CN109988214B - 白桦脂醇晶c型物质及制备方法和其组合物与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了白桦脂醇化合物(化学名：Lup‑20(29)‑ene‑3b,28‑diol，英文名：Betulin)的晶C型固体物质及其制法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了在固体状态下白桦脂醇存在晶C型固体物质状态形式；晶C型固体物质样品的制备方法；利用白桦脂醇晶C型固体物质作为药物活性成分在制备各种消炎、抗病毒、抗癌、抗糖尿病和/或抗动脉粥样硬化药物，以及肥胖症、保护头发，改善受损头发光泽和/或促进头发生长的保健食品中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及发现了白桦脂醇在固体状态下存在的一种晶C型固体物质状态形式；涉及发明了晶C型的制备方法；涉及发明了含有白桦脂醇晶C型或含任意非零比例晶C型的混合晶型的药物组合物；本发明还涉及白桦脂醇晶型物质作为药物有效成分，在制备各种消炎、抗病毒、抗癌、抗糖尿病和/或抗动脉粥样硬化药物，以及肥胖症、保护头发，改善受损头发光泽和/或促进头发生长的保健食品中的应用。
背景技术
白桦脂醇(化学名：Lup-20(29)-ene-3b,28-diol，英文名：Betulin)分子结构式如下：
在中国专利CN101200486A(公开号)中记载了上海睿智化学研究有限公司发明的“桦树皮中白桦脂醇的提取纯化方法”[1]，其中涉及了使用乙醇或乙醇水溶液从桦树皮中提取白桦脂醇粗品，使用无水乙醇、丙酮、甲醇、乙酸乙酯等溶剂进行重结晶，获得白桦脂醇纯品。申请人通过重复该实验证明得到的固体应为含有相应重结晶溶剂的溶剂合物。
从文献检索到一篇发表Journal of Pharmaceutical Sciences杂志2016年第105卷第1867页关于“《Isostructurality Among 5Solvatomorphs of Betulin:X-RayStructure and Characterization》”文章[2]，记载了白桦脂醇5种溶剂合物，一篇发表Journal of Pharmaceutical Sciences杂志2017年第106卷第826页关于“《Structuraland Computational Study of 4New Solvatomorphs of Betulin:A Combined X-Ray,Hirshfeld Surface,and Thermal Analysis》”文章[3]，记载了白桦脂醇4种溶剂合物，提示该化合物为易与有机溶剂形成溶剂合物的性质。
经国内外专利与文献检索，未发现有关白桦脂醇的晶型专利或文献报道。
本发明发现了一种新白桦脂醇晶C型固体物质状态和制备方法，发现了白桦脂醇晶C型固体物质具有良好稳定性的特征和显著的溶解性优势。
本发明的研究目的是从白桦脂醇的晶型固体物质存在状态研究入手，通过晶型筛选技术、晶型稳定性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现晶型固体物质存在种类与状态特征，将晶型物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的白桦脂醇的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据；同时，也为从白桦脂醇固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，提供一种白桦脂醇新的晶C型固体物质存在状态和表征方式。
本发明要解决的技术问题之二：提供白桦脂醇晶C型固体物质的制备方法。
本发明要解决的技术问题之三：提供含有白桦脂醇晶C型纯品、或含有任意非零比例晶C型的混合晶型的固体药物及其组合物。
本发明要解决的技术问题之四：提供使用白桦脂醇晶C型固体物质作为药物活性成分的药物组合物，其每次用药剂量在5-3000mg范围内。所述的药物组合物包括片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释制剂药物
本发明要解决的技术问题之五：白桦脂醇晶C型固体物质作为药物有效成分，在制备各种消炎、抗病毒、抗癌、抗糖尿病和/或抗动脉粥样硬化药物，以及肥胖症、保护头发，改善受损头发光泽和/或促进头发生长的保健食品中的应用。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
1.白桦脂醇的晶C型样品形态特征：
1.1本发明涉及的白桦脂醇晶C型固体物质，其特征在于，不含有结晶溶剂或结晶水成分，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，衍射峰位置2-Theta值(°)或d值(
)、衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下表示(表1，图1)。
表1白桦脂醇晶C型物质样品的粉末X射线衍射峰值
1.2本发明涉及的白桦脂醇晶C型固体物质，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3628、3310、3075、2938、2869、2666、2317、1770、1640、1484、1464、1453、1388、1374、1360、1341、1306、1276、1244、1212、1189、1161、1131、1105、1083、1068、1043、1023、992、983、971、944、913、882、820、804、780、764、746、711、675cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1(图2)。
1.3本发明涉及的白桦脂醇晶C型固体物质，使用差示扫描量热技术分析时，表现为在30～320℃范围内并且升温速率为每分钟10℃时，其DSC图谱中在260℃±3℃处存在1个吸热峰。(图3)
1.4本发明涉及的白桦脂醇晶C型固体物质，使用热重技术分析时，表现为在30～500℃范围内并且升温速率为每分钟10℃时，其TG图谱中仅存在1个失重台阶，即为白桦脂醇的分解失重台阶(图4)。
