CN109988104A - 山奈酚与异烟酰胺共晶物及制备方法和其药物组合物与用途 - Google Patents

山奈酚与异烟酰胺共晶物及制备方法和其药物组合物与用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了山奈酚与异烟酰胺共晶物及制备方法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了一种以山奈酚(如式a)为药物活性成分，异烟酰胺(如式b)为共晶配体的新山奈酚与异烟酰胺共晶物；山奈酚与异烟酰胺共晶物的制备方法；山奈酚与异烟酰胺共晶物作为药物活性成分在制备防治防癌、抗癌、抗炎、抗氧化、抗菌或抗病毒药物中的应用。

Description

山奈酚与异烟酰胺共晶物及制备方法和其药物组合物与用途
技术领域
本发明公开了山奈酚与异烟酰胺共晶物及制备方法和其组合物与用途。具体而言，本发明公开了一种山奈酚与异烟酰胺形成的共晶物；山奈酚与异烟酰胺共晶物的制备方法；山奈酚与异烟酰胺共晶物作为药物活性成分在制备防癌、抗癌、抗炎、抗氧化、抗菌或抗病毒药物中的应用。
背景技术
药物共晶是指活性药物分子与共晶配体以一定比例，通过分子间非共价相互作用力形成的晶体。药物通过形成共晶，一方面可以改善其理化性质和提高临床治疗作用，另一方面共晶可以丰富其结晶形式。对于创新药物而言，通过共晶技术可以改变活性药物成分的溶解性、生物吸收等，从而改善成药性，促进先导物开发成药。对于化学仿制药物而言，通过共晶物的研究可以打破原研药企业的专利保护，提高药品的创新性和市场竞争力。
本发明采用山奈酚(Kaempferol)作为活性物质，山奈酚又称为山奈黄素、黄芪苷元、山奈黄酮醇、四羟基黄酮，百蕊草素III，是黄酮醇类药物中的一种，分子式为C15H10O6，相对分子量286.23，来源于姜科植物山奈的根茎，广泛存在于各种水果、蔬菜中，人们已经从茶叶、椰菜、巫榛子、蜂胶、柚子以及其他绿色植物中提取获得该化合物。山奈酚为黄色针晶，微溶于水，能溶于热乙醇、乙醚和碱。分子结构式如下。发明中采用的共晶配体(cocrystal former)为异烟酰胺，分子式为C6H6N2O，其结构式如b所示。
山奈酚具有减低血清甘油三酯和升高血清高密度蛋白的显著活性，可用于制备治疗高血脂疾病的药物[1]。实验发现，山奈酚能够明显改善小鼠放射性肺损伤组织的炎性渗出，对放射性肺损伤有很好的积极作用[2]。通过实验验证，山奈酚可在蛋白水平和RNA水平抑制并行肝炎病毒复制，并呈剂量依赖性，山奈酚可抑制不同基因型HCV复制并且与IFN具有协同作用，山奈酚可以抑制HCV急性和慢性感染，同时明显抑制HCV核心抗原和NS5A抗原诱导的炎症因子RNA表达尤其是抑制环氧化酶2基因表达[3]。山奈酚分子不含有离子化的中心，无法通过成盐来改善药物的理化性质，但是其结构中含有多个羟基，易于与共晶结合物通过氢键作用形成共晶，从而改善药物的性能。因此，从化学角度上考虑，共结晶是改善山奈酚性质的一种较为理想的方法。
从文献检索到一篇发表Journal of Molecular Structure杂志2017年第1130卷199-207页关于“Cocrystals of kaempferol,quercetin and myricetin with 4,4′-bipyridine:Crystal structures,analyses of intermolecular interactions andantibacterial properties”文章，介绍了山奈酚与4,4’-联吡啶的共晶[4]。一篇发表在Cryst.Growth Des.杂志2016年16卷2348-2356页关于“Zwitterionic Cocrystals ofFlavonoids and Proline:Solid-State Characterization,PharmaceuticalProperties,and Pharmacokinetic Performance”文章，介绍了山奈酚与脯氨酸的共晶[5]。
经国内外专利与文献检索，未发现有关山奈酚与异烟酰胺的共晶专利或文献报道。
发明内容
本发明目的之一：是提供山奈酚与异烟酰胺共晶物物质状态和描述方式。
本发明目的之二：是提供了山奈酚与异烟酰胺共晶物的制备方法。
本发明目的之三：是提供含有山奈酚与异烟酰胺共晶物纯品、或含有任意非零比例山奈酚与异烟酰胺共晶物的混合固体药物及其组合物。
本发明目的之四：是提供了使用山奈酚与异烟酰胺共晶物作为药物活性成分的药物组合物，其每日用药剂量在5～3000mg范围内。所述的药物组合物包括片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、缓释或控释制剂药物。
本发明目的之五：是提供山奈酚与异烟酰胺共晶物，在溶解性方面显著优于山奈酚的优势特性。
本发明目的之六：是提供山奈酚与异烟酰胺共晶物在治疗疾病过程中由于药物共晶而提高生物体内血药浓度而发挥药物有效治疗作用。
