效的发挥。
与现有技术相比,本发明提供的乙酰天麻素化合物具有如优势和特点:
1、与现有技术相比,本发明的乙酰天麻素晶型化合物具有良好的光、热稳定性能和抗湿性能,化学性质更加稳定,不易受光、热、湿度的影响,安全性更高,具有更好的药物制剂加工性能,能更好地满足药物的临床应用要求。
2、与现有技术相比,本发明的乙酰天麻素晶型化合物的生物利用度更高,这有利于降低药物的临床给药剂量和毒副反应,更加符合“低量、高效、安全”的现代药物临床用药要求。
附图说明
图 1为乙酰天麻素晶型化合物的 X-射线粉末衍射谱图;
图 2为乙酰天麻素晶型化合物的 红外光谱谱图;
图 3为乙酰天麻素晶型化合物的 X-射线粉末衍射谱图;
图 4为乙酰天麻素晶型化合物的 红外光谱谱图;
图 5为乙酰天麻素晶型化合物的 X-射线粉末衍射谱图;
图 6为乙酰天麻素晶型化合物的 红外光谱谱图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步的说明,但不以任何方式对本发明加以限制,基于本发明教导所作的任何变换或替换,均属于本发明的保护范围。
本发明所述的乙酰天麻素化合物包括晶型I、晶型Ⅱ和晶型Ⅲ,所述的乙酰天麻素化合物化学名称为4-羟甲基苯-2',3',4',6'-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷,具有如下式I所示的化学结构:
所述的晶型I使用Cu-Kα射线测量时,具有如下X-射线粉末衍射谱图特征(2θ 和 d值误差 ±0.2):
所述的晶型I其红外吸收光谱在3903.7、3853.8、3757.5、3709.4、3666.8、3565.0、3385.5、3318.8、3287.4、3056.0、2982.0、2906.1、2754.3、2695.0、2445.1、2380.4、2149.0、1930.6、1778.8、1649.2、1553.0、1467.8、1408.6、1269.8、1112.4、1084.7、1038.4、1001.4、955.1、886.6、825.5、758.9、729.2、686.7、653.4、616.4、594.2、566.4、538.6cm-1处有吸收峰,其中3385.5、3318.8、3287.4、2380.4cm-1峰为乙酰天麻素晶型化合物的主要特征吸收峰。
所述的晶型Ⅱ使用Cu-Kα射线测量时,具有如下X-射线粉末衍射谱图特征(2θ 和d 值误差 ±0.2):
所述的晶型Ⅱ其红外吸收光谱在3936.1、3876.5、3804.0、3776.4、3748.7、3691.2、3552.7、3478.2、3424.9、3365.3、3307.8、3233.2、3037.2、2930.7、2881.8、2479.2、2364.2、2125.6、1908.3、1755.0、1667.7、1620.8、1597.4、1518.6、1467.4、1380.1、1237.4、1084.0、1050.0、1013.7、964.8、913.6、864.6、847.6、785.8、719.8、694.2、651.6、613.3、572.8 cm-1处有吸收峰,其中3552.7、3424.9、3365.3、3307.8、3233.2、1667.7、1597.4cm-1峰为乙酰天麻素晶型化合物的主要特征吸收峰。
所述的晶型Ⅲ使用Cu-Kα射线测量时,具有如下X-射线粉末衍射谱图特征(2θ 和d 值误差 ±0.2):
所述的晶型Ⅲ其红外吸收光谱在3870.9、3838.7、3795.7、3739.7、3666.6、3645.1、3627.9、3554.7、3462.3、3311.7、3115.9、3081.5、3034.2、2967.5、2879.4、2773.9、2728.8、2666.4、2601.9、2444.8、2363.1、2117.9、1913.5、1752.2、1614.5、1522.0、1438.2、1375.8、1225.2、1076.8、1042.4、1005.8、962.8、921.9、855.2、777.8、711.1、687.5、644.4、612.2、569.2cm-1处有吸收峰,其中3627.9、3115.9、3081.5、3034.2、2773.9、2728.8、2666.4、2601.9、2444.8cm-1峰为乙酰天麻素晶型化合物的主要特征吸收峰。
本发明所述的乙酰天麻素晶型I化合物的制备方法,包括以下步骤:
步骤a:将乙酰天麻素原料置于无水乙酸中,加热至50~70℃搅拌溶解,加入针用活性炭搅匀,加热至沸并保持20~30分钟,降温至40~50℃,过滤脱炭,滤液收集后,再次加热至沸,置恒速降温室中,将液体恒速降温至20℃左右,然后置恒温析晶室内,恒温静置析晶,过滤析晶产物,真空干燥后做为晶种备用;
步骤b:将乙酰天麻素原料置于由乙酸与乙醇组成的1#溶剂中,加热至50~70℃搅拌溶解,加入针用活性炭搅匀,加热至沸并保持20~30分钟,降温至40~50℃,过滤脱炭,滤液再次加热至沸腾, 置恒速降温室中,恒速降温至20~25℃左右,置恒温诱晶室内,加入步骤a制备的晶种,恒温诱晶一定时间,然后置恒温析晶室内静置析晶得到析晶产物;
步骤c:将析晶产物过滤,用5~10℃的低温无水乙醇抽洗2~4次,真空干燥即得到目标物乙酰天麻素晶型I化合物。
步骤a中乙酰天麻素原料、针用活性炭和溶剂无水乙酸的重量比为(5~30): (01~0.5):100。
步骤a中液体恒速降温的速率为10~15℃/h。
步骤a中静置析晶是在温度18~22℃下析晶50~60h。
步骤a中真空干燥是在温度50~60℃下干燥50~60h。
步骤b中的1#溶剂为乙酸和乙醇的混合溶剂,乙酸和乙醇的质量比为(0.5~5.0):100。
步骤b中乙酰天麻素原料、针用活性炭、晶种与1#溶剂的重量比为(1~10):(0.1~0.5):(0.01~0.1):100。
步骤b中恒速降温的速率为10~15℃/h。
步骤b中恒温诱晶是在温度20~25℃下诱导3~5h。
步骤b中恒温析晶室在温度0~5℃下析晶3~8h。
步骤c中真空干燥是在温度50~60℃下干燥3~8h。
本发明所述的乙酰天麻素晶型Ⅱ化合物的制备方法,包括以下步骤:
步骤a:将乙酰天麻素原料置于乙酸乙酯中,加热至50~70℃搅拌溶解,加入针用活性炭搅匀,加热至沸并保持20~30分钟,降温至40~50℃,过滤脱炭,滤液收集后,再次加热至沸,置恒速降温室中,将液体恒速降温至-10℃左右,然后置恒温析晶室内,恒温静置析晶,过滤析晶产物,真空干燥后做为晶种备用;
步骤b:将乙酰天麻素原料置于由乙酸乙酯与乙醇组成的2#溶剂中,加热至50~70℃搅拌溶解,加入针用活性炭搅匀,加热至沸并保持20~30分钟,降温至40~50℃,过滤脱炭,滤液再次加热至沸腾, 置恒速降温室中,恒速降温至5~10℃左右,置恒温诱晶室内,加入步骤 a制备的晶种,恒温诱晶一定时间,然后置恒温析晶室内静置析晶得到析晶产物;
步骤c:将析晶产物过滤,用5~10℃的低温无水乙醇抽洗2~4次,真空干燥即得到目标物乙酰天麻素晶型Ⅱ化合物。
步骤a中乙酰天麻素原料、针用活性炭与溶剂乙酸乙酯的重量比为(1~10):(0.3~0.7):100。
步骤a中液体恒速降温的速率为20~25℃/h。
步骤a中静置析晶是在温度-8~-12℃下析晶20~30h。
步骤a中真空干燥是在温度50~60℃下干燥10~15h。
