WO2015113370A1 - 一种甜菊糖a苷晶体及其制备方法和用途 - Google Patents

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crystal form
crystal
stevioside
glycoside
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朱理平
梅雪峰
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诸城市浩天药业有限公司
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    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/256—Polyterpene radicals
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the invention relates to the field of chemical pharmacy, in particular to a novel stevioside A glycoside crystal, a preparation method and use thereof. Background technique
  • the polymorphism phenomenon refers to a phenomenon in which a solid matter is arranged in two or more different spatial arrangements to form a solid state having different physicochemical properties.
  • polymorphs include multi-component crystal forms such as organic solvates, hydrates, and the like.
  • Drug polymorphism is widespread in drug development and is an inherent property of organic small molecule compounds. Theoretically, small molecule drugs can have an infinite number of crystal packing methods—polymorphs. Studies have shown that the number of drug polymorphs found is directly proportional to the time and resources of the research they are investigating. Like Lipitor, the world's highest-selling drug to date, there are as many as 35 patents for patent protection.
  • Polymorphism is not only controlled by internal factors such as the spatial structure and functional group properties of molecules, intramolecular and intermolecular interactions, but also by drug synthesis process design, crystallization and purification conditions, formulation excipient selection, and formulation process. Route and granulation methods, as well as storage conditions, packaging materials and other factors. Different crystal forms have different colors, melting points, dissolution, dissolution properties, chemical stability, reactivity, mechanical stability, etc. These physicochemical properties or processability sometimes directly affect the safe and effective performance of the drug. Therefore, crystal research and control has become an important research content in the drug development process.
  • Crystallization studies include two stages of crystal discovery and crystal form optimization.
  • the crystal discovery stage a variety of crystallization methods are used, such as melt crystallization, solution evaporation, rapid cooling and suspension crystallization, by changing the crystallization conditions, solvent , external factors affecting the crystallization of the drug, such as temperature, speed and ratio of suspended solvent.
  • High-throughput sample preparation platform is used to prepare hundreds of crystallization tests simultaneously, using micro sample preparation techniques and analytical testing methods. New crystal forms were prepared and discovered.
  • solid characterization methods such as X-ray diffraction, solid state nuclear magnetic resonance, Raman spectroscopy, infrared spectroscopy, etc.
  • the physicochemical properties of the crystal form should be studied by DSC, TGA, DVS, HPLC, etc., and the hygroscopicity, chemical stability, physical state stability, and processability of different crystal forms were compared. Finally, the most preferred solid form is selected for development.
  • Stevioside A glycoside is a kauriene diterpene glycoside, a leaf from the asteraceae herb stevia A new natural sweetener from Zhongjing, native to Brazil and Paraguay. According to the international sweetener industry, stevioside has been widely used in the production of food, beverages and seasonings in Asia, North America, South America and the European Union. China is the world's leading producer of stevia.
  • Stevia has the characteristics of high sweetness and low heat energy. Its sweetness is 200-300 times that of sucrose, and the calorific value is only 1/300 of sucrose. It has been proved by a large number of scientific experiments that stevioside A glycosides are non-toxic and have no side effects, and are an ideal sweetener for replacing sucrose. In addition, stevioside can be widely used in food, beverage, seasoning, brewing, medicine and other industries.
  • Stevia form 1, form 2, form 3A, form 3B, amorphous form and preparation thereof are reported in the patent US 20070292582 - A1; Form 1, Form 2 and Solubility are reported in the patent WO20101 18218A1.
  • Very high crystal form 3 and its preparation method wherein the crystal form 2 is the same as the crystal form 1 reported in the patent US 20070292582 - A1, and the crystal form after the crystal form 1 is dried is the same as the US 20070292582 - A 1 crystal form 3A, 3B .
  • an article entitled “Single Crystal Growth and Structure Determination of the Natural " High Potency " Sweetener Rebaudioside A” in Crystal Growth & Design magazine reported the methanol tetrahydrate Form III. , the crystal form is unstable.
  • Form 1 in the patent US 20070292582 - A 1 corresponding to Form I in this article
  • Form II corresponds to Form 3 A
  • Form IV corresponds to US 20070292582 - A1 Form 2.
  • the present invention aims to provide a novel stevioside A glycoside crystal.
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of the novel stevioside A glycoside crystal.
  • a further object of the invention is to provide the use of said novel stevioside A glycoside crystals.
  • a Stevioside A glycoform wherein the structure is as shown in Formula I,
  • the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of Form 7 has characteristic peaks at the following 2 ⁇ ⁇ 0.1 ° angles: 4.80, 5.48, 8.42, 9.27, 11.06, 11.27, 11.86, 12.62, 13.59, 14.20, 15.07, 15.44 17.05, 17.72, 18.13, 18.62, 19.36, 21.26, 21.95, 22.75, 23.59, 24.14, 24.73, 25.01, 25.54, 25.
  • the crystalline form 7 has X-ray powder diffraction (XRPD) as shown in Figure 1.
  • XRPD X-ray powder diffraction
  • the crystalline form 7 differential scanning calorimetry is at 50-250 ° C. No characteristic endothermic peak.
  • the crystal form is monoclinic
  • the space group is C 121
  • the unit cell volume is 5123.8(2) A 3 .
  • a process for the preparation of Stevia A glycoside Form 7 provided by the present invention as described above, the method comprising the steps of:
  • the filtration is carried out in the step (2) at the same temperature as in the step (1).
  • the clarified filtrate is allowed to stand at minus 20-20 ° C for 1 to 30 days to precipitate stevioside crystal 7 crystal.
  • the precipitated crystals are dried in the step (3).
  • the solvent described in the step (1) is selected from one or more of the following: Water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran.
