CN117777056A - 异阿魏酸哌嗪盐及其制备方法和药物组合物与用途 - Google Patents

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CN117777056A CN202211159495.3A CN202211159495A CN117777056A CN 117777056 A CN117777056 A CN 117777056A CN 202211159495 A CN202211159495 A CN 202211159495A CN 117777056 A CN117777056 A CN 117777056A
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吕扬
龚宁波
杨世颖
房政钰
毕研才
苏斌
杜立达
尚京文
崔玉璞
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Abstract

本申请公开了异阿魏酸哌嗪盐及制备方法和其组合物与用途，其溶解度、稳定性、吸湿性、生物利用度等表现出更优异的性质且可作为药物活性成分在制备抗氧化、清除自由基与细胞保护、抗病毒、治疗糖尿病及抗肿瘤药物中的应用。

Description

异阿魏酸哌嗪盐及其制备方法和药物组合物与用途
技术领域
本发明涉及异阿魏酸哌嗪盐及制备方法和其组合物与用途。具体而言，本发明涉及一种异阿魏酸与哌嗪形成的盐；异阿魏酸哌嗪盐的制备方法；异阿魏酸哌嗪盐作为药物活性成分在制备抗氧化、清除自由基与细胞保护、抗病毒、治疗糖尿病及抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
异阿魏酸(Isoferulic acid)，又称为3-羟基-4-甲氧基肉桂酸，是肉桂酸的衍生物，分子式为C10H10O4，相对分子量194.184，异阿魏酸是从毛莨科植物升麻的干燥根茎所提取的有效衍生物之一，为白色至微黄色的结晶。异阿魏酸易溶于甲醇，乙醇、乙醚，难溶于冷水、氯仿、苯，不溶于石油醚。
将IC50值与阳性对照品特罗洛克斯和丁基羟基茴香醚(BHA)的IC50值进行比较，可以得出结论，异阿魏酸在脂质和水性介质中都是一种有效的天然抗氧化剂[1]。异阿魏酸与毛蕊异黄酮配比为1:1、1:2和2:1条件下对H2O2诱导的HepG2细胞氧化损伤具有保护作用[2]。最近研究表明，异阿魏酸可减轻代谢性疾病，在糖尿病大鼠中具有降血糖作用[3]。异阿魏酸对小鼠致死性流感病毒性肺炎进展具有治疗作用，具有抑制RAW264.7细胞中呼吸道病毒感染的巨噬细胞炎性蛋白2的作用[4]。异阿魏酸通过下调STAT3和HIF-la信号途径抑PD.L1的表达水平，随后抑制癌细胞的增殖和血管生成[5]。
发明内容
在一个或多个实施方式中，本申请的异阿魏酸哌嗪盐在溶解度、稳定性、吸湿性、生物利用度等表现出更优异的性质。
在一个或多个实施方式中，本申请的异阿魏酸哌嗪盐可用于制备抗氧化、清除自由基与细胞保护、抗病毒、治疗糖尿病及抗肿瘤的药物。
本申请的一个或多个实施方式提供异阿魏酸哌嗪盐，异阿魏酸与哌嗪的摩尔比为1:1。
在一个或多个实施方式中，所述异阿魏酸哌嗪盐为晶体。
在一个或多个实施方式中，使用单晶X射线衍射分析，所晶体表现为单斜晶系对称性，空间群为P na21，晶胞参数为：α＝90°，β＝90°，γ＝90°；晶胞体积/>
在一个或多个实施方式中，使用CuKα辐射且以2θ角度表示，所述晶体的粉末 X射线衍射图谱具有以下特征峰：17.4±0.2°、19.3±0.2°、19.7±0.2°、21.4±0.2°和 22.5±0.2°。
在一个或多个实施方式中，使用CuKα辐射且以2θ角度表示，所述晶体的粉末 X射线衍射图谱具有以下特征峰和峰面积百分比：
在一个或多个实施方式中，使用CuKα辐射且以2θ角度表示，所述晶体的粉末 X射线衍射图谱具有以下特征峰：15.3±0.2°、15.9±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、 18.0±0.2°、19.3±0.2°、19.7±0.2°、20.0±0.2°、21.4±0.2°、22.0±0.2°、22.5±0.2°和 23.5±0.2°。
在一个或多个实施方式中，使用CuKα辐射且以2θ角度表示，所述晶体的粉末 X射线衍射图谱具有以下特征峰和峰面积百分比：