步骤b中的2#溶剂为乙酸乙酯与乙醇组成的混合溶剂,乙酸乙酯与乙醇的质量比为(1~10):100。
步骤b中乙酰天麻素原料、针用活性炭、晶种与2#溶剂的质量比为(0.5~5.0):(0.2~0.6):(0.005~0.05):100。
步骤b中恒速降温速率为20~25℃/h。
步骤b中恒温诱晶是在温度5~10℃下诱导1~2h。
步骤b中恒温析晶是在温度0~5℃下析晶3~8h。
步骤c中真空干燥是在温度50~60℃下干燥3~8h。
本发明所述的乙酰天麻素晶型Ⅲ化合物的制备方法,包括以下步骤:
步骤a:将乙酰天麻素原料置于DMF中,加热至50~70℃搅拌溶解,加入针用活性炭搅匀,加热至沸并保持20~30分钟,降温至40~50℃,过滤脱炭,滤液收集后,再次加热至沸,置恒速降温室中,将液体恒速降温至-25℃左右,然后置恒温析晶室内,恒温静置析晶, 过滤析晶产物,真空干燥后做为晶种备用;
步骤b:将乙酰天麻素原料置于由DMF与乙醇组成的3#溶剂中,加热至50~70℃搅拌溶解,加入针用活性炭搅匀,加热至沸并保持20~30分钟,降温至40~50℃,过滤脱炭,滤液再次加热至沸腾,置恒速降温室中,恒速降温至0~5℃左右,置恒温诱晶室内,加入步骤 a制备的晶种,恒温诱晶一定时间,然后置恒温析晶室内静置析晶得到析晶产物;
步骤c:将析晶产物过滤,用5~10℃的低温无水乙醇抽洗2~4次,真空干燥即得到目标物乙酰天麻素晶型Ⅲ化合物。
步骤a中乙酰天麻素原料、针用活性炭与溶剂DMF的质量比为(10~50):(0.1~0.5):100。
步骤a中液体恒速降温的速率为35~40℃/h。
步骤a中静置析晶是在温度-25~-30℃下析晶40~50h。
步骤a中真空干燥是在温度50~60℃下干燥70~80h。
步骤b中3#溶剂为DMF与乙醇组成的混合溶剂,DMF与乙醇的质量比为(0.5~5.0):100。
步骤b中乙酰天麻素原料、针用活性炭、晶种与3#溶剂的质量比为(2~20):(0.1~0.5):(0.02~0.2):100。
步骤b中恒速降温速率为35~40℃/h。
步骤b中恒温诱晶是在温度0~5℃下诱导1~2h。
步骤b中恒温析晶是在温度0~5℃下析晶3~8h。
步骤c中真空干燥是在温度50~60℃下干燥3~8h。
本发明所述的乙酰天麻素化合物的混合晶型,含有任意比例的权利要求1和/或权利利要求2~3任一项所述的乙酰天麻素晶型、权利要求1和/或权利利要求4~5任一项所述的乙酰天麻素晶型Ⅱ、权利要求1和/或权利利要求6~7任一项所述的乙酰天麻素晶型Ⅲ中的两种或三种。
本发明所述的乙酰天麻素化合物原料药,包含权利要求1和/或权利利要求2~3任一项所述的乙酰天麻素晶型,或权利要求1和/或权利利要求4~5任一项所述的乙酰天麻素晶型Ⅱ,或权利要求1和/或权利利要求6~7任一项所述的乙酰天麻素晶型Ⅲ,或权利要求41所述的乙酰天麻素混合晶型中至少一种。
本发明所述的药物组合物含有有效剂量的权利要求1和/或权利要求2、3中任一项的乙酰天麻素晶型和药学上可接受的载体。
本发明所述的药物组合物含有有效剂量的权利要求1和/或权利要求4、5中任一项的乙酰天麻素晶型Ⅱ和药学上可接受的载体。
本发明所述的药物组合物含有有效剂量的权利要求1和/或权利要求6、7中任一项的乙酰天麻素晶型Ⅲ和药学上可接受的载体。
本发明所述的药物组合物含有有效量的权利要求41中的乙酰天麻素晶型和药学上可接受的载体。
本发明所述的药物组合物含有乙酰天麻素晶型、晶型中的任意一种或任意两种或三种和药效学上可接受的载体,其特征在于使用乙酰天麻素晶型、晶型化合物固体样品、或由不同晶型按不同比例配比混合得到的混晶固体样品作为药物的有效成分原料,与赋形剂和/或辅料制成。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。乙酰天麻素晶型样品在其药物组合物中的含量通常为0.1~95%(重量百分比)。
本发明所述的药物组合物的制剂为所述的药物组合中加入药学上可接受的辅料制备成片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸剂、注射剂、冻干粉针剂、口服液、贴剂、膏剂、巴布剂、缓释剂和控释剂。
药物制剂,该药物制剂由含有乙酰天麻素晶型或乙酰天麻素晶型或乙酰天麻素混合晶型的药物组合物制成,给药途径可为肠道或非肠道,如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等,剂型可为片剂、胶囊、软胶囊、颗粒剂、丸剂、滴丸、注射液、冻干粉针剂、口服液、贴剂、膏剂、巴布剂或缓释制剂、控释制剂等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂、口服液和搽剂等;固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片、缓释片、控释片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊、控释胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等;半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
乙酰天麻素晶型样品可以制成普通制剂,也可制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将乙酰天麻素晶型样品制成片剂,可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂,包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等;湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等;粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等;崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等;润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。 还可以将片剂进一步制成包衣片,例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片,或双层片和多层片。
为了将乙酰天麻素晶型样品制成胶囊剂,可以将有效成分乙酰天麻素晶型样品与稀释剂、助流剂混合,将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分乙酰天麻素晶型样品先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸,再置于硬胶囊或软胶囊中。
