CN112209887A - 一种5-氟尿嘧啶与山奈酚的共晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种5‑氟尿嘧啶与山奈酚的共晶及其制备方法。该共晶中5‑氟尿嘧啶与山奈酚的摩尔比为1∶1，该共晶X射线粉末衍射图在2theta值为12.2±0.2°、13.9±0.2°、14.8±0.2°、16.5±0.2°、17.5±0.2°、26.7±0.2°处具有特征峰。本发明提供的共晶制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产。这种共晶可以有效降低山奈酚的吸湿性，优化5‑氟尿嘧啶和山奈酚的溶出性质，减小两者的溶解度差异，改善了两种药物的制剂相容性，为两者更好地发挥抗肿瘤协同作用提供了研究基础。

Description

一种5-氟尿嘧啶与山奈酚的共晶及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药化学技术领域，特别是涉及一种5-氟尿嘧啶与山奈酚的共晶及其制备方法。
背景技术
药物活性成分通常以结晶形式存在，如多晶型、水合物、溶剂化物、盐和共晶等。药物共晶是指药物活性成分和共晶形成剂通过非共价相互作用，以固定化学计量比结合在同一晶格中的结晶物质。形成共晶可以在不改变化学结构的前提下调节药物的物理化学性质，包括溶解度，溶出速率，生物利用度，稳定性，可压片性等。两种药物活性成分形成的共晶也被称为药物-药物共晶，不但可以同时改善两种药物的理化性质，实现联合用药的目的，还可以拓展药品的知识产权和生命周期，产生可观的经济效益。
5-氟尿嘧啶的化学名为2，4-二羟基-5-氟嘧啶，其化学结构式为：
Figure BSA0000220684560000011
5-氟尿嘧啶是一种具有广谱抗肿瘤作用的经典化疗药物，在临床单独或者联合用于治疗各种癌症，如胃肠道癌、乳腺癌、卵巢癌、皮肤癌等。然而，口服的5-氟尿嘧啶代谢迅速，口服吸收不完全且个体差异较大，且具有明显的峰谷现象，副作用大，极大地限制了其临床应用的范围。最近，文献报道5-氟尿嘧啶与一系列羟基苯甲酸形成共晶后，其溶解度和口服药代动力学性质得到有效的调节和优化，在开发具有临床应用前景的口服制剂方面颇具潜力(Modulating the solubility and pharmocokinetic properties of 5-fluorouracil via cocrystallization，CrystEngComm，2020，22，3670-3682)。受此启发，我们尝试探索将5-氟尿嘧啶与其他抗肿瘤活性成分制成药物-药物共晶体，以实现口服给药用于协同治疗癌症。
山奈酚的化学名为3，5，7-三羟基-2-(4-羟基苯基)-4H-铬-4-酮，其化学结构式为：
Figure BSA0000220684560000012
山奈酚是一种天然的黄酮类化合物，存在于各种蔬菜和水果中，对肺癌，乳腺癌，膀胱癌，肝癌，胰腺癌，胃癌，结肠癌等具有较好的活性。最近，文献报道5-氟尿嘧啶和山奈酚对直肠癌具有协同作用(Synergistic effect of kaempferol and 5-fluorouracil onthe growth of colorectal cancer cells by regulating the PI3K/AKt signalingpathway，Molecular Medicine Reports，2019，20，728-734)。尽管具有突出的抗肿瘤活性，由于山奈酚的溶解度非常差，因此口服生物利用度较低，限制了其作为活性抗肿瘤药物的潜力。本发明人通过大量的共晶筛选得到了一种5-氟尿嘧啶与山奈酚的共晶，可以有效降低山奈酚的吸湿性，优化5-氟尿嘧啶和山奈酚的溶出性质，减小两者的溶解度差异，改善了两种药物的制剂相容性，为两者更好地发挥抗肿瘤协同作用提供了研究基础。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶；本发明的目的之二在于提供这种5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的制备方法；本发明的目的之三在于提供这种5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的应用。
本发明人经过大量的试验研究，尝试将5-氟尿嘧啶与姜黄素、橙皮素、大豆素、槲皮素、黄芩素、山奈酚等进行共晶筛选实验，最终成功获得了5-氟尿嘧啶与山奈酚的共晶，可以有效降低山奈酚的吸湿性，优化5-氟尿嘧啶和山奈酚的溶出性质，减小两者的溶解度差异，改善了两种药物的制剂相容性，为两者更好地发挥抗肿瘤协同作用提供了研究基础。
本发明所采取的技术方案是：
本发明提供了一种5-氟尿嘧啶与山奈酚的共晶。
一种5-氟尿嘧啶与山奈酚的共晶，该共晶的结构式如式(I)所示：
Figure BSA0000220684560000021
这种共晶中，5-氟尿嘧啶与山奈酚的摩尔比为1∶1；这种共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2theta为12.2±0.2°、13.9±0.2°、14.8±0.2°、16.5±0.2°、17.5±0.2°、26.7±0.2°处具有特征峰。
优选的，这种5-氟尿嘧啶与山奈酚的共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱还在衍射角度2theta为8.6±0.2°、10.1±0.2°、13.5±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°、25.6±0.2°、27.1±0.2°、28.1±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
