CN108239079B

CN108239079B - 芒果苷晶ⅴ型物质及制备方法和其组合物与用途

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Publication number: CN108239079B
Application number: CN201611205217.1A
Authority: CN
Inventors: 吕扬; 杜冠华; 周琪; 杨世颖; 张丽; 赵赢; 周启蒙; 杨海光
Original assignee: Institute of Materia Medica of CAMS
Current assignee: Institute of Materia Medica of CAMS
Priority date: 2016-12-23
Filing date: 2016-12-23
Publication date: 2021-07-06
Anticipated expiration: 2036-12-23
Also published as: CN108239079A

Abstract

本发明公开了芒果苷化合物(化学名：2‑C‑beta‑D‑吡喃葡萄糖基‑1,3,6,7‑四羟基呫吨酮，英文名：mangiferin)的晶Ⅴ型及其制法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了在固体状态下芒果苷存在晶Ⅴ型固体物质状态形式；晶Ⅴ型固体物质样品的制备方法；利用芒果苷晶Ⅴ型物质作为药物活性成分在制备各种保肝利胆、止咳祛痰、抗癌、抗高尿酸血症，预防与治疗痛风、糖尿病及其代谢性疾病以及中枢神经系统疾病的药物中的应用。

Description

芒果苷晶Ⅴ型物质及制备方法和其组合物与用途

技术领域

本发明涉及发现了芒果苷在固体状态下存在的一种晶Ⅴ型固体物质状态形式；涉及发明了晶Ⅴ型的制备方法；涉及发明了含有芒果苷晶Ⅴ型及含任意非零比例晶Ⅴ型的混合晶型的药物组合物；本发明还涉及芒果苷晶型物质作为药物有效成分，在制备各种保肝利胆、止咳祛痰、抗癌、抗高尿酸血症，预防和/或治疗痛风、糖尿病及其代谢性疾病以及中枢神经系统疾病的药物中的应用。

背景技术

芒果苷化合物(又名芒果素，知母宁。化学名：2-C-beta-D-吡喃葡萄糖基-1,3,6,7-四羟基呫吨酮，英文名：mangiferin)分子结构式如下：

从文献检索到一篇发表在天然产物研究与开发杂志2007年第19卷第374页关于“《木棉素的分离与晶体结构》”文章^[1]，所提及到的木棉素的化学结构与本专利所述的芒果苷(知母宁)化学结构相同，且该作者同时在一篇发表在中国中药杂志2006年第36卷第11期第934页关于“《木棉叶化学成分研究》”文章^[2]指出所分离鉴定的木棉素实际为知母宁即芒果苷，因此“《木棉素的分离与晶体结构》”文章中记载的木棉素单晶结构实际上是芒果苷的单晶结构，即为芒果苷晶Ⅰ型，由此单晶结构计算获得晶Ⅰ型理论粉末X射线衍射图谱，可作为晶Ⅰ型标准对照图谱(图1)。

从文献检索到一篇发表在Helvetica Chimica Acta杂志2008年第91卷第1期第144页关于“《Crystalline structure of mangiferin,a C-glycosyl-substituted 9H-xanthone-9-one isolated from the stem bark of mangifera indica》”文章^[3]，记载了芒果苷两个半水合物的单晶结构，即为芒果苷晶Ⅱ型，由此单晶结构计算获得晶Ⅱ型理论粉末X射线衍射图谱，可作为晶Ⅱ型标准对照图谱(图2)。

美国专利US4518592公开了一种制备芒果苷的方法^[4]，其涉及采用丙酮-水混合溶剂从山岩黄芪陆上部分提取芒果苷，提取液再经调节PH值，萃取，重结晶等步骤制备得到芒果苷样品。申请人通过重复该实验证明得到的固体晶型为晶Ⅰ型。

中国专利CN102161657B(公开号)中记载了昆明制药集团有限公司发明的“一种芒果苷结晶Ⅰ及制备方法”^[5]，其中涉及采用加碱溶解，过滤，滤液加酸调节PH值，静置析出结晶等步骤制备得到芒果苷晶Ⅰ型样品。该专利还公开了中国药品生物制品检定所提供的芒果苷对照品(批号：111607-200402)的粉末X射线衍射图谱，其光谱特征在2θ为6.12°，7.14°，9.24°，10.30°，11.84°，13.56°，15.96°，16.86°，17.94°，18.62°，19.74°，20.98°，24.28°，25.06°，25.86°，27.14°处有特征峰。

