CN113214066A - 棉酚晶ii型物质及制备方法和其组合物与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了棉酚晶II型固体物质及制备方法和其组合物与用途，属于医药技术领域。具体而言，本发明公开了在固体状态下棉酚存在晶II型固体物质状态形式；晶II型固体物质样品的制备方法；利用棉酚晶II型固体物质作为药物活性成分在制备各种避孕、抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗疟、抗氧化药物以及治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、功能失调性子宫出血、痛经等的妇科疾病药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及棉酚在固体状态下存在的一种晶II型固体物质状态形式；涉及发明了晶II型的制备方法；涉及发明了含有棉酚晶II型或含任意非零比例晶II型的混合晶型的药物组合物；本发明还涉及棉酚晶型物质作为药物有效成分，在制备各种避孕、抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗疟、抗氧化药物以及治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、功能失调性子宫出血、痛经等的妇科疾病药物中的应用；属于医药技术领域。
背景技术
棉酚(化学名：1,1’,6,6’,7,7’-hexahydroxy-5,5’-diisopropyl-3,3’-dimethyl-[2,2’- binaphthalene]-8,8’-dicarbaldehyde，英文名：Gossypol)分子结构式如下：
检索CCDC库，利用棉酚单晶体的CIF文件获得棉酚的理论粉末X射线衍射图谱，并将其命名为晶I型，且到目前为止，棉酚仅有晶I型报道。
在中国专利CN107573237A(公开号)中记载了晨光生物科技集团股份有限公司发明的“一种在棉油精炼过程中制备高纯度醋酸棉酚的方法”[2]，其中涉及了将棉油皂脚酸化并静置分层得到上层的棉酚酸化油，然后加入冰醋酸进行结晶，过滤干燥后得到醋酸棉酚纯品粗品，再经重结晶得到高纯度醋酸棉酚。申请人通过重复该实验证明得到的固体为醋酸棉酚。
从文献检索到一篇发表于药学学报杂志1986年第21卷第551页关于“不同溶剂重结晶棉酚某些性质的比较”文章[3]，记载了棉酚3种溶剂合物。检索CCDC (CambridgeCrystallographic Data Centre)数据库，截止2018年，共有八十余种棉酚溶剂合物晶体结构报道，提示该化合物极易与有机溶剂形成溶剂合物。
综上所述，迄今没有见到本专利涉及的棉酚晶III型固体物质的报道，在物质形态、组合比例、制备方法以及用途等方面，也未见与本发明相似或冲突研究内容。
发明内容
本发明的研究目的是从棉酚的晶型固体物质存在状态研究入手，通过晶型筛选技术、晶型稳定性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现晶型固体物质存在种类与状态特征，将晶型物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的棉酚的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据；同时，也为从棉酚固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。
本发明要解决的技术问题之一，提供一种棉酚新的晶II型固体物质存在状态和表征方式。
本发明要解决的技术问题之二：提供棉酚晶II型固体物质的制备方法。
本发明要解决的技术问题之三：提供含有棉酚晶II型纯品、或含有任意非零比例晶II型的混合晶型的固体药物及其组合物。
本发明要解决的技术问题之四：提供使用棉酚晶II型固体物质作为药物活性成分的药物组合物，其每次用药剂量在5-3000mg范围内。所述的药物组合物包括片剂、胶囊、丸剂、针剂、缓释或控释制剂药物。
本发明要解决的技术问题之五：是提供棉酚晶II型固体物质具有较好的溶解性优势。
本发明要解决的技术问题之六：是提供棉酚晶II型固体物质在治疗疾病过程中由于晶型物质而提高生物体内血药浓度而发挥药物有效治疗作用。
本发明要解决的技术问题之七：棉酚晶II型固体物质作为药物有效成分，在制备各种避孕、抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗疟、抗氧化药物以及治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、功能失调性子宫出血、痛经等的妇科疾病药物中的应用。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
1.棉酚的晶II型样品形态特征：
1.1本发明涉及的棉酚晶II型固体物质，其特征在于，不含有结晶溶剂或结晶水成分，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，衍射峰位置2-Theta 值(°)或d值
衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下表示(表1，图1)。
表1棉酚晶II型物质样品的粉末X射线衍射峰值
