CN109988164A - 盐酸小檗碱与苹果酸共晶物及制备方法和其组合物与用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了盐酸小檗碱与苹果酸共晶物及制备方法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了一种以盐酸小檗碱为药物活性成分，苹果酸为共晶前驱体的新盐酸小檗碱与苹果酸共晶物；盐酸小檗碱与苹果酸共晶物的制备方法；盐酸小檗碱与苹果酸共晶物作为药物活性成分在制备防治心血管疾病、抗病毒、抗癌、降血脂、降血糖、抗炎、抗菌及抗感染药物中的应用。

Description

盐酸小檗碱与苹果酸共晶物及制备方法和其组合物与用途

技术领域

本发明公开了盐酸小檗碱与苹果酸共晶物及制备方法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了一种盐酸小檗碱与苹果酸形成的共晶物；盐酸小檗碱与苹果酸共晶物的制备方法；盐酸小檗碱与苹果酸共晶物作为药物活性成分在制备防治心血管疾病、抗病毒、抗癌、降血脂、降血糖、抗炎、抗菌及抗感染药物中的应用。

背景技术

药物共晶是指活性药物分子与共晶配体以一定比例，通过分子间非共价相互作用力形成的晶体。药物通过形成共晶，一方面可以改善其理化性质和提高临床治疗作用，另一方面共晶可以丰富其结晶形式。对于化学仿制药物而言，通过共晶物的研究可以打破原研药企业的专利保护，提高药品的创新性和市场竞争力。

本发明采用盐酸小檗碱作为活性物质，其化学名称为5,6-二氢-9,10-二甲氧苯并[g]-1,3-苯并二氧戊环[5,6-a]喹嗪盐酸盐，分子式为C₂₀H₁₇NO₄·HCl，结构式如a所示。发明中采用的共晶配体(cocrystal former)为苹果酸，分子式为C₄H₆O₅，结构式如b所示。

盐酸小檗碱(Berberine hydrochloride)为喹啉生物碱盐酸盐，常以固体制剂形式(主要为片剂)应用于临床。理化性质记载盐酸小檗碱为黄色粉末，在水中微溶。已报道的盐酸小檗碱的晶型共有6个^[1-4]。目前尚没有关于盐酸小檗碱共晶的报道。

发明内容

本发明目的之一：提供一种盐酸小檗碱与苹果酸共晶物存在状态和表征方式。

本发明目的之二：提供盐酸小檗碱与苹果酸共晶物的制备方法。

本发明目的之三：提供含有盐酸小檗碱与苹果酸共晶物纯品、或含有任意非零比例盐酸小檗碱与苹果酸共晶物的混合固体物质及其药物组合物。

本发明目的之四：提供使用盐酸小檗碱与苹果酸共晶物质作为药物活性成分的药物组合物，盐酸小檗碱每日用药剂量在5～3000mg范围内。所述的药物组合物包括片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、缓释或控释制剂药物。

本发明目的之五：是提供盐酸小檗碱与苹果酸共晶物质在治疗疾病过程中由于共晶物质而降低生物体内血药浓度而增强治疗肠道感染作用。

本发明目的之六：盐酸小檗碱与苹果酸共晶物作为药物有效成分在制备防治心血管疾病、抗病毒、抗癌、降血脂、降血糖、抗炎、抗菌及抗感染药物中的应用。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

1.盐酸小檗碱与苹果酸共晶样品形态特征：

1.1本发明涉及的盐酸小檗碱与苹果酸共晶物，是盐酸小檗碱与苹果酸以2:1的摩尔比形成共晶物。

1.2本发明涉及的盐酸小檗碱与苹果酸共晶物，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK_α辐射实验条件时，衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值衍射峰相对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征(表1，图1)；盐酸小檗碱和苹果酸的物理混合物的粉末X射线衍射图谱及数据见表2、图2。盐酸小檗碱与苹果酸共晶物与盐酸小檗碱和苹果酸的物理混合物的粉末X射线衍射图谱在衍射峰数量、衍射峰位置、衍射峰强度、衍射峰拓扑图形等方面均存在明显差异，表明盐酸小檗碱与苹果酸共晶物与盐酸小檗碱和苹果酸的物理混合物既不相同也不等同。