  • the stevioside A glycoside form 7 provided by the invention as described above for the preparation of a food or a medicament. Accordingly, the present invention provides a crystal form having better properties, such as a new crystal form having high crystallinity, good solubility, and high stability.
  • Fig. 1 is an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of the stevioside A glycoside form 7 obtained in the examples.
  • Fig. 2 is a thermogravimetric analysis (TG) chart of the stevioside A glycoside form 7 obtained in the examples.
  • Fig. 3 is a differential scanning calorimetry (DSC) chart of the stevioside A glycoform form 7 obtained in the examples.
  • Fig. 4 is a dynamic water vapor adsorption (DVS) chart of the stevioside A glycoform form 7 obtained in the examples.
  • Fig. 5 is an infrared spectrum (IR) chart of the stevioside A glycoside form 7 obtained in the examples.
  • Fig. 6 is a Raman spectrum diagram of the stevioside A glycoside form 7 obtained in the examples.
  • Fig. 7 is a view showing the single crystal structure of the stevioside A glycoside form 7 obtained in the examples. detailed description
  • the inventors further studied the properties of the stevioside A glycoside using a variety of methods and instruments.
  • X-ray powder diffraction also known as “X-ray polycrystalline diffraction (XRPD)
  • XRPD X-ray polycrystalline diffraction
  • Methods for determining X-ray powder diffraction of crystals are known in the art. For example, using a Bmker D8 Advanced model X-ray powder diffractometer, a copper radiation target is used to acquire the spectrum at a scan rate of 2° per minute.
  • the stevioside A glycoside form 7 of the present invention has a specific crystal form and has a specific characteristic peak in an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern.
  • XRPD X-ray powder diffraction
  • the X-ray powder diffraction (XRPD) pattern of the stevioside A glycoform form 7 of the present invention has characteristic peaks at the following 2 ⁇ ⁇ 0.1° angles: 4.80, 5.48, 8.42, 9.27, 11.05, 11.27, 11.86, 12.62, 13.59, 14.20, 15.07, 15.44, 17.05, 17.72, 18.13, 18.62, 19.36, 21.26, 21.95, 22.75, 23.59, 24.14, 24.73, 25.01, 25.54, 25.98, 26.56.
  • the stevioside form 7 has an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern substantially identical to that of FIG.
  • XRPD X-ray powder diffraction
  • DSC differential calorimetric scanning analysis
  • a DSC scan of the crystal can be obtained by using a DSC Q20 differential scanning calorimeter at a temperature rise rate of 10 °C per minute from 25 °C to 300 °C.
  • the stevioside A glycoform form 7 differential scanning calorimetry obtained by the method of the present invention is measured by DSC to have no characteristic endothermic peak at 50-250 ° C, preferably the stevioside of the present invention.
  • A-glycoformate Form 7 has a DSC pattern substantially identical to that of Figure 3.
  • TG Thermal Weightlessness Analysis
  • a dynamic moisture adsorber can be used.
  • the Stevia A glycoside Form 7 obtained by the method of the present invention has a TG profile substantially identical to that of Figure 2 as measured by TG.
  • Infrared profiling IR
  • the Stevia A glycoside Form 7 of the present invention has an infrared spectrum substantially identical to that of Figure 5.
  • Raman spectroscopy (Raman) can also be employed to determine the crystal structure, the method of which is known in the art.
  • a Raman spectrometer from Thermo Scientific DXR can be used to place the sample on a glass slide and scan at a wavelength of 3500-50 cm- 1 at a wavelength of 532 nm.
  • the stevioside A glycoside form 7 of the present invention has a Raman characteristic map substantially identical to that of Fig. 6.
  • DVS Dynamic Water Vapor Adsorption
  • the stevioside A glycoside form 7 of the present invention has specific stability and is advantageous for preservation.
  • the inventors showed by the DVS spectrum that in the conventional storage environment (40% - 80% RH), Form 7 has no or almost no hygroscopicity.
  • the DVS pattern of the resulting Stevia Aglycoside Form 7 is substantially identical to that of Figure 4.
  • Stevia 7 is a monoclinic system with a space group of C 1 2 1.
  • the unit cell volume is 5123.8(2) A 3 .
  • the present invention provides a method of preparing the stevioside A glycoform, wherein the method comprises the steps of:
  • the first step is to prepare a saturated solution, that is, in an amount of 40-90 ° C, the excess stevia is dissolved in a solvent to obtain a saturated solution;
  • the second step is to filter the saturated solution obtained in the first step and obtain a clear filtrate
  • the third step is to cool down and crystallize.
  • the clarified filtrate is placed at a temperature of minus 20-20 °C to precipitate the crystal of stevioside crystal.
  • the solvent involved in the first step is selected from the group consisting of water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, or a mixture of two or more of them, such as, but not limited to, a mixture of methanol and tetrahydrofuran, a mixture of methanol and ethanol, methanol, A mixture of ethanol and water.
  • the mixing ratio of these solvents, if methanol, the volume ratio of other solvent to methanol may be 0.3-3: 1, for example, but not limited to, in a mixed solvent of methanol and tetrahydrofuran, the volume ratio of tetrahydrofuran to methanol is 0.3- 3:1, preferably 0.5-2:1; in a mixed solvent of methanol and ethanol, the volume ratio of ethanol to methanol is 0.3-3:1; in a mixed solvent of methanol, ethanol and water, ethanol and methanol
  • the volume ratio is 0.3 - 3 : 1, preferably 0.6 - 1 : 1, and the volume ratio of water to methanol is 0.3 - 3 : 1, preferably 0.3 - 1 : 1.
  • the temperature at which the saturated solution is formulated in the first step is preferably from 50 to 70 ° C, more preferably from 60 ° C.
