CN113943284B - 盐酸吡格列酮没食子酸共晶及制备方法和其组合物与用途 - Google Patents
盐酸吡格列酮没食子酸共晶及制备方法和其组合物与用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113943284B CN113943284B CN202010678434.2A CN202010678434A CN113943284B CN 113943284 B CN113943284 B CN 113943284B CN 202010678434 A CN202010678434 A CN 202010678434A CN 113943284 B CN113943284 B CN 113943284B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- gallic acid
- pioglitazone hydrochloride
- eutectic
- acid eutectic
- pioglitazone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 301
- GHUUBYQTCDQWRA-UHFFFAOYSA-N Pioglitazone hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 GHUUBYQTCDQWRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 176
- 229960002827 pioglitazone hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 175
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 150
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 title claims abstract description 150
- 230000005496 eutectics Effects 0.000 title claims abstract description 106
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 38
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title claims description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 47
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 28
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 20
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 20
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Substances N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 7
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 claims description 7
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 7
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 7
- -1 patch Substances 0.000 claims description 7
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 5
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 4
- 239000010408 film Substances 0.000 claims description 4
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 4
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 claims description 2
- 238000005102 attenuated total reflection Methods 0.000 claims description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- 238000010008 shearing Methods 0.000 claims description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 claims 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 10
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 6
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 229940122355 Insulin sensitizer Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000013332 literature search Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007779 soft material Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/43—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change of the physical state, e.g. crystallisation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
- C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明属于医药技术领域,公开了盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物及制备方法和其药物组合物与用途。具体而言,本发明公开了盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物固体物质状态;盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物固体物质样品的制备方法;利用盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物物质作为活性成分在制备降血糖、降血脂、减轻或预防糖尿病性肾病及胰岛素细胞的退化药物中的应用。
Description
技术领域
本发明公开了盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物及制备方法和其组合物与用途。具体而言,本发明公开了一种盐酸吡格列酮与没食子酸形成的共晶物;盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的制备方法;盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物作为药物活性成分在制备降血糖,降血脂、减轻或预防糖尿病性肾病及胰岛素细胞的退化药物中的应用,属于医药技术领域。
背景技术
药物共晶是指活性药物分子与共晶形成物以一定比例,通过分子间非共价相互作用力形成的晶体。药物通过形成共晶,一方面可以大大丰富其结晶形式,另一方面可以改善其物化性质和临床疗效。对于仿制药物而言,通过共晶体的研究可以打破原创药物的晶型专利,提高仿制药的市场竞争力。
本发明采用盐酸吡格列酮作为活性物质,其化学名称为(±)5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]苯甲基]-2,4-噻唑烷二酮盐酸盐,分子式为C19H20N2O3S·HCl,为白色或类白色粉末。结构式如a所示。没食子酸为有机酸,分子式为C7H6O5,结构式如b所示。
