CN103880833A - 达沙替尼一水合物的新晶形及其制备方法和药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物技术领域，具体涉及达沙替尼一水合物的新晶形、制备方法及其药物组合物。本发明达沙替尼一水合物的新晶形在光照、高温、高湿及加速实验条件下都十分稳定，其药物组合物溶出度好，可在高温条件下稳定。另外，本发明制备方法与现有技术相比具有操作简便、质量可控的优点。尤其重要的一点，制剂过程中本发明新晶型更稳定。

Description

达沙替尼一水合物的新晶形及其制备方法和药物组合物

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及达沙替尼一水合物的新晶形、制备方法及其药物组合物。

背景技术

达沙替尼一水合物，分子式C₂₂H₂₆CIN₇O₂S.H₂O，分子量506.02，CAS863127-77-9。商品名为SPRYCEL，是由BMS公司研发的一种口服的络氨酸激酶抑制剂，用于成人慢性髓性白血病（CML），还可用于治疗费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病等疾病。其化学名称为N-（2-氯-6-甲基苯基）-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺，化学结构如下：

中国专利CN200580011916.6（下文简称“916”）文件中记载了达沙替尼一水合物的一种晶态形式，以及两种溶剂化物的晶态形式，并披露了相应晶态形式的制备方法。其中晶态一水合物的制备方法为向达沙替尼无水物加入22倍乙醇和3倍水，加热至75℃溶解(或过滤)，并在75-80℃下保持以获得完全溶解，然后再加入8倍量的水，并保证水加入的速度保持在75-80℃之间，冷至75℃，加入一水合物的晶种，冷至70℃并在70℃保持约1小时。在2小时内从70℃冷至5℃，并在0-5℃保持至少2小时，过滤，洗涤，减压干燥得到。从实际操作看，达沙替尼无水物在专利用量的乙醇溶液中很难溶解，即使在回流状态下也无法实现完全溶解，并且需要预加晶种才可得到所需晶形。降温程序复杂，难于控制，能源消耗也较大。

CN201019026056.3（下文简称“056”）文件中记载了达沙替尼一水合物的晶形Ι和达沙替尼的多晶形物Ⅱ，并披露了相应晶态形式的制备方法。其中达沙替尼一水合物的晶形Ι是将达沙替尼无水物加入二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中，加热溶解，然后滴加一种水与有机溶媒的混合溶剂体系，其中有机溶媒为达沙替尼不溶或微溶的一种或几种的混合溶剂，保温后，搅拌下缓慢降温至0-5℃，使固体析出完全并养晶，过滤，干燥得到晶形Ι的达沙替尼一水合物。很显然，这种复杂体系下得到的晶体质量难于控制，而且工业化生产时将带来大量难于处理的有机废液，给环境保护带来巨大压力。

对于分子结构相同但晶形不同的药物，其有可能具有不同的生物利用度、溶解度、溶解速率、化学物理稳定性和流动性。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理或生产。例如：针状结晶因带很多静电，从而显得非常粘。因此药物的多晶型对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。

鉴于达沙替尼一水合物的药学价值，虽然达沙替尼一水合物的晶形已有报道，但仍然迫切需要一种理化性能优异，性质稳定的易于工业化生产的达沙替尼一水合物晶体。因为获得纯度优良、具有很确定晶形且重现性极好的该化合物是重要的，其结果是在制剂方面呈现出具有价值的特性，并且足够稳定以使得它可以长时间储存而没有对温度、光、湿度或氧气水平的特殊要求。

发明内容

本发明的发明人经大量的研究，惊奇地发现了达沙替尼一水合物的新的晶形，成功的克服了目前生产中的各种缺陷，得到了理化性能优异，性质稳定的易于工业化生产的达沙替尼一水合物晶体。所述晶形在在制剂方面尤其显出有价值的特性。

本发明的目的是提供新的达沙替尼一水合物新晶型。

本发明的另一个目的是提供上述达沙替尼一水合物新晶型的制备方法。

本发明的第三个目的是提供含有上述达沙替尼一水合物新晶型的药物组合物。

本发明的第四个目的是提供含有上述达沙替尼一水合物新晶型在制备治疗癌症的药物中的用途。

具体的说，本发明提供了一种含有一分子结晶水且不含其它有机溶剂的达沙替尼新晶型。

本发明所提供的达沙替尼一水合物新晶型，使用Cu-Ka辐射，其特征的X－射线粉末衍射图谱，以度表示2θ在7.3±0.2、11.3±0.2、14.4±0.2、16.1±0.2、18.1±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、23.7±0.2、24.3±0.2、25.2±0.2、26.0±0.2处有衍射峰。上述峰值较强，相对峰强均大于20。