为将乙酰天麻素晶型样品制成注射剂,可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇或它们的混合物作溶剂,并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是乙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇、泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等;pH调剂剂可以是柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化物等;渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、柠檬酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂,还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外,如需要,也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的,增强治疗效果,本发明的药物或药物组合物、药物制剂可用任何公知的给药方法给药。
乙酰天麻素晶型药物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度,患者或动物的个体情况,给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲,乙酰天麻素晶型药物的每天的合适剂量范围为0.001~500mg/Kg体重,优选为0.01~200mg/Kg体重,更优选为0.1~100mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药,这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的乙酰天麻素晶型药物可单独服用,或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时,应根据实际情况调整它的剂量。
本发明按照《中国药典》2010版二部,附录 XIX C《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》,对乙酰天麻素晶型、晶型和晶型化合物与现有技术的乙酰天麻素原料进行了光、热稳定性对比实验,结果表明,本发明提供的乙酰天麻素晶型、晶型和晶型化合物与现有技术的乙酰天麻素原料相比,具有更好的抗光、抗热稳定性能,这一特性使得药物在贮藏、运输和制剂的加工、保存方面具有更好的性能,能更好地满足药物制剂的加工、贮存和临床用药方面的要求。
本发明按照《中国药典》 2010 版二部,附录 XIX J《药物引湿性试验指导原则》,对比考察本发明乙酰天麻素晶型、晶型、晶型化合物与现有技术乙酰天麻素原料和在相对湿度 75% 和 92.5% 条件下的吸湿性能。结果表明,本发明提供的乙酰天麻素晶型、晶型和晶型化合物与现有技术的乙酰天麻素原料相比,具有更好的抗湿性能。这一性质有利于药物的贮藏、运输和制剂的加工、保存。
本发明按照《中国药典》2010版二部,附录 XIX B《药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》,进行了乙酰天麻素晶型、晶型和晶型化合物与现有技术的乙酰天麻素原料的药代动力学和生物利用度对比实验,结果表明,本发明提供的乙酰天麻素晶型、晶型和晶型化合物与现有技术的乙酰天麻素原料相比,具有更高的生物利用度,更有利于药效的发挥。
本发明所述的药物组合物的应用为所述的药物组合物在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的应用。
本发明提供了乙酰天麻素晶型制备方法的具体实施例1、例2和例3。实验结果见下表。
乙酰天麻素晶型制备实施例1-3实验结果
按照上述方法制得的乙酰天麻素晶型化合物,采用 Cu-Kα靶X- 射线粉末衍射进行测定。仪器设备:RIGAKU TTR Ⅲ型X-射线粉末衍射仪。测定条件与方法:Cu/K-alpha1(靶),40KV-200mA(工作电压与电流),I(max)=2244,2θ=5-50度(扫描范围),0.005/0.06sec.(扫描速度),λ=1.54056。
测定结果:按照上述方法制得的乙酰天麻素晶型化合物具有如图1所示的X-射线粉末衍射图,其特征参数见下表(2θ 和 d 值误差 ±0.2) :
乙酰天麻素晶型化合物X-射线粉末衍射特征参数
按照上述方法制得的乙酰天麻素晶型化合物,经检测,其红外吸收光谱在3903.7、3853.8、3757.5、3709.4、3666.8、3565.0、3385.5、3318.8、3287.4、3056.0、2982.0、2906.1、2754.3、2695.0、2445.1、2380.4、2149.0、1930.6、1778.8、1649.2、1553.0、1467.8、1408.6、1269.8、1112.4、1084.7、1038.4、1001.4、955.1、886.6、825.5、758.9、729.2、686.7、653.4、616.4、594.2、566.4、538.6cm-1处有吸收峰,其中3385.5、3318.8、3287.4、2380.4cm-1峰为乙酰天麻素晶型化合物的主要特征吸收峰。见图2.
本发明提供了乙酰天麻素晶型制备方法的具体实施例4、例5和例6,实验结果见下表。
乙酰天麻素晶型制备实施例4-6实验结果
按照上述方法制得的乙酰天麻素晶型化合物,采用 Cu-Kα靶X- 射线粉末衍射进行测定。仪器设备:RIGAKU TTR Ⅲ型X-射线粉末衍射仪。测定条件与方法:Cu/K-alpha1(靶),40KV-200mA(工作电压与电流),I(max)=2244,2θ=5-50度(扫描范围),0.005/0.06sec.(扫描速度),λ=1.54056。
测定结果:按照上述方法制得的乙酰天麻素晶型化合物具有如图3所示的X-射线粉末衍射图,其特征参数下表(2θ 和 d 值误差 ±0.2) :
乙酰天麻素晶型化合物X-射线粉末衍射特征参数
按照上述方法制得的乙酰天麻素晶型化合物,经检测,其红外吸收光谱在3936.1、3876.5、3804.0、3776.4、3748.7、3691.2、3552.7、3478.2、3424.9、3365.3、3307.8、3233.2、3037.2、2930.7、2881.8、2479.2、2364.2、2125.6、1908.3、1755.0、1667.7、1620.8、1597.4、1518.6、1467.4、1380.1、1237.4、1084.0、1050.0、1013.7、964.8、913.6、864.6、847.6、785.8、719.8、694.2、651.6、613.3、572.8 cm-1处有吸收峰,其中3552.7、3424.9、3365.3、3307.8、3233.2、1667.7、1597.4cm-1峰为乙酰天麻素晶型化合物的主要特征吸收峰。见图5.
本发明提供了乙酰天麻素晶型制备方法的具体实施例7、例8和例9。实验结果见下表。
乙酰天麻素晶型制备实施例7-9实验结果
按照上述方法制得的乙酰天麻素晶型化合物,采用 Cu-Kα靶X- 射线粉末衍射进行测定。仪器设备:RIGAKU TTR Ⅲ型X-射线粉末衍射仪。测定条件与方法:Cu/K-alpha1(靶),40KV-200mA(工作电压与电流),I(max)=2244,2θ=5-50度(扫描范围),0.005/0.06sec.(扫描速度),λ=1.54056。