1.2本发明涉及的棉酚晶II型固体物质，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3497、2960、2929、2874、1710、1615、1599、1574、1440、1420、 1381、1335、1298、1244、1166、1123、1054、1025、995、966、913、840、798、 771、699、671、655cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1(图3)。
1.3本发明涉及的棉酚晶II型固体物质，使用差示扫描量热技术分析时，表现为在30～210℃范围内并且升温速率为每分钟10℃时，其DSC图谱中在159℃±5℃处存在1个吸热峰。(图4)
1.4本发明涉及的棉酚混合晶型固体物质，含有任意非零比例的棉酚晶II型物质成分。
2.棉酚晶II型物质样品和混晶的制备方法特征：
2.1本发明涉及的棉酚晶II型固体物质的制备方法，其特征在于，将醋酸棉酚加热溶解于一种或多种有机溶剂中，按一定比例缓慢加入去离子水，轻轻晃动混匀，在一定旋蒸水浴温度范围内，以特定转速，采用快速溶剂去除法，制备获得棉酚的晶II型固体物质，其中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环和乙腈，样品溶解温度是30-50℃，旋蒸水浴温度范围是低于单一溶剂沸点或混合溶剂中最低溶剂沸点10-20℃，转速范围是20-200转/分钟，有机溶剂与水的比例是10:1-1:5。
2.2本发明的棉酚混合晶型固体物质，是将上述方法制备获得的棉酚晶II型成分，按照任意非零比例和常规的方法与其他棉酚晶型固体物质混合。
3.含有棉酚晶型成分的药物制剂组合物、给药剂量特征和制药用途：
3.1本发明涉及的药物组合物，含有棉酚晶II型和药学上可接受的载体。
3.2本发明涉及的药物组合物，含有棉酚混合晶型固体物质和药学上可接受的载体。
3.3本发明涉及的药物组合物，棉酚的每日用药剂量在5-3000mg范围内。
3.4本发明涉及的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是各种片剂、胶囊、丸剂、粉针剂、缓释制剂或控释制剂。
3.5本发明涉及棉酚晶II型固体物质在制备各种避孕、抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗疟、抗氧化药物以及治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、功能失调性子宫出血、痛经等的妇科疾病药物中的应用。
3.6本发明涉及的含有任意非零比例的棉酚混合晶型固体物质在制备各种避孕、抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗疟、抗氧化药物以及治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、功能失调性子宫出血、痛经等的妇科疾病药物中的应用。
本发明涉及以本发明棉酚晶II型成分、本发明棉酚混合晶型固体物质作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明棉酚晶II型成分、本发明棉酚混合晶型固体物质与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明棉酚晶II型成分、本发明棉酚混合晶型固体物质在其药物组合物中的含量通常为 0.1-95重量％。
本发明棉酚晶II型成分、本发明棉酚混合晶型固体物质或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
本发明的给药剂型优选是固体剂型。固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等。
本发明棉酚晶II型成分、本发明棉酚混合晶型固体物质可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明棉酚晶II型成分、本发明棉酚晶II型固体物质制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明棉酚晶II型成分、本发明棉酚混合晶型固体物质与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明棉酚晶II型成分、本发明棉酚混合晶型固体物质先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明棉酚晶II型成分、本发明棉酚混合晶型固体物质片剂的各种稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明棉酚晶II型成分、本发明棉酚混合晶型固体物质的胶囊剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
4.含有棉酚晶II型固体物质的用途：
本发明发现了棉酚晶II型物质在制备和/或各种避孕、抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗疟、抗氧化药物以及治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、功能失调性子宫出血、痛经的妇科疾病药物中的应用。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明棉酚晶II型成分、本发明棉酚混合晶型固体物质药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明棉酚晶II型成分、本发明棉酚混合晶型固体物质或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明棉酚晶II型成分、本发明棉酚混合晶型固体物质与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明的技术方案具有如下有益技术效果