中国专利CN102424678A(公开号)中记载了林励发明“从白木香叶和嫩枝中制备的高纯度芒果苷及其方法”^[6]，其涉及以白木香叶或嫩枝作为原料，醇溶液提取，减压回收醇后，经水沉、醇沉、析晶等步骤，得到芒果苷粗品，再经重结晶，制备出高纯度芒果苷。申请人通过重复该实验证明得到的固体晶型为晶Ⅰ型。

中国专利CN101993437B(公开号)中记载了上海新康制药厂发明“从芒果叶中提取芒果苷的方法”^[7]，其涉及采用经碱性水溶液提取，Sephadex LH-20柱纯化及醇重结晶等步骤制备芒果苷。申请人通过重复该实验证明得到的固体晶型为晶Ⅰ型。

中国专利CN104211690A(公开号)中记载了中山市格好生物科技发展有限公司发明“一种从白木香树叶中分离纯化芒果苷的方法”^[8]，其中涉及采用正相柱层析与高速逆流色谱联用的方法，快速制备高纯度芒果苷。申请人通过重复该实验证明得到的固体晶型为晶Ⅰ型。

中国专利CN102617669B(公开号)中记载了浙江大学发明的“一种从芒果果皮中分离纯化芒果苷的方法”^[9]，其中涉及采用经乙酸乙酯萃取，HPD100大孔树脂，HSCCC分离纯化得到高纯度的芒果苷。申请人通过重复该实验证明得到的固体晶型为晶Ⅰ型。

中国专利CN102408415B(公开号)中记载了昆明制药集团股份有限公司发明的“一种芒果苷的制备方法”^[10]，其中涉及采用经醇和水的混合溶液提取，过滤，浓缩、有机溶剂萃取，萃取水相结晶，再用丙酮和水的混合溶液重结晶等步骤制备芒果苷。申请人通过重复该实验证明得到的固体晶型为晶Ⅱ型。

中国专利CN101759689A(公开号)中记载了南京泽朗医药科技有限公司发明的“一种芒果苷的制备方法”^[11]，其中涉及采用饱和石灰水溶液浸泡提取，大孔树脂吸附，水和不同浓度乙醇溶液分段洗脱，减压浓缩结晶，最后甲醇调酸重结晶等步骤制备芒果苷。申请人通过重复该实验证明得到的固体晶型为晶Ⅰ型。

经国内外专利与文献检索，未发现有关芒果苷的其它晶型专利或文献报道。

申请人在上述专利与文献的基础上进行了大量的前期研究工作，研究结果证明上述专利与文献获得的芒果苷样品为已公开的芒果苷无溶剂晶型(晶Ⅰ型)，或水合物晶型(晶Ⅱ型)。

本发明发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的一种新芒果苷晶Ⅴ型固体物质状态和制备方法，发现了芒果苷晶Ⅴ型固体物质具有稳定性、溶解性、生物吸收等优势特征。

本发明的研究目的是从芒果苷的晶型固体物质存在状态研究入手，通过晶型筛选技术、晶型稳定性和溶解性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现晶型固体物质存在种类与状态特征，将晶型物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的芒果苷的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据；同时，也为从芒果苷固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。

发明内容

本发明要解决的技术问题之一是，提供一种芒果苷的晶Ⅴ型固体物质存在状态和表征方式。

本发明要解决的技术问题之二：提供芒果苷晶Ⅴ型固体物质的制备方法。

本发明要解决的技术问题之三：提供含有芒果苷晶Ⅴ型纯品、或含有任意非零比例晶Ⅴ型的混合晶型的固体药物及其组合物。

本发明要解决的技术问题之四：提供使用芒果苷晶Ⅴ型固体物质作为药物活性成分的药物组合物，其每次用药剂量在10mg～1000mg范围内。所述的药物组合物包括片剂、胶囊、丸剂、粉针剂、缓释或控释制剂药物。

