CN102964384B - 阿德福韦酯没食子酸共晶及其制备方法和组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了阿德福韦酯没食子酸共晶及其制备方法和组合物。共晶由阿德福韦酯与没食子酸、水按1:1:1的摩尔比结合而成。本发明的阿德福韦酯没食子酸共晶的晶型稳定，常规条件贮存不易分解，生物利用度高，易于制备。本发明方法反应条件温和，易于控制，元素分析和DSC分析结果表明制备的阿德福韦酯没食子酸共晶的纯度高，杂质含量低。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物新晶型及其制备方法和组合物，特别涉及阿德福韦酯没食子酸共晶及其制备方法和组合物。
背景技术
阿德福韦酯，即9-[2-[双（新戊酰氧基）甲氧基]磷酰甲氧基]乙基腺嘌呤（Adefovir Dipivoxil）,是阿德福韦（Adefovir）的双新戊酰氧基甲酯。阿德福韦酯是一种新型口服广谱抗病毒药，其在人体通过抑制病毒DNA聚合酶和转录酶来抑制病毒的转录和复制，对HIV和乙肝病毒均有抑制作用，同时还具有免疫调节作用。其分子式为C20H32N5O8P，化学结构式为：
阿德福韦酯由美国 Gilead Sciences公司研制，是为改善阿德福韦生物利用度而制成的前药。阿德福韦酯对湿热不稳定，易于水解，且与晶型有关。阿德福韦酯的新晶型及盐类迄今仍为国际上的热点研究。专利CN1396107A公开了一种不含水和其它结晶化溶剂的晶体形态；CN1396170公开了E型；CN101139363公开了M型；WO9904774公开了无水结晶型（形态1）、水合物（形态2）、甲醇化物（形态3）、富马酸盐（形态4）、半硫酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、α-萘磺酸盐、β-萘磺酸盐、s-樟脑磺酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、盐酸盐；CN1528766公开了一种草酸盐；CN1569861A公开了门冬氨酸盐、牛磺酸盐、葡萄糖酸盐、果糖酸盐；CN101544670A 公开了糖精共晶；CN102276652A公开了糖精共晶的另一种晶型。
发明内容
本发明的目的在于阿德福韦酯没食子酸共晶及其制备方法和组合物。
本发明所采取的技术方案是：
阿德福韦酯共晶，由阿德福韦酯与没食子酸、水按1:1:1的摩尔比结合而成，使用Cu-Kα辐射，其X射线粉末衍射在衍射角度2θ为：6.5±0.2、9.3±0.2、10.2±0.2、13.0±0.2、14.5±0.2、17.2±0.2、19.7±0.2、20.6±0.2、22.1±0.2、24.6±0.2、26.4±0.2时具有特征峰，其晶胞参数为：a=17.2208
Å，b=11.1136 Å,c=17.5357 Å, α = 90°，β = 99.8420°，γ = 90°，空间群为P21/n。阿德福韦酯没食子酸共晶的元素分析结果为：C(%):47.07,N(%):10.10,H(%):5.79。
一种药用组合物，由上述的阿德福韦酯共晶与可接受的药用辅料组成。
制备上述阿德福韦酯共晶的方法，包括如下步骤：
1) 0～40℃下，将没食子酸与阿德福韦酯加入有机溶剂中；或先将没食子酸溶于有机溶剂中，之后阿德福韦酯，充分搅拌，至出现大量白色沉淀；
2) 收集白色沉淀，抽滤，减压干燥得到阿德福韦酯共晶。
优选的，在室温下（20～30℃）进行搅拌操作，既方便操作，也有利于节约能源。
优选的，没食子酸与阿德福韦酯的摩尔比为（0.5～3）：1。
优选的，有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈。
优选的，有机溶剂中的含水量为0～5%（质量百分数）。
优选的，搅拌的时间不少于10 min，搅拌的时间为10
min～4 h。
优选的，有机溶剂的使用量为没食子酸与阿德福韦酯总质量的3～5倍。
本发明的有益效果是：
本发明的阿德福韦酯没食子酸共晶的晶型稳定，常规条件贮存不易分解，生物利用度高，易于制备。
本发明方法反应条件温和，易于控制，元素分析和DSC分析结果表明制备的阿德福韦酯没食子酸共晶的纯度高，杂质含量低。
附图说明
图1是阿德福韦酯没食子酸共晶的实测粉末X射线衍射图。