在一个或多个实施方式中，使用CuKα辐射且以2θ角度表示，所述晶体的粉末 X射线衍射图谱具有以下特征峰：15.3±0.2°、15.9±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、 18.0±0.2°、19.3±0.2°、19.7±0.2°、20.0±0.2°、21.4±0.2°、22.0±0.2°、22.5±0.2°、23.5±0.2°、 24.0±0.2°、25.3±0.2°、28.4±0.2°、29.1±0.2°、30.7±0.2°、32.8±0.2°和35.0±0.2°。
在一个或多个实施方式中，使用CuKα辐射且以2θ角度表示，所述晶体的粉末 X射线衍射图谱具有以下特征峰和峰面积百分比：
在一个或多个实施方式中，使用CuKα辐射且以2θ角度表示，所述晶体的粉末 X射线衍射图谱如图3所示。
在一个或多个实施方式中，所述晶体的红外光谱在3295±2cm-1、2970±2cm-1、2938±2cm-1、2912±2cm-1、2834±2cm-1、2459±2cm-1、2324±2cm-1、2109±2cm-1、 1948±2cm-1、1655±2cm-1、1638±2cm-1、1605±2cm-1、1586±2cm-1、1514±2cm-1、 1478±2cm-1、1439±2cm-1、1402±2cm-1、1382±2cm-1、1372±2cm-1、1316±2cm-1、 1289±2cm-1、1256±2cm-1、1234±2cm-1、1218±2cm-1、1213±2cm-1、1174±2cm-1、 1132±2cm-1、1079±2cm-1、1038±2cm-1、1019±2cm-1、978±2cm-1、969±2cm-1、 921±2cm-1、900±2cm-1、883±2cm-1、848±2cm-1、818±2cm-1、810±2cm-1、788±2 cm-1、759±2cm-1、743±2cm-1和706±2cm-1处存在红外光谱特征峰。
在一个或多个实施方式中，所述晶体的红外光谱如图5所示。
在一个或多个实施方式中，所述晶体的升温速率为每分钟10℃的差示扫描量热图谱中，在188℃±3℃处存在吸热峰。
本申请的一个或多个实施方式提供固体混合物，其包含本申请的异阿魏酸哌嗪盐以及其他成分，其中本申请的异阿魏酸哌嗪盐的量为1-99.9重量％，比如10-99.9 重量％，50-99.9重量％，或85-99.9重量％；再比如，1重量％、2重量％、3重量％、 4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％、20重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、或90 重量％。
本申请的一个或多个实施方式提供本申请的异阿魏酸哌嗪盐的制备方法，其包括将异阿魏酸与哌嗪按照按1:5～5:1(例如1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、 5:1)的投料摩尔比混合，采用机械化学方法制备得到。
在一个或多个实施方式中，所述异阿魏酸与哌嗪的投料摩尔比为1:3～3:1。
在一个或多个实施方式中，所述异阿魏酸与哌嗪的投料摩尔比为1:1。
在一个或多个实施方式中，所述机械化学方法为机械球磨法，其中机械球磨法的球料比为1:3～10:1(例如1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、 9:1、10:1)。
在一个或多个实施方式中，机械球磨法的球料比为6:1～10:1。
在一个或多个实施方式中，球磨转速为20r/min～400r/min(例如，20、30、 40、50、60、70、80、90、100、200、300、或400r/min)。
在一个或多个实施方式中，研磨时间为0.1～20小时(例如，0.1、0.2、0.3、 0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、 15、16、17、18、19或20小时)。
在一个或多个实施方式中，所述机械化学方法为溶剂辅助研磨法。
在一个或多个实施方式中，将异阿魏酸和哌嗪放入研钵或球磨机中混合，混合粉末中加入有机溶剂，室温下研磨1分钟～10小时(1分钟、10分钟、20分钟、30 分钟、40分钟、50分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时)后收集得到。