测定结果:按照上述方法制得的乙酰天麻素晶型化合物具有如图5所示的X-射线粉末衍射图,其特征参数见下表(2θ 和 d 值误差 ±0.2) :
乙酰天麻素晶型化合物X-射线粉末衍射特征参数
按照上述方法制得的乙酰天麻素晶型化合物,经检测,其红外吸收光谱在3870.9、3838.7、3795.7、3739.7、3666.6、3645.1、3627.9、3554.7、3462.3、3311.7、3115.9、3081.5、3034.2、2967.5、2879.4、2773.9、2728.8、2666.4、2601.9、2444.8、2363.1、2117.9、1913.5、1752.2、1614.5、1522.0、1438.2、1375.8、1225.2、1076.8、1042.4、1005.8、962.8、921.9、855.2、777.8、711.1、687.5、644.4、612.2、569.2cm-1处有吸收峰,其中3627.9、3115.9、3081.5、3034.2、2773.9、2728.8、2666.4、2601.9、2444.8cm-1峰为乙酰天麻素晶型化合物的主要特征吸收峰。见图6。
下面为具体实施案例:
本发明所使用的乙酰天麻素原料,由昆药集团股份有限公司自制,制备方法如下:
第一步:乙酰天麻素粗品的制备
按照公开号为CN103804438的专利实施例1制备乙酰天麻素粗品,具体方法为:取四乙酰1kg,加入5L体积比为3:1的甲醇-甲酸甲酯混合溶剂混合均匀;将体系温度控制在6℃,加入硼氢化钾进行还原反应,持续搅拌;反应28min后取样滴加显色剂,不显色时反应停止(若显红色,继续加硼氢化钾进行反应);停止反应后,加入高氯酸,调节pH至6,将反应液的体积浓缩至5L,向浓缩液中加入30L的水,搅拌均匀,过滤后干燥得到乙酰天麻素粗品0.96kg,收率为95.58%。
第二步:乙酰天麻素粗品的精制
取上述第一步制得的乙酰天麻素粗品500g,加入95%乙醇2000ml,加热至沸15分钟,置0-5℃静置过夜,过滤,过滤物于50-60℃真空干燥,即得本发明所用的乙酰天麻素原料。
本发明所使用的试剂乙酸、乙酸乙酯、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)均为试剂级,由天津化学试剂一厂提供。
本发明中采用的X- 射线粉末衍射检测仪器设备为RIGAKU TTR Ⅲ型X-射线粉末衍射仪,测定条件与方法为:Cu/K-alpha1(靶),40KV-200mA(工作电压与电流),I(max)=2244,2θ=5-50度(扫描范围),0.005/0.06sec.(扫描速度),λ=1.54056。
本发明中采用的红外吸收光谱检测仪器为:PE-1725x红外光谱仪;样品制备方法为KBr压片法。
实施例1 乙酰天麻素晶型的制备
称取乙酰天麻素原料5g置于无水乙酸100g中,加热至50℃搅拌溶解,加入针用活性炭0.1g搅匀,加热至沸并保持20分钟,降温至40℃,过滤脱炭;滤液收集后,再次加热至沸,置恒速降温室中,将液体以10℃/h的速率恒速降温至20℃左右,然后置恒温析晶室内,于18±2℃下恒温静置析晶50h, 过滤析晶产物,于50±2℃下真空干燥60h,得乙酰天麻素晶型晶种1.02g(晶种收率20.4%),供下步作为晶种使用。
称取乙酰天麻素原料10g置于由质量比为0.5:100的乙酸与乙醇组成的1#溶剂1000g中,加热至50℃搅拌溶解,加入针用活性炭1g搅匀,加热至沸并保持20分钟,降温至40℃,过滤脱炭;滤液再次加热至沸腾, 置恒速降温室中,以10℃/h的速率恒速降温至20℃左右,置恒温诱晶室内,加入上步制备得到的晶种0.1g,于20℃±2℃下恒温诱晶3h,然后置恒温析晶室内,于0℃±2℃下恒温静置析晶3h;
取上述析晶产物,过滤,用5-10℃的低温无水乙醇抽洗3次,尽量抽干,于50℃±2℃下真空干燥8h,即得乙酰天麻素晶型产品9.35g,产品收率93.5%
所得产品,采用 Cu-Kα靶X- 射线粉末衍射检测,所得谱图见图1所示,其特征参数见下表(2θ 和 d 值误差 ±0.2) :
产品X-射线粉末衍射特征参数
所得产品,经红外吸收光谱检测,在3903.7、3853.8、3757.5、3709.4、3666.8、3565.0、3385.5、3318.8、3287.4、3056.0、2982.0、2906.1、2754.3、2695.0、2445.1、2380.4、2149.0、1930.6、1778.8、1649.2、1553.0、1467.8、1408.6、1269.8、1112.4、1084.7、1038.4、1001.4、955.1、886.6、825.5、758.9、729.2、686.7、653.4、616.4、594.2、566.4、538.6cm-1处有吸收峰,其中3385.5、3318.8、3287.4、2380.4cm-1峰为乙酰天麻素晶型化合物的主要特征吸收峰。见图2。
实施例2 乙酰天麻素晶型的制备
称取乙酰天麻素原料15g置于无水乙酸100g中,加热至60℃搅拌溶解,加入针用活性炭0.3g搅匀,加热至沸并保持25分钟,降温至45℃,过滤脱炭;滤液收集后,再次加热至沸,置恒速降温室中,将液体以12℃/h的速率恒速降温至20℃左右,然后置恒温析晶室内,于20±2℃下恒温静置析晶55h, 过滤析晶产物,55±2℃下真空干燥55h,得乙酰天麻素晶型晶种4.41g(晶种收率29.4%),供下步作为晶种使用。
称取乙酰天麻素原料50g置于由重量质量比为2.5:100的乙酸与乙醇组成的1#溶剂1000g中,加热至60℃搅拌溶解,加入针用活性炭3g搅匀,加热至沸并保持25分钟,降温至45℃,过滤脱炭;滤液再次加热至沸腾, 置恒速降温室中,以12℃/h的速率恒速降温至22℃左右,置恒温诱晶室内,加入上步制备得到的晶种0.5g,于22℃±2℃下恒温诱晶4h,然后置恒温析晶室内,于2℃±2℃下恒温静置析晶5h;
取上述析晶产物,过滤,用5-10℃的低温无水乙醇抽洗3次,尽量抽干,于55℃±2℃下真空干燥5h,即得乙酰天麻素晶型产品49.16g,产品收率98.3%
所得产品进行X- 射线粉末衍射检测和红外光谱检测,结果同实施例1。
实施例3 乙酰天麻素晶型的制备
称取乙酰天麻素原料30g置于无水乙酸100g中,加热至70℃搅拌溶解,加入针用活性炭0.5g搅匀,加热至沸并保持30分钟,降温至50℃,过滤脱炭;滤液收集后,再次加热至沸,置恒速降温室中,将液体以15℃/h的速率恒速降温至20℃左右,然后置恒温析晶室内,于22±2℃下恒温静置析晶60h, 过滤析晶产物,60±2℃下真空干燥50h,得乙酰天麻素晶型晶种5.92g(晶种收率19.73%),供下步作为晶种使用。
称取乙酰天麻素原料100g置于由质量比为5.0:100的乙酸与乙醇组成的1#溶剂1000g中,加热至70℃搅拌溶解,加入针用活性炭5g搅匀,加热至沸并保持30分钟,降温至50℃,过滤脱炭;滤液再次加热至沸腾, 置恒速降温室中,以15℃/h的速率恒速降温至25℃左右,置恒温诱晶室内,加入上步制备得到的晶种1.0g,于25℃±2℃下恒温诱晶5h,然后置恒温析晶室内,于5℃±2℃下恒温静置析晶8h;
取上述析晶产物,过滤,用5-10℃的低温无水乙醇抽洗3次,尽量抽干,于60℃±2℃下真空干燥3h,即得乙酰天麻素晶型产品94.82g,产品收率94.8%.
