CN105017218A - 一种右兰索拉唑晶型及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种右兰索拉唑晶型及其制备方法，涉及医药化工领域，该右兰索拉唑晶型的X-射线粉末衍射图特征峰的2θ值为6.01，6.82，8.80，12.23，13.33，14.54，17.96，18.86，19.91，20.32，20.75，22.10，23.08，23.75，26.09，29.68，32.45。本发明右兰索拉唑晶型的制备方法简单、条件温和，制备工艺稳定、可控，通过稳定性研究，此方法制得的晶型产品理化性质更佳，稳定性更高，适合应用于制药，用于药物组合中可预防和治疗胃酸相关的疾病。

Description

一种右兰索拉唑晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药化工领域，具体涉及化学合成右兰索拉唑晶型及其制备方法。

背景技术

兰索拉唑(Lansoprazole)，化学名称为：2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，分子式C16H14F3N3O2S，分子量369.36。由日本武田公司研制开发成功，随后在法国、日本、美国陆续上市，是做为继奥美拉唑之后，第二个上市的质子泵抑制剂。兰索拉唑是一种抑制胃酸分泌的药物临床主要应用于胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、幽门螺杆菌感染及返流性食管炎、胃泌素瘤等疾病的治疗，其具有更高的生物利用度和更少副作用。与消旋兰索拉唑不同的是，右兰索拉唑的无定形形式不够稳定，因此很多研究都致力于开发一种稳定的右兰索拉唑新晶型。

中国专利CN1150186公开了两种可用于制药工业的右兰索拉唑的晶型。其中晶型A的X射线粉末衍射分析在下面的晶面间距处具有特征吸收峰：11.68，6.77，5.84，5.73，4.43,4.09，3.94,3.89,3.41，3.11埃；晶型B的X-射线粉末衍射分析在下面的晶面间距处具有特征吸收峰：13.22,9.60,8.87,8.05,6.61,5.91,5.64,5.02,4.48,3.50,2.29埃。

W011/0004387公开了一种制备无水以及无定形右旋兰索拉唑的方法，由右兰索拉唑半水合物通过溶剂共沸或减压制备无水右兰索拉唑。

US2011008728公开一种制备无水右兰索拉唑的方法，该方法是通过将右兰索拉唑溶于醇类溶剂，然后降温折出后，再加入不良溶剂析晶。

WO11/121548公开了一种制备无水右兰索拉唑的方法。该方法通过右兰索拉唑盐中和得到右兰索拉唑后，溶于二氯甲烷或甲醇，再加入不良溶剂析晶。

中国专利CN102399212A公布了一种晶面间距(d)在12.234、5.640、5.401、5.087、4.990、4.839、4.605、4.354、3.959和3.648处具有特征峰的新晶型，但是该晶型在水中溶解度较小，且吸湿性较强，吸湿后药物容易变色、失去稳定性和分解，不利于制剂过程的操作。同时需要在低温保存，说明该晶型的稳定性存在问题。

现有技术公开的无水右兰索拉唑的制备方法大都通过溶于某良性溶剂，除水后再加入不良溶剂析晶得到。这些方法有一些不足之处，如得到的无水右兰索拉唑熔点不高从而导致稳定性差，操作繁琐，或者产率低下。

根据各国的药品注册法规规定，药品晶型的稳定性对于是否能获准上市至关重要。基于上述右兰索拉唑的各种晶型均存在一定的问题，开发出一种稳定性好，适于制药的新晶型是非常有必要的。

发明内容

(一)解决的技术问题

针对现有技术的不足，对于现有右兰索拉唑稳定性差、对湿度敏感，应用于制剂工艺中操作难度大，生产成本较高，且制剂产品稳定性不高的缺陷，而提供一种无水右兰索拉唑晶型及其制备方法，该右兰索拉唑新晶型理化性质更佳，熔点高，稳定性更好，适合应用于制药。

(二)技术方案

为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：

一种右兰索拉唑晶型，使用辐射源为Cu-Kα1的X-射线粉末衍射光谱中，其特征在于，在衍射角2θ为6.01，6.82，8.80，12.23，13.33，14.54，17.96，18.86，19.91，20.32，20.75，22.10，23.08，23.75，26.09，29.68，32.45时具有特征峰。

优选的，所述右兰索拉唑晶型的X-射线粉末衍射图如附图1所示。

一种制备右兰索拉唑晶型的方法，将右兰索拉唑或其晶型溶于有机溶剂中析晶得上述晶型。

优选的，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。

优选的，所述N,N-二甲基甲酰胺中加入氨水。

优选的，所述氨水浓度为25-28％。

优选的，所述右兰索拉唑晶型稳定且不会轻易发生转晶。

(三)有益效果

本发明提供了一种右兰索拉唑晶型及其制备方法，本发明右兰索拉唑晶型的制备方法简单、条件温和，制备工艺稳定、可控，通过将右兰索拉唑或其晶型溶于有机溶剂中析晶得右兰索拉唑新晶型，成功地得到了一种与现有技术已经公布的晶型都不同的晶型，克服了现有技术存在的问题，此方法制得的晶型产品理化性质更佳，熔点高，稳定性更高，适合应用于制药。

附图说明

图1为右兰索拉唑晶型的X-射线粉末衍射(XRD)图。

图2为右兰索拉唑晶型的差示扫描量热法(DSC)热分析图。

图3为右兰索拉唑晶型的热重分析(TGA)曲线图。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例及实施例附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

右兰索拉唑可以使用参考文献化学与生物工程，2014(31):1672-5425的制备方法制备得到。

一、右兰索拉唑晶型的制备

S1：2-{[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶]甲硫基}苯并咪唑的合成

将88.0g氢氧化钠边搅拌边加入到95％的2L乙醇中，待其溶解后加入150.1g 2-巯基苯并咪唑、276.3g 2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶，室温下搅拌反应2小时。减压浓缩后，加入水，室温搅拌0.5小时，减压过滤。所得固体在乙酸乙酯中回流1小时后，减压抽滤，所得白色固体粉末在30℃下真空干燥，干燥后的样品称重为340.1g，收率为95％。

S2：右兰索拉唑的合成

将70.0g 2-{[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶]甲硫基}苯并咪唑投入到200ml甲苯中，搅拌下加入34.2ml L-酒石酸二乙酯、26.7g乙酰丙酮氧钒，在50℃下搅拌1小时。冷却至室温后，加入21.0ml三乙胺，降温至-10℃，在此温度下加入52.1ml过氧化氢异丙苯，在0℃左右反应8h。待反应基本完毕后，加入50ml 30％的硫代硫酸钠溶液，搅拌0.5h，依次滴加石油醚、甲基叔丁基醚和正己烷，待析出白色固体，过滤，用甲基叔丁基醚洗涤。所得固体在30℃下真空干燥，干燥后的样品即为(右兰索拉唑，称重为27.5g，比旋度[α]²⁰ _D＝143.4°(文献值：143.3-144.5°)，化学纯度99.4％，光学纯度99.6％，水分0.5％。

S3：右兰索拉唑新晶型的制备

称取上述右兰索拉唑7.0g在室温搅拌下溶于70mlN,N-二甲基甲酰胺中，加入3.1g 25-28％的氨水后，室温搅拌下滴加70ml去离子水。在-5℃、搅拌下滴加100ml去离子水。在此温度下保温搅拌4小时。将析出的固体减压过滤，滤饼用适量的去离子水洗涤后，室温减压干燥，得白色固体5.9g。化学纯度99.7％，ee值为99.8％。

二、右兰索拉唑晶型的分析、表征

1.右兰索拉唑晶型的X-射线粉末衍射法检测鉴定

(1)样品：步骤S3制备的右兰索拉唑无水晶型。

(2)X-射线粉末衍射检测条件：X-射线源为Cu-Ka1(波长为1.54056A)；工作电压：40KV；工作电流强度：40Ma；检测器：PSD检测器；扫描角度：5-450(2-theta)；步长值：0.050；扫描速度：1秒/步长。

(3)实验结果：

步骤S3制备的右兰索拉唑无水晶型的XRD图谱如图1所示。由图1可见，右兰索拉唑无水晶型的X-射线衍射图的衍射峰的位置具有选自以下所述的数据：衍射角2θ＝6.01，6.82，8.80，12.23，13.33，14.54，17.96，18.86，19.91，20.32，20.75，22.10，23.08，23.75，26.09，29.68，32.45。经图1确证，该产品系右兰索拉唑新晶型。

2.右兰索拉唑晶型的热重分析法(TGA)检测

(1)样品：步骤S3制备的右兰索拉唑无水晶形。

(2)热重分析(thermogravimetric analysis，TGA)检测条件：升温速率为10℃/min；升温范围为25～600℃；天平氮气流速40mL/min；样本氮气流速60mL/min。

(3)实验结果：

步骤S3制备的右兰索拉唑无水晶形的TGA曲线图如图2所示。由图2可见，右兰索拉唑于129.18℃开始降解失重，之前没有检测到溶剂挥发导致的重量损失；150℃开始出现明显的降解失重。

3.右兰索拉唑晶型差示扫描量热法(DSC)检测

(1)样品：步骤S3制备的右兰索拉唑及右兰索拉唑原料化合物

(2)差式扫描量热(differential scanning calormeter，DSC)检测条件是：升温速率为5℃/min；升温范围为25-160℃；氮气流速50mL/min。

(3)实验结果：

步骤S3制备的右兰索拉唑无水晶形的DSC图如图3所示。由图3可见，右兰索拉唑无水晶形没有溶剂挥发峰，只有位于140℃的熔融降解峰。

4.右兰索拉唑晶型的高效液相色谱分析

样品：步骤S3制备的右兰索拉唑晶型。

高效液相色谱法条件：色谱柱,Wonda Cract ODS-2(4.6*150mm,5.0μm)，进样量40μl，吸收波长285nm，柱温30℃，流速1.0ml/min。流动相：A为水，B为乙腈-水-三乙胺(160:40:1)，H3PO4调节其PH值至7.0。称取(右兰索拉唑样品2.5mg置于干燥洁净的10ml容量瓶中，加入少量甲醇溶解后，再加入稀释液(甲醇：0.1N NaOH＝1：3)稀释至刻度，即得。按照表1条件进行梯度洗脱。

表1 不同条件下梯度洗脱情况

另外本发明所给出的ee值由手性高效液相色谱法测定，对映体纯度检测条件如下：

色谱柱：Chiralpak IC，4.6*250mm,5um

流动相：正己烷：乙醇(60：40)

流速：0.5mL/min

UV检测波长：285nm

保留时间：左旋兰索拉唑15.08min

右旋兰索拉唑20.45min

经色谱分析，产物的HPLC纯度为99.7％，ee值为99.8％。

5.右兰索拉唑晶型溶解性及引湿性对比试验

吸湿性检测方法：仪器采用动态水分吸湿仪(DVS Advantagesurface Measurement System Ltd.)实验温度：25℃；湿度循环范围0-95％相对湿度；步长值：5％相对湿度；增重平衡标准：5min钟内重量变化小于0.01％；最长平衡时间：120min。

表2 各晶型溶解性及引湿性对比试验

由表2得到试验结论：本发明所提供晶型在甲醇、乙醇、水等溶剂中的溶解性与A晶型、B晶型以及CN102399212A中公开的晶型相当，引湿性与B晶型以及CN102399212A中公开的晶型相当。

6.右兰索拉唑新晶型的稳定性试验

表3 右兰索拉唑新晶型的稳定性试验

试验温度条件：2-8℃

稳定性试验的结果可从表3中看出，本发明得到的右兰索拉唑晶型稳定性较好，放样时间达到12M时，样品外观、比旋度、含水量都改变不大，其异构体稳定，有关物质未发生变化，表明右兰索拉唑晶型稳定且不会轻易发生转晶，适合用于制药。

综上，本发明实施例具有如下有益效果：本发明右兰索拉唑新晶型的制备方法简单、条件温和，制备工艺稳定、可控，通过稳定性研究，此方法制得的晶型产品理化性质更佳，稳定性更高，适合应用于制药，用于药物组合中可预防和治疗胃酸相关的疾病。

需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。

以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (7)

1.一种右兰索拉唑晶型，使用辐射源为Cu-Kα1的X-射线粉末衍射光谱中，其特征在于，在衍射角2θ为6.01，6.82，8.80，12.23，13.33，14.54，17.96，18.86，19.91，20.32，20.75，22.10，23.08，23.75，26.09，29.68，32.45时具有特征峰。

2.根据权利要求1所述右兰索拉唑晶型，其特征在于，所述右兰索拉唑晶型的X-射线粉末衍射图如附图1所示。

3.一种制备如权利要求1或2所述的右兰索拉唑晶型的方法，其特征在于，将右兰索拉唑或其晶型溶于有机溶剂中析晶得上述晶型。

4.根据权利要求3所述制备右兰索拉唑晶型的方法，其特征在于，所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。

5.根据权利要求4所述制备右兰索拉唑晶型的方法，其特征在于，所述N,N-二甲基甲酰胺中加入氨水。

6.根据权利要求5所述制备右兰索拉唑晶型的方法，其特征在于，所述氨水浓度为25-28%。

7.根据权利要求1所述右兰索拉唑晶型，其特征在于，所述右兰索拉唑晶型稳定且不会轻易发生转晶。