在一个或多个实施方式中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷和环己烷中的一种或多种。
本申请的一个或多个实施方式提供本申请的异阿魏酸哌嗪盐的制备方法，其包括将异阿魏酸与哌嗪按照按1:1的摩尔比混合，采用溶剂挥发法制备得到。
在一个或多个实施方式中，所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷和环己烷中的一种或多种。
在一个或多个实施方式中，在15℃～60℃(例如20、30、40、50、60℃)温度下将异阿魏酸和哌嗪超声或者搅拌完全溶解后，放置在环境温度0℃～80℃(例如 10、20、30、40、50、60、70或80℃)、环境相对湿度10％～90％(例如10％、20％、 30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％)条件下缓慢溶剂挥发后获得。
本申请的一个或多个实施方式提供药物组合物，其包含治疗有效剂量的本申请的异阿魏酸哌嗪盐或本申请的固体混合物以及药学上可接受的载体、辅料或赋形剂。
在一个或多个实施方式中，所述异阿魏酸哌嗪盐的单日用药剂量为5～3000mg(例如5、10、100、500、1000、2000或3000mg)。
在一个或多个实施方式中，所述药物组合物被制备为片剂、胶囊剂、丸剂或注射剂。
在一个或多个实施方式中，所述药物组合物被制备为缓释制剂或控释制剂。
本申请的一个或多个实施方式提供本申请的异阿魏酸哌嗪盐、本申请的固体混合物、或本申请的药物组合物在制备用于抗氧化、清除自由基与细胞保护、抗病毒、治疗糖尿病或抗肿瘤的药物中的用途。
在一个或多个实施方式中，本申请的异阿魏酸哌嗪盐可以如下结构式表示：
本申请的一个或多个实施方式提供异阿魏酸哌嗪盐。
本申请的一个或多个实施方式提供异阿魏酸哌嗪盐的制备方法。
本申请的一个或多个实施方式提供包含异阿魏酸哌嗪盐或含有任意非零比例异阿魏酸哌嗪盐的固体混合物物，以及包含上述异阿魏酸哌嗪盐或者上述固体混合物物的组合物。
本申请的一个或多个实施方式提供以异阿魏酸哌嗪盐作为药物活性成分的药物组合物，其每日用药剂量在5～3000mg范围内。所述药物组合物可被制备为片剂、胶囊剂、丸剂、注射用制剂、缓释制剂或控释制剂。
在一个或多个实施方式中，本申请的异阿魏酸哌嗪盐在溶解性方面显著优于异阿魏酸。
在一个或多个实施方式中，本申请的异阿魏酸哌嗪盐在治疗疾病过程中由于提高生物体内血药浓度而发挥更有效的治疗作用。
本申请的一个或多个实施方式提供异阿魏酸哌嗪盐及含有异阿魏酸哌嗪盐的固体混合物作为药物有效成分的原料，在制备抗氧化、清除自由基与细胞保护、抗病毒、治疗糖尿病及抗肿瘤药物中的应用。
本申请的异阿魏酸哌嗪盐药物组合物在有效成分的给药剂量上存在某些因素影响，例如：不同的患者年龄、体表面积、给药途径、给药次数、治疗目的，可造成每次用药剂量的不同。样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成在使用异阿魏酸哌嗪盐成分的每次合适剂量范围为0.05～300mg/kg体重，例如为0.1～50mg/kg 体重。使用时应根据实际的治疗不同情况需求制定不同的异阿魏酸哌嗪盐有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。
发明详述
1.异阿魏酸哌嗪盐的形态特征
1.1在本申请的一个或多个实施方式中，异阿魏酸哌嗪盐是异阿魏酸与哌嗪按照1:1的摩尔比形成的盐。
1.2在本申请的一个或多个实施方式中，当使用单晶X射线衍射分析时，异阿魏酸哌嗪盐表现为单斜晶系对称性，空间群为P na21，晶胞参数为： α＝90°，β＝90°，γ＝90°。晶胞体积/>分子式 M.F.＝C10H9O4·C4H12N2。
图1为异阿魏酸哌嗪盐的分子立体结构投影图，图2为异阿魏酸哌嗪盐的分子沿a轴的晶胞堆积图，表1表示异阿魏酸哌嗪盐非氢原子坐标参数。
表1 异阿魏酸哌嗪盐非氢原子坐标参数
1.3在本申请的一个或多个实施方式中，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，异阿魏酸哌嗪盐的各衍射峰位置2-Theta值(°)或d值衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)在表2和图3中表示。