优选的，这种5-氟尿嘧啶与山奈酚的共晶为单斜晶系，空间群为P21/n，晶胞参数为
Figure BSA0000220684560000031
α＝90°，β＝101±0.2°，γ＝90°；在一些优选的具体实施方式中，这种5-氟尿嘧啶与山奈酚酸共晶的晶胞参数为
Figure BSA0000220684560000032
Figure BSA0000220684560000033
α＝90°，β＝101.212(2)°，γ＝90°。
本发明提供了这种5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的制备方法。
一种5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的制备方法，包括如下步骤：将5-氟尿嘧啶与山奈酚按照摩尔比1∶1投料，加入适量溶剂，然后通过搅拌或研磨得到共晶。
优选的，这种共晶的制备方法中，溶剂为醇类溶剂、酯类、腈类、酮类溶剂中的至少一种。其中，醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇；酯类溶剂包括但不限于乙酸乙酯、乙酸甲酯；腈类溶剂包括但不限于乙腈；酮类溶剂包括但不限于丙酮；进一步优选的，溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙腈、丙酮中的一种或多种。
优选的，这种共晶的制备方法中，搅拌时5-氟尿嘧啶与山奈酚的总质量与溶剂的用量比为1g∶(2.5～25)mL；研磨时5-氟尿嘧啶与山奈酚的总质量与溶剂的用量比为1g∶(100～200)μL。
在本发明一些优选的实施方式中，这种共晶的制备方法具体是：将5-氟尿嘧啶与山奈酚按照摩尔比1∶1投料，加入溶剂后搅拌，过滤，将所得的固体产物干燥，得到共晶。
在本发明另一些优选的实施方式中，这种共晶的制备方法具体是：将5-氟尿嘧啶与山奈酚按照摩尔比1∶1投料，加入溶剂后研磨，得到共晶。
在本发明另一些优选的实施方式中，这种共晶的制备方法具体是：将5-氟尿嘧啶与山奈酚按照摩尔比1∶1投料，加入溶剂后研磨，所得的固体加入溶剂后再搅拌，过滤，将所得的固体产物干燥，得到共晶。
优选的，这种共晶的制备方法中，搅拌时5-氟尿嘧啶与山奈酚的总质量与溶剂的用量比为1g∶(2.5～25)mL。
优选的，这种共晶的制备方法中，研磨时5-氟尿嘧啶与山奈酚的总质量与溶剂的用量比为1g∶(100～200)μL。
本发明提供了一种药物组合物，这种药物组合物，包括这种5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶和药学上可接受的赋形剂。
本发明中，药学上可接受的赋形剂是指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料、混合物或溶媒。合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。
优选的，药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。
本发明还提供了这种5-氟尿嘧啶与山奈酚的共晶在制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。
本发明的有益效果是：
本发明首次将5-氟尿嘧啶转化为一种全新的5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶，该共晶可以有效降低山奈酚的吸湿性，优化5-氟尿嘧啶和山奈酚的溶出性质，减小两者的溶解度差异，改善了两种药物的制剂相容性，为两者更好地发挥抗肿瘤协同作用提供了研究基础。
本发明公开的5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的制备方法工艺简单，结晶过程易于控制，重现性好，适用于工业化生产。
本发明这种5-氟尿嘧啶与山奈酚的共晶在制备预防和/或治疗癌症的药物中具有广阔的应用前景。
附图说明
图1是实施例1制得的5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的X射线粉末衍射图；
图2是实施例1制得的5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的差示扫描量热分析图；
图3是实施例1制得的5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的热失重分析图；
图4是实施例1制得的5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的傅里叶变换红外谱图；
图5是实施例1制得的5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的核磁共振氢谱图；
图6是5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的单晶不对称单元示意图；
图7是5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的晶胞结构示意图；
图8是实施例1制得的5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶、山奈酚的动态水分吸附曲线图；