图2是阿德福韦酯没食子酸共晶从单晶结构数据模拟的粉末X射线衍射图。
图3是阿德福韦酯没食子酸共晶的单晶结构图。
图4是阿德福韦酯没食子酸共晶的晶包堆积图。
图5是阿德福韦酯没食子酸共晶的差示扫描热分析（DSC）图。
图6是阿德福韦酯没食子酸共晶的热重分析（TG）图。
图7是阿德福韦酯没食子酸共晶的的红外光谱图（IR）。
具体实施方式
制备上述阿德福韦酯共晶的方法，包括如下步骤：
1) 0～40℃下，将没食子酸与阿德福韦酯加入有机溶剂中；或先将没食子酸溶于有机溶剂中，之后阿德福韦酯，充分搅拌，至出现大量白色沉淀；
2) 收集白色沉淀，抽滤，减压干燥得到阿德福韦酯共晶。
优选的，在室温下（20～30℃）进行搅拌，既方便操作，也有利于节约能源。
优选的，没食子酸与阿德福韦酯的摩尔比为（0.5～3）：1。
优选的，有机溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈。
优选的，有机溶剂中的含水量为0～5%（质量百分数）。
优选的，搅拌的时间不少于10 min，更佳为10
min～4 h。
有机溶剂在于保证固体原料可以完全被浸没并充分混合，其使用量优选为为没食子酸与阿德福韦酯总质量的3～5倍。
由于本发明的制备方法在常规条件下进行，且所使用的有机溶剂无需经过特别的干燥处理，在制备的过程中，即便不添加水，也可以吸收溶剂残留的水或空气中的水，以获得共晶形成时所需要的水。
实施例
1
在28 ℃下，称取4008
mg阿德福韦酯与1360 mg没食子酸，加入24 mL无水乙醇搅拌反应4小时，有大量白色沉淀产生，抽滤，室温挥发干燥后,得4600
mg白色结晶性粉末，产率83 %。
实施例
2
在28 ℃下，称取170
mg没食子酸，加入2 mL乙醇搅拌溶解后，加入167 mg阿德福韦酯搅拌反应2小时，有大量白色沉淀产生，离心分离，固体减压干燥24小时后，得220
mg白色结晶性粉末，产率96 %。
实施例
3
在28 ℃下，称取57 mg没食子酸，加入3 mL异丙醇搅拌溶解后，加入167 mg阿德福韦酯搅拌反应1小时，有大量白色沉淀产生，离心分离，固体减压干燥24小时后，得190
mg白色结晶性粉末，产率83 %。
实施例
4
在28 ℃下，称取57 mg没食子酸，加入3 mL乙酸乙酯搅拌后，加入167 mg阿德福韦酯搅拌反应1.5小时，有大量白色沉淀产生，离心分离，固体减压干燥24小时后，得205
mg白色结晶性粉末，产率89 %。
实施例
5
在26 ℃下，称取57 mg没食子酸，加入3 mL丙酮搅拌溶解后，加入167 mg阿德福韦酯搅拌反应1小时，有大量白色沉淀产生，离心分离，固体减压干燥24小时后，得198
mg白色结晶性粉末，产率86 %。
实施例
6
在0 ℃下，称取167 mg阿德福韦酯与57 mg没食子酸，加1 mL无水乙醇，搅拌反应2小时，有大量白色沉淀产生，离心分离，固体减压干燥24小时后，得151
mg白色结晶性粉末，产率66 %。
实施例
7
在40 ℃下，称取167
mg阿德福韦酯与57 mg没食子酸，加1 mL无水乙醇，搅拌反应2小时，有大量白色沉淀产生，离心分离，固体减压干燥24小时后，得138
mg白色结晶性粉末，产率60 %。
实施例
8
在26 ℃下，称取167
mg阿德福韦酯与57 mg没食子酸，加2 mL无水乙醇，搅拌反应10分钟，有大量白色沉淀产生，离心分离，固体减压干燥24小时后，得160
mg白色结晶性粉末，产率70%。
表征数据：
对实施例1制备得到的阿德福韦酯没食子酸共晶进行了测定和表征，具体如下：
采用Bruker D8
Advance衍射仪测定阿德福韦酯没食子酸共晶的X射线粉末衍射图，测定条件如下：Cu Kα, 40 kV，40 mV为光源，步长0.12 °，扫描速度10 °/min，扫描范围5～40 °，室温下进行。实施例所得X射线粉末衍射值，以布拉格2θ角、晶面间距d和相对强度I（以相对于最强射线的百分数表示）表征如下。实施例1的表征数据见表1，粉末X射线衍射图如图1所示。由表1能清楚得到阿德福韦酯没食子酸共晶的X射线粉末衍射图谱在2θ值的相应位置对应有特征衍射峰。