本发明所提供的达沙替尼一水合物新晶型，除了上述相对峰强大于20的峰以外，相对峰强介于20~15之间的峰有12.0±0.2、15.4±0.2、22.4±0.2、23.3±0.2、30.6±0.2；相对峰强介于10~15之间的峰有9.3±0.2、18.6±0.2、28.1±0.2、29.1±0.2。

本发明所提供的达沙替尼一水合物新晶型，X－射线粉末衍射图谱基本如图1所示，具体参数如下表：

峰编号	2θ	d值	相对峰强
				1	4.720	18.70719	6.2
2	7.266	12.15571	91.2
				3	9.310	9.49119	11.9
4	11.314	7.81443	25
				5	12.039	7.34569	19.9
6	12.456	7.10071	7.9
				7	12.810	6.90527	9.2
8	13.958	6.33985	17.2
				9	14.444	6.12749	45.9
10	15.348	5.76841	15.5
				11	16.108	5.49780	100
12	16.943	5.23151	7
				13	17.349	5.10734	4
14	18.079	4.90354	46.7
				15	18.579	4.77185	12.4
16	19.255	4.60601	39.4

17	19.679	4.50772	30.9
				18	20.349	4.36076	3.2
19	20.882	4.25057	9.6
				20	21.674	4.09709	7.7
21	22.350	3.97453	15.3
				22	23.272	3.81921	16.8
23	23.722	3.74775	29.1
				24	24.285	3.66209	55.5
25	25.159	3.53683	56.4
				26	25.995	3.42491	26.3
27	27.511	3.23955	2.1
				28	28.118	3.17099	14.2
29	28.727	3.10511	4.9
				30	29.144	3.06167	14.4
31	29.861	2.98975	5.4
				32	30.603	2.91888	17.1
33	31.228	2.86189	10
				34	31.835	2.80871	2.9
35	32.457	2.75630	5.8
				36	32.875	2.72217	2.1
37	34.094	2.62762	6.6
				38	34.783	2.57709	7.5
39	35.197	2.54774	7.2
				40	36.614	2.45233	6.5
41	37.839	2.37572	7.9
				42	39.083	2.30293	3.2
43	39.413	2.28439	4.4

本发明所提供的达沙替尼一水合物新晶型，其DSC扫描在70～130℃之间有第一吸热峰，特别是在118℃左右有吸收峰；其第二吸热峰在270～295℃之间，特别是在约287℃有吸收峰。本发明达沙替尼一水合物新晶型的DSC图谱见图2、TGA图谱见图3。

此外，本发明的达沙替尼一水合物新晶型用KBr压片测得的红外吸收光谱，在约3454.3cm^-1、3204.2cm^-1、2953.9cm^-1、2884.6cm^-1、2823.3cm^-1、1613.9cm^-1、1582.4cm^-1、1505.5cm^-1、1038.6cm^-1、1001.2cm^-1、984.8cm^-1、863.5cm^-1、812.8cm^-1、775.4cm^-1处有吸收峰，红外吸收光谱见图4。

在本发明的实施方案中，本发明提供了达沙替尼一水合物新晶型的制备方法，包括如下步骤：

（1）将达沙替尼加入适量有机溶剂中；溶剂包括甲醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺等在加热条件下可以溶解达沙替尼并可与水互溶的溶剂，其中优选甲醇、丙酮、二甲基甲酰胺，更优选甲醇；达沙替尼与溶剂的重量与体积比随溶剂的溶解度不同而不同，以使达沙替尼完全溶解为目标；