本发明目的之七：是提供了使用山奈酚与异烟酰胺共晶物及含有山奈酚与异烟酰胺共晶物的混合固体物质作为药物有效成分的原料，在制备防癌、抗癌、抗炎、抗氧化、抗菌或抗病毒药物中的应用。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
1.山奈酚与异烟酰胺共晶物样品形态特征：
1.1本发明涉及的山奈酚与异烟酰胺共晶物，是山奈酚与异烟酰胺按照1:2的摩尔比以非共价键形成共晶。
1.2本发明涉及的山奈酚与异烟酰胺共晶物，当使用单晶X射线衍射分析时，表现为三斜晶系对称性，空间群为P-1，晶胞参数值为 α＝67.646°，β＝77.628°，γ＝89.168°，晶胞体积分子式M.F.＝C15H10O6·2C6H6N2O。附图1给出山奈酚与异烟酰胺共晶物的分子立体结构投影图，附图2给出山奈酚与异烟酰胺共晶物的分子沿a轴的晶胞堆积图，表1给出山奈酚与异烟酰胺共晶物非氢原子坐标参数。
表1山奈酚与异烟酰胺共晶物非氢原子坐标参数
1.3本发明涉及的山奈酚与异烟酰胺共晶物，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，衍射峰位置2-Theta值(°)或d值衍射峰相对强度峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下表示(表2，图3)；山奈酚与异烟酰胺的物理混合物的粉末X射线衍射图谱及数据见图4、表3。山奈酚与异烟酰胺共晶物与山奈酚与异烟酰胺的物理混合物的粉末X射线衍射图谱在衍射峰数量、衍射峰位置、衍射峰强度、衍射峰拓扑图形等方面均存在明显差异，表明山奈酚与异烟酰胺共晶物与山奈酚与异烟酰胺的物理混合物既不相同也不等同。
表2山奈酚与异烟酰胺共晶物样品的粉末X射线衍射峰值
表3山奈酚与异烟酰胺物理混合物样品的粉末X射线衍射峰值
1.4本发明涉及的山奈酚与异烟酰胺共晶物，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3042、1698、1651、1590、1553、1513、1451、1412、1361、1283、1244、1217、1166、1118、1087、1069、1001、979、880、847、811、785、747、725、685cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1(图5)。
1.5本发明涉及的山奈酚与异烟酰胺共晶物，使用差示扫描量热技术分析时，表现为在30～240℃范围内，升温速率为每分钟5℃时，其DSC图谱中在194℃±3℃处存在1个吸热峰(图6)；山奈酚、异烟酰胺与的山奈酚与异烟酰胺共晶物的DSC对比图谱见图7。山奈酚与异烟酰胺共晶物与山奈酚与异烟酰胺的物理混合物的DSC图谱在吸/放热峰数量、位置等方面均存在明显差异，表明山奈酚与异烟酰胺形成了共晶物质。
2.山奈酚与异烟酰胺共晶物和混和固体物质的制备方法特征：
2.1本发明涉及的山奈酚与异烟酰胺共晶物样品的制备方法，按照山奈酚与异烟酰胺按1:2的摩尔比例投料，采用控制压力与温度的机械化学方法制备山奈酚与异烟酰胺共晶物。所述的机械化学方法优选溶剂辅助研磨法，即将摩尔比为1:2的山奈酚和异烟酰胺原料放入研钵或球磨机中混合，混合粉末中加入有机溶剂，室温下研磨1分钟～10小时后收集，得到山奈酚与异烟酰胺共晶物，所述的有机溶剂选自甲甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷或环己烷中的一种或多种；其中球磨法的球料比为1:1～10:1，优选为4:1～8:1；球磨转速20r/min～400r/min。
2.2本发明涉及的山奈酚与异烟酰胺共晶物的制备方法，是采用溶剂挥发法，将山奈酚与异烟酰胺按摩尔比例2:1同时放入洁净容器中，使用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷或环己烷单一溶剂系统或上述溶剂按不同配比制成的混合溶剂，在15℃～60℃温度下将山奈酚和异烟酰胺样品超声或者搅拌完全溶解后，放置在环境温度0℃～80℃、环境相对湿度10％～90％条件下缓慢溶剂挥发获得山奈酚与异烟酰胺共晶物。
2.3本发明涉及的含有山奈酚与异烟酰胺共晶物和其他成分的混合固体物质，是将上述方法制备获得的山奈酚与异烟酰胺共晶物成分，与其他化学物质成分按照任意非零比例和常规的方法进行混合。
3.山奈酚与异烟酰胺共晶物成分、给药剂量及药物制剂组合物特征：
3.1本发明涉及的药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的山奈酚与异烟酰胺共晶物，或含有山奈酚与异烟酰胺共晶物的混合固体物质和药学上可接受的载体。
3.2本发明涉及的药物组合物，以山奈酚与异烟酰胺共晶物作为药物活性成分，每日用药剂量在5～3000mg范围内。