图4的叠合图表示：异阿魏酸哌嗪盐的理论粉末X射线衍射图谱和实验粉末 X射线衍射图谱，以及异阿魏酸和哌嗪样品的实验粉末X射线衍射图谱。由图4 可知，异阿魏酸哌嗪盐PXRD图谱与异阿魏酸、哌嗪的PXRD图谱均不相同，表明形成了新的物相。另外，异阿魏酸哌嗪盐的理论粉末图谱与实验粉末图谱基本一致，说明获得的异阿魏酸哌嗪盐为晶型纯品。
表2 异阿魏酸哌嗪盐样品的粉末X射线衍射峰值
1.4在本申请的一个或多个实施方式中，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，异阿魏酸哌嗪盐在3295、2970、2938、2912、2834、2459、2324、2109、 1948、1655、1638、1605、1586、1514、1478、1439、1402、1382、1372、1316、 1289、1256、1234、1218、1213、1174、1132、1079、1038、1019、978、969、921、 900、883、848、818、810、788、759、743、706cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1(图5)。
1.5在本申请的一个或多个实施方式中，使用差示扫描量热技术分析时，表现为在30～270℃范围内，升温速率为每分钟10℃时，异阿魏酸哌嗪盐的DSC图谱中在188℃±3℃处存在1个吸热峰，参见图6；异阿魏酸、哌嗪与异阿魏酸哌嗪盐的DSC对比图谱见图7。异阿魏酸哌嗪盐与异阿魏酸、哌嗪的DSC图谱在吸/放热峰数量、位置等方面均存在明显差异，表明异阿魏酸哌嗪盐是一种新的盐型物质。
2.异阿魏酸哌嗪盐和混和固体物质的制备方法
2.1在本申请的一个或多个实施方式中，提供异阿魏酸哌嗪盐样品的制备方法，按照异阿魏酸与哌嗪按1:1的摩尔比例投料，采用控制压力与温度的机械化学方法制备异阿魏酸哌嗪盐。所述的机械化学方法为溶剂辅助研磨法，即将摩尔比为1:1 的异阿魏酸和哌嗪原料放入研钵或球磨机中混合，混合粉末中加入有机溶剂，室温下研磨1分钟～10小时后收集，得到异阿魏酸哌嗪盐。该有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷和环己烷中的一种或多种。其中球磨法的球料比为1:1～10:1，优选为4:1～8:1；球磨转速为20r/min～400r/min。
2.2在本申请的一个或多个实施方式中，提供异阿魏酸哌嗪盐的制备方法，采用溶剂挥发法，将异阿魏酸与哌嗪按摩尔比例1:1同时放入洁净容器中，使用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷或环己烷单一溶剂系统或上述溶剂按不同配比制成的混合溶剂，在15℃～60℃温度下将异阿魏酸和哌嗪样品超声或者搅拌完全溶解后，放置在环境温度0℃～80℃、环境相对湿度10％～90％条件下缓慢溶剂挥发获得异阿魏酸哌嗪盐。
2.3在本申请的一个或多个实施方式中，提供包含异阿魏酸哌嗪盐和其他成分的固体混合物，将上述方法制备获得的异阿魏酸哌嗪盐与其他化学物质成分按照任意非零比例和常规的方法进行混合。
3.异阿魏酸哌嗪盐成分、给药剂量及药物制剂组合物
3.1在本申请的一个或多个实施方式中，提供药物组合物，其包含治疗有效剂量的异阿魏酸哌嗪盐，或含有异阿魏酸哌嗪盐的固体混合物和药学上可接受的载体。
3.2在本申请的一个或多个实施方式中，本申请的药物组合物以异阿魏酸哌嗪盐作为药物活性成分，每日用药剂量为5～3000mg。
3.3在本申请的一个或多个实施方式中，本申请的药物组合物被制备为片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、缓释制剂或控释制剂。
3.4在本申请的一个或多个实施方式中，提供本申请的异阿魏酸哌嗪盐或含有任意比例异阿魏酸哌嗪盐的固体混合物在制备抗氧化、清除自由基与细胞保护、抗病毒、治疗糖尿病及抗肿瘤药物中的应用。
在本申请的一个或多个实施方式中，提供以本申请异阿魏酸哌嗪盐作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本申请异阿魏酸哌嗪盐成分与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本申请异阿魏酸哌嗪盐在其药物组合物中的含量为10重量％～90重量％。
