CN115490683A - 小檗碱没食子酸盐晶型及其制备方法和其组合物与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了小檗碱没食子酸盐晶型及其制备方法和其组合物与应用。具体而言，本发明公开了一种小檗碱没食子酸盐晶型的固态形式；小檗碱没食子酸盐晶型的制备方法；小檗碱没食子酸盐晶型作为药用活性成分在治疗和预防抗菌、抗炎、降血脂、降血糖、抗病毒、心脑血管疾病、抗癌及抗感染药物中的应用。本发明形成的小檗碱没食子酸盐晶型具有良好的稳定性，可改善市售盐酸小檗碱稳定性差的问题；本发明可实现小檗碱与没食子酸两种相似药理作用的有效成分联合给药；此外，本发明反应条件简单、重现性好且易于工业化生产，具有良好的应用开发前景。
Description
技术领域
本发明公开了一种小檗碱没食子酸盐晶型及其制备方法和其组合物与应用；具体而言，本发明公开了一种小檗碱没食子酸盐晶型的固态形式；小檗碱没食子酸盐晶型固态形式的制备方法；含有小檗碱没食子酸盐晶型的固态形式在制备防治抗菌、抗炎、降血脂、降血糖、抗病毒、心脑血管疾病、抗癌及抗感染药物中的应用。
背景技术
药物的固态结晶形式主要有多晶型、水合物、溶剂合物、盐及共晶等，相同活性成分不同固态形式的理化性质如溶解性、溶出速率及稳定性等可能存在较大差异，而理化性质不同，可能会影响药物的稳定及吸收，进而影响药物的疗效。寻找合适的药物固态形式，往往能发挥最佳的药物治疗效果，因此，药物固态形式一直是药剂学中研究的热点。其中，对于可离子化的药物，药物成盐，是改善其理化性质最有效的手段之一。
联合用药可以增强药物的疗效，缩短患者的用药周期。药物与药物成盐是实现联合用药的重要手段，是药物结晶领域的研究热点；另外，通过成盐实现联合用药也会改变药物的固态形式，提升药物的理化性质。
盐酸小檗碱（式1）是一种异喹啉生物碱，临床上主要用于治疗由细菌引起的胃肠炎和腹泻。近年来，发现小檗碱还有良好的抗心律失常、抗血小板聚集、抗脑缺血、抗肿瘤、降血糖、抗病毒和抗炎等活性。因此，研究人员一直致力于开发具有临床新适应症的小檗碱药物。盐酸小檗碱以四种固态形式存在，包括无水合物、一水合物、二水合物和四水合物。无水合物和一水合物具有显著的吸湿性，在12%的湿度下容易转化为二水合物。湿度超过70%会进一步诱导二水合物向四水合物转变。因此，市售盐酸小檗碱通常是其二水合物和四水合物的混合物。环境的变化也可能促进市售盐酸小檗碱固态形态变化，然而，固态形态的改变不利于其临床治疗。
式1：盐酸小檗碱分子结构式
没食子酸（式2）又称五倍子酸，广泛存在于植物中，有文献报道其具有抗氧化、抗肿瘤、降血糖、降血脂、抗菌、抗病毒、抗炎、保肝及保护心血管等作用。
式2：没食子酸分子结构式。
发明内容
针对现有技术中小檗碱盐型稳定性差的问题，本发明提供一种小檗碱没食子酸盐晶型及其制备方法和其组合物与应用。
本发明的目的之一是：提供一种小檗碱没食子酸盐晶型的存在状态和表征方式。
本发明的目的之二是：提供一种小檗碱没食子酸盐晶型的制备方法。
本发明的目的之三是：提供含有小檗碱没食子酸盐晶型的纯品、或含有1%~99%比例的小檗碱没食子酸盐晶型的混合固体物质及其药物组合物。
本发明的目的之四是：提供使用小檗碱没食子酸盐晶型作为药物活性成分的药物组合物，小檗碱没食子酸盐晶型每日用药剂量在20～5000mg范围内。所述的药物组合物包括片剂、胶囊、注射用制剂、丸剂、缓释或控释制剂药物。
本发明的目的之五是：提供小檗碱没食子酸盐晶型物质，其在稳定性方面明显优于盐酸小檗碱。
本发明的目的之六是：小檗碱没食子酸盐晶型作为药物有效成分在制备防治抗菌、抗炎、降血脂、降血糖、抗病毒、心脑血管疾病、抗癌及抗感染药物中的应用。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
1.小檗碱没食子酸盐晶型样品形态特征：
1.1本发明涉及的小檗碱没食子酸盐晶型，是小檗碱与没食子酸按照1:1的摩尔比以非共价键形成盐。
1.2本发明涉及的小檗碱没食子酸盐晶型，在100 K使用单晶X射线衍射分析时，表现为单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为a/Å=9.225(2)，b/Å=20.749(2)，c/Å=23.526(2)，α/°=γ/°=90，β/°=91.51(2)，V=4501.8(4)/Å3, Z=4，分子式为：2(C20H18NO4)·2(C7H5O5)·2(H2O)。
1.3本发明涉及的小檗碱没食子酸盐晶型，当使用粉末X射线衍射分析采用Cu Kα辐射实验条件时，衍射峰位置主要位于7.4±0.2º, 8.3±0.2º, 9.1±0.2º, 11.2±0.2º,11.9±0.2º，13.1±0.2º, 14.0±0.2º, 14.8±0.2º, 16.8±0.2º, 17.2±0.2º, 17.9±0.2º, 19.7±0.2º, 20.8±0.2º, 21.9±0.2º, 23.9±0.2º, 25.4±0.2º, 27.5±0.2º,27.8±0.2º, 28.2±0.2º, 37.3±0.2º。