表1盐酸小檗碱与苹果酸共晶的粉末X射线衍射峰值

表2盐酸小檗碱与苹果酸物理混合的粉末X射线衍射峰值

1.3本发明涉及的盐酸小檗碱与苹果酸共晶，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3523、3105、3018、2955、2909、2847、2674、2563、1729、1705、1637、1619、1603、1570、1505、1481、1459、1438、1422、1392、1370、1341、1303、1277、1233、1215、1205、1192、1164、1146、1102、1085、1059、1036、998、972、957、941、930、912、873、836、781、767、752、737、713、660cm^-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm^-1(图3)。

1.4本发明涉及的盐酸小檗碱与苹果酸共晶，使用差示扫描量热技术分析时，当升温速率为每分钟10℃时，DSC图谱中在217℃±3℃处存在1个吸热峰(图4)。盐酸小檗碱、苹果酸和共晶的DSC图谱见图5。盐酸小檗碱与苹果酸共晶物与盐酸小檗碱和苹果酸的DSC图谱在吸/放热峰数量、位置等方面均存在明显差异，表明盐酸小檗碱与苹果酸形成了新的物质。

2.盐酸小檗碱与苹果酸共晶物和混合固体物质的制备方法特征：

2.1本发明涉及的盐酸小檗碱与苹果酸共晶物的制备方法，按照盐酸小檗碱与苹果酸按2:1的摩尔比例投料，采用控制压力与温度的机械化学方法制备盐酸小檗碱与苹果酸共晶物。所述的机械化学方法优选加液球磨法，其中加液球磨法的球料比为1:1～10:1，优选为6:1～10:1；球磨转速20r/min～400r/min；加液的溶剂种类为有机溶剂中的任意一种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂；所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷、环己烷；加液量为0.01～100ml；研磨时间为0.1～10小时。

2.2本发明涉及的盐酸小檗碱与苹果酸共晶物的制备方法，将盐酸小檗碱与苹果酸按摩尔比例2:1投料放入洁净容器中，加入有机溶剂制成混悬液，室温搅拌0.1～4天，所获得的混悬液通过溶剂蒸发干燥、过滤自然干燥或过滤真空干燥获得盐酸小檗碱与苹果酸共晶物。所述的有机溶剂优选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷、环己烷中的任意一种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂；保持盐酸小檗碱与苹果酸总质量与有机溶剂固液比为1mg/ml～500mg/ml范围内。

2.3本发明的盐酸小檗碱与苹果酸共晶物的混合固体物质，是将上述方法制备获得的盐酸小檗碱与苹果酸共晶物成分，与其他化学物质按照任意非零比例和常规的方法进行混合。

3.含有盐酸小檗碱与苹果酸共晶成分的药物制剂组合物、给药剂量特征和制药用途：

3.1本发明涉及的药物组合物，含有盐酸小檗碱与苹果酸共晶和药学上可接受的载体。

3.2本发明涉及的药物组合物，含有盐酸小檗碱与苹果酸共晶物的混合固体物质和药学上可接受的载体。

3.3本发明涉及的药物组合物，盐酸小檗碱的每日用药剂量在5～3000mg范围内。3.4本发明涉及的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是各种片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、缓释制剂或控释制剂。

3.5本发明涉及盐酸小檗碱与苹果酸共晶、盐酸小檗碱与苹果酸共晶物混合固体物质或药物组合物在制备防治心血管疾病、抗病毒、抗癌、降血脂、降血糖、抗炎、抗菌及抗感染药物中的应用。

本发明涉及以本发明盐酸小檗碱与苹果酸共晶作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明盐酸小檗碱与苹果酸共晶成分与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明盐酸小檗碱与苹果酸共晶在其药物组合物中的含量在10％～90％重量范围内。