本申请异阿魏酸哌嗪盐可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
本申请的给药剂型可以为固体剂型。固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等。
本申请的异阿魏酸哌嗪盐可以制成普通制剂，也可制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本申请异阿魏酸哌嗪盐成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片、双层片或多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将作为有效成分的本申请异阿魏酸哌嗪盐与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将作为有效成分的本申请异阿魏酸哌嗪盐先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本申请异阿魏酸哌嗪盐片剂的各种稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本申请异阿魏酸哌嗪盐的胶囊剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物可用任何公知的给药方法给药。
本申请异阿魏酸哌嗪盐药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度、患者或动物的个体情况、给药途径和剂型等可以有大范围的变化。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本申请异阿魏酸哌嗪盐或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本申请异阿魏酸哌嗪盐与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
4.本发明的有益技术效果
本申请的异阿魏酸哌嗪盐具有更优的安全性与溶解性特征。
4.1本申请的异阿魏酸哌嗪盐不含任何结晶溶剂，所采用的形成盐的哌嗪对人体安全，具有良好的安全性成药优势。
4.2本申请的异阿魏酸哌嗪盐在纯水中的溶解性明显优于异阿魏酸的溶解度 (参见图8)。
4.3本申请的异阿魏酸哌嗪盐在稳定性、吸湿性、生物利用度等方面具有优异的性质。
附图说明
图1为异阿魏酸哌嗪盐的分子立体结构投影图。
图2为异阿魏酸哌嗪盐的分子沿a轴的晶胞堆积图。
图3为异阿魏酸哌嗪盐的粉末X射线衍射图谱。
图4为异阿魏酸哌嗪盐的理论粉末衍射图谱、实验粉末衍射图谱以及异阿魏酸和哌嗪样品的粉末X射线衍射图谱叠合图。
图5为异阿魏酸哌嗪盐的红外吸收光谱图。
图6为异阿魏酸哌嗪盐的DSC图谱。
图7为异阿魏酸、哌嗪与异阿魏酸哌嗪盐的DSC对比图谱。
图8为异阿魏酸哌嗪盐与异阿魏酸在水中的溶解曲线。
具体实施方式
为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。
实施例1
异阿魏酸哌嗪盐样品制备方法1
按照下表所示，取异阿魏酸与哌嗪适量按照摩尔比1:1放入研钵中，加入适量有机溶剂，人工研磨适当时间，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图 3一致，表明所得样品均为异阿魏酸哌嗪盐。
表3 异阿魏酸哌嗪盐制备方法1的具体实例
异阿魏酸哌嗪盐样品制备方法2
按照下表所示，取异阿魏酸与哌嗪适量按照摩尔比1:1放入球磨罐中，加入适量有机溶剂，选择适当球料比，设定适当转速，研磨适当时间，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图3一致，表明所得样品均为异阿魏酸哌嗪盐。
表4 异阿魏酸哌嗪盐制备方法2的具体实例
异阿魏酸哌嗪盐样品制备方法3
按照下表所示，取异阿魏酸与哌嗪适量按照摩尔比1:1放入洁净的西林瓶或者锥形瓶中，加入适量有机溶剂，在室温条件下搅拌适当时间，过滤除去不溶物，滤液置于10-25℃晶体培养箱中静置适当时间过滤，干燥或者室温放置溶剂挥干，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图3一致，表明所得样品均为异阿魏酸哌嗪盐。