1.4本发明涉及的小檗碱没食子酸盐晶型，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，主要在3430±5、3260±5、3063±5、3020±5、2981±5、2943±5、2903±5、2844±5、1617±5、1597±5、1556±5、1529±5、1502±5、1479±5、1451±5、1421±5、1384±5、1355±5、1337±5、1326±5、1294±5、1273±5、1227±5、1207±5、1192±5、1101±5、1027±5、972±5、911±5、877±5、795±5、736±5cm-1处存在红外光谱特征峰。
1.5本发明涉及的小檗碱没食子酸盐晶型，使用差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟10°C的DSC图谱中存在2个吸热峰分别在165°C±5°C和225±5°C处， 1个放热峰在219±5°C处。
2.小檗碱没食子酸盐晶型和混合固体物质的制备方法特征：
2.1本发明涉及的小檗碱没食子酸盐晶型，是以8-羟基-二氢小檗碱（式3）和没食子酸为原料，以摩尔比1:0.5~1:5置于水与有机溶剂的混合溶剂中，在20~70°C条件下，通过搅拌或溶解后后经溶剂挥发或溶解后经降温重结晶，最后过滤及干燥后获得。所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺；8-羟基-二氢小檗碱与没食子酸的总质量与溶剂的用量比为1g：（1~200）ml。
式3：8-羟基-二氢小檗碱分子结构式
2.2本发明含有小檗碱没食子酸盐晶型的混合固体物质，是将上述方法制备获得的小檗碱没食子酸盐晶型成分，与其他化学物质按照任意非零比例和常规的方法进行混合。
3.含有小檗碱没食子酸盐晶型成分的药物制剂组合物、给药剂量特征和制药用途：
3.1本发明涉及的药物组合物，含有小檗碱没食子酸盐晶型和药学上可接受的载体。
3.2本发明涉及的药物组合物，含有小檗碱没食子酸盐晶型混合固体物质和药学上可接受的载体。
3.3本发明涉及的药物组合物，小檗碱没食子酸盐晶型的每日用药剂量在20～5000mg范围内。
3.4本发明涉及的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是各种片剂、胶囊、注射用制剂、丸剂、缓释制剂或控释制剂。
3.5本发明涉及小檗碱没食子酸盐晶型、小檗碱没食子酸盐晶型的混合固体物质或药物组合物在制备防治抗菌、抗炎、降血脂、降血糖、抗病毒、心脑血管疾病、抗癌及抗感染药物中的应用。
本发明涉及以本发明小檗碱没食子酸盐晶型作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明小檗碱没食子酸盐晶型成分与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。
本发明小檗碱没食子酸盐晶型在其药物组合物中的含量在1％～99％重量范围内。
本发明小檗碱没食子酸盐晶型可以单位剂量形式给药，给药途径可为口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、肺、皮肤、阴道及直肠等。
本发明的给药剂型优选是固体剂型。固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、 软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂及贴片等。
本发明小檗碱没食子酸盐晶型可以制成普通制剂、也可制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。为了将本发明小檗碱没食子酸盐晶型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、润湿剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是糊精、淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、微晶纤维素、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇等；粘合剂可以是糊精、淀粉浆、糖浆、葡萄糖溶液、蜂蜜、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是微晶纤维素、干淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。 