本发明要解决的技术问题之五：芒果苷晶Ⅴ型固体物质作为药物有效成分，在制备各种保肝利胆、止咳祛痰、抗癌、抗高尿酸血症，预防和/或治疗痛风、糖尿病及其代谢性疾病以及中枢神经系统疾病的药物中的应用。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

1.芒果苷的晶Ⅴ型样品形态特征：

1.1本发明涉及的芒果苷晶Ⅴ型固体物质，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK_α辐射实验条件时，图谱中衍射峰呈弥散状，衍射峰位置2-Theta值(°)或d值

衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下表示(表1，图3)。

表1 芒果苷晶Ⅴ型样品的粉末X射线衍射峰值

1.2本发明涉及的芒果苷晶Ⅴ型固体物质，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时在3360、3214、2938、2891、2615、2165、2016、2003、1980、1968、1646、1615、1586、1472、1408、1290、1265、1254、1220、1187、1075、1050、1030、1019、890、878、828、815、752、731、704cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm^-1(图4)。

1.3本发明涉及的芒果苷混合晶型固体物质，使用差示扫描量热技术分析，在升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中，在100℃±3℃存在1个晶Ⅴ型吸热峰，在183℃±3℃处存在1个从晶Ⅴ型向其他晶型转晶放热峰，在254℃±3℃处存在1个转晶后的吸热峰。

1.4本发明涉及的芒果苷混合晶型固体物质，含有任意非零比例的芒果苷晶Ⅴ型物质成分。

2.芒果苷晶Ⅴ型物质样品和混晶的制备方法特征：

2.1本发明涉及的芒果苷晶Ⅴ型固体物质的制备方法，其特征在于，使用由甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙腈中任意一种或多种与水经不同配比组合制成的混合溶剂，在15℃～80℃温度下将芒果苷样品完全溶解并经环境温度4℃～80℃、环境湿度10％～75％、真空实验条件下快速去除溶剂法、冷喷雾法或热喷雾法制备获得芒果苷的晶Ⅴ型固体物质。

2.2本发明涉及的芒果苷晶Ⅴ型固体物质的制备方法，其特征在于，采用物理力学晶格破坏法制备获得芒果苷晶Ⅴ型固体物质，其中所述的物理力学晶格破坏法优选球磨法，其中球磨法的球料比为1:10～30:1，优选为6:1～10:1；球磨转速为100～800r/min，优选为300～400r/min；研磨时间至少为30min，优选为8～18h。

2.3本发明的芒果苷混合晶型固体物质，是将上述方法制备获得的芒果苷晶Ⅴ型成分，按照任意非零比例和常规的方法和其他芒果苷晶型固体物质混合。

3.含有芒果苷的晶型成分的药物制剂组合物、给药剂量特征和制药用途：

3.1本发明涉及的药物组合物，含有芒果苷晶Ⅴ型和药学上可接受的载体。

3.2本发明涉及的药物组合物，含有芒果苷混晶固体物质和药学上可接受的载体。

3.3本发明涉及的药物组合物，芒果苷的每日用药剂量在10mg～1000mg范围内。

3.4本发明涉及的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是各种片剂、胶囊、丸剂、粉针剂、缓释制剂、控释制剂。

3.5本发明涉及芒果苷晶Ⅴ型在制备各种保肝利胆、止咳祛痰、抗癌、抗高尿酸血症，预防和/或治疗痛风、糖尿病及其代谢性疾病以及中枢神经系统疾病的药物中的应用。

3.6本发明涉及的含有任意非零比例的芒果苷晶Ⅴ型混晶成分在制备各种保肝利胆、止咳祛痰、抗癌、抗高尿酸血症，预防和/或治疗痛风、糖尿病及其代谢性疾病以及中枢神经系统疾病的药物中的应用。

本发明涉及以本发明芒果苷晶Ⅴ型成分、本发明芒果苷混合晶型固体物质作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明芒果苷晶Ⅴ型成分、本发明芒果苷混合晶型固体物质与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明芒果苷晶Ⅴ型成分、本发明芒果苷混合晶型固体物质在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。