另外，使用带有石墨单色器的Agilent Technologies Gemini A Ultra单晶衍射仪在150K下测定阿德福韦酯没食子酸共晶的晶体结构。用Cu Kα射线(λ=1.54118 Å)，以ω/2θ扫描方式收集数据。晶体结构使用SHELXS-97程序，由直接法解出，用SHELXL-97程序以全矩阵最小二乘法修正结构，氢原子坐标由理论计算加入。其晶体学参数如下表所示：
*R 1 =Σ||F o|-|F c||/Σ|F o|, wR 2=[Σw(F o 2-F c 2)2/Σw(F o 2)2]1/2,
w=[σ 2(F o)2 + (0.1(max(0, F o 2)
+ 2F c 2)/3)2]-1
根据单晶结构数据模拟阿德福韦酯没食子酸共晶的粉末衍射图如图2所示，与实测所制备的阿德福韦酯没食子酸共晶的粉末衍射图（见图1）的峰一致，证明制备的阿德福韦酯没食子酸共晶为纯的单一晶型。
阿德福韦酯没食子酸共晶的单晶结构图如图3所示。
阿德福韦酯没食子酸共晶的晶胞堆积图见图4。
阿德福韦酯没食子酸共晶的差示扫描热分析图(DSC)如图5所示，由图可知，其DSC吸热转变峰在约96.6 ℃和135.5 ℃。
阿德福韦酯没食子酸共晶的热重图（TG）如图6所示。
阿德福韦酯没食子酸共晶的红外光谱图（IR）如图7所示，其IR（KBr ，cm-1）数据为3556、3427、3333、3183、2977、2934、2879、1763、1661、1613、1471、1399、1348、1311、1211、1166、1133、1053、1026、951、906、867、772、607。。
晶型稳定性实验
取实施例1所制备的阿德福韦酯没食子酸共晶进行晶型稳定性测试实验。具体方法为：分别取4份原料样品与4份共晶样品（各50 mg）置于烧杯中铺平，置于40 ℃,75 %湿度条件下的恒温恒湿箱，每1、2、3个月取出其中一份测PXRD，同时用HPLC测试阿德福韦酯的残余率。采用Shimadzu高效液相色谱仪（日本岛津公司，SPD-20A检测器，LC-20AD泵）测定，以Inertsil ODS-3柱（4.6mm×150 mm,5 μm）为色谱柱；以甲醇：0.02 mol/L磷酸盐缓冲液（pH=6）=65:35为流动相，检测波长为260 nm，流速为1 mL/min，进样量为10 μL。结果如下：
由此可见，阿德福韦酯没食子酸共晶的稳定性较优于原料晶型。
此外，经检测，实施例2-8制备的阿德福韦酯没食子酸共晶与实施例1制备的阿德福韦酯没食子酸共晶相同。可见，本发明方法的重复性很好，可获得稳定的阿德福韦酯没食子酸共晶。
Claims (8)
1.阿德福韦酯共晶，由阿德福韦酯与没食子酸、水按1:1:1的摩尔比结合而成，其X射线粉末衍射在衍射角度2θ为：6.5±0.2、9.3±0.2、10.2±0.2、13.0±0.2、14.5±0.2、17.2±0.2、19.7±0.2、20.6±0.2、22.1±0.2、24.6±0.2、26.4±0.2时具有特征峰，其晶胞参数为： a=17.2208 Å，b=11.1136
Å,c=17.5357 Å, α = 90°， β = 99.8420°，γ = 90°，空间群为 P21/n。
2.一种药用组合物，由权利要求1所述的阿德福韦酯共晶与可接受的药用辅料组成。
3.制备权利要求1所述的阿德福韦酯共晶的方法，包括如下步骤：
1)
0～40℃下，将没食子酸与阿德福韦酯加入有机溶剂中；或先将没食子酸溶于有机溶剂中，之后阿德福韦酯，充分搅拌，至出现大量白色沉淀；
2)
收集白色沉淀，抽滤，减压干燥得到阿德福韦酯共晶；
其中，有机溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：没食子酸与阿德福韦酯的摩尔比为（0.5～3）：1。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于：有机溶剂中的含水量为0～5%（质量百分数）。
6.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于：搅拌的时间不少于10 min。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：搅拌的时间为10 min～4 h。
8.根据权利要求3或4所述的方法，其特征在于：有机溶剂的使用量为没食子酸与阿德福韦酯总质量的3～5倍。
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