还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明小檗碱没食子酸盐晶型与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明小檗碱没食子酸盐晶型先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明小檗碱没食子酸盐晶型片剂的各种稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明小檗碱没食子酸盐晶型的胶囊剂。此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物可用任何公知的给药方法给药。
本发明小檗碱没食子酸盐晶型药物组合物的给药剂量依照所要防治疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明小檗碱没食子酸盐晶型或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明小檗碱没食子酸盐晶型与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明的有益技术效果：
1.本发明的小檗碱没食子酸盐晶型具有良好的稳定性，在高温、高湿、光照条件下不会发生相变，作为药物原料在制剂生产和贮存过程中更稳定。
2.本发明的小檗碱没食子酸盐晶型不含任何结晶溶剂，具有良好的安全性成药优势。
3.本发明将具有相似药理作用的小檗碱与没食子酸，通过结晶技术，实现共结晶。
4.本发明的小檗碱没食子酸盐晶型制备方法简便易行，条件温和且容易控制，重现性好，容易实现大规模的工业生产，生产成本低，具有极大的商业应用价值。
附图说明
图1为本发明小檗碱没食子酸盐晶型的粉末X射线衍射图谱；
图2为本发明小檗碱没食子酸盐晶型的晶体结构图；
图3为本发明小檗碱没食子酸盐晶型的晶胞堆积图；
图4为本发明小檗碱没食子酸盐晶型的热分析(TG-DSC)图；
图5为本发明小檗碱没食子酸盐晶型的红外光谱(IR)图；
图6为本发明小檗碱没食子酸盐晶型的影响因素试验图谱。
具体实施方式
以下通过具体实施例及结合说明书附图进一步阐明本发明的技术特征，目的在于让从事相关研究的人士了解本发明并能据以实施，但不能限制本发明的保护范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，但这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
小檗碱与没食子酸具有很多相似的药理作用，因此，通过合成小檗碱没食子酸盐晶型可达到同时提升小檗碱稳定性及联合用药的目的；而经文献检索发现，目前仍无小檗碱没食子酸盐晶型的报道，因此，开发小檗碱没食子酸盐晶型具有重要意义及良好的应用前景。
本发明中检测小檗碱没食子酸盐晶型结构及性质的仪器与方法如下：
单晶衍射表征：Bruker APEX-II D8 X-射线单晶衍射仪，用SHELXTL和OLEX进行结构解析和修正；使用Mercury和OLEX软件获得结构图。
粉末X射线衍射(PXRD)表征：仪器：Bruker D8 Advance，Cu Kα辐射，功率40kV，40mA；检测条件：扫描范围2θ为5～50°，扫描速度4°/min，测试温度20 ℃。
热分析(TG-DSC)表征：仪器：北京京仪高科仪器有限公司ZCT-B DSC/TGA，检测条件：将样品至于开口的坩埚中，升温速度：10℃/min，温度范围：40～240℃。
傅里叶红外(IR)表征：仪器：傅里叶变换红外光谱仪(美国Thermo Fisher公司，Nicolet Nexus IS5型，ATR法)；检测条件：扫描波段为4000～500cm-1分辨率：5 cm-1。
影响因素实验：将小檗碱没食子酸盐晶型样品置开口洁净表面皿中，分别于60℃、90％±5％（25℃）或4500lx±500lx（25℃）环境下放置10天取样，用IR进行测试。
小檗碱没食子酸盐晶型样品制备方法1
称取摩尔比为1:1的8-羟基-二氢小檗碱和没食子酸加入到乙醇-水（体积比4:1）中，超声，加热至45℃，溶液澄清，过滤后，取出于常温静置，待72 h析出完全后过滤、烘干，即得黄色的固体粉末，为小檗碱没食子酸盐晶型；其中，8-羟基-二氢小檗碱和没食子酸的总质量与溶剂的质量体积比为1:60 g/ml。
小檗碱没食子酸盐晶型样品制备方法2
称取摩尔比为1:1的8-羟基-二氢小檗碱和没食子酸加入到丙酮-水（体积比1:1）中，加热至50℃，溶液澄清，过滤后，于常温静置，待48h析出完全后过滤、烘干，即得黄色的固体粉末，为小檗碱没食子酸盐晶型；其中，8-羟基-二氢小檗碱和没食子酸的总质量与溶剂的质量体积比为1:40g/ml。
小檗碱没食子酸盐晶型样品制备方法3