  • the filtration step involved in the second step is preferably carried out at the same temperature as the first step.
  • the crystallization temperature in the third step is preferably from 10 to 10 ° C, more preferably from 0 to 5 ° C, and most preferably 5 ° C.
  • the third step it is preferred to crystallize under conditions of standing for 3 to 20 days, more preferably for 7 to 15 days.
  • the third step is to leave the clarified filtrate at the above temperature, and the solid obtained by centrifugation is dried at 50 ° C under normal pressure or under reduced pressure to obtain Stevia 7 crystal.
  • the invention further relates to a composition comprising a novel crystalline form of Stevia A glycoside provided by the present invention, said composition comprising an effective amount of Stevia A glycoside Form 7 and a food/pharmaceutically acceptable carrier.
  • a composition comprising a novel crystalline form of Stevia A glycoside provided by the present invention, said composition comprising an effective amount of Stevia A glycoside Form 7 and a food/pharmaceutically acceptable carrier.
  • the term “containing” or “including” includes “comprising”, “consisting essentially of”, and “consisting of”.
  • effective amount refers to an amount which is functional or active against a human and/or animal and which is acceptable to humans and/or animals.
  • pharmaceutically acceptable or “food acceptable” ingredients are suitable for use in humans and/or animals without excessive adverse side effects (eg, toxicity, irritation, and allergies;) The benefit/risk ratio of the substance.
  • the "pharmaceutically acceptable carrier” is selected from the group consisting of: a filler, a disintegrant, a lubricant, a glidant, an effervescent agent, a flavoring agent, a coating material, an excipient, or a gentle/ Controlled release agent.
  • the pharmaceutically acceptable carrier may contain a liquid such as water, saline, glycerol and ethanol.
  • auxiliary substances such as fillers, disintegrants, lubricants, glidants, effervescent agents, wetting or emulsifying agents, flavoring agents, pH buffering substances and the like may also be present in these carriers.
  • these materials can be formulated in a non-toxic, inert, and pharmaceutically acceptable aqueous carrier medium wherein the pH is usually from about 5 to about 8, preferably, the pH is from about 6 to about 8.
  • the pH is usually from about 5 to about 8
  • the pH is from about 6 to about 8.
  • the new crystal form provided by the present invention has high crystallinity, remarkable solubility, and a certain degree of improvement in chemical and physical stability.
  • the new crystal form provided by the invention has good chemical and physical stability, and the crystal form formed is regular, which is beneficial to the process treatment of stevioside A glycoside and industrial application.
  • the method for preparing a novel crystalline form of neostevia A glycoside provided by the invention is simple and easy to industrialize.
  • the invention is further illustrated below in conjunction with specific embodiments. It is to be understood that the examples are merely illustrative of the invention and are not intended to limit the scope of the invention.
  • the experimental methods in the following examples which do not specify the specific conditions are usually carried out according to conventional conditions or according to the conditions recommended by the manufacturer. All percentages, ratios, ratios, or parts are by weight unless otherwise indicated.
  • the unit of weight percent by volume in the present invention is well known to those skilled in the art and, for example, refers to the weight of the solute in a 100 ml solution.
  • XRPD All XRPD spectra of this patent are detected by the Brooke D8 Advance X-ray diffractometer at room temperature, 2 angstrom scans from 3 degrees to 40 degrees, Cu K , scanning speed: 0. ⁇ / step.
  • the specific crystal form of the diffraction spectrum obtained from the crystalline compound is often characteristic, and the relative intensity of the band (especially at low angles) may be due to crystallization conditions.
  • DSC All DSC spectra of this patent were measured by a DSC 8500 differential scanning calorimeter from Elmer, Platinum, USA, with an atmosphere of nitrogen and a heating rate of 10 degrees Celsius per minute.
  • Raman All Raman spectra of this patent by DXR micro-Raman spectroscopy of American Thermoelectric Corporation The instrument is tested at room temperature and the detection range is: 3500-450 cm - 1 Raman shift. Laser source wavelength: 532 nm.
  • DVS All of the dynamic moisture adsorption (DVS) experimental data of this patent were measured by the British SMS Instruments DVS Intrinsic Dynamic Moisture Absorber. Measurement conditions: Temperature: 25 Relative humidity range: 5%-95%.
  • sample solution Accurately weigh 50-100 mg of stevioside sample into a 50 ml volumetric flask, then add 7:3 water in acetonitrile solution to dissolve to 50 ml mark. Detection procedure: 5 ⁇ l of the sample solution was injected under the following conditions.
  • Mobile phase A mixture of acetonitrile and sodium phosphate buffer (specification: 10 mmol/L, pH 2.6) in a ratio of 32:68.