本发明盐酸小檗碱与苹果酸共晶可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

本发明的给药剂型优选是固体剂型。固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等。

本发明盐酸小檗碱与苹果酸共晶可以制成普通制剂、也可制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

为了将本发明盐酸小檗碱与苹果酸共晶成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明盐酸小檗碱与苹果酸共晶与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明盐酸小檗碱与苹果酸共晶先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明盐酸小檗碱与苹果酸共晶片剂的各种稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明盐酸小檗碱与苹果酸共晶的胶囊剂。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。

为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物可用任何公知的给药方法给药。

本发明盐酸小檗碱与苹果酸共晶药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。

本发明盐酸小檗碱与苹果酸共晶或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明盐酸小檗碱与苹果酸共晶与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

4.本发明的有益技术效果：盐酸小檗碱与苹果酸共晶的安全性和生物活性优势特征。

4.1本发明的盐酸小檗碱与苹果酸共晶物不含任何结晶溶剂，具有良好的安全性成药优势。

4.2本发明的盐酸小檗碱与苹果酸共晶作为活性成分开发的药物及其药物组合物经口服后的生物学吸收作用，其特征在于使用了含有如权利要求1中所述的盐酸小檗碱与苹果酸共晶物质作为活性成分，基于盐酸小檗碱治疗腹泻疾病的原理，通过有效降低盐酸小檗碱生物体内吸收的入血量，实现在肠道保留更多药物有效成分而增加抗菌生物活性能力，显著提高其在肠道中抗菌的临床治疗效果(图4)。

附图说明

图1盐酸小檗碱与苹果酸共晶物的粉末X射线衍射图谱

图2盐酸小檗碱与苹果酸的物理混合物的粉末X射线衍射图谱

图3盐酸小檗碱与苹果酸共晶物的红外吸收光谱图

图4盐酸小檗碱与苹果酸共晶物的差示扫描量热图谱

图5盐酸小檗碱与苹果酸共晶物及原料的差示扫描量热图谱

图6盐酸小檗碱和盐酸小檗碱与苹果酸共晶样品大鼠口服吸收0-2h的药时曲线

具体实施方式

为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。

实施例1

盐酸小檗碱与苹果酸共晶物的制备方法1：

按照下表所示，取盐酸小檗碱与苹果酸适量按照摩尔比为2:1放入研钵中，加入适量有机溶剂，人工研磨适当时间。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为盐酸小檗碱与苹果酸共晶物。

盐酸小檗碱与苹果酸共晶物的制备方法2：

按照下表所示，取盐酸小檗碱与苹果酸适量按照摩尔比为2:1放入球磨罐中，加入适量有机溶剂，选择适当球料比，设定适当转速，研磨适当时间。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为盐酸小檗碱与苹果酸共晶物。

盐酸小檗碱与苹果酸共晶物的制备方法3：

按照下表所示，取盐酸小檗碱与苹果酸适量按照摩尔比为2:1放入洁净的容器内，加入适量有机溶剂，于室温条件下搅拌适当时间，将所得的混悬液溶剂蒸发干燥、过滤自然干燥或过滤真空干燥。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为盐酸小檗碱与苹果酸共晶物。

实施例2

盐酸小檗碱与苹果酸共晶在大鼠体内吸收特征和血药浓度特征：

6只SD大鼠随机分为2组，每组3只，于给药前12h禁食不禁水。称取大鼠体重，按100mg·kg^-1的盐酸小檗碱给药剂量计算，将盐酸小檗碱及盐酸小檗碱与苹果酸共晶物样品装入固体给药器内，通过口腔将药粉直接置入大鼠胃中。分别于给药后5min，15min,30min，45min，1h，1.5h，2h，4h，8h，12h于眼内眦取血置肝素化管中，4℃、4000rpm离心10min，冻存于-40℃冰箱内待测。精密量取血浆100μL，置1.5ml EP管中，加入10μL内标卡马西平工作液，再加入290μL乙腈(蛋白沉淀剂)，充分震荡5min，离心(13400rpm，10min)，取上层溶液100μL于另一离心管中，加入100μL水调节样品溶剂比例。涡旋混匀，取上层溶液于内衬管中备用。