所得产品进行X- 射线粉末衍射检测和红外光谱检测,结果同实施例1。
实施例4 乙酰天麻素晶型的制备
称取乙酰天麻素原料1g置于乙酸乙酯100g中,加热至50℃搅拌溶解,加入针用活性炭0.3g搅匀,加热至沸并保持20分钟,降温至40℃,过滤脱炭;滤液收集后,再次加热至沸,置恒速降温室中,将液体以20℃/h的速率恒速降温至-10℃左右,然后置恒温析晶室内,于-12±2℃下恒温静置析晶20h, 过滤析晶产物,于50±2℃下真空干燥15h,得乙酰天麻素晶型晶种0.31g(晶种收率31%),供下步作为晶种使用。
称取乙酰天麻素原料5g置于由质量比为1:100的乙酸乙酯与乙醇组成的2#溶剂1000g中,加热至50℃搅拌溶解,加入针用活性炭2g搅匀,加热至沸并保持20分钟,降温至40℃,过滤脱炭;滤液再次加热至沸腾, 置恒速降温室中,以20℃/h的速率恒速降温至5℃左右,置恒温诱晶室内,加入上步制备得到的晶种0.05g,于5℃±2℃下恒温诱晶1h,然后置恒温析晶室内,于0℃±2℃下恒温静置析晶3h;
取上述析晶产物,过滤,用5-10℃的低温无水乙醇抽洗3次,尽量抽干,于50℃±2℃下真空干燥8h,即得乙酰天麻素晶型产品4.76g,产品收率95.2%
所得产品,采用 Cu-Kα靶X- 射线粉末衍射检测,所得谱图见图3,具有如下特征参数见下表(2θ 和 d 值误差 ±0.2) :
产品X-射线粉末衍射特征参数
所得产品,经红外吸收光谱检测,在3936.1、3876.5、3804.0、3776.4、3748.7、3691.2、3552.7、3478.2、3424.9、3365.3、3307.8、3233.2、3037.2、2930.7、2881.8、2479.2、2364.2、2125.6、1908.3、1755.0、1667.7、1620.8、1597.4、1518.6、1467.4、1380.1、1237.4、1084.0、1050.0、1013.7、964.8、913.6、864.6、847.6、785.8、719.8、694.2、651.6、613.3、572.8 cm-1处有吸收峰,其中3552.7、3424.9、3365.3、3307.8、3233.2、1667.7、1597.4cm-1峰为乙酰天麻素晶型化合物的主要特征吸收峰。见图5。
实施例5 乙酰天麻素晶型的制备
称取乙酰天麻素原料5g置于乙酸乙酯100g中,加热至60℃搅拌溶解,加入针用活性炭0.5g搅匀,加热至沸并保持25分钟,降温至45℃,过滤脱炭;滤液收集后,再次加热至沸,置恒速降温室中,将液体以22℃/h的速率恒速降温至-10℃左右,然后置恒温析晶室内,于-10±2℃下恒温静置析晶25h, 过滤析晶产物,于55±2℃下真空干燥12h,得乙酰天麻素晶型晶种2.48g(晶种收率49.6%),供下步作为晶种使用。
称取乙酰天麻素原料20g置于由质量比为5:100的乙酸乙酯与乙醇组成的2#溶剂1000g中,加热至60℃搅拌溶解,加入针用活性炭3g搅匀,加热至沸并保持25分钟,降温至45℃,过滤脱炭;滤液再次加热至沸腾, 置恒速降温室中,以22℃/h的速率恒速降温至8℃左右,置恒温诱晶室内,加入上步制备得到的晶种0.2g,于8℃±2℃下恒温诱晶1.5h,然后置恒温析晶室内,于2℃±2℃下恒温静置析晶5h;
取上述析晶产物,过滤,用5-10℃的低温无水乙醇抽洗3次,尽量抽干,于55℃±2℃下真空干燥5h,即得乙酰天麻素晶型产品19.81g,产品收率99.1%。
所得产品进行X- 射线粉末衍射检测和红外光谱检测,结果同实施例4。
实施例6 乙酰天麻素晶型的制备
称取乙酰天麻素原料10g置于乙酸乙酯100g中,加热至70℃搅拌溶解,加入针用活性炭0.7g搅匀,加热至沸并保持30分钟,降温至50℃,过滤脱炭;滤液收集后,再次加热至沸,置恒速降温室中,将液体以25℃/h的速率恒速降温至-10℃左右,然后置恒温析晶室内,于-8±2℃下恒温静置析晶30h, 过滤析晶产物,于60±2℃下真空干燥10h,得乙酰天麻素晶型晶种2.69g(晶种收率26.9%),供下步作为晶种使用。
称取乙酰天麻素原料50g置于由质量比为10:100的乙酸乙酯与乙醇组成的2#溶剂1000g中,加热至70℃搅拌溶解,加入针用活性炭6g搅匀,加热至沸并保持30分钟,降温至50℃,过滤脱炭;滤液再次加热至沸腾, 置恒速降温室中,以25℃/h的速率恒速降温至10℃左右,置恒温诱晶室内,加入上步制备得到的晶种0.5g,于10℃±2℃下恒温诱晶2h,然后置恒温析晶室内,于5℃±2℃下恒温静置析晶8h;
取上述析晶产物,过滤,用5-10℃的低温无水乙醇抽洗3次,尽量抽干,于60℃±2℃下真空干燥3h,即得乙酰天麻素晶型产品47.26g,产品收率94.5%。
所得产品进行X- 射线粉末衍射检测和红外光谱检测,结果同实施例4。
实施例7 乙酰天麻素晶型的制备
称取乙酰天麻素原料10g置于DMF100g中,加热至50℃搅拌溶解,加入针用活性炭0.1g搅匀,加热至沸并保持20分钟,降温至40℃,过滤脱炭;滤液收集后,再次加热至沸,置恒速降温室中,将液体以35℃/h的速率恒速降温至-25℃左右,然后置恒温析晶室内,于-30±2℃下恒温静置析晶40h, 过滤析晶产物,于50±2℃下真空干燥80h,得乙酰天麻素晶型晶种1.16g(晶种收率11.6%),供下步作为晶种使用。
称取乙酰天麻素原料20g置于由质量比为0.5:100的DMF与乙醇组成的3#溶剂1000g中,加热至50℃搅拌溶解,加入针用活性炭1g搅匀,加热至沸并保持20分钟,降温至40℃,过滤脱炭;滤液再次加热至沸腾, 置恒速降温室中,以35℃/h的速率恒速降温至0℃左右,置恒温诱晶室内,加入上步制备得到的晶种0.2g,于0℃±2℃下恒温诱晶1h,然后置恒温析晶室内,于0℃±2℃下恒温静置析晶3h;
取上述析晶产物,过滤,用5-10℃的低温无水乙醇抽洗3次,尽量抽干,于50℃±2℃下真空干燥8h,即得乙酰天麻素晶型产品18.14g,产品收率90.5%。
所得产品,使用Cu-KαX- 射线粉末衍射检测,所得谱图见图5,具有如下表所示的X- 射线粉末衍射谱图特征 (2θ 和 d 值误差 ±0.2) :
产品X-射线粉末衍射特征参数
所得产品,经红外吸收光谱检测,在3870.9、3838.7、3795.7、3739.7、3666.6、3645.1、3627.9、3554.7、3462.3、3311.7、3115.9、3081.5、3034.2、2967.5、2879.4、2773.9、2728.8、2666.4、2601.9、2444.8、2363.1、2117.9、1913.5、1752.2、1614.5、1522.0、1438.2、1375.8、1225.2、1076.8、1042.4、1005.8、962.8、921.9、855.2、777.8、711.1、687.5、644.4、612.2、569.2cm-1处有吸收峰,其中3627.9、3115.9、3081.5、3034.2、2773.9、2728.8、2666.4、2601.9、2444.8cm-1峰为乙酰天麻素晶型化合物的主要特征吸收峰,见图6。
实施例8 乙酰天麻素晶型的制备
称取乙酰天麻素原料20g置于DMF100g中,加热至60℃搅拌溶解,加入针用活性炭0.3g搅匀,加热至沸并保持25分钟,降温至45℃,过滤脱炭;滤液收集后,再次加热至沸,置恒速降温室中,将液体以38℃/h的速率恒速降温至-25℃左右,然后置恒温析晶室内,于-28±2℃下恒温静置析晶45h, 过滤析晶产物,于55±2℃下真空干燥75h,得乙酰天麻素晶型晶种4.06g(晶种收率20.3%),供下步作为晶种使用。
称取乙酰天麻素原料100g置于由质量比为2.5:100的DMF与乙醇组成的3#溶剂1000g中,加热至60℃搅拌溶解,加入针用活性炭3g搅匀,加热至沸并保持25分钟,降温至45℃,过滤脱炭;滤液再次加热至沸腾, 置恒速降温室中,以38℃/h的速率恒速降温至2℃左右,置恒温诱晶室内,加入上步制备得到的晶种1.0g,于2℃±2℃下恒温诱晶1.5h,然后置恒温析晶室内,于2℃±2℃下恒温静置析晶5h;
取上述析晶产物,过滤,用5-10℃的低温无水乙醇抽洗3次,尽量抽干,于55℃±2℃下真空干燥5h,即得乙酰天麻素晶型产品95.37g,产品收率95.4%.