本发明芒果苷晶Ⅴ型成分、本发明芒果苷混合晶型固体物质或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

本发明的给药剂型优选是固体剂型。固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等。

本发明芒果苷晶Ⅴ型成分、本发明芒果苷混合晶型固体物质可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

为了将本发明芒果苷晶Ⅴ型成分、本发明芒果苷混合晶型固体物质制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明芒果苷晶Ⅴ型成分、本发明芒果苷混合晶型固体物质与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明芒果苷晶Ⅴ型成分、本发明芒果苷混合晶型固体物质先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明芒果苷晶Ⅴ型成分、本发明芒果苷混合晶型固体物质片剂的各种稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明芒果苷晶Ⅴ型成分、本发明芒果苷混合晶型固体物质的胶囊剂。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。

为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

本发明芒果苷晶Ⅴ型成分、本发明芒果苷混合晶型固体物质药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。

本发明芒果苷晶Ⅴ型成分、本发明芒果苷混合晶型固体物质或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明芒果苷晶Ⅴ型成分、本发明芒果苷混合晶型固体物质与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

4.本发明的有益技术效果：

4.1芒果苷晶Ⅴ型在常用四种溶剂系统中均表现出溶解优势性质，优于晶Ⅰ型(图6)。

4.2本发明的芒果苷晶Ⅴ型固体物质在高温、光照、压力条件下均稳定，不发生转晶现象，具有稳定性成药优势。

4.3本发明的芒果苷晶Ⅴ型固体物质具有吸收速度快的生物学特征，与晶Ⅱ型相比，其最大血药浓度约为晶Ⅱ型的2倍，晶Ⅴ型药物的吸收量(AUC)高于晶Ⅱ型，具有更好的生物吸收优势(图7)。

附图说明

图1芒果苷晶Ⅰ型固体物质的理论粉末X射线衍射图谱

图2芒果苷晶Ⅱ型固体物质的理论粉末X射线衍射图谱

图3芒果苷晶Ⅴ型固体物质的粉末X射线衍射图谱

图4芒果苷晶Ⅴ型固体物质的红外吸收光谱图

图5芒果苷晶Ⅴ型固体物质的差示扫描量热图谱

图6芒果苷晶Ⅴ型、晶Ⅰ型在四种溶剂系统中的溶解性曲线

图7芒果苷两种晶型经口服给药后的大鼠血药浓度曲线

具体实施方式

为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。

实施例1

芒果苷晶Ⅴ型样品的制备方法1：

使用乙醇:水(1:1)溶剂在50℃条件下将芒果苷样品完全溶解，在温度为60℃的真空条件下，将溶剂快速去除或采用冷/热喷雾方法制备获得芒果苷固体样品，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图3一致，表明所得样品为芒果苷晶Ⅴ型固体物质。

芒果苷晶Ⅴ型样品的制备方法2：

使用甲醇:水(1:2)溶剂在30℃条件下将芒果苷样品完全溶解，在温度为50℃的真空条件下，将溶剂快速去除或采用冷/热喷雾方法制备获得芒果苷固体样品，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图3一致，表明所得样品为芒果苷晶Ⅴ型固体物质。

芒果苷晶Ⅴ型样品的制备方法3：

使用异丙醇:水(3:1)溶剂在45℃条件下将芒果苷样品完全溶解，在温度为55℃的真空条件下，将溶剂快速去除或采用冷/热喷雾方法制备获得芒果苷固体样品，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图3一致，表明所得样品为芒果苷晶Ⅴ型固体物质。

芒果苷晶Ⅴ型样品的制备方法4：

使用正丙醇:水(2:1)溶剂在80℃条件下将芒果苷样品完全溶解，在温度为70℃的真空条件下，将溶剂快速去除或采用冷/热喷雾方法制备获得芒果苷固体样品，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图3一致，表明所得样品为芒果苷晶Ⅴ型固体物质。

芒果苷晶Ⅴ型样品的制备方法5：

使用乙腈:水(1:1)在40℃条件下将芒果苷样品完全溶解，在温度为65℃的真空条件下，将溶剂快速去除或采用冷/热喷雾方法制备获得芒果苷固体样品，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图3一致，表明所得样品为芒果苷晶Ⅴ型固体物质。

芒果苷晶Ⅴ型样品的制备方法6：

使用甲醇:异丙醇:水(1:1:2)在40℃条件下将芒果苷样品完全溶解，在温度为60℃的真空条件下，将溶剂快速去除或采用冷/热喷雾方法制备获得芒果苷固体样品，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图3一致，表明所得样品为芒果苷晶Ⅴ型固体物质。