本发明的棉酚晶II型固体物质在溶解性、稳定性和安全性等方面和现有技术中的棉酚相比具有显著优势。
本发明的棉酚晶II型固体物质在0.2％SDS水溶液中的溶解性明显优于已知的棉酚晶I型及醋酸棉酚，晶II型的溶解速率较棉酚晶I型及醋酸棉酚有显著进步，在 0.2％SDS水溶液中，其溶解度约为棉酚晶I型及醋酸棉酚的3倍以上，具有显著的溶解性优势特征。
本发明的棉酚晶II型固体物质在高温、高湿条件下均稳定，不发生转晶现象，具有稳定性优势。
本发明的棉酚晶II型固体物质，不含有任何结晶溶剂，与已公开的溶剂合物晶型相比具有实质性的特点和显著的进步，在成药安全性方面具有明显的优势特征。
附图说明
图1棉酚晶II型物质样品的粉末X射线衍射图谱
图2棉酚晶I型理论粉末X射线衍射图谱
图3棉酚晶II型物质样品的红外吸收光谱图
图4棉酚晶II型物质样品的DSC图谱
图5棉酚晶II型物质样品与晶I型物质样品的溶解度比较图。
图6棉酚晶II型物质样品高温高湿条件下的稳定性图谱
具体实施方式
为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。实施例1棉酚晶II型固体物质的制备方法
使用醋酸棉酚作为原料，将其加热溶解于甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、正丙醇-乙腈或甲醇-二氧六环中，按一定比例缓慢加入去离子水，轻轻晃动混匀，在一定旋蒸水浴温度范围内，以特定转速，采用快速溶剂去除法，制备获得棉酚固体样品，经粉末X射线衍射分析，其图谱与附图1基本一致，表明所得固体样品为棉酚晶II型固体物质。部分制备条件参数如下表所示：
表2棉酚晶II型物质样品的制备条件
实施例2
棉酚晶II型固体物质稳定性特征：
高温试验：将晶型样品置开口洁净表面皿中，在60℃温度下放置10天，并于第 0天、第5天和第10天取样。将上述取样点所得样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱均与图1一致，表明棉酚晶II型固体物质在高温影响因素试验下稳定。
高湿试验：将晶型样品置开口洁净表面皿中，在25℃于相对湿度90％±5％条件下放置10天，并于第0天、第5天和第10天取样。将上述取样点所得样品进行粉末X 射线衍射分析，其衍射图谱均与图1一致，表明棉酚晶II型固体物质在高湿影响因素试验下稳定。
稳定性试验结果表明，棉酚晶II型具有高温、高湿稳定性优势。
实施例3
棉酚晶II型固体物质溶解性特征：
以0.2％SDS水溶液作为溶剂，考察棉酚考察晶II型与晶I型的溶解性差异，结果显示，晶II型溶解度明显优于晶I型，见图5。
由于棉酚属难溶性药物，在水或不同pH值水溶液中，不同晶型物质的溶解速率区分不明显，故使用含0.2％SDS助溶剂的水溶液进行实验，该溶剂系统对棉酚两种晶型的溶解速率具有良好的区分度。参照溶解度测定方法(《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则(初稿)》，2012.10药品评审中心)测定。采用用高效液相法，利用样品的色谱峰面积数据对样品溶解的质量进行计算，以时间为横坐标，溶解含量为纵坐标分别绘制溶解度曲线，数据如下表所示：
表3棉酚晶I型、晶II型及醋酸棉酚在0.2％SDS水溶液中的溶解曲线数据
由实验数据可以看出，本专利的棉酚晶II型物质在0.2％SDS水溶液中具有溶解性优势，具体体现具有更好的溶解速率和溶解度，其溶解度约为棉酚晶I型及醋酸棉酚的3倍以上。
实施例4
组合药物制剂的制备方法1(片剂)：
一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用棉酚晶II型物质纯品、或含有任意比例晶II型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在5～500mg的片剂样品，表3给出片剂配方比例：
表4棉酚组合药物片剂的制备配方
将棉酚晶II型物质纯品或含有任意比例晶II型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。
组合药物制剂的制备方法2(胶囊)：
一种组合药物胶囊的制备方法，其特征是使用棉酚晶II型物质纯品、或含有任意比例晶II型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在5～500mg的胶囊样品，表4给出胶囊配方比例：
表5棉酚组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方
将棉酚晶II型物质纯品或含有任意比例晶II型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将棉酚晶II型物质原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。
实施例5
棉酚晶型组合药物的给药剂量1(片剂)：