称取摩尔比为1:1.5的8-羟基-二氢小檗碱和没食子酸加入到乙腈-水（体积比2:1）中，加热至50℃，溶液澄清，过滤后，于常温静置，待72h析出完全后过滤、烘干，即得黄色的固体粉末，为小檗碱没食子酸盐晶型；其中，8-羟基-二氢小檗碱和没食子酸的总质量与溶剂的质量体积比为1:50g/ml。
小檗碱没食子酸盐晶型样品制备方法4
称取取摩尔比为1:2的8-羟基-二氢小檗碱和没食子酸加入到丙酮-水（体积比2:1）中，于30℃搅拌10 h，过滤后，所得固体于40℃烘干，即得黄色的固体粉末，为小檗碱没食子酸盐晶型；其中，8-羟基-二氢小檗碱和没食子酸的总质量与溶剂的质量体积比为1:10g/ml。
制备方法1～4中制得的小檗碱没食子酸盐晶体在100 K测试时，属于单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为a/Å=9.225(2)，b/Å=20.749(2)，c/Å=23.526(2)，α/°=γ/°=90，β/°=91.51(2)，V=4501.8(4)/Å3, Z=4，分子式为：2(C20H18NO4)·2(C7H5O5)·2(H2O)。
粉末X射线图谱位置以2θ角度表示在7.4±0.2º, 8.3±0.2º, 9.1±0.2º, 11.2±0.2º, 11.9±0.2º，13.1±0.2º, 14.0±0.2º, 14.8±0.2º, 16.8±0.2º, 17.2±0.2º, 17.9±0.2º, 19.7±0.2º, 20.8±0.2º, 21.9±0.2º, 23.9±0.2º, 25.4±0.2º,27.5±0.2º, 27.8±0.2º, 28.2±0.2º, 37.3±0.2º呈现主要衍射峰。
将制备方法1制备得到小檗碱没食子酸盐晶型进行测试，测试结果如图1～5中所示。图1是小檗碱没食子酸盐晶型的PXRD图。图2是小檗碱没食子酸盐晶型的晶体结构图；图3是小檗碱没食子酸盐晶型的晶胞堆积图。晶体学参数如表1所示。
表1：小檗碱没食子酸盐晶型的晶体学参数
图4是小檗碱没食子酸盐晶型的TG与DSC图谱；TG图谱显示，在140℃～180℃的温度区间内，有质量损失3.6±2.0%，结合DSC曲线，存在2个吸热峰分别在165°C±5°C和225±5°C处， 1个放热峰在219±5°C处。
图5是小檗碱没食子酸盐晶型，红外光谱特征峰位置（cm-1）在3430±5、3260±5、3063±5、3020±5、2981±5、2943±5、2903±5、2844±5、1617±5、1597±5、1556±5、1529±5、1502±5、1479±5、1451±5、1421±5、1384±5、1355±5、1337±5、1326±5、1294±5、1273±5、1227±5、1207±5、1192±5、1101±5、1027±5、972±5、911±5、877±5、795±5、736±5cm-1处存在红外光谱特征峰。
小檗碱没食子酸盐晶型的稳定性特征
高温试验：将小檗碱没食子酸盐晶型样品置于开口洁净表面皿中，在60℃温度下放置10天后，取样进行IR分析，其图谱与图5一致，结果表明小檗碱没食子酸盐晶型在高温影响因素试验下稳定。
高湿试验：将小檗碱没食子酸盐晶型样品置于开口洁净表面皿中，在湿度90％±5％（25℃）条件下放置10天后，取样进行IR分析，其图谱与图5一致，结果表明小檗碱没食子酸盐晶型在高湿影响因素试验下稳定。
光照试验：将小檗碱没食子酸盐晶型样品置于开口洁净表面皿中，在光照4500lx±500lx（25℃）条件下放置10天后，取样进行IR分析，其图谱与图5一致，结果表明小檗碱没食子酸盐晶型在光照影响因素试验下稳定。
组合药物制剂的制备方法1（片剂）：
一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用小檗碱没食子酸盐晶型纯品、或含有1%~99%比例小檗碱没食子酸盐晶型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在20~500mg的片剂样品，表2给出片剂配方比例：
表2 小檗碱没食子酸盐晶型片剂的制备配方
将小檗碱没食子酸盐晶型纯品或含有1%~99%小檗碱没食子酸盐晶型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。
组合药物制剂的制备方法2（胶囊）：
一种组合药物胶囊的制备方法，其特征是使用小檗碱没食子酸盐晶型纯品、或含有1%~99%小檗碱没食子酸盐晶型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在20~500mg的胶囊样品，表3给出胶囊配方比例：
表3 小檗碱没食子酸盐晶型组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方