3.3本发明涉及的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是各种片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、缓释制剂或控释制剂。
3.4本发明涉及山奈酚与异烟酰胺共晶物或含有任意比例山奈酚与异烟酰胺共晶物的混合固体物质在制备防癌、抗癌、抗炎、抗氧化、抗菌或抗病毒药物中的应用。
本发明涉及以本发明山奈酚与异烟酰胺共晶物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明山奈酚与异烟酰胺共晶物成分与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明山奈酚与异烟酰胺共晶物在其药物组合物中的含量在10％～90％重量范围内。
本发明山奈酚与异烟酰胺共晶物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
本发明的给药剂型优选是固体剂型。固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等。
本发明山奈酚与异烟酰胺共晶物可以制成普通制剂、也可制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明山奈酚与异烟酰胺共晶物成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明山奈酚与异烟酰胺共晶物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明山奈酚与异烟酰胺共晶物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明山奈酚与异烟酰胺共晶物片剂的各种稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明山奈酚与异烟酰胺共晶物的胶囊剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物可用任何公知的给药方法给药。
本发明山奈酚与异烟酰胺共晶物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明山奈酚与异烟酰胺共晶物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明山奈酚与异烟酰胺共晶物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
4.本发明的有益技术效果：
山奈酚与异烟酰胺共晶物的安全性与溶解性优势特征。
4.1本发明的山奈酚与异烟酰胺共晶物不含任何结晶溶剂，所采用的共晶配体对人体安全，具有良好的安全性成药优势。
4.2本发明的山奈酚与异烟酰胺共晶物固体物质在0.5％SDS水溶液中的溶解性明显优于山奈酚。
附图说明
图1山奈酚与异烟酰胺共晶物的分子立体结构投影图
图2山奈酚与异烟酰胺共晶物的分子沿a轴的晶胞堆积图
图3山奈酚与异烟酰胺共晶物的粉末X射线衍射图谱
图4山奈酚与异烟酰胺的物理混合物的粉末X射线衍射图谱
图5山奈酚与异烟酰胺共晶物的红外吸收光谱图
图6山奈酚与异烟酰胺共晶物的DSC图谱
图7山奈酚与异烟酰胺的物理混合物的DSC图谱
图8山奈酚与异烟酰胺共晶物与山奈酚的溶解度比较图
具体实施方式
为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。
实施例1
山奈酚与异烟酰胺共晶物样品制备方法1：
按照下表所示，取山奈酚与异烟酰胺适量按照摩尔比1:2放入研钵中，加入适量有机溶剂，人工研磨适当时间，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图3一致，表明所得样品为山奈酚与异烟酰胺共晶物。
表3山奈酚与异烟酰胺共晶物制备方法1具体实例
山奈酚与异烟酰胺共晶物样品制备方法2：
按照下表所示，取山奈酚与异烟酰胺适量按照摩尔比1:2放入球磨罐中，加入适量有机溶剂，选择适当球料比，设定适当转速，研磨适当时间，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图3一致，表明所得样品为山奈酚与异烟酰胺共晶物。
表4山奈酚与异烟酰胺共晶物制备方法2具体实例
山奈酚与异烟酰胺共晶物样品制备方法3：
按照下表所示，取山奈酚与异烟酰胺适量按照摩尔比1:2放入洁净的西林瓶或者锥形瓶中，加入适量有机溶剂，在室温条件下搅拌适当时间，过滤除去不溶物，滤液置于10℃晶体培养箱中静置适当时间过滤，干燥或者室温放置溶剂挥干，对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图3一致，表明所得样品为山奈酚与异烟酰胺共晶物。