表5 异阿魏酸哌嗪盐制备方法3的具体实例
实施例2
异阿魏酸哌嗪盐物质溶解性特征
在纯水溶出介质中，考察异阿魏酸哌嗪盐与异阿魏酸的溶解性差异，结果显示，异阿魏酸哌嗪盐溶解度明显优于异阿魏酸，见图8。
参照溶解度测定方法(《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则(初稿)》，2012年10月，药品评审中心)测定。采用高效液相法，利用样品的色谱峰面积数据对样品溶解的质量百分比进行计算，以时间为横坐标，溶解含量为纵坐标分别绘制溶解度曲线，数据如下表所示：
表6 异阿魏酸哌嗪盐和异阿魏酸在纯水中的溶解曲线数据
由实验数据可以看出，本申请的异阿魏酸哌嗪盐物质在纯水中的溶解性明显优于异阿魏酸，二者的f2值为4，表明异阿魏酸哌嗪盐的溶解曲线与异阿魏酸原料存在非常显著的差异。
实施例3
平衡溶解度
实验方法：在西林瓶中分别加入3mL纯水，并将过量的异阿魏酸、异阿魏酸哌嗪盐放在西林瓶中，在37℃，160rpm的恒温培养振荡器(ZHWY-103D)中振荡24h后，取续滤液采用高效液相色谱法测定酚酸类化合物的浓度。高效液相色谱条件如下：色谱柱：WelchMaterical XB-C18 4.6x250mm,6μm；流动相：甲醇： 0.1％磷酸＝40：60；流速：1.0mL/min；检测波长：273nm；柱温：35℃。
实验结果：异阿魏酸在纯水中的平衡溶解度为0.24mg/mL，异阿魏酸哌嗪盐在纯水中的平衡溶解度为362.43mg/mL，相较于异阿魏酸提高了1500倍。
实施例4
稳定性试验
实验方法：取50mg样品于敞口的西林瓶中，按照稳定性重点考察项目的要求，在高温(60±2)℃、高湿(相对湿度(90±5)％)、光照((4500±500)lx) 条件下放置10天，并于第0天、第5天和第10天取样，进行PXRD分析，评价其稳定性。
实验结果表明：异阿魏酸哌嗪盐经稳定性试验后其衍射图谱与图1一致，表明异阿魏酸哌嗪盐在高温、高湿、光照条件下稳定。
实施例5
异阿魏酸哌嗪盐在大鼠体内吸收特征和血药浓度特征
实验方法：将6只SD大鼠，随机分为2组，每组3只。于给药前12h禁食不禁水。称取大鼠体重，将异阿魏酸、异阿魏酸哌嗪盐样品装入固体给药器内，通过口腔将药粉直接置入大鼠胃中。分别于给药后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、1.5小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时眼眶后静脉丛采血置肝素化管中，4℃、4000rpm离心10min，冻存于-40℃冰箱内待测。精密吸取经肝素抗凝后血浆100μL，置于1.5mL离心管中，加入内标工作液，按固定前处理方式进行震荡离心，取上层溶液100μL于内衬管中，进样。以药物与内标峰面积之比进行定量分析。
实验结果表明：异阿魏酸哌嗪盐在大鼠体内具有生物活性优势，其Cmax、AUC 均优于异阿魏酸。
实施例6
药物组合物制剂的制备方法1(片剂)
在该药物组合物片剂的制备方法中，使用异阿魏酸哌嗪盐，使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含异阿魏酸哌嗪盐 10～500mg的片剂样品，表7给出片剂配方比例：
表7 异阿魏酸哌嗪盐组合药物片剂的制备配方
将异阿魏酸哌嗪盐作为原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，直接压片；或辅料混合干法制粒再与原料药混合均匀后压片，即得。药物组合物制剂的制备方法2(片剂)
在该药物组合物片剂的制备方法中，使用异阿魏酸哌嗪盐、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含异阿魏酸哌嗪 5～500mg的片剂样品，表8给出片剂配方比例：
表8 异阿魏酸哌嗪盐组合药物片剂的制备配方
将异阿魏酸哌嗪盐作为原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。
药物组合物制剂的制备方法3(胶囊)
在该药物组合物胶囊的制备方法中，使用异阿魏酸哌嗪盐作为原料药，使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量 5～500mg的胶囊样品，表9给出胶囊配方比例：