将小檗碱没食子酸盐晶型纯品或含有1%~99%小檗碱没食子酸盐晶型的混晶原料药制备成胶囊制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1%羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将1%~99%小檗碱没食子酸盐晶型原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。
小檗碱没食子酸盐晶型组合药物的给药剂量1（片剂） ：
使用小檗碱没食子酸盐晶型作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用小檗碱没食子酸盐晶型作为药物的活性成分，每日给药剂量为900mg，可分别制备成每日3次/每次3片100mg普通片剂，每日3次/每次1片300mg普通片剂类型。
小檗碱没食子酸盐晶型的给药剂量2（胶囊） ：
使用檗碱没食子酸盐晶型样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用小檗碱没食子酸盐晶型作为药物的活性成分，每日给药剂量为900mg，可分别制备成每日3次/每次3粒100mg胶囊，每日3次/每次1粒300mg胶囊。
需要说明的问题：本发明涉及的小檗碱没食子酸盐晶型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：用于防治的用途不同而造成每日用药剂量的不同；患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同；患者性别、年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每日用药剂量的不同；此外，样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用小檗碱没食子酸盐晶型的每日合适剂量范围为0.3-70mg/kg体重，优选为5-30mg/kg体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定不同的小檗碱没食子酸盐晶型有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。
Claims (13)
1.一种小檗碱没食子酸盐晶型，其特征在于，小檗碱与没食子酸以1:1摩尔比形成盐晶型。
2.根据权利要求1所述的小檗碱没食子酸盐晶型，其特征在于，基本结构单元由2个小檗碱阳离子、2个没食子酸阴离子及2个水分子构成，在100 K的测试条件下，小檗碱没食子酸盐晶型属于单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为a/Å=9.225(2)，b/Å=20.749(2)，c/Å=23.526(2)，α/°=γ/°=90，β/°=91.51(2)，V=4501.8(4)/Å3, Z=4，分子式为：2(C20H18NO4)·2(C7H5O5)·2(H2O)。
3.根据权利要求1所述的小檗碱没食子酸盐晶型，其特征在于，粉末X射线图谱位置以2θ角度表示在7.4±0.2º, 8.3±0.2º, 9.1±0.2º, 11.2±0.2º, 11.9±0.2º，13.1±0.2º, 14.0±0.2º, 14.8±0.2º, 16.8±0.2º, 17.2±0.2º, 17.9±0.2º, 19.7±0.2º,20.8±0.2º, 21.9±0.2º, 23.9±0.2º, 25.4±0.2º, 27.5±0.2º, 27.8±0.2º, 28.2±0.2º, 37.3±0.2º处呈现主要衍射峰。
4.根据权利要求1所述的小檗碱没食子酸盐晶型，其特征在于，使用红外光谱进行分析时在3430±5、3260±5、3063±5、3020±5、2981±5、2943±5、2903±5、2844±5、1617±5、1597±5、1556±5、1529±5、1502±5、1479±5、1451±5、1421±5、1384±5、1355±5、1337±5、1326±5、1294±5、1273±5、1227±5、1207±5、1192±5、1101±5、1027±5、972±5、911±5、877±5、795±5、736±5cm-1处存在红外光谱特征峰。
5.根据权利要求1所述的小檗碱没食子酸盐晶型，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟10°C的DSC图谱中存在2个吸热峰分别在165°C ± 5°C和225± 5°C处，1个放热峰在219± 5°C处。
6.一种小檗碱没食子酸盐晶型的制备方法，其特征在于，以8-羟基-二氢小檗碱和没食子酸为原料，以摩尔比1:0.5~1:5置于水与有机溶剂的混合溶剂中，在20~70°C条件下，通过搅拌或溶解后经溶剂挥发或溶解后经降温重结晶，最后过滤及干燥后获得。