1.5本发明涉及的白桦脂醇混合晶型固体物质，含有任意非零比例的白桦脂醇晶C型物质成分。
2.白桦脂醇晶C型物质样品和混晶的制备方法特征：
2.1本发明涉及的白桦脂醇晶C型固体物质的制备方法，其特征在于，使用白桦脂醇溶剂合物的任意一种或多种，将白桦脂醇溶剂合物样品放置在220℃-230℃温度下至完全去除溶剂，制备获得白桦脂醇的晶C型固体物质，其中所述的白桦脂醇溶剂合物选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、吡啶和水、氮氮二甲基甲酰胺、氮氮二甲基乙酰胺和/或二甲亚砜的溶剂合物。
2.2本发明的白桦脂醇混合晶型固体物质，是将上述方法制备获得的白桦脂醇晶C型成分，按照任意非零比例和常规的方法与其他白桦脂醇晶型固体物质混合。
3.含有白桦脂醇晶型成分的药物制剂组合物、给药剂量特征和制药用途：
3.1本发明涉及的药物组合物，含有白桦脂醇晶C型和药学上可接受的载体。
3.2本发明涉及的药物组合物，含有白桦脂醇混合晶型固体物质和药学上可接受的载体。
3.3本发明涉及的药物组合物，白桦脂醇的每日用药剂量在5～3000mg范围内。
3.4本发明涉及的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是各种片剂、胶囊、丸剂、粉针剂、缓释制剂或控释制剂。
3.5本发明涉及白桦脂醇晶C型固体物质在制备各种消炎、抗病毒、抗癌、抗糖尿病和/或抗动脉粥样硬化药物，以及肥胖症、保护头发，改善受损头发光泽和/或促进头发生长的保健食品中的应用。
3.6本发明涉及的含有任意非零比例的白桦脂醇混合晶型固体物质在制备各种消炎、抗病毒、抗癌、抗糖尿病和/或抗动脉粥样硬化药物，以及肥胖症、保护头发，改善受损头发光泽和/或促进头发生长的保健食品中的应用。
本发明涉及以本发明白桦脂醇晶C型成分、本发明白桦脂醇混合晶型固体物质作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明白桦脂醇晶C型成分、本发明白桦脂醇混合晶型固体物质与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明白桦脂醇晶C型成分、本发明白桦脂醇混合晶型固体物质在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明白桦脂醇晶C型成分、本发明白桦脂醇混合晶型固体物质或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
本发明的给药剂型优选是固体剂型。固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等。
本发明白桦脂醇晶C型成分、本发明白桦脂醇混合晶型固体物质可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明白桦脂醇晶C型成分、本发明白桦脂醇合晶型固体物质制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明白桦脂醇晶C型成分、本发明白桦脂醇混合晶型固体物质与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明白桦脂醇晶C型成分、本发明白桦脂醇混合晶型固体物质先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明白桦脂醇晶C型成分、本发明白桦脂醇混合晶型固体物质片剂的各种稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明白桦脂醇晶C型成分、本发明白桦脂醇混合晶型固体物质的胶囊剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明白桦脂醇晶C型成分、本发明白桦脂醇混合晶型固体物质药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明白桦脂醇晶C型成分、本发明白桦脂醇混合晶型固体物质或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明白桦脂醇晶C型成分、本发明白桦脂醇混合晶型固体物质与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
4.本发明的有益技术效果
4.1白桦脂醇晶C型固体物质具有溶解性优势特征
本发明的白桦脂醇晶C型固体物质在0.5％SDS水溶液中的溶解性明显优于已知的晶A型(市售原料，含结晶溶剂)，晶C型的溶解速率较晶A型有显著进步，且其溶解度约为晶A型的1.5倍以上，具有显著的溶解性优势特征。
4.2白桦脂醇晶C型固体物质具有稳定性优势特征
本发明的白桦脂醇晶C型固体物质在高温、高湿、光照条件下均稳定，不发生转晶现象，具有稳定性优势。
4.3白桦脂醇晶C型固体物质具有安全性优势特征
本发明的白桦脂醇晶C型固体物质，不含有任何结晶溶剂，与已公开的溶剂合物晶型相比具有实质性的特点和显著的进步，在成药安全性方面具有明显的优势特征。
附图说明
图1 白桦脂醇晶C型物质样品的粉末X射线衍射图谱
图2 白桦脂醇晶C型物质样品的红外吸收光谱图
图3 白桦脂醇晶C型物质样品的DSC图谱
图4 白桦脂醇晶C型物质样品的TG图谱
图5 白桦脂醇晶C型物质样品与晶A型物质样品的溶解度比较图。
具体实施方式
为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。
实施例1
白桦脂醇晶C型物质样品的制备方法1：
使用乙醇溶剂在20℃常温状态下将白桦脂醇样品完全溶解，在温度为10℃的条件下得到白桦脂醇的乙醇溶剂合物，将该溶剂合物置于220℃条件下放置1小时去除溶剂制备获得白桦脂醇固体样品，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为白桦脂醇晶C型固体物质。
白桦脂醇晶C型物质样品的制备方法2：
使用氮氮二甲基甲酰胺(DMF)溶剂在20℃常温状态下将白桦脂醇样品完全溶解，在温度为10℃的条件下得到白桦脂醇的DMF溶剂合物，将该溶剂合物置于220℃条件下放置1小时去除溶剂制备获得白桦脂醇固体样品，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为白桦脂醇晶C型固体物质。
白桦脂醇晶C型物质样品的制备方法3：
使用异丙醇溶剂在20℃常温状态下将白桦脂醇样品完全溶解，在温度为10℃的条件下得到白桦脂醇的异丙醇溶剂合物，将该溶剂合物置于220℃条件下放置1小时去除溶剂制备获得白桦脂醇固体样品，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为白桦脂醇晶C型固体物质。
白桦脂醇晶C型物质样品的制备方法4：
使用正丙醇溶剂在20℃常温状态下将白桦脂醇样品完全溶解，在温度为10℃的条件下得到白桦脂醇的正丙醇溶剂合物，将该溶剂合物置于220℃条件下放置1小时去除溶剂制备获得白桦脂醇固体样品，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为白桦脂醇晶C型固体物质。
实施例2
白桦脂醇晶C型固体物质稳定性特征：
高温试验：将晶型样品置开口洁净表面皿中，在60℃温度下放置10天，并于第0天、第5天和第10天取样。将上述取样点所得样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱均与图1一致，表明白桦脂醇晶C型固体物质在高温影响因素试验下稳定。
高湿试验：将晶型样品置开口洁净表面皿中，在25℃于相对湿度90％±5％条件下放置10天，并于第0天、第5天和第10天取样。将上述取样点所得样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱均与图1一致，表明白桦脂醇晶C型固体物质在高湿影响因素试验下稳定。
光照试验：晶型样品置开口洁净表面皿中，放在装有日光灯的光照箱，于照度为4500lx±500lx的条件放置10天，并于第0天、第5天和第10天取样。将上述取样点所得样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱均与图1一致，表明白桦脂醇晶C型固体物质在光照影响因素试验下稳定。
稳定性试验结果表明，白桦脂醇晶C型具有稳定性优势。
实施例3
白桦脂醇晶C型固体物质溶解性特征：
以0.5％SDS水溶液作为溶剂，考察白桦脂醇考察晶C型与晶A型的溶解性差异，结果显示，晶C型溶解度明显优于晶A型，见图4。
由于白桦脂醇属难溶性药物，在水或不同pH值水溶液中，不同晶型物质的溶解速率区分不明显，故使用含0.5％SDS助溶剂的水溶液进行实验，该溶剂系统对白桦脂醇两种晶型的溶解速率具有良好的区分度。参照溶解度测定方法(《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则(初稿)》，2012.10药品评审中心)测定。采用用高效液相法，利用样品的色谱峰面积数据对样品溶解的质量百分比进行计算，以时间为横坐标，溶解含量为纵坐标分别绘制溶解度曲线，数据如下表所示：
表2晶C型和晶A型(原料)在0.5％SDS盐酸溶液中的溶解曲线数据
由实验数据可以看出，本专利的白桦脂醇晶C型物质在0.5％SDS水溶液中具有溶解性优势，具体体现具有好的溶解速率和溶解度。
实施例4
组合药物制剂的制备方法1(片剂)：
一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用白桦脂醇晶C型物质纯品、或含有任意比例晶C型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在10～500mg的片剂样品，表3给出片剂配方比例：
表3白桦脂醇组合药物片剂的制备配方
将白桦脂醇晶C型物质纯品或含有任意比例晶C型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。
组合药物制剂的制备方法2(胶囊)：
一种组合药物胶囊的制备方法，其特征是使用白桦脂醇晶C型物质纯品、或含有任意比例晶C型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在10～500mg的胶囊样品，表4给出胶囊配方比例：
表4白桦脂醇组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方
将白桦脂醇晶C型物质纯品或含有任意比例晶C型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将白桦脂醇晶C型物质原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。
实施例5
白桦脂醇晶型组合药物的给药剂量1(片剂)：
使用晶型白桦脂醇样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用晶C型白桦脂醇作为药物的活性成分，每日给药剂量为10-3000mg，可分别制备成每次1-6片含活性成分10、100、200、300、500mg的普通片剂类型。
白桦脂醇晶型组合药物的给药剂量2(胶囊)：
使用晶型白桦脂醇样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用晶C型白桦脂醇作为药物的活性成分，每日给药剂量为10-3000mg，可分别制备成每次1-6粒含活性成分10、100、200、300、500mg的胶囊。
需要说明的问题：本发明涉及的白桦脂醇晶型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：患者年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每次用药剂量的不同；晶型样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用白桦脂醇晶型成分的每次合适剂量范围为0.01-300mg/kg体重，优选为10-100mg/kg体重。使用时应根据实际的治疗不同情况需求制定不同的白桦脂醇晶C型物质有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。
参考文献
1.中国专利CN101200486A.