芒果苷晶Ⅴ型样品的制备方法7：

使用乙醇:乙腈:水(1:1:1)在50℃条件下将芒果苷样品完全溶解，在温度为55℃的真空条件下，将溶剂快速去除或采用冷/热喷雾方法制备获得芒果苷固体样品，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图3一致，表明所得样品为芒果苷晶Ⅴ型固体物质。

芒果苷晶Ⅴ型样品的制备方法8：

采用球磨机对芒果苷原料进行研磨，实验样品量为5g，球料比为6:1，转速400r/min，研磨时间9h，制备获得芒果苷固体样品，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图3一致，表明所得样品为芒果苷晶Ⅴ型固体物质。

芒果苷晶Ⅴ型样品的制备方法9：

采用球磨机对芒果苷原料进行研磨，实验样品量为2g，球料比为8:1，转速300r/min，研磨时间4h，制备获得芒果苷固体样品，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图3一致，表明所得样品为芒果苷晶Ⅴ型固体物质。

芒果苷晶Ⅴ型样品的制备方法10：

采用球磨机对芒果苷原料进行研磨，实验样品量为5g，球料比为10:1，转速450r/min，磨时间7h，制备获得芒果苷固体样品，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图3一致，表明所得样品为芒果苷晶Ⅴ型固体物质。

实施例2

芒果苷晶Ⅴ型固体物质稳定性特征：

高温试验：将晶型样品置开口洁净表面皿中，在60℃温度下放置10天，并于第0天、第5天和第10天取样。将上述取样点所得样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱均与图3一致，表明芒果苷晶Ⅴ型固体物质在高温影响因素试验下稳定。

光照试验：晶型样品置开口洁净表面皿中，放在装有日光灯的光照箱，于照度为4500lx±500lx的条件放置10天，并于第0天、第5天和第10天取样。将上述取样点所得样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱均与图3一致，表明芒果苷晶Ⅴ型固体物质在光照影响因素试验下稳定。

压力试验：将晶型样品分别在2吨、4吨、6吨、8吨等4种强度的压力作用下进行压片，将所得样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱均与图3一致，表明芒果苷Ⅴ型固体物质在压力作用下稳定

稳定性试验结果表明，芒果苷晶Ⅴ型具有稳定性优势。

实施例3

芒果苷晶Ⅰ型与晶Ⅴ型固体物质在四种溶剂系统中的溶解性特征：

溶媒系统的选择：①参考药典附录中溶出度测定法所采用的溶媒系统；②参考生物体内不同器官的消化液pH值；③改善水难溶性药物的溶解性质。根据以上3项参考依据设置了4个pH值的溶媒系统：pH值为1.2的0.1N盐酸溶液；pH值为4.5的醋酸盐缓冲液；pH值为6.5的磷酸盐缓冲液；pH值为6.7的水溶液。

参照溶解度测定方法(《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则(初稿)》，2012.10药品评审中心)测定。采用高效液相色谱法测定峰面积对样品溶解的质量百分比进行计算，以时间为横坐标，溶解质量百分比为纵坐标分别绘制溶解度曲线，数据如下表所示：