使用晶型棉酚样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用晶II型棉酚作为药物的活性成分，每日给药剂量为5-3000mg，可分别制备成每次 1-6片含活性成分5、50、100、200、300、500mg的普通片剂类型。
棉酚晶型组合药物的给药剂量2(胶囊)：
使用晶型棉酚样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用晶II型棉酚作为药物的活性成分，每日给药剂量为5-3000mg，可分别制备成每次 1-6粒含活性成分5、50、100、200、300、500mg的胶囊。
需要说明的问题：本发明涉及的棉酚晶型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：患者年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每次用药剂量的不同；晶型样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用棉酚晶型成分的每次合适剂量范围为 0.01-300mg/kg体重，优选为10-100mg/kg体重。使用时应根据实际的治疗不同情况需求制定不同的棉酚晶II型物质有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。
参考文献
1.中国专利CN107573237A.
姜德和,沈海葆,袁锡炳,钱丽华.不同溶剂重结晶棉酚某些性质的比较[J].药学学报,1986,21(7):551-554。
Claims (12)
1.一种棉酚晶II型固体物质，其特征在于，不含有结晶溶剂或结晶水成分，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，衍射峰位置2-Theta值(°)或d值
衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下表示：
2.根据权利要求1所述的棉酚晶II型固体物质，其特征在于，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3497、2960、2929、2874、1710、1615、1599、1574、1440、1420、1381、1335、1298、1244、1166、1123、1054、1025、995、966、913、840、798、771、699、671、655cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1。
3.根据权利要求1所述的棉酚晶II型固体物质，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为在30～210℃范围内并且升温速率为每分钟10℃时，其DSC图谱中在159℃±5℃处存在1个吸热峰。
4.权利要求1-3中任一项将醋酸棉酚加热溶解于一种或多种有机溶剂中，按一定比例缓慢加入去离子水，轻轻晃动混匀，在一定旋蒸水浴温度范围内，以特定转速，采用快速溶剂去除法，制备获得棉酚的晶II型固体物质，其中所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环和乙腈，样品溶解温度是30-50℃，旋蒸水浴温度范围是低于单一溶剂沸点或混合溶剂中最低溶剂沸点10-20℃，转速范围是20-200转/分钟，有机溶剂与水的比例是10:1-1:5。
5.一种棉酚的混合晶型固体物质，其特征在于，含有任意非零比例的权利要求1所述的棉酚晶II型固体物质。
6.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1-3中任一项的棉酚晶II型固体物质和药学上可接受的载体。
7.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求5中所述的棉酚混合晶型固体物质和药学上可接受的载体。
8.根据权利要求6或7任一项的药物组合物，其特征在于，棉酚的每日用药剂量在5-3000mg范围内。
9.根据权利要求6或7任一项的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型是片剂、胶囊、丸剂、粉针剂、缓释制剂或控释制剂。
10.权利要求1-3中任一项所述的棉酚晶II型固体物质在制备各种避孕、抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗疟、抗氧化药物以及治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、功能失调性子宫出血、痛经的妇科疾病药物。
11.权利要求5所述的棉酚混合晶型固体物质在制备各种避孕、抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗疟、抗氧化药物以及治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、功能失调性子宫出血、痛经的妇科疾病药物中的应用。
12.权利要求6或7中任一项所述的药物组合物在制备各种避孕、抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗疟、抗氧化药物以及治疗子宫内膜异位症、子宫肌瘤、功能失调性子宫出血、痛经的妇科疾病药物中的应用。
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