检测条件：Agilent ZORBAX SB-C18(2.1×100mm,3.5μm，USA)；流动相为乙腈：水(含0.1％甲酸)＝30:70(v:v)；流速0.3mL/min；柱温30℃；进样量：20μL；运行时间：8min；质谱信号：ESI源(正离子检测模式)，用于定量分析的离子m/z＝237(卡马西平)，m/z＝336(小檗碱)，碎裂电压分别为145V(小檗碱)，130V(卡马西平)，增益系数为1.5，干燥气流为11.0L/min，喷雾室电压为35psig，干燥器温度为350℃，毛细管电压为3000V(正)、3000V(负)。

表3给出大鼠经口服盐酸小檗碱(YSXBJ)及盐酸小檗碱与苹果酸共晶物(YSXBJ-PGS)样品后血液中各时间点的血药浓度；表4给出大鼠经口服盐酸小檗碱及盐酸小檗碱与苹果酸共晶物样品后的药代动力学参数。基于盐酸小檗碱成分富集在肠道表面实现腹泻疾病治疗的原理，盐酸小檗碱与苹果酸共晶物通过有效降低盐酸小檗碱生物体内吸收的入血量，实现在肠道保留更多药物有效成分而增加抗菌生物活性能力，显著提高其在肠道中抗菌的临床治疗效果。

表3各时间点的血药浓度(n＝3，)

表4SD大鼠口服盐酸小檗碱(YSXBJ)及盐酸小檗碱与苹果酸(YSXBJ-PGS)共晶物后的药代动力学参数

实施例3

组合药物制剂的制备方法1(片剂)：

一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用盐酸小檗碱与苹果酸共晶物、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含共晶在5～500mg的片剂样品，表5给出片剂配方比例：

表5盐酸小檗碱与苹果酸共晶组合药物片剂的制备配方

将盐酸小檗碱与苹果酸共晶物作为原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，直接压片；或辅料混合干法制粒再与原料药混合均匀后压片，即得。

组合药物制剂的制备方法2(片剂)：

一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用盐酸小檗碱与苹果酸共晶、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含共晶在5～500mg的片剂样品，表6给出片剂配方比例：

表6盐酸小檗碱与苹果酸共晶物组合药物片剂的制备配方

将盐酸小檗碱与苹果酸共晶物作为原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。

组合药物制剂的制备方法3(胶囊)：

一种组合药物胶囊的制备方法，其特征是使用盐酸小檗碱与苹果酸共晶物作为原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在5～500mg的胶囊样品，表7给出胶囊配方比例：

表7盐酸小檗碱与苹果酸共晶物组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方

将盐酸小檗碱与苹果酸共晶物作为原料药制备成胶囊的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将盐酸小檗碱与苹果酸物原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。

实施例4

盐酸小檗碱与苹果酸共晶物组合药物的给药剂量1(片剂)：

使用盐酸小檗碱与苹果酸共晶物作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是盐酸小檗碱与苹果酸共晶物作为药物的活性成分，每日给药剂量为900mg，可分别制备成每日3次/每次3片100mg普通片剂，或每日3次/每次1片300mg的片剂类。

盐酸小檗碱与苹果酸共晶物组合药物的给药剂量2(胶囊)：

使用盐酸小檗碱与苹果酸共晶物作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用盐酸小檗碱与苹果酸共晶物作为药物的活性成分，每日给药剂量为:1200mg，可分别制备成每日3次/每次4粒100mg胶囊，或者每日2次/每次4粒150mg胶囊。

需要说明的问题：本发明涉及的盐酸小檗碱与苹果酸共晶物药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：患者年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每次用药剂量的不同；样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用盐酸小檗碱与苹果酸共晶物成分的每次合适剂量范围为0.1-50mg/kg体重，优选为5-30mg/kg体重。使用时应根据实际的治疗不同情况需求制定不同的盐酸小檗碱与苹果酸共晶物有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。

参考文献

[1]BENSON M.KARIUKI.Five Salts of Berberine.Acta Cryst.1995,C51,1234-1240.