表2 晶Ⅰ型和晶Ⅴ型在0.1N盐酸溶液中的溶解曲线数据

表3 晶Ⅰ型和晶Ⅴ型在醋酸盐缓冲液中的溶解曲线数据

表4 晶Ⅰ型和晶Ⅴ型在磷酸盐缓冲液中的溶解曲线数据

表5 晶Ⅰ型和晶Ⅴ型在水中的溶解曲线数据

由实验数据可以看出，本专利的芒果苷晶Ⅴ型物质在不同pH值的溶剂系统中均具有溶解性优势，具体体现在具有更好的溶解速率(图6)。

实施例4

芒果苷晶型固体物质在大鼠体内吸收特征及血药浓度特征

采用体重200～220g的SD雄性大鼠常规饲养条件饲养，自由饮水，禁食12h后，按100mg/kg的剂量固体灌胃给予药物，于给药前及给药后0.25，0.5，1，1.5，2，3，4，5，7，9，12，24(h)。)眼球后静脉丛取血约0.4ml，5000rpm离心10min。精密吸取肝素抗凝血浆100μL，置于1.5mL离心管中，加入10μL内标头孢呋辛钠工作液，再加入1mL萃取剂含1.2M HCl乙酸乙酯，充分震荡5min，离心(13400rpm，10min)，取上层溶液990μL于离心管中，常温以氮气吹干。加入70μL的50％甲醇溶液复溶，震荡5min，离心(13400rpm，5min)，取上层溶液60μL于内衬管中，进样10μL。HPLC检测系统为Aligent 1200-600系列液相质谱联用色谱系统，色谱柱为Agilent ZORBAX SB-C18(2.1×100mm,3.5μm)，流动相为甲醇：0.1％甲酸水溶液＝30:70，进样量为10μl，流速为0.3ml/min，柱温为30℃，质谱信号：电喷雾电离方式，正离子检测模式，用于定量分析的离子荷质比为445.0(芒果苷)，447.0(内标)，碎裂电压分别为125V和90V，增益系数为1.5，干燥气流为11.0L/min，喷雾室电压为35psig，干燥气温度为350℃，毛细管电压为3000V(正)、3000V(负)。结果显示，大鼠口服芒果苷晶Ⅴ型样品具有吸收速度快的生物学特征；并且与晶Ⅱ型相比，其最大血药浓度约为晶Ⅱ型的2倍，晶Ⅴ型药物的吸收量(AUC)亦高于晶Ⅱ型，表明晶Ⅴ型较晶Ⅱ型具有更好的生物吸收优势(表6、图7)。

表6 芒果苷两种晶型经口服给药后的大鼠血药浓度数据

实施例5

组合药物制剂的制备方法1(片剂)：

一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用芒果苷晶Ⅴ型物质纯品、或含有任意比例晶Ⅴ型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在10～500mg的片剂样品，表7给出片剂配方比例：

表7 芒果苷组合药物片剂的制备配方

将芒果苷晶Ⅴ型物质纯品或含有任意比例晶Ⅴ型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。

组合药物制剂的制备方法2(胶囊)：

一种组合药物胶囊的制备方法，其特征是使用芒果苷晶Ⅴ型物质纯品、或含有任意比例晶Ⅴ型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在10～500mg的胶囊样品，表8给出胶囊配方比例：

表8 芒果苷组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方

将芒果苷晶Ⅴ型物质纯品或含有任意比例晶Ⅴ型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将芒果苷晶Ⅴ型物质原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。

组合药物制剂的制备方法3(冻干粉针)：

一种组合药物冻干粉针的制备方法，其特征是使用芒果苷晶Ⅴ型物质纯品、或含有任意比例晶Ⅴ型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物冻干粉针的辅料成分，按照一定比例配比制成每支含药量在10～500mg的冻干粉针样品，表9给出冻干粉针配方比例：

将芒果苷晶Ⅴ型物质纯品或含有任意比例晶Ⅴ型的混晶原料药制备成冻干粉针的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入注射用水适量，经无菌过滤制成无菌溶液，然后快速冻结到零下40度左右，然后在真空条件下，慢慢加热，使溶液的水分升华，同时保持冻结状态制成无菌冻干粉针。

实施例6

芒果苷晶型组合药物的给药剂量1(片剂)：

使用晶型芒果苷样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用晶Ⅴ型芒果苷作为药物的活性成分，每日给药剂量为600mg，可分别制备成每日2次/每次1片300mg普通片剂，每日3次/每次2片100mg普通片剂类型。

芒果苷晶型组合药物的给药剂量2(胶囊)：

使用晶型芒果苷样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用晶Ⅴ型芒果苷作为药物的活性成分，每日给药剂量为300mg，可分别制备成每日1次/每次1粒300mg胶囊，每日3次/每次1粒100mg胶囊。

需要说明的问题：本发明涉及的芒果苷晶型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：患者年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每次用药剂量的不同；晶型样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用芒果苷晶型成分的每次合适剂量范围为5-300mg/kg体重，优选为10-100mg/kg体重。使用时应根据实际的治疗不同情况需求制定不同的芒果苷晶Ⅴ型物质有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。

参考文献

1.李明,王宏钧,吴鼎铭.木棉素的分离与晶体结构.天然产物研究与开发,2007,19:374-378.