盐酸吡格列酮是噻唑烷二酮类抗糖尿病药物,属胰岛素增敏剂,作用机制与胰岛素的存在有关,可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗,增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理,并减少肝糖的输出。盐酸吡格列酮高选择性的激动过氧化物酶小体生长因子活化受体-γ[PPAR-γ],PPAR-γ的活化可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录。实验表明,盐酸吡格列酮可减少胰岛素抵抗的高血糖、高胰岛素因症及高三酰甘油。盐酸吡格列酮引起的代谢变化导致了依赖胰岛素的组织应答的增加。由于盐酸吡格列酮提高了循环胰岛素的作用(即降低胰岛素抵抗),因此它不能降低缺乏内源性胰岛素的血糖。盐酸吡格列酮在水中几乎不溶,属于难溶性药物,目前盐酸吡格列酮主要以口服片剂入药,存在溶出速率低,溶出度不高,生物利用度低的缺点。
通过国内外专利和文献检索得知,未发现其他有关盐酸吡格列酮没食子酸的共晶专利或文献报道。
本发明发现了一种盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物固体物质状态和制备方法。
本发明的研究目的是从盐酸吡格列酮固体物质存在状态研究入手,通过共晶筛选技术、生物活性评价技术,在药物的有效成分原料层面上寻找、发现盐酸吡格列酮共晶固体物质存在种类、状态特征和新药理活性。将共晶物质与药效学研究相结合,为寻找、发现、开发具有新药理活性和临床疗效的盐酸吡格列酮的药用共晶固体物质提供基础科学数据;同时,也为从盐酸吡格列酮共晶固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。
发明内容
本发明要解决的技术问题:
本发明要解决的技术问题之一:提供一种盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物存在状态和表征方式。
本发明要解决的技术问题之二:提供盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的制备方法。
本发明要解决的技术问题之三:提供含有盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物纯品、或含有任意非零比例盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的混合固体物质及其药物组合物。
本发明要解决的技术问题之四:提供使用盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物作为药物活性成分的药物组合物,其药用规格在1~200mg范围内。所述的药物组合物包括片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气雾剂、喷雾剂、缓释制剂或控释制剂药物。
本发明要解决的技术问题之五:是提供盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物物质,在溶解性方面显著优于盐酸吡格列酮的优势特性。
本发明要解决的技术问题之六:是提供盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物在治疗疾病过程中,,在发挥生物活性组合药效的同时,由于共晶物质而提高体内生物利用度而发挥药物有效治疗作用。
本发明要解决的技术问题之七:盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物作为药物有效成分在制备降血糖、降血脂、减轻或预防糖尿病性肾病及胰岛素细胞的退化药物的应用。
为解决上述技术问题,本发明采用如下技术方案:
1.盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物样品形态特征:
1.1本发明涉及的盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物,是盐酸吡格列酮与没食子酸以1:1的摩尔比形成的共晶。
1.2本发明涉及的盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物,当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时,衍射峰位置:2-Theta值(°)或d值衍射峰相对强度:峰高值(Height%)或峰面积值(Area%)具有如下特征(表1,图1);盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的物理混合物的粉末X射线衍射图谱及数据见表2、图2。盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物与盐酸吡格列酮和没食子酸的物理混合物的粉末X射线衍射图谱在衍射峰数量、衍射峰位置、衍射峰强度、衍射峰拓扑图形等方面均存在明显差异,表明盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物与盐酸吡格列酮和没食子酸的物理混合物既不相同也不等同。
表1盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的粉末X射线衍射峰值
表2盐酸吡格列酮与没食子酸物理混合的粉末X射线衍射峰值
1.4本发明涉及的盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物,使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时,在3495、3273、3141、3035、2972、2925、2876、2759、2576、1747、1697、1681、1641、1611、1557、1543、1511、1470、1440、1387、1316、1284、1265、1240、1223、1181、1158、1106、1063、1026、955、933、922、908、887、858、824、797、778、736、717、689、657cm-1处存在红外光谱特征峰,其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1(图3)。
1.5本发明涉及的盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物,使用差示扫描量热技术分析时,当升温速率为每分钟10℃时,DSC图谱中在165℃±3℃处存在1个吸热峰(图4)。盐酸吡格列酮、没食子酸和盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的DSC图谱见图5。盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物与盐酸吡格列酮和没食子酸的DSC图谱在吸/放热峰数量、位置等方面均存在明显差异,表明盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物形成了新的物质。
1.6本发明涉及的盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物,使用热重技术分析时,当升温速率为每分钟10℃时,TG图谱中仅存在盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的分解失重峰,表明盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物中不含有结晶溶剂或结晶水。盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的TG图谱见图6。
2.盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物和混合固体物质的制备方法特征:
2.1本发明涉及的盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的制备方法,按照盐酸吡格列酮和没食子酸按1:1的摩尔比例投料,采用控制压力与温度的机械化学方法制备盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物。所述的机械化学方法可选自加液研磨法或加液球磨法,其中加液的有机溶剂种类为任意一种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂;所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯和/或乙酸丁酯;加液量为每克样品加入0.01~100ml;研磨时间为0.1~10小时,干燥温度为40~60℃,干燥时间为4~12小时;所述的加液研磨法的钵体综合填充率为10%~50%,往复运动速度20~70m/min;所述的加液球磨法的球磨机剪切冲击能量为10kw~800kw,综合填充率为20~60%;球料比为1:1~10:1,优选为6:1~10:1;球磨转速20r/min~400r/min,优选为300r/min~400r/min。