所得乙酰天麻素晶型化合物进行X- 射线粉末衍射检测和红外光谱检测,结果同实施例7。
实施例9 乙酰天麻素晶型的制备
称取乙酰天麻素原料50g置于DMF100g中,加热至70℃搅拌溶解,加入针用活性炭0.5g搅匀,加热至沸并保持30分钟,降温至50℃,过滤脱炭;滤液收集后,再次加热至沸,置恒速降温室中,将液体以40℃/h的速率恒速降温至-25℃左右,然后置恒温析晶室内,于-25±2℃下恒温静置析晶50h, 过滤析晶产物,于60±2℃下真空干燥70h,得乙酰天麻素晶型晶种6.98g(晶种收率14.0%),供下步作为晶种使用。
称取乙酰天麻素原料200g置于由质量比为5:100的DMF与乙醇组成的3#溶剂1000g中,加热至70℃搅拌溶解,加入针用活性炭5g搅匀,加热至沸并保持30分钟,降温至50℃,过滤脱炭;滤液再次加热至沸腾, 置恒速降温室中,以40℃/h的速率恒速降温至5℃左右,置恒温诱晶室内,加入上步制备得到的晶种2.0g,于5℃±2℃下恒温诱晶2h,然后置恒温析晶室内,于5℃±2℃下恒温静置析晶8h;
取上述析晶产物,过滤,用5-10℃的低温无水乙醇抽洗3次,尽量抽干,于60℃±2℃下真空干燥3h,即得乙酰天麻素晶型产品178.93g,产品收率89.5%。
所得产品进行X- 射线粉末衍射检测和红外光谱检测,结果同实施例7。
实施例10 乙酰天麻素混合晶型的制备方法
一种乙酰天麻素混合晶型的制备方法,将乙酰天麻素晶型、晶型、晶型中的任意两种或三种以任意比例相混合,混合的方式可以采取公知的如人工搅拌、机械混合和气流搅拌混合等方式,混合条件一般在常温、常压和常湿条件下进行。下表给出了几种代表性的乙酰天麻素混合晶型的原料配比。
几种代表性的乙酰天麻素混合晶型的原料配比
实施例11 含有乙酰天麻素晶型原料药的药物组合物的制备方法
一种含有乙酰天麻素晶型原料药的药物组合物的制备方法,使用乙酰天麻素晶型、晶型化合物固体样品、或由不同晶型按不同比例配比混合得到的混晶固体样品作为药物的有效成分原料,与赋形剂和/或辅料制成。该药物组合物可根据本领域公知的方法如人工搅拌、机械混合和气流搅拌混合等方式制备,混合条件一般在常温、常压和常湿条件下进行。乙酰天麻素晶型样品在其药物组合物中的含量通常为0.1~95%(重量百分比)。下表给出了几种代表性的药物组合物的原料配比。
几种代表性的药物组合物的原料配比
实施例12 片剂
乙酰天麻素晶型化合物 7.0%
淀粉 85.0%
微晶纤维素 8.0%
将上述本发明乙酰天麻素晶型化合物与淀粉、微晶纤维素混合后于压片机上压片,即得。
实施例13 片剂
乙酰天麻素晶型化合物 1.0%
淀粉 78.0%
羧甲基淀粉钠 5.8%
微晶纤维素 15.2%
将上述本发明乙酰天麻素晶型化合物与淀粉、羧甲基淀粉钠 、微晶纤维素混合后于压片机上压片,即得。
实施例14 片剂
乙酰天麻素晶型化合物 12.0%
淀粉 72.0%
羧甲基淀粉钠 7.5%
微晶纤维素 8.5%
将上述本发明乙酰天麻素晶型化合物与淀粉、羧甲基淀粉钠 、微晶纤维素混合后于压片机上压片,即得。
实施例15 片剂
乙酰天麻素晶型II化合物 2.0%
乙酰天麻素化合物 2.0%
淀粉 81.0%
微晶纤维素 15.0%
将上述本发明乙酰天麻素晶型化合物与淀粉、微晶纤维素混合后于压片机上压片,即得
实施例16 片剂
乙酰天麻素晶型化合物 0.5%
乙酰天麻素晶型II化合物 2.1%
乙酰天麻素化合物 0.2%
淀粉 84.0%
微晶纤维素 9.0%
羧甲基淀粉钠 4.2%
将上述本发明乙酰天麻素晶型、晶型II、晶型化合物与淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合后于压片机上压片,即得。
实施例17 胶囊
乙酰天麻素晶型化合物 35.0%
淀粉 55.2%
硬脂酸镁 9.8%
将上述本发明乙酰天麻素晶型化合物与淀粉、硬脂酸镁混合后填充入硬明胶胶囊中,即得。
实施例18 胶囊
乙酰天麻素晶型化合物 10.0%
淀粉 81.0%
硬脂酸镁 9.0%
将上述本发明乙酰天麻素晶型化合物与淀粉、硬脂酸镁混合后填充入硬明胶胶囊中,即得。
实施例19 胶囊
乙酰天麻素晶型化合物 37.0%
淀粉 33.0%
微晶纤维素 15.0%
羧甲基淀粉钠 7.0%
硬脂酸镁 8.0%
将上述本发明乙酰天麻素晶型化合物与淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合后填充入硬明胶胶囊中,即得。
实施例20 胶囊
乙酰天麻素晶型化合物 3.6%
乙酰天麻素晶型化合物 7.9%
淀粉 76.5%
羧甲基淀粉钠 7.0%
硬脂酸镁 5.0%
将上述本发明乙酰天麻素晶型、晶型化合物与淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合后填充入硬明胶胶囊中,即得。
实施例21 胶囊
乙酰天麻素晶型化合物 0.2%
乙酰天麻素晶型化合物 10.0%
乙酰天麻素晶型化合物 0.1%
淀粉 74.5%
羧甲基淀粉钠 9.7%
硬脂酸镁 5.5%
将上述本发明乙酰天麻素晶型、晶型、晶型化合物与淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合后填充入硬明胶胶囊中,即得。
实施例22 口服液体
乙酰天麻素晶型化合物 6.8%
葡萄糖 3.1%
EDTA 0.1%
蒸馏水 90.0%
将上述本发明乙酰天麻素晶型化合物与葡萄糖、EDTA、蒸馏水混合溶解后,过滤,按10mL/支灌封于口服液中,100℃湿热灭菌30min,即得。
实施例23 口服液体
乙酰天麻素晶型化合物 1.8%
蔗糖 5.9%
甘油 0.8%
乙醇 2.5%
蒸馏水 89.0%
将上述本发明乙酰天麻素晶型化合物与蔗糖、甘油、乙醇、蒸馏水混合溶解后,过滤,按10mL/支灌封于口服液中,100℃湿热灭菌30min,即得。
实施例24 口服液体
乙酰天麻素晶型化合物 18.0%
甘露醇 6.9%
乙醇 8.1%
蒸馏水 67.0%
将上述本发明乙酰天麻素晶型化合物与甘露醇、乙醇、蒸馏水混合溶解后,过滤,按10mL/支灌封于口服液中,100℃湿热灭菌30min,即得。
实施例25 注射液
乙酰天麻素晶型化合物 85g
氯化钠 90g
注射用水 适量
制成 1000ml
将本发明提供的乙酰天麻素晶型化合物,加氯化钠及适量注射用水,搅拌均匀,加入0.1% 针用活性碳,吸附,过滤脱碳,补加注射用水至规定量,微孔过滤膜过滤,按5mL/支灌封,100℃湿热灭菌30min,经灯检合格,即得。
实施例26 冻干粉针剂
乙酰天麻素晶型化合物 100g
氯化钠 85g
甘露醇 150g
注射用水 适量
制成 1000ml
将本发明提供的乙酰天麻素晶型化合物加氯化钠、甘露醇及适量注射用水,搅拌均匀,加入0.1% 针用活性碳,吸附,过滤脱碳,补加注射用水至规定量,微孔过滤膜过滤,按2mL/支分装,冷冻干燥,封装,经检验合格,即得。
实验例1 光、热稳定性对比实验
1、实验样品
样品1:乙酰天麻素原料;
样品2:本发明实施例2制备的乙酰天麻素晶型化合物;
样品3:本发明实施例5制备的乙酰天麻素晶型化合物;
样品4:本发明实施例8制备的乙酰天麻素晶型化合物;
2、实验方法
参照《中国药典》2010版二部,附录 XIX C《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》,对比考察乙酰天麻素原料与乙酰天麻素晶型、晶型、晶型化合物的光稳定性和热稳定性。
3、实验结果
光稳定性实验结果见下表:
光照稳定性实验结果
加速热稳定性实验结果见下表:
热稳定性实验结果
从上表的光热稳定性实验结果可见,本发明提供的乙酰天麻素晶型、晶型和晶型化合物与现有技术的乙酰天麻素原料相比,具有更好的抗光、抗热稳定性能,这一特性使得药物在贮藏、运输和制剂的加工、保存方面具有更好的性能,能更好地满足药物制剂的加工、贮存和临床用药方面的要求。
实验例2 抗湿性能对比实验
1、实验样品
同实验例1。
2、实验方法
参照 《中国药典》 2010 版二部,附录 XIX J《药物引湿性试验指导原则》,对比考察本发明乙酰天麻素晶型、晶型、晶型化合物与现有技术乙酰天麻素原料和在相对湿度 75% 和 92.5% 条件下的吸湿性能。
3、实验结果
实验结果见下表:
抗湿性能实验结果
从上表的抗湿性能实验结果可见,本发明提供的乙酰天麻素晶型、晶型和晶型化合物与现有技术的乙酰天麻素原料相比,具有更好的抗湿性能。这一性质有利于药物的贮藏、运输和制剂的加工、保存。
实验例3 药代动力学和生物利用度对比实验
1、实验样品
同实验例1。
2、实验仪器
Agilent 1100 液相色谱仪,XW-80A旋涡混合器,1612-1高速离心机。
3、试验动物
SD大鼠,220-250g,雌雄各半,昆明医科大学动物实验中心提供。
4、实验方法:
参照《中国药典》2010版二部,附录 XIX B《药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》进行。具体方法为:
SD大鼠40只,随机分为样品1组、样品2组、样品3组、样品4组,每组10 只,雌雄各半。各组均按25 mg/kg 剂量灌胃给药,分别于给药后10 min、20 min、30 min、40min、50min、1h、1.5 h、2 h、2.5 h、3 h、4 h、6 h、8 h、10 h 眼底取血0.3 mL,置肝素处理过的离心管中,15000r/min高速离心15min,取上清于-20℃冷冻,HPLC检测血药浓度。采用中国药理学会推荐的药代动力学计算软件DAS 2. 0,按一房室模型测算药代动力学参数,并以样品1为参比药物,计算其它样品的相对生物利用度。
各实验样品的相对生物利用度,按以下公式计算:
实验样品的相对生物利用度(%)=(该实验样品的AUC0-∞/参比样品的AUC0-∞)×100% =(该实验样品的AUC0-∞/样品1的AUC0-∞ )×100%
5、实验结果
药代动力学和生物利用度对比实验结果
从上表的药代动力学和生物利用度对比实验结果可见,本发明提供的乙酰天麻素晶型、晶型和晶型化合物与现有技术的乙酰天麻素原料相比,具有更高的生物利用度。
对本发明其它实施例制得的乙酰天麻素晶型化合物也进行了上述试验,其获得的结果相似。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以对本发明进行若干改进和修饰,这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (20)

1.一种乙酰天麻素化合物,其特征在于所述乙酰天麻素化合物化学名称为4-羟甲基苯-2',3',4',6'-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷,具有如下式I所示的化学结构:
所述乙酰天麻素化合物为乙酰天麻素晶型I化合物,使用Cu-Kα射线测量时,具有如下X-射线粉末衍射谱图特征(2θ和d值误差±0.2):
所述乙酰天麻素晶型I化合物的红外吸收光谱在3903.7、3853.8、3757.5、3709.4、3666.8、3565.0、3385.5、3318.8、3287.4、3056.0、2982.0、2906.1、2754.3、2695.0、2445.1、2380.4、2149.0、1930.6、1778.8、1649.2、1553.0、1467.8、1408.6、1269.8、1112.4、1084.7、1038.4、1001.4、955.1、886.6、825.5、758.9、729.2、686.7、653.4、616.4、594.2、566.4、538.6cm-1处有吸收峰,其中3385.5、3318.8、3287.4、2380.4cm-1峰为乙酰天麻素晶型I化合物的主要特征吸收峰。
2.一种乙酰天麻素化合物,其特征在于所述乙酰天麻素化合物化学名称为4-羟甲基苯-2',3',4',6'-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷,具有如下式I所示的化学结构:
所述乙酰天麻素化合物为乙酰天麻素晶型II化合物,使用Cu-Kα射线测量时,具有如下X-射线粉末衍射谱图特征(2θ和d值误差±0.2):
所述乙酰天麻素晶型II化合物的红外吸收光谱在3936.1、3876.5、3804.0、3776.4、3748.7、3691.2、3552.7、3478.2、3424.9、3365.3、3307.8、3233.2、3037.2、2930.7、2881.8、2479.2、2364.2、2125.6、1908.3、1755.0、1667.7、1620.8、1597.4、1518.6、1467.4、1380.1、1237.4、1084.0、1050.0、1013.7、964.8、913.6、864.6、847.6、785.8、719.8、694.2、651.6、613.3、572.8 cm-1处有吸收峰,其中3552.7、3424.9、3365.3、3307.8、3233.2、1667.7、1597.4cm-1峰为乙酰天麻素晶型II化合物的主要特征吸收峰。
3.一种乙酰天麻素化合物,其特征在于所述乙酰天麻素化合物化学名称为4-羟甲基苯-2',3',4',6'-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷,具有如下式I所示的化学结构:
所述乙酰天麻素化合物为乙酰天麻素晶型III化合物,使用Cu-Kα射线测量时,具有如下X-射线粉末衍射谱图特征(2θ和d值误差±0.2):
所述乙酰天麻素晶型III化合物的红外吸收光谱在3870.9、3838.7、3795.7、3739.7、3666.6、3645.1、3627.9、3554.7、3462.3、3311.7、3115.9、3081.5、3034.2、2967.5、2879.4、2773.9、2728.8、2666.4、2601.9、2444.8、2363.1、2117.9、1913.5、1752.2、1614.5、1522.0、1438.2、1375.8、1225.2、1076.8、1042.4、1005.8、962.8、921.9、855.2、777.8、711.1、687.5、644.4、612.2、569.2cm-1处有吸收峰,其中3627.9、3115.9、3081.5、3034.2、2773.9、2728.8、2666.4、2601.9、2444.8cm-1峰为乙酰天麻素晶型III化合物的主要特征吸收峰。
4.一种根据权利要求1所述乙酰天麻素化合物的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
步骤a:将乙酰天麻素原料置于无水乙酸中,加热至50~70℃搅拌溶解,加入针用活性炭搅匀,乙酰天麻素原料、针用活性炭和溶剂无水乙酸的重量比为(5~30):(0.1~0.5):100,加热至沸并保持20~30分钟,降温至40~50℃,过滤脱炭,滤液收集后,再次加热至沸,置恒速降温室中,将液体以10~15℃/h的速率恒速降温至20℃,然后置恒温析晶室内,在温度18~22℃下析晶50~60h,过滤析晶产物,真空干燥后作为晶种备用;
步骤b:将乙酰天麻素原料置于由乙酸与乙醇组成的1#溶剂中,1#溶剂为乙酸与乙醇组成的混合溶剂,乙酸和乙醇的质量比为(0.5~5.0):100,加热至50~70℃搅拌溶解,加入针用活性炭搅匀,加热至沸并保持20~30分钟,降温至40~50℃,过滤脱炭,滤液再次加热至沸腾,置恒速降温室中,以10~15℃/h的速率恒速降温至20~25℃,置恒温诱晶室内,加入步骤 a制备的晶种,乙酰天麻素原料、针用活性炭、晶种与1#溶剂的质量比为(1~10):(0.1~0.5):(0.01~0.1):100,在温度20~25℃下诱导3~5h,然后置恒温析晶室内在温度0~5℃下析晶3~8h,得到析晶产物;
步骤c:将析晶产物过滤,用5~10℃的低温无水乙醇抽洗2~4次,真空干燥即得到目标物乙酰天麻素晶型I化合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于步骤a中真空干燥是在温度50~60℃下干燥50~60h。
6.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于步骤c中真空干燥是在温度50~60℃下干燥3~8h。
7.一种根据权利要求2所述乙酰天麻素化合物的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
步骤a:将乙酰天麻素原料置于乙酸乙酯中,加热至50~70℃搅拌溶解,加入针用活性炭搅匀,乙酰天麻素原料、针用活性炭与溶剂乙酸乙酯的重量比为(1~10):(0.3~0.7):100,加热至沸并保持20~30分钟,降温至40~50℃,过滤脱炭,滤液收集后,再次加热至沸,置恒速降温室中,将液体以20~25℃/h的速率恒速降温至-10℃,然后置恒温析晶室内,在温度-8~-12℃下析晶20~30h,过滤析晶产物,真空干燥后作为晶种备用;
步骤b:将乙酰天麻素原料置于由乙酸乙酯与乙醇组成的2#溶剂中,2#溶剂为乙酸乙酯与乙醇组成的混合溶剂,乙酸乙酯与乙醇的质量比为(1~10):100,加热至50~70℃搅拌溶解,加入针用活性炭搅匀,加热至沸并保持20~30分钟,降温至40~50℃,过滤脱炭,滤液再次加热至沸腾,置恒速降温室中,以20~25℃/h的速率恒速降温至5~10℃,置恒温诱晶室内,加入步骤 a制备的晶种,乙酰天麻素原料、针用活性炭、晶种与2#溶剂的重量比为(0.5~5.0):(0.2~0.6):(0.005~0.05):100,在温度5~10℃下诱导1~2h,然后置恒温析晶室内在温度0~5℃下析晶3~8h,得到析晶产物;
步骤c:将析晶产物过滤,用5~10℃的低温无水乙醇抽洗2~4次,真空干燥即得到目标物乙酰天麻素晶型Ⅱ化合物。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于步骤a中真空干燥是在温度50~60℃下干燥10~15h。
9.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于步骤c中真空干燥是在温度50~60℃下干燥3~8h。
10.一种根据权利要求3所述乙酰天麻素化合物的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
步骤a:将乙酰天麻素原料置于DMF中,加热至50~70℃搅拌溶解,加入针用活性炭搅匀,乙酰天麻素原料、针用活性炭与溶剂DMF的质量比为(10~50):(0.1~0.5):100,加热至沸并保持20~30分钟,降温至40~50℃,过滤脱炭,滤液收集后,再次加热至沸,置恒速降温室中,将液体以35~40℃/h的速率恒速降温至-25℃,然后置恒温析晶室内,在温度-25~-30℃下析晶40~50h,过滤析晶产物,真空干燥后作为晶种备用;
步骤b:将乙酰天麻素原料置于由DMF与乙醇组成的3#溶剂中,3#溶剂为DMF与乙醇组成的混合溶剂,DMF与乙醇的质量比为(0.5~5.0):100,加热至50~70℃搅拌溶解,加入针用活性炭搅匀,加热至沸并保持20~30分钟,降温至40~50℃,过滤脱炭,滤液再次加热至沸腾,置恒速降温室中,以35~40℃/h的速率恒速降温至0~5℃,置恒温诱晶室内,加入步骤 a制备的晶种,乙酰天麻素原料、针用活性炭、晶种与3#溶剂的质量比为(2~20):(0.1~0.5):(0.02~0.2):100,在温度0~5℃下诱导1~2h,然后置恒温析晶室内在温度0~5℃下析晶3~8h,得到析晶产物;
步骤c:将析晶产物过滤,用5~10℃的低温无水乙醇抽洗2~4次,真空干燥即得到目标物乙酰天麻素晶型Ⅲ化合物。
11.根据权利要求10所述的制备方法,其特征在于步骤a中真空干燥是在温度50~60℃下干燥70~80h。
12.根据权利要求10所述的制备方法,其特征在于步骤c中真空干燥是在温度50~60℃下干燥3~8h。
13.一种乙酰天麻素化合物混合物,其特征在于含有任意比例的权利要求1所述乙酰天麻素晶型I化合物、权利要求2所述乙酰天麻素晶型II化合物、权利要求3所述乙酰天麻素晶型III化合物中的两种或三种。
14.一种乙酰天麻素化合物原料药,其特征在于包含权利要求1所述的乙酰天麻素晶型I化合物、权利要求2所述的乙酰天麻素晶型II化合物、权利要求3所述的乙酰天麻素晶型III化合物或权利要求13所述的乙酰天麻素化合物混合物中至少一种。
15.一种药物组合物,其特征在于含有有效剂量的权利要求1所述乙酰天麻素晶型I化合物和药学上可接受的载体。
16.一种药物组合物,其特征在于含有有效剂量的权利要求2所述乙酰天麻素晶型Ⅱ化合物和药学上可接受的载体。
17.一种药物组合物,其特征在于含有有效剂量的权利要求3所述乙酰天麻素晶型Ⅲ化合物和药学上可接受的载体。
18.一种药物组合物,其特征在于含有有效量的权利要求13所述乙酰天麻素化合物混合物和药学上可接受的载体。
19.一种根据权利要求15~18任一所述药物组合物的制剂,其特征在于所述药物组合中加入药学上可接受的辅料制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴丸剂、注射剂、冻干粉针剂、口服液、贴剂、膏剂、巴布剂、缓释剂和控释剂。
20.一种根据权利要求15~18任一所述药物组合物在制备治疗中枢神经系统疾病药物中的应用。
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