表5山奈酚与异烟酰胺共晶物制备方法3具体实例
实施例2
山奈酚与异烟酰胺共晶物物质溶解性特征：
以0.5％SDS水溶液作为溶剂，考察山奈酚与异烟酰胺共晶物与山奈酚的溶解性差异，结果显示，山奈酚与异烟酰胺共晶物溶解度明显优于山奈酚，见图8。
由于山奈酚属难溶性药物，在水或不同pH值水溶液中，不同晶型物质的溶解速率区分不明显，故使用含0.5％SDS助溶剂的水溶液进行实验，该溶剂系统对山奈酚与异烟酰胺共晶物以及山奈酚两种物质的溶解速率具有良好的区分度。参照溶解度测定方法(《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则(初稿)》，2012.10药品评审中心)测定。采用用高效液相法，利用样品的色谱峰面积数据对样品溶解的质量百分比进行计算，以时间为横坐标，溶解含量为纵坐标分别绘制溶解度曲线，数据如下表所示：
表6山奈酚与异烟酰胺共晶物和山奈酚在0.5％SDS水溶液中的溶解曲线数据
时间 山奈酚(SNF) 山奈酚与异烟酰胺共晶物(SNF-2YYXA)
5 2.4 4.7
10 13.5 27.8
15 18.9 38.4
60 22.2 64.0
90 26.4 80.7
120 28.6 92.9
180 32.7 95.3
240 34.5 96.9
300 35.1 98.0
360 36.5 100.0
由实验数据可以看出，本专利的山奈酚与异烟酰胺共晶物物质在0.5％SDS水溶液中溶解行为明显优于山奈酚。
实施例3
组合药物制剂的制备方法1(片剂)：
一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用山奈酚与异烟酰胺共晶物、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含共晶在10～500mg的片剂样品，表7给出片剂配方比例：
表7山奈酚与异烟酰胺共晶物组合药物片剂的制备配方
将山奈酚与异烟酰胺共晶物作为原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，直接压片；或辅料混合干法制粒再与原料药混合均匀后压片，即得。
组合药物制剂的制备方法2(片剂)：
一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用山奈酚与异烟酰胺共晶物、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含共晶在5～500mg的片剂样品，表8给出片剂配方比例：
表8山奈酚与异烟酰胺共晶物组合药物片剂的制备配方
将山奈酚与异烟酰胺共晶物作为原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。
组合药物制剂的制备方法2(胶囊)：
一种组合药物胶囊的制备方法，其特征是使用山奈酚与异烟酰胺共晶物作为原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在5～500mg的胶囊样品，表9给出胶囊配方比例：
表9山奈酚与异烟酰胺共晶物组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方
将山奈酚与异烟酰胺共晶物作为原料药制备成胶囊的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将山奈酚-异烟酰胺原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。
实施例4
山奈酚与异烟酰胺共晶物组合药物的给药剂量1(片剂)：
使用山奈酚与异烟酰胺共晶物作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是山奈酚与异烟酰胺共晶物作为药物的活性成分，每日给药剂量为150mg，可分别制备成每日3次/每次1片50mg普通片剂，或每日1次/每次1片150mg的片剂类。
山奈酚与异烟酰胺共晶物组合药物的给药剂量2(胶囊)：
使用山奈酚与异烟酰胺共晶物作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用山奈酚与异烟酰胺共晶物作为药物的活性成分，每日给药剂量为1200mg，可分别制备成每日3次/每次4粒100mg胶囊，或者每日2次/每次2粒300mg胶囊。
需要说明的问题：本发明涉及的山奈酚与异烟酰胺共晶物药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：患者年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每次用药剂量的不同；样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用山奈酚与异烟酰胺共晶物成分的每次合适剂量范围为0.05～300mg/kg体重，优选为0.1～50mg/kg体重。使用时应根据实际的治疗不同情况需求制定不同的山奈酚与异烟酰胺共晶物有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。