2.2本发明涉及的盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的制备方法,将盐酸吡格列酮和没食子酸按摩尔比例1:1投料放入洁净容器中,加入有机溶剂制成混悬液,室温搅拌1~4天,所获得的混悬液通过溶剂蒸发干燥、过滤自然干燥或过滤真空干燥获得盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物。所述的有机溶剂优选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的任意一种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂;保持没食子酸和盐酸吡格列酮总质量与有机溶剂固液比为1mg/ml~500mg/ml范围内。
2.3本发明的盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的混合固体物质,是将上述方法制备获得的盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物成分,与其他化学物质按照任意非零比例和常规的方法进行混合。
3.含有盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物成分的药物制剂组合物、给药剂量特征和制药用途:
3.1本发明涉及的药物组合物,含有盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物和药学上可接受的载体。
3.2本发明涉及的药物组合物,含有盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的混合固体物质和药学上可接受的载体。
3.3本发明涉及的药物组合物,盐酸吡格列酮的每日用药剂量在1~200mg范围内。
3.4本发明涉及的药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物是各种片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气雾剂、喷雾剂、缓释制剂或控释制剂。
3.5本发明涉及盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物、盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物混合固体物质或药物组合物在制备降血糖、降血脂、减轻或预防糖尿病性肾病及胰岛素细胞的退化药物中的应用。
本发明涉及以本发明盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物成分与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合,制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物在其药物组合物中的含量在10%~90%重量范围内。
本发明盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物可以单位剂量形式给药,给药途径可为肠道或非肠道,如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
本发明的给药剂型优选是固体剂型。固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等。
本发明盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物可以制成普通制剂、也可制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物成片剂,可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂,包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等;湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等;粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等;崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等;润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片,例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片,或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂,可以将有效成分本发明盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物与稀释剂、助流剂混合,将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸,再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物片剂的各种稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的胶囊剂。
此外,如需要,也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的,增强治疗效果,本发明的药物可用任何公知的给药方法给药。
本发明盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度,患者或动物的个体情况,给药途径和剂型等可以有大范围的变化。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药,这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物或组合物可单独服用,或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物与其它治疗药物存在协同作用时,应根据实际情况调整它的剂量。
4.本发明的有益技术效果:盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的安全性和生物活性优势特征。
4.1本发明的盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物不含任何结晶溶剂,具有良好的安全性成药优势。
4.2本发明的盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物具有溶解性优势特征,具体体现在:在0.2%SDS水溶液中溶解性明显优于盐酸吡格列酮(图7)。
4.4本发明的盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物固体物质,与盐酸吡格列酮相比具有显著的生物学吸收优势(图8)
附图说明
图1盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的粉末X射线衍射图谱
图2盐酸吡格列酮与没食子酸的物理混合物的粉末X射线衍射图谱
图3盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的红外吸收光谱图
图4盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的差示扫描量热图谱
图5盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物及原料的差示扫描量热图谱
图6盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的热重图谱
图7盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物与盐酸吡格列酮在0.2%SDS水溶液中的溶解度比较图
图8盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物与盐酸吡格列酮的生物吸收图谱
具体实施方式
为更好说明本发明的技术方案,特给出以下实施例,但本发明并不仅限于此。