图9是实施例1制得的5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶、5-氟尿嘧啶、山奈酚的粉末溶出曲线图。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明的内容作进一步详细的说明。实施例中所用的原料如无特殊说明，均可从常规商业途径得到。
实施例1
称取1.30克5-氟尿嘧啶与2.86克山奈酚，加入30毫升无水乙醇中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌5小时，过滤，所得白色固体在40℃干燥，获得5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的固体样品，产率为83.3％。
实施例2
称取32.5毫克5-氟尿嘧啶与71.6毫克山奈酚，加入1毫升乙酸甲酯中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌12小时，过滤，所得白色固体在40℃干燥，获得5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的固体样品。
实施例3
称取13.0毫克5-氟尿嘧啶与28.6毫克山奈酚，加入球磨罐中，然后加入20微升乙酸乙酯，在20Hz频率下研磨60分钟，所得白色固体在40℃干燥，获得5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的固体样品。
实施例4
称取32.5毫克5-氟尿嘧啶与71.6毫克山奈酚，加入1毫升甲醇中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌12小时，过滤，所得白色固体在40℃干燥，获得5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的固体样品。
实施例5
称取32.5毫克5-氟尿嘧啶与71.6毫克山奈酚，加入1毫升乙腈中得混悬液，将该混悬液置于室温搅拌12小时，过滤，所得白色固体在40℃干燥，获得5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的固体样品。
实施例6
称取13.0毫克5-氟尿嘧啶与28.6毫克山奈酚，加入球磨罐中，然后加入10微升甲醇，在20Hz频率下研磨30分钟，所得白色固体在40℃干燥，获得5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的固体样品。
实施例7
称取13.0毫克5-氟尿嘧啶与28.6毫克山奈酚，加入球磨罐中，然后加入20微升乙酸甲酯，在20Hz频率下研磨60分钟，所得白色固体在40℃干燥，获得5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的固体样品。
实施例8
称取13.0毫克5-氟尿嘧啶与28.6毫克山奈酚，加入球磨罐中，然后加入10微升丙酮，在20Hz频率下研磨30分钟，所得白色固体在40℃干燥，获得5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的固体样品。
表征分析
本发明提供一种5-氟尿嘧啶与山奈酚的共晶，通过X射线粉末衍射、X射线单晶衍射仪、差示扫描量热分析、热失重分析、傅里叶变换红外光谱、核磁共振氢谱等方法表征。
对实施例1制得的5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的固体样品进行X射线粉末衍射分析，其采用日本理学有限公司Rigaku MiniFlex 600型的衍射仪，Cu Kα射线
Figure BSA0000220684560000062
电压为40千伏，电流为15毫安，步长0.01°，扫描速度20°/min，扫描范围5.0～40.0°，测试温度为室温。其分析结果见附图1的X射线粉末衍射图，X射线粉末衍射数据如表1所示。
表1实施例1制得的5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的X射线粉末衍射数据
Figure BSA0000220684560000061
Figure BSA0000220684560000071
基于与实施例1相同的X射线粉末衍射测试方法，实施例2制得的5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的固体样品的X射线粉末衍射数据如表2所示。
表2实施例2制得的5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的X射线粉末衍射数据
Figure BSA0000220684560000072
Figure BSA0000220684560000081
基于与实施例1相同的X射线粉末衍射测试方法，实施例3制得的5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的固体样品的X射线粉末衍射数据如表3所示。
表3实施例3制得的5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的X射线粉末衍射数据
Figure BSA0000220684560000082
Figure BSA0000220684560000091
本领域技术人员公知，结晶物质可以用X射线衍射技术表征，但是X射线衍射图通常会随着仪器的测试条件而有所改变。特别需要指出的是，X射线衍射图的相对强度可能随着实验条件的变化而变化，所以X射线衍射峰的相对强度顺序不能作为结晶物质表征的唯一或决定性因素。另外，峰角度通常允许有±0.2°的误差，由于样品高度、测试温度等实验因素的影响，会造成峰角度的整体偏移，通常允许一定的偏移。因而，本领域技术人员可以理解的是，本发明所述的5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的X射线衍射图不必和本实施例中的X射线衍射图完全一致，任何具有和这个图谱中的特征峰相同或相似的情况均属于本发明的范畴之内。本领域技术人员能够将本发明所列的图谱和一个未知物质的图谱相比较，以证实未知物质是或不是本发明所述的5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶。
对实施例1制得的5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的固体样品进行差示扫描量热分析，其采用德国耐驰科学仪器有限公司DSC 214型差示扫描量热仪检测，气氛为氮气，升温速率为10℃/min。其分析结果见附图2的差示扫描量热分析图。如图2所示，5-氟尿嘧啶与山奈酚的共晶在热分解之前未发现明显的吸热或放热现象。
对实施例1制得的5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的固体样品进行热失重分析，其采用德国耐驰科学仪器有限公司TG209 F3型热重分析仪，气氛为氮气，升温速率为10℃/min。其分析结果见附图3的热失重分析图。如图3所示，5-氟尿嘧啶与山奈酚的共晶被加热至263.4℃附近开始分解，并且在此温度之前无重量损失。
对实施例1制得的5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的固态样品进行红外光谱分析，其采用Bruker公司Vertex 70傅里叶变换红外光谱仪检测，采用KBr压片制样，其分析结果见附图4的傅里叶变换红外谱图。从图4中可以看出，其红外光谱特征峰位置为(cm-1)：3258、3153、3098、3051、3028、2814、2613、1724、1676、1607、1558、1499、1452、1416、1364、1312、1259、1184、1092、978、881、845、814、756、642、567。
对实施例1制得的5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的固体样品用氘代DMSO溶解后进行核磁共振氢谱分析，采用德国Bruker公司Avance III 400M核磁共振波谱仪检测，其分析结果见附图5的核磁共振氢谱谱图。从图5中可以看出，5-氟尿嘧啶的峰为：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)611.55(s，1H)，10.77(s，1H)，7.78(d，J＝5.9Hz，1H)；山奈酚的峰为：612.50(s，1H)，10.81(s，1H)，10.14(s，1H)，9.44(s，1H)，8.06(s，1H)，8.04(s，1H)，6.94(s，1H)，6.92(s，1H)，6.44(d，J＝2.0Hz，1H)，6.19(d，J＝2.0Hz，1H)。根据各个峰的积分结果可知，共晶中5-氟尿嘧啶与山奈酚的化学计量比为1∶1。
5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的单晶研究
在4mL无水乙醇中加入32.5毫克5-氟尿嘧啶和74.1毫克山奈酚，振荡3分钟，过滤，将滤液静置于室温下，缓慢挥发1～2天得黄色透明的块状晶体。
X射线单晶衍射仪型号：XtaLAB Pro MM003 Cu/Mo；
波长：Cu Kα
Figure BSA0000220684560000101
测试温度：150K；
用于结构解析的计算机程序：Olex2，Shelxtl；
实验通式：C19H13FN2O8；
分子量：416.32；
晶系：单斜晶系；
空间群：P21/n；
晶胞参数：
Figure BSA0000220684560000102
Figure BSA0000220684560000103
Figure BSA0000220684560000104
α＝90°；
β＝101.212(2)°；
γ＝90°；
单位晶胞体积：
Figure BSA0000220684560000105
Z(单位晶胞中所含实验通式的个数)：4；
计算密度：1.618g/cm3。
结构描述：单晶衍射及结构解析表明，单晶的不对称结构单元中包含有一个5-氟尿嘧啶分子和一个山奈酚分子；晶体的单位晶胞中包含四个5-氟尿嘧啶分子，四个山奈酚分子。5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的单晶的不对称结构单元示意图如图6所示，晶胞结构示意图如附图7所示。
动态水分吸附分析
将5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶、山奈酚半水合物的粉末样品进行动态水分吸附对比分析。
受试样品来源：5-氟尿嘧啶与山奈酚的共晶由本发明实施例1的制备得到；山奈酚半水合物购买于上海升德医药有限公司，纯度98％。