7.根据权利要求6所述的小檗碱没食子酸盐晶型的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙二醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺；8-羟基-二氢小檗碱与没食子酸的总质量与溶剂的用量比为1g：1~200ml。
8.一种小檗碱没食子酸盐晶型的混合晶型固体物质，其特征在于，含有权利要求1~5中任一项所叙小檗碱没食子酸盐晶型的量为1%~99%，优选为20~99%。
9.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1-5中任意一项所述的小檗碱没食子酸盐晶型固体物质和药物载体。
10.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求8中所述的小檗碱没食子酸盐晶型的混合晶型固体物质和药物载体。
11.根据权利要求9或10任一项的药物组合物，其特征在于，小檗碱没食子酸盐晶型的每日用药剂量在20～5000mg范围内。
12.根据权利要求9或10任一项的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型是片剂、胶囊、注射用制剂、丸剂、缓释制剂或控释制剂。
13.权利要求1-5中所述的小檗碱没食子酸盐晶型成分或权利要求9或10所述的药物组合物在制备防治抗菌、抗炎、降血脂、降血糖、抗病毒、心脑血管疾病、抗癌及抗感染药物中的应用。
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101153039A (zh) * | 2006-09-30 | 2008-04-02 | 中国科学院上海药物研究所 | 13,13a-二氢小檗碱衍生物及其药物组合物和用途 |
| CN101157692A (zh) * | 2006-06-29 | 2008-04-09 | 华中科技大学同济医学院附属同济医院 | 小檗碱衍生物及其制备方法和其药物组合物与用途 |
| CN101747405A (zh) * | 2010-01-14 | 2010-06-23 | 杭州市中医院 | 小檗碱甘草酸对映体盐及其制备方法和用途 |
| CN109988164A (zh) * | 2017-12-31 | 2019-07-09 | 中国医学科学院药物研究所 | 盐酸小檗碱与苹果酸共晶物及制备方法和其组合物与用途 |
| CN110054624A (zh) * | 2018-01-15 | 2019-07-26 | 中国医学科学院药物研究所 | 盐酸小檗碱与咖啡酸共晶物及制备方法和其组合物与用途 |
| US20220185807A1 (en) * | 2020-12-10 | 2022-06-16 | Beiture LLC | Crystalline berberine ascorbate salt, methods of preparation and applications thereof |
-
2022
- 2022-09-09 CN CN202211103504.7A patent/CN115490683A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101157692A (zh) * | 2006-06-29 | 2008-04-09 | 华中科技大学同济医学院附属同济医院 | 小檗碱衍生物及其制备方法和其药物组合物与用途 |
| CN101153039A (zh) * | 2006-09-30 | 2008-04-02 | 中国科学院上海药物研究所 | 13,13a-二氢小檗碱衍生物及其药物组合物和用途 |
| CN101747405A (zh) * | 2010-01-14 | 2010-06-23 | 杭州市中医院 | 小檗碱甘草酸对映体盐及其制备方法和用途 |
| CN109988164A (zh) * | 2017-12-31 | 2019-07-09 | 中国医学科学院药物研究所 | 盐酸小檗碱与苹果酸共晶物及制备方法和其组合物与用途 |
| CN110054624A (zh) * | 2018-01-15 | 2019-07-26 | 中国医学科学院药物研究所 | 盐酸小檗碱与咖啡酸共晶物及制备方法和其组合物与用途 |
| US20220185807A1 (en) * | 2020-12-10 | 2022-06-16 | Beiture LLC | Crystalline berberine ascorbate salt, methods of preparation and applications thereof |
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