实施例1
盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的制备方法1:
按照下表所示,取盐酸吡格列酮与没食子酸适量(摩尔比1:1)放入研钵中,加入适量有机溶剂,人工研磨适当时间,在一定温度下干燥。对其进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱与图1一致,表明所得样品为盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物。
表3盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的制备方法1的实验条件举例
盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的制备方法2:
按照下表所示,取盐酸吡格列酮与没食子酸适量(摩尔比1:1)放入球磨罐中,加入适量有机溶剂,选择适当球料比,设定适当转速,研磨适当时间,在一定温度下干燥。对其进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱与图1一致,表明所得样品为盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物。
表4盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的制备方法2的实验条件举例
盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的制备方法3:
按照下表所示,取盐酸吡格列酮与没食子酸适量放入洁净的容器内,加入适量有机溶剂,于室温条件下搅拌适当时间,所获得的混悬液经过滤,固体物质在一定温度下干燥。对其进行粉末X射线衍射分析,其衍射图谱与图1一致,表明所得样品为盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物。
表5盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的制备方法3的实验条件举例
实施例2
盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物溶解性特征:
盐酸吡格列酮属于水溶性较差的药物,使用0.2%SDS水溶液进行实验,溶剂体系对盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物以及盐酸吡格列酮两种物质的溶解速率具有显著差异(f2=40.47)(图6)。参照溶解度测定方法(《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则(初稿)》,2012,10药品评审中心)测定。采用高效液相色谱法,利用样品的色谱峰面积数据对样品溶解的浓度进行计算,以时间为横坐标,溶剂浓度为纵坐标分别绘制溶解度曲线,数据如下表所示:
表6盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物和盐酸吡格列酮在0.2%SDS水溶液中的溶解曲线数据
由实验数据可以看出,本专利的盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物在0.2%SDS水溶液中溶解行为优于盐酸吡格列酮,具体体现在盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物具有更快速的溶解速率和更高的溶解量,易于更快速地吸收达到有效血药浓度,其吸收总量亦有明显增加,相较于盐酸吡格列酮提高了近2倍,可以更好地实现药物的疾病治疗作用;盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的溶解性曲线具有稳定的释放平台,可保证在疾病治疗过程中保持稳定的血药浓度。
实施例3
盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物物在大鼠体内吸收特征和血药浓度特征:
将SD大鼠随机分组,每组5只,自由饮水,禁食12h后,称取大鼠体重,按20mg·kg-1的盐酸吡格列酮给药剂量计算,将盐酸吡格列酮及盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物样品装入固体给药器内,通过口腔将药粉直接置入大鼠胃中。分别于给药后15min,30min,1h,,1.5h,,2h,2.5h,3h,4h,6h,8h,10h,12h,24h,36h于眼内眦取血置肝素化管中,4℃、6500rpm离心10min,冻存于-40℃冰箱内待测。精密吸取经肝素抗凝后血浆40μL,置于1.5mL离心管中,加入10μL内标卡马西平工作液,再加入750μL萃取剂(甲醇),充分震荡3min,离心(13400rpm,10min),取上层溶液200μL于内衬管中,进样5μL。以药物与内标峰面积之比进行定量分析。
检测条件:色谱柱:Agilent SB-C18(2.1×50mm,2.7μm,USA);甲醇-0.05mol·L-1醋酸铵水溶液(甲酸调pH=5.0)(60:40,v/v);流速0.3mL/min;柱温35℃;进样量:5μL;运行时间:8min;质谱信号:ESI源(正离子检测模式),用于定量分析的离子m/z=237(卡马西平),m/z=357(吡格列酮),碎裂电压分别为140V(吡格列酮),105V(卡马西平),增益系数为1,干燥气流为110.0L/min,喷雾室电压为35psig,干燥器温度为350℃,毛细管电压为3000V(正)、3000V(负)。
表7给出大鼠经口服盐酸吡格列酮及盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物物样品后血液中各时间点的血药浓度;表8给出大鼠经口服盐酸吡格列酮及盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物样品0-24h的药代动力学参数;图8给出盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物与盐酸吡格列酮的生物吸收图谱。
表7各时间点的血药浓度(n=5,)
表8SD大鼠口服盐酸吡格列酮及盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物物后的药代动力学参数
从上述图谱数据可以看出,盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物相较于盐酸吡格列酮原料药而言具有显著的生物学吸收优势,其最大血药浓度Cmax提高约1.6倍,吸收量AUC提高约1.4倍,并维持较长的平台期,取得了意料不到的优势技术效果。
实施例4
组合药物制剂的制备方法1(片剂):
一种组合药物片剂的制备方法,其特征是使用盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分,按照一定比例配比制成每片含盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物在1~100mg的片剂样品,表9给出片剂配方比例:
表9盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物组合药物片剂的制备配方
将盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物作为原料药制备成片剂制剂的方法是:将几种赋形剂与原料药混合均匀,直接压片;或辅料混合干法制粒再与原料药混合均匀后压片,即得。
组合药物制剂的制备方法2(片剂):
一种组合药物片剂的制备方法,其特征是使用盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分,按照一定比例配比制成每片含共晶在1~100mg的片剂样品,表10给出片剂配方比例:
表10盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物组合药物片剂的制备配方
将盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物作为原料药制备成片剂制剂的方法是:将几种赋形剂与原料药混合均匀,加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量,制成软料,过筛制粒,湿粒烘干,过筛整粒,加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀,压片,即得。
组合药物制剂的制备方法3(胶囊):