表9 异阿魏酸哌嗪盐组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方
将异阿魏酸哌嗪盐作为原料药制备成胶囊的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将异阿魏酸哌嗪盐原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。
实施例7
异阿魏酸哌嗪盐组合药物的给药剂量1(片剂)
使用异阿魏酸哌嗪盐作为药物活性成分制备药物组合物，异阿魏酸哌嗪盐作为药物的活性成分，每日给药剂量为150mg，可分别制备成每日3次/每次1片50mg 普通片剂，或每日1次/每次1片150mg的片剂类。
异阿魏酸哌嗪盐组合药物的给药剂量2(胶囊)
使用异阿魏酸哌嗪盐作为药物活性成分制备药物组合物，使用异阿魏酸哌嗪盐作为药物的活性成分，每日给药剂量为1200mg，可分别制备成每日3次/每次4粒 100mg胶囊，或者每日2次/每次2粒300mg胶囊。
参考文献
[1]Wang X,Li X,Chen D.Evaluation of antioxidant activity ofisoferulic acid in vitro.[J].Natural Product Communications,2011(9)
[2]于奇建.毛蕊异黄酮与异阿魏酸协同抗氧化和抑制HepG2细胞增殖作用 [D].山东农业大学,2016
[3]Liu I M,Hsu F L,Chen C F,et al.Antihyperglycemic action ofisoferulic acid in streptozotocin-induced diabetic rats[J].British Journal ofPharmacology,2000, 129(4):631-636
[4]Sakai S,Kawamata H,Kogure T,et al.Inhibitory effect of ferulicacid and isoferulic acid on the production of macrophage inflammatoryprotein-2 in response to respiratory syncytial virus infection in RAW264.7cells.[J].Mediators of Inflammation, 1999,8(3):173-175
[5]李燕薇，异阿魏酸对人结肠癌细胞中PD-L1表达及其调控机制的研究。

Claims (14)

1.异阿魏酸哌嗪盐，其特征在于，异阿魏酸与哌嗪的摩尔比为1:1。
2.如权利要求1所述的异阿魏酸哌嗪盐，其特征在于，所述异阿魏酸哌嗪盐为晶体。
3.如权利要求2所述的异阿魏酸哌嗪盐，其特征在于，使用单晶X射线衍射分析，所晶体表现为单斜晶系对称性，空间群为P na21，晶胞参数为： α＝90°，β＝90°，γ＝90°；晶胞体积/>
4.如权利要求2所述的异阿魏酸哌嗪盐，其特征在于，使用CuKα辐射且以2θ角度表示，所述晶体的粉末X射线衍射图谱具有以下特征峰：17.4±0.2°、19.3±0.2°、19.7±0.2°、21.4±0.2°和22.5±0.2°；
优选地，使用CuKα辐射且以2θ角度表示，所述晶体的粉末X射线衍射图谱具有以下特征峰和峰面积百分比：
优选地，使用CuKα辐射且以2θ角度表示，所述晶体的粉末X射线衍射图谱具有以下特征峰：15.3±0.2°、15.9±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°、19.3±0.2°、19.7±0.2°、20.0±0.2°、21.4±0.2°、22.0±0.2°、22.5±0.2°和23.5±0.2°；
优选地，使用CuKα辐射且以2θ角度表示，所述晶体的粉末X射线衍射图谱具有以下特征峰和峰面积百分比：
优选地，使用CuKα辐射且以2θ角度表示，所述晶体的粉末X射线衍射图谱具有以下特征峰：15.3±0.2°、15.9±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、18.0±0.2°、19.3±0.2°、19.7±0.2°、20.0±0.2°、21.4±0.2°、22.0±0.2°、22.5±0.2°、23.5±0.2°、24.0±0.2°、25.3±0.2°、28.4±0.2°、29.1±0.2°、30.7±0.2°、32.8±0.2°和35.0±0.2°；