[2]吕扬，杜冠华，周浩辉，时丽丽，杨世颖.盐酸小檗碱晶D型物质及制备方法和其药物组合物与用途.公开号：103421002A.

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[4]杜冠华，吕扬，周浩辉，陈柏年，杨世颖.盐酸小檗碱晶F型物质及制备方法和其药物组合物与用途.公开(公告)号103421000A.

Claims (14)

1.一种盐酸小檗碱与苹果酸共晶物，其特征在于，盐酸小檗碱与苹果酸以2:1的摩尔比形成共晶物。

2.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱与苹果酸共晶物，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK_α辐射实验条件时，衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值衍射峰相对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征：

3.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱与苹果酸共晶物，其特征在于，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3523、3105、3018、2955、2909、2847、2674、2563、1729、1705、1637、1619、1603、1570、1505、1481、1459、1438、1422、1392、1370、1341、1303、1277、1233、1215、1205、1192、1164、1146、1102、1085、1059、1036、998、972、957、941、930、912、873、836、781、767、752、737、713、660cm^-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm^-1。

4.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱与苹果酸共晶物，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，当升温速率为每分钟10℃时，其DSC图谱中在217℃±3℃处存在1个吸热峰。

5.权利要求1-4中任一项所述的盐酸小檗碱与苹果酸共晶物的制备方法，其特征在于，按照盐酸小檗碱与苹果酸按2:1的摩尔比例投料，采用控制压力与温度的机械化学方法制备盐酸小檗碱与苹果酸共晶物。

6.根据权利要求5所述的制备方法，所述的机械化学方法优选加液球磨法，其中加液球磨法的球料比为1:1～10:1，优选为6:1～10:1；球磨转速20r/min～400r/min；加液的有机溶剂种类为任意一种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂；所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷、环己烷；加液量为0.01～100ml；研磨时间为0.1～10小时。

7.权利要求1-4中任一项所述的盐酸小檗碱与苹果酸共晶物的制备方法，其特征在于，将盐酸小檗碱与苹果酸按摩尔比例2:1投料放入洁净容器中，加入有机溶剂制成混悬液，室温搅拌0.1～4天，所获得的混悬液通过溶剂蒸发干燥、过滤自然干燥或过滤真空干燥获得盐酸小檗碱与苹果酸共晶物。

8.根据权利要求7所述的盐酸小檗碱与苹果酸共晶物制备方法，所述的有机溶剂优选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷、环己烷中的任意一种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂；保持盐酸小檗碱与苹果酸总质量与有机溶剂固液比为1mg/ml～500mg/ml范围内。

9.一种盐酸小檗碱与苹果酸共晶物的混合固体物质，其特征在于，含有权利要求1-4任一项所述的盐酸小檗碱与苹果酸共晶物的量为1-99.9％，优选为10-99.9％，再优选为50-99.9％，最优选为85-99.9％。

10.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1-4中任一项的盐酸小檗碱与苹果酸共晶物和药学上可接受的载体。

11.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求9所述的盐酸小檗碱与苹果酸共晶物混合固体物质和药学上可接受的载体。

12.根据权利要求10或11任一项的药物组合物，其特征在于，盐酸小檗碱的每日用药剂量在5～3000mg范围内。

13.根据权利要求10或11任一项的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型是片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、缓释制剂或控释制剂。

14.权利要求1-4中任一项所述的盐酸小檗碱与苹果酸共晶物或权利要求9所述的盐酸小檗碱与苹果酸共晶物混合固体物质或权利要求10或11任一项所述的药物组合物在制备防治心血管疾病、抗病毒、抗癌、降血脂、降血糖、抗炎、抗菌及抗感染药物中的应用。