一种组合药物胶囊的制备方法,其特征是使用盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物作为原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分,按照一定比例配比制成每片含药量在1~100mg的胶囊样品,表11给出胶囊配方比例:
表11盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方
将盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物作为原料药制备成胶囊的方法是:将几种赋形剂与原料药混合均匀,加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量,制成湿粒烘干过筛整粒,加入硬脂酸镁混合均匀,插入胶囊制得;或不使用制粒步骤,而直接将盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物原料药与几种赋形剂辅料混合均匀,过筛后,直接装入胶囊制得。
实施例4
盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物组合药物的给药剂量1(片剂):
使用盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物作为药物活性成分制备开发的药物组合物,其特征是盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物作为药物的活性成分,每日给药剂量为50mg,可分别制备成每日2次/每次1片25mg普通片剂,或每日1次/每次1片50mg的片剂类。
盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物组合药物的给药剂量2(胶囊):
使用盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物作为药物活性成分制备开发的药物组合物,其特征是使用盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物共晶物作为药物的活性成分,每日给药剂量为:100mg,可分别制备成每日2次/每次2粒25mg胶囊,或者每日2次/每次1粒50mg胶囊。
需要说明的问题:本发明涉及的盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响,例如:患者年龄、体表面积的不同,给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每次用药剂量的不同;样品间存在的吸收和血药浓度不同等,亦造成本发明在使用盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物成分的每次合适剂量范围为0.02-5mg/kg体重,优选为0.1-2mg/kg体重。使用时应根据实际的治疗不同情况需求制定不同的盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物有效成分总剂量方案,并可分为多次或一次给药方式完成。
Claims (13)
1.一种盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物,其特征在于,盐酸吡格列酮与没食子酸以1:1的摩尔比形成共晶。
2.根据权利要求1所述的盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物,其特征在于,当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时,衍射峰位置:2-Theta值(°)、d值衍射峰相对强度:峰高值(Height%)、峰面积值(Area%)具有如下特征:
3.根据权利要求1所述的盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物,其特征在于,使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时,在3495、3273、3141、3035、2972、
2925、2876、2759、2576、1747、1697、1681、1641、1611、1557、1543、
1511、1470、1440、1387、1316、1284、1265、1240、1223、1181、1158、
1106、1063、1026、955、933、922、908、887、858、824、797、778、736、
717、689、657cm-1处存在红外光谱特征峰,其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1。
4.根据权利要求1所述的盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物,其特征在于,使用差示扫描量热技术分析时,当升温速率为每分钟10℃时,其DSC图谱中在165℃±3℃处存在1个吸热峰。
5.权利要求1-4任一项所述的盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的制备方法,其特征在于,盐酸吡格列酮与没食子酸按1:1的摩尔比例投料,采用控制压力与温度的机械化学方法制备盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物,所述的机械化学方法选自加液研磨法或加液球磨法,其中加液的有机溶剂种类为任意一种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂;所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯和/或乙酸丁酯;加液量为每克样品加入0.01~100ml;研磨时间为0.1~10小时,干燥温度为40~60℃,干燥时间为4~12小时;所述的加液研磨法的钵体综合填充率为10%~50%,往复运动速度20~70m/min;所述的加液球磨法的球磨机剪切冲击能量为10kw~800kw,综合填充率为20~60%;球料比为1:1~10:1;球磨转速20r/min~400r/min。
6.权利要求1-4任一项所述的盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的制备方法,其特征在于,将盐酸吡格列酮与没食子酸按摩尔比例1:1投料放入洁净容器中,加入有机溶剂制成混悬液,室温搅拌1~4天,所获得的混悬液通过溶剂蒸发干燥、过滤自然干燥或过滤真空干燥获得盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物,所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的任意一种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂;保持盐酸吡格列酮与没食子酸总质量与有机溶剂固液比为1mg/ml~500mg/ml范围内。
7.一种含有盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的混合固体物质,其特征在于,含有权利要求1-4任一项所述的盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的量为1-99.9%。
8.一种含有盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的混合固体物质,其特征在于,含有权利要求1-4任一项所述的盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的量为50-99.9%。
9.一种含有盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的混合固体物质,其特征在于,含有权利要求1-4任一项所述的盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的量为85.5-99.9%。
10.一种药物组合物,其特征在于,含有有效剂量的权利要求1-4任一项的盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物和药学上可接受的载体。
11.一种药物组合物,其特征在于,含有有效剂量的权利要求9所述的含有盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的混合固体物质和药学上可接受的载体。
12.根据权利要求10或11的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物的剂型是片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气雾剂、喷雾剂、缓释制剂或控释制剂。