（2）加热使其溶解；加热温度可以从室温至溶剂回流，优选在回流条件下溶解，这样使用的溶剂量最少；

（3）趁热加入适量水；水的用量随溶剂种类的不同而不同，加水量是上述有机溶剂体积的0.1~0.4倍，优选0.16~0.3倍，更优选0.25倍；

（4）静置下缓慢降温让达沙替尼一水合物析出部分晶体，降温速度不快于30℃/小时；优选降温速度不快于20℃/小时，更优选降温速度不高于10℃/小时；

（5）混合溶液放置养晶；

（6）过滤，干燥，即得本发明达沙替尼一水合物新晶型。

另外，本发明在操作中，为了提高达沙替尼一水合物新晶型的回收率，可以在（5）混合溶液放置养晶步骤后，再选择按如下步骤操作：

（7）向溶液中继续加入水析晶，其中加水量是有机溶剂体积的0.75~1.25倍，优选0.75~0.8倍；

（8）过滤，干燥，即得本发明达沙替尼一水合物新晶型。

在本发明的实施方案中，本发明提供了达沙替尼一水合物新晶型的药物组合物，该药物组合物中含有上述新晶形的达沙替尼一水合物1～500mg，优选地，含有达沙替尼约20mg、50mg、70mg、100mg新晶形物。本发明的新晶形物可以添加适宜的药用辅料，制成各种剂型，以满足各类患者的需要。

本发明提供了达沙替尼一水合物新晶型可以制备治疗癌症的药物。

本发明的测试条件及方法

本发明所涉及的X-粉末衍射测试仪器为D8advence衍射仪（德国布鲁克有限公司）；铜靶、石墨单色器、管电压40Kv、管电流40mA、扫描速度0.2S/步

本发明所涉及的有关物质检测条件及方法为：照高效液相色谱法测定（中国药典2005版二部附录）

测定条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；水相A为0.01mol/L磷酸二氢钠，0.1%三乙胺，磷酸调pH值至3.0，有机相B为乙腈，流速1.0ml/min；检测波长为220nm；按下表进行梯度洗脱，理论板数按达沙替尼峰计算不低于2000；达沙替尼与相邻杂质峰的分离度应符合要求。

时间(min)	B%
		0	20
50	50
		52	20
70	20

含量测定方法：取本品，精密称定，加流动相超声使溶解并稀释制成每1ml中约含50μg的溶液，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取达沙替尼对照品适量，精密称定，加流动相使溶解并制成每1ml中约含50μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

本发明所涉及的溶出度测定方法取样品，照溶出度测定法（中国药典2005版二部附录XC第二法），以pH4.0醋酸缓冲液为溶出介质，转速为每分钟60转，依法操作，分别在10min、15min、30min、45min、60min时进行取点并进行紫外检测（λ=320）。

本发明达沙替尼一水合物新晶形的稳定性实验

1、光照实验

操作：取本品适量平铺于培养皿中（约2mm厚度），置于4500Lx士500Lx强光照射条件下放置10天，于第5天、10天取样检测。

2、高温实验

取本品适量平铺于培养皿中（约2mm厚度），置于60℃的恒温箱中放置10天，于第5、10天取样检测。

3、高湿实验

取本品适量平铺于培养皿中（约2mm厚度），置于室温25℃士2℃、相对湿度RH90%士5%的条件下放置10天，于第5、10天取样检测。

4、加速实验

本品按市售包装，置温度40℃±2℃、相对湿度RH75%±5%条件下，放置6个月，于第1、2、3、6月末取样一次，

由上述实验数据可知，本发明的达沙替尼一水合物新晶形化合物在光照、高温、高湿及加速实验条件下含量及外观都十分稳定，没有降解产生其他物质。

本发明达沙替尼一水合物新晶型的制剂过程稳定性实验

1、微粉化过程中晶型的稳定性

取达本发明沙替尼一水合物新晶形样品30g，加入高速万能粉碎机，以24000r/min的转速粉碎20秒。取样测定，粉碎后的平均粒径为8.9μm，样品的晶型保持不变。经微粉化后本发明新晶型的XRPD图见图5。

2、制剂压片过程中晶型的稳定性

采用粉碎后的达沙替尼一水合物新晶形样品进行模拟压片。将模拟片用研钵进行研磨粉碎得到粉末后进行X-射线粉末衍射测定，样品晶型保持不变。经制剂压片后本发明新晶型的XRPD图见图6。

3、本发明达沙替尼一水合物新晶形的制剂稳定性实验

实验方法：

本发明新晶形制备成固体制剂，置于60℃的恒温箱中放置10天，于第0、5、10天取样测定，与0天比较。测定结果见下表。

高温实验结果

实验结论：上述实验表明，本发明达沙替尼一水合物的新晶形在粉碎压片过程中没有发生晶型转变；制备的制剂经高温试验发现，该化合物含量及有关物质没有明显变化，没有降解产生新的杂质。

本发明的技术效果

1、新晶型的优点：

本发明达沙替尼一水合物新晶型与“916”文件中记载的达沙替尼的一水合物相比，制备出的制剂具有更好的溶出度。

本发明达沙替尼一水合物新晶型具有更好的稳定性，尤其在制剂的粉碎及压制过程中能够保持晶型的稳定性，这一点对API原料药来说尤为重要。达沙替尼的一水合物具有PH值依赖性，在PH6.0条件下，其溶解度仅有0.008ml/ml。这给其制剂的研究带来了一定的挑战。为提高制剂的溶出度，通常技术人员会对达沙替尼一水合物原料进行微粉化，并控制其原料的粒径分布范围，此时原料药晶型的稳定性就显的非常重要。一些亚稳态晶型的原料往往在粉碎或压片过程中发生部分或全部转晶，从而造成制剂的质量稳定性难于保证，甚至会进一步影响到产品的生物利用度。本发明的达沙替尼一水合物的新晶形具有较高的晶型稳定性，在制剂的粉碎，压制过程中较好的保持了晶型稳定，从而使制剂产品的质量稳定性得到保证。

2、制备方法的优点：

虽然先有技术“916”文件已知达沙替尼一水合物的一种晶形可以用通过乙醇或其他醇与水混合溶剂通过复杂的操作选择性地制造，但令人惊讶的是用甲醇或其他加热可以溶解达沙替尼并与水互溶的溶剂与水的混合物通过适当的处理也可以选择性得到不同晶形的结晶。而且与“916”文件的技术方案相比具有更大的优势，首先是操作方法更简便，这样可以大幅度提高生产效率；然后是产品的收率较高，可以明显降低生产成本。

与“916”文件中记载的达沙替尼一水合物的晶形相比，本发明新晶型纯度更高，更加均一，操作更加简便，工艺重复性更好，更适合于制剂使用。

与“056”文件中记载的达沙替尼一水合物晶形Ι的技术方案相比，达沙替尼一水合物的晶形Ι的制备用到复杂的溶剂体系，难于控制晶体的纯度，也不利于环境保护和残留溶剂的去除，且在制剂过程中存在晶形不够稳定的问题。而达沙替尼一水合物的新晶形的制备只用到单一溶剂和水，更适于溶剂的回收利用，减少了对环境的污染，有利于工业化生产成本的降低，尤其重要的一点，制剂过程中晶型更稳定。

附图说明：

图1本发明达沙替尼一水合物新晶形的XRPD图；

图2本发明达沙替尼一水合物新晶形的DSC扫描图；

图3本发明达沙替尼一水合物新晶形的TGA扫描图；

图4本发明达沙替尼一水合物新晶形的红外吸收光谱图；

图5本发明达沙替尼一水合物新晶形经微粉化后的XRPD图；

图6本发明达沙替尼一水合物新晶形经粉碎模拟压片后的XRPD图；

图7本发明达沙替尼一水合物新晶形片剂处方与专利“916”片剂处方溶出曲线比较图。

具体实施方式

下列实施例用于说明本发明，但不应解释成对本发明的限制。

实施例1：

本发明达沙替尼一水合物新晶形的制备

取25g达沙替尼加入2000ml的甲醇中，搅拌下加热至溶解，趁热过滤一遍，滤液中搅拌下加入500ml水，停止搅拌，自然降温，缓慢析出细小晶体，室温放置过夜，再加入1500ml水，加完继续放置析晶10小时。抽滤析出的白色晶体，少量甲醇洗涤，60℃下真空干燥，五氧化二磷助干，得到产品21g，白色晶状固体。

实施例2：

本发明达沙替尼一水合物新晶形的制备

取10g达沙替尼加入1000ml的丙酮中，搅拌下加热至回流溶解，趁热过滤一遍，滤液中搅拌下加入300ml水，停止搅拌，自然降温，缓慢析出细小晶体，溶液放置养晶后，室温下再加入800ml水，加完停止搅拌，放置析晶。抽滤析出的白色晶体，少量洗涤，60℃下真空干燥，五氧化二磷助干，得到产品8.5g，白色晶状固体。

实施例3：

本发明达沙替尼一水合物新晶形的制备

取10g达沙替尼加入50ml的二甲基甲酰胺中，搅拌下加热至70℃溶解，趁热过滤一遍，滤液中搅拌下加入20ml水，停止搅拌，自然降温，至缓慢析出细小晶体，溶液放置养晶后，室温下再加入75ml水，加完放置析晶。抽滤析出的白色晶体，少量洗涤，60℃下真空干燥，五氧化二磷助干，得到产品7.2g，白色晶状固体。

实施例4：

本发明达沙替尼一水合物新晶形的制备

取5g达沙替尼加入300ml的N-甲基吡咯烷酮中，搅拌下加热至回流溶解，趁热过滤一遍，滤液中搅拌下加入30ml水，停止搅拌，自然降温，至缓慢析出细小晶体，溶液放置养晶后，室温下再加入240ml水，加完停止搅拌，放置析晶。抽滤析出的白色晶体，少量洗涤，60℃下真空干燥，五氧化二磷助干，得到产品2.7g，白色晶状固体。

实施例5：

本发明达沙替尼一水合物新晶形的制备

取20g达沙替尼加入1500ml的正丙醇中，搅拌下加热至回流溶解，趁热过滤一遍，滤液中搅拌下加入150ml水，停止搅拌，自然降温，至缓慢析出细小晶体，溶液放置养晶后，室温下再加入1300ml水，加完停止搅拌，放置析晶。抽滤析出的白色晶体，少量洗涤，60℃下真空干燥，五氧化二磷助干，得到产品17.7g，白色晶状固体。

实施例6：

本发明达沙替尼一水合物新晶形的制备

取15g达沙替尼加入500ml的二氧六环中，搅拌下加热至回流溶解，趁热过滤一遍，滤液中搅拌下加入80ml水，停止搅拌，自然降温，至缓慢析出细小晶体，溶液放置养晶后，室温下再加入400ml水，加完停止搅拌，放置析晶。抽滤析出的白色晶体，少量洗涤，60℃下真空干燥，五氧化二磷助干，得到产品11.4g，白色晶状固体。

实施例7：

本发明达沙替尼一水合物新晶形的制备

取15g达沙替尼加入200ml的二甲基亚砜中，搅拌下加热至回流溶解，趁热过滤一遍，滤液中搅拌下加入40ml水，停止搅拌，加入少量晶种，自然降温，至缓慢析出细小晶体，溶液放置养晶后，室温下再加入220ml水，加完停止搅拌，放置析晶。抽滤析出的白色晶体，少量洗涤，60℃下真空干燥，五氧化二磷助干，得到产品12.9g，白色晶状固体。

实施例8：

本发明达沙替尼一水合物新晶形的制备

取25g达沙替尼加入2000ml的甲醇中，搅拌下加热至溶解，趁热过滤一遍，滤液中搅拌下加入500ml水，停止搅拌，自然降温，缓慢析出细小晶体，室温放置过夜。抽滤析出的白色晶体，少量甲醇洗涤，60℃下真空干燥，五氧化二磷助干，得到产品13.3g，白色晶状固体。

实施例9：

达沙替尼片剂的处方、制备工艺及溶出比较实验

用本发明的达沙替尼一水合物新晶形及根据“916”文件记载制备的晶形分别进行制剂制备及溶出实验。片心处方：

达沙替尼一水合物	0.518g
		乳糖	0.67g
微晶纤维素	0.67g
		羟丙甲纤维素	0.11g
交联羧甲基纤维素钠	0.04g
		30%乙醇	适量
硬脂酸镁	0.01g
		共制	100片

制备方法：达沙替尼粉碎过200目筛；处方量的主药与乳糖、微晶纤维素、羟基丙基纤维素及1/2处方量的交联羧甲基纤维素钠用等量递加法混合，过80目筛3次即得混合药粉。用30%乙醇为润湿剂制软材，24目筛制粒，60℃干燥，24目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁及剩余交联羧甲基纤维素钠，混合均匀。调节片重和压力，压片。

用本发明的达沙替尼一水合物新晶形及根据“916”文件记载制备的晶形分别进行制剂制备及溶出实验，结果如下。

溶出度比较实验

按照前述溶出度测定方法，进行溶出度测定，本发明达沙替尼一水合物新晶形的溶出度数据与文献晶型溶出度数据分别测定如下：

表1：达沙替尼一水合物新晶形的溶出度

表2：达沙替尼一水合物“916”晶形的溶出度

本发明片剂与专利“916”片剂处方溶出曲线比较见附图图7。

结论：上述溶出度实验表明，本发明达沙替尼一水合物的新晶形具有更好的溶出度，充分说明本发明具有科学意义。

注:本发明所要求保护的具体技术方案，不限于上述实施例所表达的技术方案的具体组合。本领域的技术人员可以对本申请发明描述的优选方案进行各种变化和更改，这种变化和更改可以在不背离本发明实质和范围且不减小其优点的情况下进行；因此，本发明申请权利要求覆盖上述这种变化和更改，包括但不限于等同方式。

Claims (20)

1.一种达沙替尼一水合物的新晶型，使用Cu-Ka辐射，其特征的X－射线粉末衍射图谱，以度表示2θ在7.3±0.2、11.3±0.2、14.4±0.2、16.1±0.2、18.1±0.2、19.2±0.2、19.7±0.2、23.7±0.2、24.3±0.2、25.2±0.2、26.0±0.2处有衍射峰。

2.如权利要求1所述达沙替尼一水合物的新晶型，其X－射线粉末衍射图谱，以度表示2θ还在12.0±0.2、15.4±0.2、22.4±0.2、23.3±0.2、30.6±0.2处有衍射峰。

3.如权利要求2所述达沙替尼一水合物的新晶型，其X－射线粉末衍射图谱，以度表示2θ还在9.3±0.2、18.6±0.2、28.1±0.2、29.1±0.2处有衍射峰。

4.如权利要求1、2或3所述的达沙替尼一水合物的新晶型，其X－射线粉末衍射图谱基本如图1所示。

5.如权利要求1、2、3或4所述的达沙替尼一水合物的新晶型，其DSC扫描在70～130℃之间有第一吸热峰，第二吸热峰在270～295℃之间。

6.如权利要求5所述的达沙替尼一水合物的新晶型，其DSC扫描在118℃左右有第一吸热峰，第二吸热峰在287℃左右。

7.如权利要求6所述的达沙替尼一水合物的新晶型，其DSC扫描图基本如图2所示。

8.如权利要求1、2、3或4所述的达沙替尼一水合物的新晶型，用KBr压片测得的红外吸收光谱，其特征为在约3454.3cm^-1、3204.2cm^-1、2953.9cm^-1、2884.6cm^-1、2823.3cm^-1、1613.9cm^-1、1582.4cm^-1、1505.5cm^-1、1038.6cm^-1、1001.2cm^-1、984.8cm^-1、863.5cm^-1、812.8cm^-1、775.4cm^-1处有吸收峰。

9.如权利要求8所述的达沙替尼一水合物的新晶型，其红外吸收光谱图基本如图4所示。

10.如权利要求1至9任意一权利要求所述的达沙替尼一水合物的新晶型的制备方法，包括如下步骤：

（1）将达沙替尼加入有机溶剂中；

（2）加热搅拌使其溶解；

（3）趁热加入水，其中，加水量是有机溶剂体积的0.1~0.4倍；

（4）静置下让达沙替尼一水合物析出部分晶体；

（5）混合溶液养晶；

（6）过滤，干燥，即得达沙替尼一水合物新晶型。

11.如权利要求10所述的制备方法，其特征是步骤（3）的加水量是有机溶剂体积的0.16~0.3倍。

12.如权利要求11所述的制备方法，其特征是步骤（3）的加水量是有机溶剂体积的0.25倍。

13.如权利要求10、11或12所述的制备方法，在（5）混合溶液养晶步骤后，还可以按如下步骤操作：

（7）向溶液中继续加入水析晶，其中加水量是有机溶剂体积的0.75~1.25倍；

（8）过滤，干燥，即得达沙替尼一水合物新晶型。

14.如权利要求13利要求所述的制备方法，其特征是步骤（7）加水量是有机溶剂体积的0.75~0.8倍。

15.如权利要求10、11、12、13或14所述的制备方法，其中，所述的有机溶剂包括在加热条件下能够使达沙替尼溶解并能与水互溶的溶剂。

16.如权利要求15所述的制备方法，其中，所述的有机溶剂选自甲醇、正丙醇、丙酮、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺。

17.如权利要求16所述的制备方法，其中，所述的有机溶剂选自甲醇、丙酮、二甲基甲酰胺。

18.如权利要求17所述的制备方法，其中，所述的有机溶剂选自甲醇。

19.一中包含权利要求1至9所述的达沙替尼一水合物的新晶型的药物组合物，该组合物含有药理学上有效量的权利要求1至9所述达沙替尼一水合物的新晶型以及药学上所接受的载体。

20.如权利要求1至9所述的达沙替尼一水合物的新晶型在制备治疗癌症的药物中的用途。

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