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Abstract

本发明公开了一种甜菊糖A苷晶型7，其结构如式I所示，所述晶型7的X-射线粉末衍射（XRPD）图上在下述2θ±0.1°角有特征峰：4.80、5.48、8.42、9.27、11.06、11.27、11.86、12.62、13.59、14.20、15.07、15.44、17.05、17.72、18.13、18.62、19.36、21.26、21.95、22.75、23.59、24.14、24.73、25.01、25.54、25.98、26.56。

Description

一种甜菊糖 A苷晶体及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及化学制药领域， 尤其涉及一种新的甜菊糖 A苷晶体及其制备 方法和用途。 背景技术
多晶型现象是指固体物质以两种或两种以上的不同空间排列方式，形成的具 有不同物理化学性质的固体状态的现象。 在药物研究领域， 多晶型包括了有机 溶剂化物、 水合物等多组分晶体形式。 药物多晶现象在药物开发过程中广泛存 在， 是有机小分子化合物固有的特性。 理论上小分子药物可以有无限多的晶体 堆积方式-多晶型， 研究表明， 药物多晶型的发现数量与其投入的研究的时间和 资源成正比例。 如世界上迄今为止销售额最高的药物 -Lipitor, 申请专利保护的 晶型就多达 35种。 多晶型现象不光受到分子本身的空间结构和官能基团性能， 分子内和分子间的相互作用等内在因素的控制， 它还受药物合成工艺设计、 结 晶和纯化条件、 制剂辅料选择、 制剂工艺路线和制粒方法、 以及储存条件、 包 装材料等诸方面因素的影响。 不同晶型具有不同的颜色、 熔点、 溶解、 溶出性 能、 化学稳定性、 反应性、 机械稳定性等， 这些物理化学性能或可加工性能有 时直接影响到药物的安全、 有效性能。 因此晶型研究和控制成为药物研发过程 中的重要研究内容。
晶型研究包括晶体发现和晶型优选的两个阶段， 在晶体发现阶段， 主要采用 多种结晶手段， 如熔融结晶， 溶液挥发， 快速冷却和混悬法的结晶方法， 通过 改变结晶条件， 溶剂， 温度， 速度和混悬溶剂比例等影响药物结晶的外部因素。 采用高通量样品制备平台， 同时制备数百次结晶试验， 运用微量样品制备技术 和分析测试手段。 制备和发现新的晶型。 在晶型优选阶段， 要对于新的晶型晶 型工艺放大和制备条件摸索， 采用多种固体表征手段， 如 X-射线衍射， 固体核 磁共振， 拉曼光谱， 红外光谱等手段晶型晶体表征， 另外， 要采用 DSC、 TGA、 DVS、 HPLC等对晶型进行物化性能研究， 比较不同晶型的吸湿性、 化学稳定、 物理状态稳定性、 可加工性等进行研究。 最后选择最为优选的固体形态进行开 发。
甜菊糖 A苷是贝壳杉烯二萜苷类， 是一种从菊科草本植物甜叶菊的叶子 中精提的新型天然甜味剂， 甜叶菊原产于巴西和巴拉圭。 国际甜味剂行业的 资料显示， 甜菊糖苷已在亚洲、 北美、 南美洲和欧盟各国广泛应用于食品、 饮料、 调味料的生产中。 中国是全球最主要甜菊糖生产国。
甜菊糖具有高甜度、 低热能的特点， 其甜度是蔗糖的 200-300倍， 热量 值仅为蔗糖的 1/300。 经大量科学实验证明， 甜菊糖 A苷无毒无副作用， 是 一种可替代蔗糖非常理想的甜味剂。 此外， 甜菊糖苷可广泛应用于食品、 饮 料、 调味料、 酿酒、 医药等行业。
甜菊糖的稳定性和代谢途径已被深入研究， 高纯度的甜菊糖的安全性已 经被深入研究。 甜菊糖苷粗提物自 90 年代中期已被用作为食品添加剂， 在 2008年，纯的甜菊糖 A苷首次被美国食品药品监督管理局认可为 " GRAS (— 般认为是安全） " 的级别。
在专利 US 20070292582— A1中报道了甜菊糖晶型 1、 晶型 2、 晶型 3A、 晶型 3B、 无定形及其制备方法； 在专利 WO20101 18218A1中报道了晶型 1、 晶型 2 和溶解度很高的晶型 3 及其制备方法， 其中的晶型 2 与专利 US 20070292582— A1 中报道的晶型 1 相同， 晶型 1 干燥后的晶型与 US 20070292582— A 1晶型 3A、 3B相同。 此外， 在晶体生长与设计杂志《Crystal Growth & Design》 中的一篇名为 " Single Crystal Growth and Structure Determination of the Natural " High Potency " Sweetener Rebaudioside A " 的文 章报道了甲醇四水合物晶型 Form III， 该晶型不稳定。 在这篇文章中的晶型 I 对应的专利 US 20070292582— A 1 中的晶型 1， 晶型 II对应 US 20070292582— A 1中的 Form 3 A, Form 3B,晶型 IV对应 US 20070292582— A1中 的 Form 2。
本领域迫切需要提供一种性能更好的晶型， 例如结晶度高、 溶解性好、 稳定性高的新晶型。 发明内容
本发明旨在提供一种新的甜菊糖 A苷晶体。
本发明的另一个目的是提供所述新的甜菊糖 A苷晶体的制备方法。
本发明的再一个目的是提供所述新的甜菊糖 A苷晶体的用途。 在本发明的第一方面， 提供了一种甜菊糖 A苷晶型 7， 其结构如式 I所示， 所述晶型 7的 X-射线粉末衍射（XRPD)图上在下述 2Θ±0.1°角有特征峰： 4.80、 5.48、 8.42、 9.27、 11.06、 11.27、 11.86、 12.62、 13.59、 14.20、 15.07、 15.44、 17.05、 17.72、 18.13、 18.62、 19.36、 21.26、 21.95、 22.75、 23.59、 24.14、 24.73、 25.01、 25.54、 25.