13.权利要求1-4任一项所述的盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物或权利要求7-9任一项所述的含有盐酸吡格列酮与没食子酸共晶物的混合固体物质或权利要求10或11所述的药物组合物在制备降血糖、降血脂、减轻或预防糖尿病性肾病及胰岛素细胞退化的药物中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010678434.2A CN113943284B (zh) | 2020-07-15 | 2020-07-15 | 盐酸吡格列酮没食子酸共晶及制备方法和其组合物与用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010678434.2A CN113943284B (zh) | 2020-07-15 | 2020-07-15 | 盐酸吡格列酮没食子酸共晶及制备方法和其组合物与用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113943284A CN113943284A (zh) | 2022-01-18 |
CN113943284B true CN113943284B (zh) | 2023-12-19 |
Family
ID=79326243
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202010678434.2A Active CN113943284B (zh) | 2020-07-15 | 2020-07-15 | 盐酸吡格列酮没食子酸共晶及制备方法和其组合物与用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN113943284B (zh) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20110011409A (ko) * | 2009-07-28 | 2011-02-08 | 대봉엘에스 주식회사 | 피오글리타존 칼륨염의 결정다형, 이의 제조방법 및 이를 함유한 약학조성물 |
CN104055774A (zh) * | 2013-03-22 | 2014-09-24 | 天津药物研究院 | 一种稳定的非晶态盐酸吡格列酮复合物 |
CN110357871A (zh) * | 2019-07-03 | 2019-10-22 | 天津大学 | 二甲双胍-吡格列酮盐及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2002337749A1 (en) * | 2001-09-28 | 2003-04-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pioglitazone hydrochloride |
US20090118514A1 (en) * | 2007-11-06 | 2009-05-07 | Raghupathi Reddy Anumula | Processes for preparing pioglitazone and its pharmaceutically acceptable salts |
-
2020
- 2020-07-15 CN CN202010678434.2A patent/CN113943284B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20110011409A (ko) * | 2009-07-28 | 2011-02-08 | 대봉엘에스 주식회사 | 피오글리타존 칼륨염의 결정다형, 이의 제조방법 및 이를 함유한 약학조성물 |
CN104055774A (zh) * | 2013-03-22 | 2014-09-24 | 天津药物研究院 | 一种稳定的非晶态盐酸吡格列酮复合物 |
CN110357871A (zh) * | 2019-07-03 | 2019-10-22 | 天津大学 | 二甲双胍-吡格列酮盐及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
药物共晶的筛选技术及热力学研究进展;马坤;药学进展;第第34卷卷(第第12期期);第529-534页 * |
药物共晶筛选技术的研究进展;黄雨婷,等;国际药学研究杂志;第第43卷卷(第第4期期);第682-687页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN113943284A (zh) | 2022-01-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN112851666B (zh) | 阿哌沙班与槲皮素共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
CN109988164B (zh) | 盐酸小檗碱与苹果酸共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
CN110054624B (zh) | 盐酸小檗碱与咖啡酸共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
CN110041326B (zh) | 盐酸小檗碱与反丁烯二酸共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
CN103833713B (zh) | 硝克柳胺化合物晶iii型、其制法和其药物组合物与用途 | |
CN110041325B (zh) | 盐酸小檗碱与布洛芬共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
US11236041B2 (en) | Type-G crystal form of fenolamine, preparation method, composition and use thereof | |
CN115124532B (zh) | 大黄酸与苦参碱共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
CN113943284B (zh) | 盐酸吡格列酮没食子酸共晶及制备方法和其组合物与用途 | |
CN113943283B (zh) | 盐酸吡格列酮对氨基苯甲酸共晶及制备和其组合物与用途 | |
CN113943282B (zh) | 盐酸吡格列酮对氨基水杨酸共晶及制备方法和其组合物与用途 | |
CN109988104B (zh) | 山奈酚与异烟酰胺共晶物及制备方法和其药物组合物与用途 | |
CN115124420B (zh) | 大黄酸与苦参碱共晶物水合物及制备方法和其组合物与用途 | |
CN111718258B (zh) | 蓓萨罗丁与聚乙烯吡咯烷酮共无定型物及制备方法和其组合物与用途 | |
CN113831336A (zh) | 吡喹酮与阿魏酸共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
CN113214208A (zh) | 橙皮素与异烟酰胺共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
CN113214066B (zh) | 棉酚晶ii型物质及制备方法和其组合物与用途 | |
CN111718257B (zh) | 蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
CN111662354B (zh) | 米非司酮晶n型固体物质及制备方法和其药物组合物与用途 | |
CN111662355B (zh) | 米非司酮晶w型固体物质及制备方法和其药物组合物与用途 | |
CN115124419B (zh) | 大黄酸与金雀花碱共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
CN113214065B (zh) | 棉酚晶iii型物质及制备方法和其组合物与用途 | |
CN111714479B (zh) | 一种含有蓓萨罗丁的药物组合物 | |
CN110452156B (zh) | 多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物及制备方法和其组合物与用途 | |
CN101906101B (zh) | 罗通定晶b型固体物质与制备方法与用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |