CN103232436B - 兰索拉唑晶型化合物制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药品制备领域，具体涉及一种兰索拉唑晶型化合物制备方法，其选用2-巯基苯并咪唑与2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐为原料，经过缩合反应、氧化反应并精制后制得兰索拉唑晶体，制备过程严格控制制备条件，选用成本低、易购买的原料，经过反应最终生成兰索拉唑晶型化合物，供试品在高温、高湿条件下有关物质与含量基本无变化，物品性质稳定；总体制造成本低；在步骤中严格控制温度，副产物少，收率高，无毒性。本发明还具有生产周期短的优点，进而进一步提高了生产效率。

Description

兰索拉唑晶型化合物制备方法

技术领域

本发明涉及药品制备领域，尤其涉及一种兰索拉唑晶型化合物制备方法。

背景技术

疡性疾病是常见的一类疾病，且临床上易反复发作，常伴有严重的并发症，像胃、十二指肠溃疡会并发上消化道出血、穿孔等，严重威胁人们的健康。质子泵抑制剂是人类与溃疡性疾病作斗争的有力武器。

兰索拉唑(Lansoprazole)系继奥美拉唑(Omeprazo1e)之后由武田公司开发的世界上的第二个质子泵抑制剂类抗溃疡药。本品为新型的抑制胃酸分泌的药物，它作用于胃壁细胞的H^＋-K^＋-ATP酶。使壁细胞的H^＋不能转运到胃中去，以致胃液中胃酸量大为减少，临床上用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎，左-艾（Zollinger-Ellison）综合症（胃泌素瘤）的治疗，疗效显著，对幽门螺杆菌有抑制作用。

兰索拉唑为新一代抗溃疡药物，能有效治疗各种类型的消化性溃疡及由于酸分泌亢进引起的疾病，其效果优于较常用的H₂受体拮抗剂，尤其是对在后者治疗无效的难治性溃疡和胶原性溃疡有较好效果。由于该药针对了诱发溃疡的两个病因——酸分泌亢进和H.P感染，所以治疗溃疡比较迅速、有效，且复发率低。

兰索拉唑由日本武田制药有限公司制造，其制备原料成本高、价格昂贵。

发明内容

本发明提供一种兰索拉唑晶型化合物制备方法，其原料价格低、收率高、杂质少、产品质量高。

本发明实施例提供一种兰索拉唑晶型化合物制备方法，其包括以下步骤：

一）在三口烧瓶中加入乙醇溶液，将2-巯基苯并咪唑与2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐投入所述三口烧瓶中，边搅拌边投入碳酸钠， 加热回流后减压蒸除溶剂，所得固体水洗后烘干，得白色固体中间体。

二）在三口烧瓶中加入三氯甲烷，并投入步骤（一）所得中间体，搅拌使其溶解，将三口烧瓶冷却使得三口烧瓶内温度低于0℃，滴加间氯过氧苯甲酸与三氯甲烷溶液混合液，控制反应温度不超过5℃，反应1~2h后洗涤并干燥，过硅胶柱，减压蒸除溶剂后洗涤并干燥，得兰索拉唑粗品。

三）兰索拉唑粗品精制后得兰索拉唑晶体。

其中，步骤（一）中2-巯基苯并咪唑、2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐与碳酸钠的质量比为1:1.7~1.8:0.7~0.8；步骤（二）中间氯过氧苯甲酸与中间体的质量比为：0.5~0.6:1。

优选地，所述步骤（一）中，每克2-巯基苯并咪唑用13~15ml乙醇溶解。

优选地，所述步骤（一）中，加入碳酸钠后，再加入初始乙醇溶液0.5~0.7体积份的乙醇溶液。

优选地，所述步骤（一）中，加热回流时间为1~3h。

优选地，所述步骤（二）中，每克白色固体中间体用9~11ml三氯甲烷溶解。

优选地，所述步骤（二）中，三氯甲烷体积为200~800ml。

优选地，所述步骤（二）中，反应完毕后用饱和碳酸钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥；蒸除溶剂后用丙酮洗涤。

优选地，所述步骤（三）为：将兰索拉唑粗品加热溶于乙醇与水的混合液中，趁热过滤，冷却析出晶体，得兰索拉唑晶体；所述乙醇与水的比例为3：1；每克兰索拉唑粗品用3~5ml三氯甲烷溶解。

本实施例所述兰索拉唑晶型化合物制备方法，有益效果是：

     选用成本低、易购买的原料，经过反应最终生成兰索拉唑晶型化合物，供试品在高温、高湿条件下有关物质与含量基本无变化，物品性质稳定；总体制造成本低；在步骤中严格控制温度，副产物少，收率高，无毒性。

本发明兰索拉唑晶型化合物制备方法具有生产周期短的优点，进而进一步提高了生产效率。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明作进一步地详细描述。