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在另一优选例中， 所述晶型 7有如图 1所示的 X-射线粉末衍射 （XRPD) 在另一优选例中，所述晶型 7差示扫描量热分析在 50-250°C无特征吸热峰。 在另一优选例中， 所述晶型为单斜晶系， 空间群为 C 121， 晶胞参数为： a = 34.1571(8) A, b = 8.1098(2) A, c= 19.6378(4) A， a = y = 90。， = 109.6250(1)。， 晶胞体积为 5123.8(2) A3。 在本发明的第二方面， 提供了一种如上所述的本发明提供的甜菊糖 A苷晶 型 7的制备方法， 所述方法包括步骤：
(1) 在 40— 90°C将甜菊糖和溶剂混合， 得到饱和溶液；
(2) 将饱和溶液过滤后取澄清滤液；
(3) 使澄清滤液在零下 20-20°C析出甜菊糖晶型 7晶体。
在另一优选例中， 步骤 （2) 中在与步骤 （1) 相同的温度下进行过滤。 在另一优选例中， 步骤 （3) 中将澄清滤液在零下 20— 20°C静置 1一 30 天析出甜菊糖晶型 7晶体。
在另一优选例中， 步骤 （3) 中将析出的晶体烘干。
在另一优选例中， 步骤 （1) 中所述的溶剂选自下述的一种或一种以上： 水、 甲醇、 乙醇、 四氢呋喃。 在本发明的第三方面， 提供了一种如上所述的本发明提供的甜菊糖 A苷 晶型 7在制备食品和药品中的用途。 据此， 本发明提供了一种性能更好的晶型， 例如结晶度高、 溶解性好、 稳定性高的新晶型。 附图说明
图 1是实施例得到的甜菊糖 A苷晶型 7的 X-射线粉末衍射 (XRPD)图。 图 2是实施例得到的甜菊糖 A苷晶型 7的热失重分析 (TG)图。
图 3是实施例得到的甜菊糖 A苷晶型 7的差示扫描量热分析 (DSC)图。 图 4是实施例得到的甜菊糖 A苷晶型 7的动态水蒸汽吸附 (DVS)图。
图 5是实施例得到的甜菊糖 A苷晶型 7的红外光谱 (IR)图。
图 6是实施例得到的甜菊糖 A苷晶型 7的拉曼光谱 (； Raman)图。
图 7是实施例得到的甜菊糖 A苷晶型 7的单晶结构图。 具体实施方式
发明人经过多次尝试， 发现了一种新的甜菊糖 A苷晶型， 即晶型 7， 并 且发现了获得该晶型的简易制备方法。 在此基础上， 完成了本发明。 如本文所用， "式 I化合物"、 "式 1化合物 "或"甜菊糖 A苷（Rebaudioside
A) " 可以互换使用， 都是结构如下所示的化合物：
Figure imgf000006_0001
"化合物 (compound) "、 "组合物 (composition) "、 "药齐 lj (agent) "或"医 药品 (medicine or medicament) " 等词在此可交替使用， 且都是指当施用于一 个体 （人类或动物） 时， 能够透过局部和 /或全身性作用而诱发所亟求的药学 和 /或生理反应的一种化合物或组合物。 甜菊糖 A苷晶型的鉴定和性质
发明人在获得甜菊糖 A 苷的新晶型后进一步采用多种方式和仪器对其 性质进行了研究。
" X射线粉末衍射"， 又称 " X射线多晶衍射 (XRPD) "是目前用于测定 晶体构造 (即晶型;)的常用试验方法。 采用 X射线粉末衍射仪， 在 X射线透过 晶体时产生一系列衍射图谱， 该图谱中不同的衍射线及其强度由一定结构的 原子团所决定， 由此确定晶体的具体晶型结构。
测定晶体的 X 射线粉末衍射的方法在本领域中是已知的。 例如使用 Bmker D8 Advanced型号的 X射线粉末衍射仪， 以 2°每分钟的扫描速度， 采 用铜辐射靶获取图谱。
本发明的甜菊糖 A 苷晶型 7 具有特定的晶体形态， 在 X-射线粉末衍射 (XRPD ) 图中具有特定的特征峰。 具体而言， 本发明的甜菊糖 A苷晶型 7 的 X-射线粉末衍射 （XRPD ) 图上在下述 2Θ ± 0.1°角有特征峰： 4.80、 5.48、 8.42、 9.27、 11.05、 11.27、 11.86、 12.62、 13.59、 14.20、 15.07、 15.44、 17.05、 17.72、 18.13、 18.62、 19.36、 21.26、 21.95、 22.75、 23.59、 24.14、 24.73、 25.01、 25.54、 25.98、 26.56。 在本发明的一个优选实施例中， 所述甜菊糖 Α苷晶型 7具有与图 1基本一致的 X-射线粉末衍射 （XRPD ) 图。 "示差扫描量热分析" ， 又称 "差示量热扫描分析" （DSC)是在加热过 程中，测量被测物质与参比物之间的能量差与温度之间关系的一种技术。 DSC 图谱上的峰位置、 形状和峰数目与物质的性质有关， 故可以定性地用来鉴定 物质。 本领域常用该方法来检测物质的相变温度、 玻璃化转变温度、 反应热 等多种参数。
DSC测定方法在本领域中是已知的。 例如可使用 DSC Q20示差扫描量 热分析仪， 以 10 °C每分钟的升温速率， 从 25 °C升温至 300°C， 获得晶体的 DSC扫描图谱。
在本发明的一个实施方式中， 采用 DSC 测得用本发明方法获得的甜菊 糖 A苷晶型 7差示扫描量热分析在 50-250°C无特征吸热峰，优选本发明的甜 菊糖 A苷晶型 7具有与图 3基本一致的 DSC图谱。
"热失重分析" （TG)可以分析被分析物质的水分、 挥发分、 灰分、 固定碳 禾口 LO
TG测定方法在本领域中是已知的。 例如可使用动态水分吸附仪。