优选地，使用CuKα辐射且以2θ角度表示，所述晶体的粉末X射线衍射图谱具有以下特征峰和峰面积百分比：
优选地，使用CuKα辐射且以2θ角度表示，所述晶体的粉末X射线衍射图谱如图3所示。
5.如权利要求2所述的异阿魏酸哌嗪盐，其特征在于，所述晶体的红外光谱在3295±2cm-1、2970±2cm-1、2938±2cm-1、2912±2cm-1、2834±2cm-1、2459±2cm-1、2324±2cm-1、2109±2cm-1、1948±2cm-1、1655±2cm-1、1638±2cm-1、1605±2cm-1、1586±2cm-1、1514±2cm-1、1478±2cm-1、1439±2cm-1、1402±2cm-1、1382±2cm-1、1372±2cm-1、1316±2cm-1、1289±2cm-1、1256±2cm-1、1234±2cm-1、1218±2cm-1、1213±2cm-1、1174±2cm-1、1132±2cm-1、1079±2cm-1、1038±2cm-1、1019±2cm-1、978±2cm-1、969±2cm-1、921±2cm-1、900±2cm-1、883±2cm-1、848±2cm-1、818±2cm-1、810±2cm-1、788±2cm-1、759±2cm-1、743±2cm-1和706±2cm-1处存在红外光谱特征峰；优选地，所述晶体的红外光谱如图5所示。
6.如权利要求2所述的异阿魏酸哌嗪盐，其特征在于，所述晶体的升温速率为每分钟10℃的差示扫描量热图谱中，在188℃±3℃处存在吸热峰。
7.固体混合物，其包含权利要求1-6中任一项所述的异阿魏酸哌嗪盐以及其他成分，其中权利要求1-6中任一项所述的异阿魏酸哌嗪盐的量为1-99.9重量％，优选为10-99.9重量％，再优选为50-99.9重量％，最优选为85-99.9重量％。
8.权利要求1-6中任一项所述的异阿魏酸哌嗪盐的制备方法，其包括将异阿魏酸与哌嗪按照按1:5～5:1的投料摩尔比混合，采用机械化学方法制备得到；优选地，所述异阿魏酸与哌嗪的投料摩尔比为1:3～3:1；更优选地，所述异阿魏酸与哌嗪的投料摩尔比为1:1。
9.根据权利要求8所述的机械化学方法，其中所述机械化学方法为机械球磨法，其中机械球磨法的球料比为1:3～10:1，优选为6:1～10:1；球磨转速为20r/min～400r/min；研磨时间为0.1～20小时。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其中所述机械化学方法为溶剂辅助研磨法；优选地，将异阿魏酸和哌嗪放入研钵或球磨机中混合，混合粉末中加入有机溶剂，室温下研磨1分钟～10小时后收集得到；
优选地，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷和环己烷中的一种或多种。
11.权利要求1-6中任一项所述的异阿魏酸哌嗪盐的制备方法，其包括将异阿魏酸与哌嗪按照按1:1的摩尔比混合，采用溶剂挥发法制备得到；
优选地，所述溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷和环己烷中的一种或多种；
优选地，在15℃～60℃温度下将异阿魏酸和哌嗪超声或者搅拌完全溶解后，放置在环境温度0℃～80℃、环境相对湿度10％～90％条件下缓慢溶剂挥发后获得。
12.药物组合物，其包含治疗有效剂量的权利要求1-6中任一项所述的异阿魏酸哌嗪盐或权利要求7所述的固体混合物以及药学上可接受的载体、辅料或赋形剂；优选地，其中所述异阿魏酸哌嗪盐的单日用药剂量为5～3000mg。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述药物组合物被制备为片剂、胶囊剂、丸剂或注射剂，或者所述药物组合物被制备为缓释制剂或控释制剂。
14.权利要求1-6中任一项所述的异阿魏酸哌嗪盐、权利要求7所述的固体混合物、或权利要求12或13所述的药物组合物在制备用于抗氧化、清除自由基与细胞保护、抗病毒、治疗糖尿病或抗肿瘤的药物中的用途。
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