参考文献
[1]中国专利，申请公布号CN101879157A
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Claims (16)

1.一种山奈酚与异烟酰胺共晶物，其特征在于，山奈酚与异烟酰胺按照1:2的摩尔比形成共晶。
2.根据权利要求1的山奈酚与异烟酰胺共晶物，其特征在于，当使用单晶X射线衍射分析时，表现为三斜晶系对称性，空间群为P-1，晶胞参数为： α＝67.646°，β＝77.628°，γ＝89.168°。晶胞体积
3.根据权利要求1所述的山奈酚与异烟酰胺共晶物，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析采用CuKα辐射实验条件时，衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值和衍射峰相对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征：
4.根据权利要求1所述的山奈酚与异烟酰胺共晶物，其特征在于，使用红外光谱进行分析时在3042、1698、1651、1590、1553、1513、1451、1412、1361、1283、1244、1217、1166、1118、1087、1069、1001、979、880、847、811、785、747、725、685cm-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm-1。
5.根据权利要求1所述的山奈酚与异烟酰胺共晶物，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟5℃时的DSC图谱中在194℃±3℃处存在1个吸热峰。
6.一种含有山奈酚与异烟酰胺共晶物和其他成分的混合固体物质，其特征在于，含有权利要求1-6任一项所述的山奈酚-异酰胺共晶的量为1-99.9％，优选为10-99.9％，再优选为50-99.9％，最优选为85-99.9％。
7.一种山奈酚与异烟酰胺共晶物的制备方法，其特征在于，按照山奈酚与异烟酰胺按1:2的摩尔比例投料，采用控制压力与温度的机械化学方法制备山奈酚与异烟酰胺共晶物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，所述的机械化学方法优选溶剂辅助研磨法，即将摩尔比为1:2的山奈酚和异烟酰胺原料放入研钵或球磨机中混合，混合粉末中加入有机溶剂，室温下研磨1分钟～10小时后收集，得到山奈酚与异烟酰胺共晶物，所述的有机溶剂选自甲甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷或环己烷中的一种或多种。
9.一种山奈酚与异烟酰胺共晶物的制备方法，其特征在于，采用溶剂挥发法，使用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷或环己烷单一溶剂系统或上述溶剂按不同配比制成的混合溶剂，在15℃～60℃温度下将山奈酚和异烟酰胺样品超声或者搅拌完全溶解后，放置在环境温度0℃～80℃、环境相对湿度10％～90％条件下缓慢溶剂挥发获得山奈酚与异烟酰胺共晶物。
10.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1-5任一项所述的山奈酚与异烟酰胺共晶物和药学上可接受的载体。
11.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求6所述的山奈酚与异烟酰胺共晶物混合固体物质和药学上可接受的载体。
12.根据权利要求10或权利要求11的药物组合物，其特征在于，山奈酚与异烟酰胺共晶物的每日用药剂量在5～3000mg范围内。
13.根据权利要求10或权利要求11的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂或注射用制剂。
14.根据权利要求10或权利要求11的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自缓释制剂或控释制剂。
15.权利要求1-5任一项所述的山奈酚与异烟酰胺共晶物和/或权利要求6所述的山奈酚与异烟酰胺共晶物混合固体物质在制备防癌、抗癌、抗炎、抗氧化、抗菌或抗病毒药物中的应用。
16.权利要求10或权利要求11所述的药物组合物在制备防癌、抗癌、抗炎、抗氧化、抗菌或抗病毒药物中的应用。
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