在本发明的一个实施方式中， 采用 TG测得用本发明方法获得的甜菊糖 A苷晶型 7具有与图 2基本一致的 TG图谱。 也可采用红外图谱法 (IR)来确定晶体结构， 其测定方法在本领域中是已 知的。 例如可采用 PE Spectrum One B， 以 KBr:样品 =200: 1压片， 并在 400 一 OOcnT1范围扫描。 本发明的甜菊糖 A苷晶型 7具有与图 5基本一致的红 外图谱。 还可采用拉曼特征图谱 (Raman)来确定晶体结构， 其测定方法在本领域 中是已知的。例如可采用 Thermo Scientific DXR 的拉曼光谱仪， 将样品置于 载玻片上并在 532nm波长下的 3500-50 cm— 1范围内扫描。 本发明的甜菊糖 A 苷晶型 7具有与图 6基本一致的拉曼特征图谱。
"动态水蒸气吸附" （； DVS)是衡量样品吸湿性的仪器。 其测定方法在本 领域中是已知的。 例如可采用 Surface Measurement Systems, Ltd.的仪器采集 在 25摄氏度下湿度从 5%-95%的数据。每一个湿度下的重量偏差为 lOmin内 不超过 ± 0.02%。
DVS测定方法在本领域中是已知的。 例如可使用动态水分吸附仪。 本发明的甜菊糖 A苷晶型 7具有特定的稳定性， 有利于保存。 发明人通过 DVS图谱显示在常规储存环境 （40%-80%RH) 下， 晶型 7无或几乎无引湿性。 在一优选实施例中， 得到的甜菊糖 A苷晶型 7的 DVS图谱与图 4基本一致。 甜菊糖 A苷晶型 7为单斜晶系， 空间群为 C 1 2 1， 晶胞参数为： a = 34. 1571(8) A; b = 8.1098(2) A; c = 19.6378(4) A; a = γ = 90°; β = 109.6250(1)。 ， 晶胞体积为 5123.8(2) A3。
甜菊糖 A苷晶型 7制备方法
本发明提供了一种制备所述的甜菊糖 A苷晶型 7的方法， 所述方法包括 以下步骤：
第一步是配制饱和溶液， 即在 40— 90°C条件下， 将过量甜菊糖溶于溶剂 中， 得到饱和溶液；
第二步是第一步得到的饱和溶液趁热过滤， 取澄清滤液；
第三步是降温析晶， 即将澄清滤液置于零下 20— 20 °C的温度下， 使析出 甜菊糖晶型 7晶体。
第一步中涉及的溶剂选自水、 甲醇、 乙醇、 四氢呋喃、 或是它们中的两 种或两种以上的混合， 例如但不限于， 甲醇和四氢呋喃的混合， 甲醇和乙醇 的混合， 甲醇、 乙醇和水的混合。 这些溶剂的混合比例， 若以甲醇计， 其它 溶剂与甲醇的体积比可以是 0.3-3 : 1， 例如但不限于， 在甲醇和四氢呋喃组 成的混合溶剂中， 四氢呋喃和甲醇的体积比为 0.3-3 : 1， 优选为 0.5-2 : 1； 在甲醇和乙醇组成的混合溶剂中， 乙醇和甲醇的体积比为 0.3-3 : 1； 在甲醇、 乙醇和水组成的混合溶剂中， 乙醇和甲醇的体积比为 0.3-3 : 1， 优选为 0.6- 1 : 1， 水和甲醇的体积比为 0.3-3 : 1， 优选为 0.3- 1 : 1。
第一步中涉及的配制饱和溶液的温度优选为 50— 70°C， 更优选为 60°C。 第二步中涉及的过滤步骤优选在与第一步相同温度下进行。
第三步中的析晶温度优选为零下 10— 10°C， 更优选为 0— 5 °C， 最优选 为 5 °C。
第三步中优选在静置 3-20天的条件下析晶， 更优选静置 7- 15天。 在本发明的一种实施方式中， 第三步是将澄清滤液置于上述温度下静 置， 离心得到的固体于 50°C常压或减压烘干即得甜菊糖晶型 7晶体。 甜菊糖 A苷晶型 7的用途及其组合物
本发明还涉及包含本发明提供的甜菊糖 A苷新晶型的组合物， 所述的组 合物含有有效量的甜菊糖 A苷晶型 7以及食品学上 /药学上可接受的载体。 如本文所用， 术语 "含有"或 "包括"包括了 "包含" 、 "基本上由…… 构成" 、 和 "由……构成" 。 术语 "有效量" 是指可对人和 /或动物产生功能 或活性的且可被人和 /或动物所接受的量。
术语 "药学上可接受的" 或 "食品学上可接受的" 的成分是适用于人和 /或动物而无过度不良副反应 (；如毒性、 剌激和变态反应;)的， 即有合理的效益 / 风险比的物质。
优选的， 所述的 "药学上可接受的载体" 选自： 填充剂、 崩解剂、 润滑 剂、 助流剂、 泡腾剂、 矫味剂、 包覆材料、 赋形剂、 或缓 /控释剂。 在组合物 中， 药学上可接受的载体可含有液体， 如水、 盐水、 甘油和乙醇。 另外， 这 些载体中还可能存在辅助性的物质， 如填充剂、 崩解剂、 润滑剂、 助流剂、 泡腾剂、 润湿剂或乳化剂、 矫味剂、 pH缓冲物质等。 通常， 可将这些物质配 制于无毒的、 惰性的和药学上可接受的水性载体介质中， 其中 pH通常约为 5-8， 较佳地， pH约为 6-8。 本发明提到的上述特征， 或实施例提到的特征可以任意组合。 本案说明 书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用， 说明书中所揭示的各个特 征， 可以任何可提供相同、 均等或相似目的的替代性特征取代。 因此除有特 别说明， 所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。 本发明的主要优点在于：
1、 本发明提供的新晶型结晶度高、 溶解度显著提高， 同时化学和物理 稳定性也获得一定程度的改善。
2、 本发明提供的新晶型化学和物理稳定性好， 并且形成的晶体型态规 整， 有利于甜菊糖 A苷的工艺处理和工业上的广泛运用。 3、 本发明提供的制备新甜菊糖 A苷新晶型的方法简单， 易于工业化生 产。 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于 说明本发明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实 验方法， 通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明， 否则所有的百分数、 比率、 比例、 或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的， 例如 是指在 100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义， 文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所 熟悉的意义相同。 此外， 任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应 用于本发明方法中。 文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。 实验条件：
XRPD : 本专利所有 XRPD谱图由布鲁克 D8 AdvanceX射线衍射仪于室 温检测， 2Θ角扫描从 3度到 40度， Cu K ， 扫描速度： 0. Γ /步。
需要说明的是， 在粉末样品 X射线衍射图谱中， 由晶体化合物得到的衍 射谱图特定的晶型往往是特征性的， 其中谱带 （尤其是在低角度） 的相对强 度可能会因为结晶条件、 粒径、 混合物的相对含量和其它测试条件的差异而 产生的优势取向效果而变化。 因此， 衍射峰的相对强度对所针对的晶体并非 是特征性的， 判断是否与已知的晶型相同时， 更应该注意的是峰的位置而不 是它们的相对强度。 另外， 判断晶型是否一样时应注意保持整体观念， 因为 并不是一条衍射线代表一个物相， 而是一套特定的" "数据才代表某一物 相。 还应指出的是， 在混合物的鉴定中， 由于含量下降等因素会造成部分衍 射线的缺失， 此时， 无需依赖高纯试样中观察到的全部谱带， 甚至一条谱带 也可能对给定的晶体是特征性的。
DSC: 本专利所有 DSC谱图由美国铂金埃尔默公司的 DSC 8500差示扫 描量热仪检测， 气氛为氮气， 加热速度为 10摄氏度 /分钟。
IR: 本专利所有红外谱图由美国尼高力公司的 Nicolet-Magna FT-IR 750 红外光谱仪于室温检测， 检测范围为： 4000-500厘米 的波数。
Raman: 本专利所有 Raman谱图由美国热电公司的 DXR显微拉曼光谱 仪于室温检测， 检测范围为： 3500-450厘米— 1拉曼位移。 激光光源波长： 532 纳米。
DVS: 本专利所有动态水分吸附 （DVS) 实验数据均由英国 SMS仪器公 司 DVS Intrinsic型动态水分吸附仪测定。 测定条件： 温度： 25 相对湿 度范围： 5%-95%。
SCXRD: 本实验所有 X射线单晶衍射 （XRPD) 实验数据均由布鲁克仪 器有限公司 Bmker Smart Apex II型 X射线单晶衍射仪测定。
测定条件： 石墨单色器， Μο-Κα射线 (λ= 0.71073A ); 温度： 室温； 电 压： 50千伏； 电流： 30毫安。 所有单晶结构的数据还原和结构解析工作分 别由 SAINT-5.0 和 SHELXTL- 97 程序完成， 吸收校正由 SADABS 程序完 成。 非氢原子坐标由差值函数法和最小二乘法求出， 氢原子通过理论计算加 在合适的位置。 下述实施例中的甜菊糖原料购自诸城浩天药业有限公司。 实施例 1
在 60°C条件下， 将过量甜菊糖溶于甲醇 -THF (1:1) 中， 过滤， 取澄清 滤液 1毫升； 将滤液置于 5°C， 静置 7天， 50°C常压烘干即得甜菊糖晶型 7 晶体。 实施例 2
在 60°C条件下， 将过量甜菊糖溶于甲醇 -THF (2:1) 中， 过滤， 取澄清 滤液 1毫升； 将滤液置于 5°C， 静置 7天， 50°C常压烘干即得甜菊糖晶型 7 晶体。 实施例 3
在 60°C条件下， 将过量甜菊糖溶于甲醇 -THF (1:2) 中， 过滤， 取澄清 滤液 1毫升； 将滤液置于 5°C， 静置 15天， 50°C常压烘干即得甜菊糖晶型 7 晶体。 实施例 4
在 60°C条件下， 将过量甜菊糖溶于甲醇 -乙醇 （1:1) 中， 过滤， 取澄清 滤液 1毫升； 将滤液置于 5°C， 静置 15天， 50°C常压烘干即得甜菊糖晶型 7 晶体。 实施例 5
在 60°C条件下， 将过量甜菊糖溶于甲醇 -乙醇 （2:1) 中， 过滤， 取澄清 滤液 1毫升； 将滤液置于 5°C， 静置 15天， 50°C常压烘干即得甜菊糖晶型 7 晶体。 实施例 6
在 60°C条件下， 将过量甜菊糖溶于甲醇 -乙醇 （1:2) 中， 过滤， 取澄清 滤液 1毫升； 将滤液置于 5°C， 静置 15天， 50°C常压烘干即得甜菊糖晶型 7 晶体。 实施例 7
在 60°C条件下， 将过量甜菊糖溶于甲醇 -乙醇 （1:3) 中， 过滤， 取澄清 滤液 1毫升； 将滤液置于 5°C， 静置 15天， 50°C常压烘干即得甜菊糖晶型 7 晶体。 实施例 8
在 60°C条件下， 将过量甜菊糖溶于甲醇 -乙醇 （3:1) 中， 过滤， 取澄清 滤液 1毫升； 将滤液置于 5°C， 静置 15天， 50°C常压烘干即得甜菊糖晶型 7 晶体。 实施例 9
在 60°C条件下， 将过量甜菊糖溶于甲醇-乙醇-水 （2:2:1) 中， 过滤， 取 澄清滤液 1毫升； 将滤液置于 5°C， 静置 15天， 50°C常压烘干即得甜菊糖晶 型 7晶体。 实施例 10