将5-氟尿嘧啶与山奈酚的共晶、山奈酚半水合物的粉末样品研磨后分别过100和200目筛，控制粒径在75～150μm。采用英国SMS公司DVS Intrinsic动态水分吸附仪，温度恒定在25℃，使系统在相对湿度0％的氮气流下保持平衡，直到质量保持不变，然后控制相对湿度以10％的梯度按照0％-95％运行半个循环，测试样品重量随湿度的变化情况。其分析结果见附图8的动态水分吸附等温线。从图8中可以看出，山奈酚半水合物具有一定的吸湿性，其质量随着相对湿度的升高而逐渐增加，到相对湿度95％时，吸湿增重为1.80％。相比之下，5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶的吸湿性有明显改善，随着相对湿度的增加，5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶吸湿缓慢，相对湿度达到95％时，吸湿增重仅到0.18％，可以认为几乎无吸湿性。
溶解性评价
将5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶、5-氟尿嘧啶、山奈酚半水合物的粉末溶出数据进行对比研究。
受试样品来源：5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶由本发明实施例1制备得到；5-氟尿嘧啶和山奈酚半水合物购买于上海升德医药有限公司，纯度均为98％。
粉末溶出实验方法：将5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶、5-氟尿嘧啶、山奈酚半水合物粉末样品研磨后分别过100和200目筛，控制粉末粒径在75～150μm。分别称量1.30克5-氟尿嘧啶、295毫克山奈酚半水合物、416毫克5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶，加入30毫升溶出介质中，每隔一段时间取0.2毫升溶液，经0.22微米微孔滤膜过滤，并稀释到适当倍数，用高效液相色谱检测各个时间点的药物浓度，最终得到各样品的粉末溶出曲线。
粉末溶出条件：
溶出介质：50％异丙醇溶液；
搅拌速度：100转/分钟；
溶出温度：25±0.5℃；
取样时间：0.5，1，2，5，10，15，30，60，90，120，240，360分钟；
液相条件：
仪器：SHIMADZU LC-2030C 3D Plus；
色谱柱：Inertsil ODS C18柱(4.6毫米×150毫米，5微米)；
紫外检测波长：265纳米和367纳米；
流动相：甲醇和pH2.4磷酸水溶液；
梯度洗脱：0-6分钟，10％甲醇；6-8分钟，10％-80％甲醇；8-15分钟，80％甲醇；15-17分钟，80％-10％甲醇；17-17.5分钟，10％甲醇。
柱温：35℃；
流速：0.7毫升/分钟；
进样量：10微升。
实验结果见附图9的粉末溶出曲线图。如图9所示，共晶中的5-氟尿嘧啶6小时内的最大溶出浓度为1.94±0.19毫克/毫升，降低至5-氟尿嘧啶原料药的12％；而共晶中的山奈酚相比山奈酚原料药具有较快的溶出速率，其在1分钟内迅速溶解，最大溶出浓度达到3.63±0.33毫克/毫升，为山奈酚原料药的2.5倍。
本发明提供的这种5-氟尿嘧啶与山奈酚共晶可应用于制备预防和/或治疗癌症的药物，具有广阔的应用前景。
上述实施例为本发明效果较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种5-氟尿嘧啶与山奈酚的共晶，其特征在于：所述共晶的结构式如式(I)所示：
Figure FSA0000220684550000011
所述共晶中，5-氟尿嘧啶与山奈酚的摩尔比为1∶1；所述共晶以Cu Kα射线测得的X射线粉末衍射图谱在衍射角度2theta为12.2±0.2°、13.9±0.2°、14.8±0.2°、16.5±0.2°、17.5±0.2°、26.7±0.2°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于：所述共晶的X射线粉末衍射图谱还在衍射角度2theta为8.6±0.2°、10.1±0.2°、13.5±0.2°、18.4±0.2°、21.1±0.2°、25.6±0.2°、27.1±0.2°、28.1±0.2°中的一处或多处具有特征峰。
3.根据权利要求1～2中任一项所述的5-氟尿嘧啶与山奈酚的共晶，其特征在于：所述共晶为单斜晶系，空间群为P21/n，晶胞参数为
Figure FSA0000220684550000012
α＝90°，β＝101±0.2°，γ＝90°。
4.一种权利要求1～3中任一项所述共晶的制备方法，其特征在于：包括如下步骤，将5-氟尿嘧啶与山奈酚按照摩尔比1∶1投料，加入适量溶剂，然后通过搅拌或研磨得到共晶。
5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于：所述溶剂为醇类溶剂、酯类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂中的至少一种。
6.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于：所述搅拌时，5-氟尿嘧啶与山奈酚的总质量与溶剂的用量比为1g∶(2.5～25)mL。
7.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于：所述研磨时，5-氟尿嘧啶与山奈酚的总质量与溶剂的用量比为1g∶(100～200)μL。
8.一种药物组合物，其特征在于：包括权利要求1～3任一项所述共晶和药学上可接受的赋形剂。
9.权利要求1～3任一项所述共晶在治疗癌症的药物中的应用。
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