2.李明,刘志刚.木棉叶化学成分研究.中国中药杂志,2006,31(11):934-935.

3.Jose W.da Cruz Jr.,Lucas R.de Moraes,Marcelo H.dos Santos,etal.Crystalline structure of mangiferin,a C-glycosyl-substituted 9H-xanthone-9-one isolated from the stem bark of mangifera indica.Helvetica Chimica Acta,2008,91:144-153.

4.美国专利，公开号US4518592

5.中国专利，公开号CN102161657B

6.中国专利，公开号CN102424678A

7.中国专利，公开号CN101993437B

8.中国专利，公开号CN104211690A

9.中国专利，公开号CN102617669B

10.中国专利，公开号CN102408415B

11.中国专利，公开号CN101759689A。

Claims

1.芒果苷晶Ⅴ型固体物质，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK_α辐射实验条件时，图谱中衍射峰呈弥散状，衍射峰位置2-Theta值或d值、衍射峰相对强度峰高值Height％或峰面积值Area％具有如下表示：

2.根据权利要求1所述的芒果苷晶Ⅴ型固体物质，其特征在于，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时在3360、3214、2938、2891、2615、2165、2016、2003、1980、1968、1646、1615、1586、1472、1408、1290、1265、1254、1220、1187、1075、1050、1030、1019、890、878、828、815、752、731、704cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm^-1。

3.根据权利要求1所述的芒果苷晶Ⅴ型固体物质，其特征在于使用差示扫描量热法分析时，在升温速率为每分钟10℃的DSC图谱中，存在1个从40-160℃范围内的宽吸热峰。

4.权利要求1-3中任一项所述的芒果苷晶Ⅴ型固体物质的制备方法，其特征在于，使用由甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、乙腈中任意一种或多种与水经不同配比组合制成的混合溶剂，在15℃～80℃温度下将芒果苷样品完全溶解并经环境温度4℃～80℃、环境湿度10％～75％、真空实验条件下快速去除溶剂法、冷喷雾法或热喷雾法制备获得芒果苷的晶Ⅴ型固体物质。

5.权利要求1-3中任一项所述的芒果苷晶Ⅴ型固体物质的制备方法，其特征在于，采用物理力学晶格破坏法制备获得芒果苷晶Ⅴ型固体物质。

6.根据权利要求5所述的制备方法，所述的物理力学晶格破坏法选自球磨法，其中球磨法的球料比为1:10～30:1；球磨转速为100～800r/min；研磨时间至少为30min。

7.根据权利要求6的制备方法，所述的物理力学晶格破坏法选自球磨法，其中球磨法的球料比为6:1～10:1；球磨转速为300～400r/min；研磨时间为8～18h。

8.一种芒果苷混合晶型固体物质，其特征在于，含有任意非零比例的权利要求1-3任一项所述的芒果苷晶Ⅴ型固体物质成分。

9.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1-3中任一项的芒果苷晶Ⅴ型固体物质和药学上可接受的载体。

10.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求8中所述的芒果苷混合晶型固体物质和药学上可接受的载体。

11.根据权利要求9或10任一项的药物组合物，其特征在于，芒果苷的每次用药剂量在10mg～1000mg范围内。

12.根据权利要求9或10任一项的药物组合物，其特征在于，所述的组合物的剂型是片剂、胶囊、丸剂、粉针剂、缓释制剂或控释制剂。

13.权利要求1-3中任一项所述的芒果苷晶Ⅴ型固体物质在制备保肝利胆、止咳祛痰、抗癌、抗高尿酸血症，预防和/或治疗痛风、糖尿病及其代谢性疾病以及中枢神经系统疾病的药物中的应用。

14.权利要求8所述的芒果苷混合晶型固体物质在制备各种保肝利胆、止咳祛痰、抗癌、抗高尿酸血症，预防和/或治疗痛风、糖尿病及其代谢性疾病以及中枢神经系统疾病的药物中的应用。

15.权利要求9-10中任一项所述的药物组合物在制备各种保肝利胆、止咳祛痰、抗癌、抗高尿酸血症，预防和/或治疗痛风、糖尿病及其代谢性疾病以及中枢神经系统疾病的药物中的应用。