在 60°C条件下， 将过量甜菊糖溶于甲醇-乙醇-水 （3:2:1) 中， 过滤， 取 澄清滤液 1毫升； 将滤液置于 5°C， 静置 15天， 50°C常压烘干即得甜菊糖晶 型 7晶体。 实施例 11
在 60°C条件下， 将过量甜菊糖溶于甲醇-乙醇-水 （3:2:3) 中， 过滤， 取 澄清滤液 1毫升； 将滤液置于 5°C， 静置 15天， 50°C常压烘干即得甜菊糖晶 型 7晶体。 实施例 12
在 70°C条件下， 将过量甜菊糖溶于甲醇 -THF (1:1) 中， 过滤， 取澄清 滤液 1毫升； 将滤液置于 5°C， 静置 7天， 50°C常压烘干即得甜菊糖晶型 7 晶体。 实施例 13
在 75°C条件下， 将过量甜菊糖溶于甲醇 -THF (1:1) 中， 过滤， 取澄清 滤液 1毫升； 将滤液置于 5°C， 静置 7天， 50°C常压烘干即得甜菊糖晶型 7 晶体。 实施例 14
在 70°C条件下， 将过量甜菊糖溶于甲醇 -THF (1:1) 中， 过滤， 取澄清 滤液 1毫升； 将滤液置于零下 20°C， 静置 7天， 50°C常压烘干即得甜菊糖晶 型 7晶体。 实施例 15
在 70°C条件下， 将过量甜菊糖溶于甲醇 -THF (1:1) 中， 过滤， 取澄清 滤液 1毫升； 将滤液置于 20°C， 静置 7天， 50°C常压烘干即得甜菊糖晶型 7 晶体。 上述实施例制得的样品最大溶解度约为 30 mg/mL,在 25°C RH 60%条件 下储存三个月晶型不变， HPLC 分析结果 （用高效液相方法检测纯度， 使用 的液相柱和液相方法与 2010年 JECFA规定的相同）
样品溶液的配制： 精确称取 50— 100毫克甜菊甙样品， 放入 50毫升的 容量瓶中， 然后加入 7:3的水乙腈溶液进行溶解至 50毫升刻度。 检测步骤： 在以下条件下注入 5μ1的样品溶液。色谱柱： Shiseido公司的 Capcell pak C 18 MG II型色谱柱或者 Phenomenex公司的 Luna 5 μ C 18(2) 100A型色谱柱或者 相当规格的色谱柱 (；长度： 250 毫米;内径： 4.6毫米,填料粒度： 5 μ ηι)。 流动 相： 比例为 32:68的乙腈和磷酸钠缓冲液 （规格： 10mmol/L,pH值 2.6 ) 的混 合液。 磷酸钠缓冲液的配置方法： 将 2.76克磷酸二氢钠溶解到 2升水中， 加 入磷酸将 pH值调整到 2.6流速： 1毫升 /每分钟。 检测器： 210 nm紫外检测。 色谱柱温度： 40°C记录大约 30 分钟的检测图谱。 显示放置三个月后其纯度 与原料相比， 变化 <0.5%。 以上所述仅为本发明的较佳实施例而已， 并非用以限定本发明的实质技 术内容范围， 本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围 中， 任何他人完成的技术实体或方法， 若是与申请的权利要求范围所定义的 完全相同， 也或是一种等效的变更， 均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims

1.一种甜菊糖 A苷晶型 7， 其结构如式 I所示， 所述晶型 7的 X-射线粉末 衍射 (XRPD) 图上在下述 2Θ±0.1°角有特征峰: 4.80、 5.48、 8.42、 9.27、 11.06、 11.27、 11.86、 12.62、 13.59、 14.20、 15.07、 15.44、 17.05、 17.72、 18.13、 18.62、 19.36、 21.26、 21. 、 25.01、 25.54、 25.98、 26.56；
Figure imgf000015_0001
2. 如权利要求 1所述的甜菊糖 Α苷晶型 7， 其特征在于， 所述晶型 7有如 图 1所示的 X-射线粉末衍射 （XRPD) 图。
3.如权利要求 1所述的甜菊糖 A苷晶型 7， 其特征在于， 所述晶型 7差示扫 描量热分析在 50-250°C无特征吸热峰。
4.如权利要求 1-3任一项所述的甜菊糖 A苷晶型 7， 其特征在于， 所述晶型 为单斜晶系， 空间群为 C 121， 晶胞参数为： α = 34.1571(8) A， b = 8.1098(2) A, c= 19.6378(4) A, oc = y = 90。， β= 109.6250(1)°, 晶胞体积为 5123.8(2) A3。
5.—种如权利要求 1-4任一项所述的甜菊糖 A苷晶型 7的制备方法，其特征 在于， 所述方法包括步骤：
(1) 在 40— 90°C将甜菊糖和溶剂混合， 得到饱和溶液；
(2) 将饱和溶液过滤后取澄清滤液； (3) 使澄清滤液在零下 20-20°C析出甜菊糖晶型 7晶体。
6.如权利要求 5所述的制备方法， 其特征在于， 步骤（2)中在与步骤（1) 相同的温度下进行过滤。
7. 如权利要求 5所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （3) 中将澄清滤 液在零下 20— 20°C静置 1一 30天析出甜菊糖晶型 7晶体。
8. 如权利要求 5所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （3) 中将析出的 晶体烘干。
9.如权利要求 5-8任一项所述的制备方法， 其特征在于， 步骤 （1) 中所 述的溶剂选自下述的一种或一种以上： 水、 甲醇、 乙醇、 四氢呋喃。
10. 一种如权利要求 1一 4任一项所述的甜菊糖 A苷晶型 7在制备食品 和药品中的用途。
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