2.Yang D,Gong N,Zhang L,et al.Isostructurality Among 5Solvatomorphsof Betulin:X-Ray Structure and Characterization[J].Journal of PharmaceuticalSciences,2016,105(6):1867-1873.
3.Yang D,Gong N,Zhang L,et al.Structural and Computational Study of4New Solvatomorphs of Betulin:ACombined X-Ray,Hirshfeld Surface,and ThermalAnalysis[J].Journal of Pharmaceutical Sciences,2017,106(3):826-834.
Claims (13)
1.白桦脂醇晶C型固体物质，其特征在于，不含有结晶溶剂或结晶水成分，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，衍射峰位置2-Theta值(°)或d值
衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下表示：
2.根据权利要求1所述的白桦脂醇晶C型固体物质，其特征在于，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3628、3310、3075、2938、2869、2666、2317、1770、1640、1484、1464、1453、1388、1374、1360、1341、1306、1276、1244、1212、1189、1161、1131、1105、1083、1068、1043、1023、992、983、971、944、913、882、820、804、780、764、746、711、675cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1。
3.根据权利要求1所述的白桦脂醇晶C型固体物质，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为在30～320℃范围内并且升温速率为每分钟10℃时，其DSC图谱中在260℃±3℃处存在1个吸热峰。
4.根据权利要求1所述的白桦脂醇晶C型固体物质，其特征在于，使用热重技术分析时，表现为在30～500℃范围内并且升温速率为每分钟10℃时，其TG图谱中仅存在1个失重台阶，即为白桦脂醇的分解失重台阶。
5.权利要求1-4中任一项所述的白桦脂醇晶C型固体物质的制备方法，其特征在于，使用白桦脂醇溶剂合物的任意一种或多种，将白桦脂醇溶剂合物样品放置在220℃-230℃温度下至完全去除溶剂，制备获得白桦脂醇的晶C型固体物质，其中所述的白桦脂醇溶剂合物选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、吡啶和水、氮氮二甲基甲酰胺、氮氮二甲基乙酰胺和/或二甲亚砜的溶剂合物。
6.一种白桦脂醇的混合晶型固体物质，其特征在于，含有任意非零比例的权利要求1所述的白桦脂醇晶C型固体物质。
7.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1-4中任一项的白桦脂醇晶C型固体物质和药学上可接受的载体。
8.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求6中所述的白桦脂醇混合晶型固体物质和药学上可接受的载体。
9.根据权利要求7或8任一项的药物组合物，其特征在于，白桦脂醇的每日用药剂量在5-3000mg范围内。
10.根据权利要求7或8任一项的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型是片剂、胶囊、丸剂、粉针剂、缓释制剂或控释制剂。
11.权利要求1-4中任一项所述的白桦脂醇晶C型固体物质在制备各种消炎、抗病毒、抗癌、抗糖尿病、抗动脉粥样硬化药物中的应用。
12.权利要求6所述的白桦脂醇混合晶型固体物质在制备各种消炎、抗病毒、抗癌、抗糖尿病和/或抗动脉粥样硬化药物中的应用。
13.权利要求7-8中任一项所述的药物组合物在制备各种消炎、抗病毒、抗癌、抗糖尿病和/或抗动脉粥样硬化药物中的应用。
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| "Effective Method of Purification of Betulin from Birch Bark: The Importance of Its Purity for Scientific and Medicinal Use";Pavel Šiman;《Plos One》;20160506;第11卷(第5期);第1-14页 * |
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