实施例1：

本实施例提供一种兰索拉唑晶型化合物制备方法，其以2-巯基苯并咪唑为原料，经过缩合、氧化反应，再精制后制得，具体制备过程为：

一）中间体的制备：在三口烧瓶中加入1000ml乙醇溶液，将71.2g2-巯基苯并咪唑与126.5g2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐投入三口烧瓶中。开动搅拌并加入碳酸钠53g，再加入乙醇溶液600ml，加热回流1.5小时后，减压蒸除溶剂，水洗，烘干得白色固体中间体151g，收率93%。

二）兰索拉唑的制备：在装有1200ml三氯甲烷的三口烧瓶中加入步骤（一）所得中间体130g，搅拌使其溶解，用冰盐水浴将三口烧瓶冷却，使三口烧瓶内温度低于0℃，将72g间氯过氧苯甲酸溶于500 ml三氯甲烷后滴加入三口烧瓶内，使反应温度不高于5℃，反应约1.5小时后，以饱和碳酸氢钠溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥，过硅胶柱，减压蒸除溶剂，用200ml丙酮洗涤并干燥得兰索拉唑粗品112g，收率为82.4%。熔点：152～160℃。

三）兰索拉唑的精制：将兰索拉唑粗品105g加热溶于乙醇与水比例为3：1的400ml乙醇水溶液中，趁热过滤，冷却析出晶体，得兰索拉唑晶体89.3g，收率85.05%，熔点：168～170℃。

实施例2：

本实施例提供一种兰索拉唑晶型化合物制备方法，其以2-巯基苯并咪唑为原料，经过缩合、氧化反应，再精制后制得，具体制备过程为：

一）中间体的制备：在三口烧瓶中加入925ml乙醇溶液，将71.2g2-巯基苯并咪唑与121g2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐投入三口烧瓶中。开动搅拌并加入碳酸钠49.8g，再加入乙醇溶液600ml，加热回流1.5小时后，减压蒸除溶剂，水洗，烘干得白色固体中间体。

二）兰索拉唑的制备：在装有1170ml三氯甲烷的三口烧瓶中加入步骤（一）所得中间体130g，搅拌使其溶解，用冰盐水浴将三口烧瓶冷却，使三口烧瓶内温度低于0℃，将70g间氯过氧苯甲酸溶于200 ml三氯甲烷后滴加入三口烧瓶内，使反应温度不高于5℃，反应约1.2小时后，以饱和碳酸氢钠溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥，过硅胶柱，减压蒸除溶剂，用200ml丙酮洗涤并干燥得兰索拉唑粗品，熔点：152～160℃。

三）兰索拉唑的精制：将兰索拉唑粗品105g加热溶于乙醇与水比例为3：1的315ml乙醇水溶液中，趁热过滤，冷却析出晶体，得兰索拉唑晶体，熔点：168～170℃。

实施例3：

本实施例提供一种兰索拉唑晶型化合物制备方法，其以2-巯基苯并咪唑为原料，经过缩合、氧化反应，再精制后制得，具体制备过程为：

一）中间体的制备：在三口烧瓶中加入1068ml乙醇溶液，将71.2g2-巯基苯并咪唑与128.2g2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐投入三口烧瓶中。开动搅拌并加入碳酸钠57g，再加入乙醇溶液700ml，加热回流1.5小时后，减压蒸除溶剂，水洗，烘干得白色固体中间体。

二）兰索拉唑的制备：在装有1430ml三氯甲烷的三口烧瓶中加入步骤（一）所得中间体130g，搅拌使其溶解，用冰盐水浴将三口烧瓶冷却，使三口烧瓶内温度低于0℃，将75g间氯过氧苯甲酸溶于800 ml三氯甲烷后滴加入三口烧瓶内，使反应温度不高于5℃，反应约2小时后，以饱和碳酸氢钠溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥，过硅胶柱，减压蒸除溶剂，用200ml丙酮洗涤并干燥得兰索拉唑粗品，熔点：152～160℃。

三）兰索拉唑的精制：将兰索拉唑粗品105g加热溶于乙醇与水比例为3：1的525ml乙醇水溶液中，趁热过滤，冷却析出晶体，得兰索拉唑晶体，熔点：168～170℃。

结构确证：

(1) 元素分析结果表明样品的组成与C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S相符，测量不确定度在允许的范围之内。

(2) 质谱测得本品的分子离子峰[M+H]⁺，其质荷比m/z为370，与C₁₆H₁₄F₃N₃O₂S相符，与兰索拉唑结构相符。

(3) 红外光谱显示，本品结构中含有胺基、亚砜基、芳香醚、苯并咪唑、吡啶环、C-F键以及次甲基、甲基基团，该样品的红外光谱图特征与兰索拉唑结构相符。

(4)紫外吸收光谱表明，样品结构中含有吡啶结构、苯并咪唑结构和亚砜结构，这与兰索拉唑结构相符。

(5) ¹H谱显示有8组氢，由低场到高场H的积分比例分别为1∶1∶2∶2∶1∶2∶2∶3，与兰索拉唑结构相符。

(6) 兰索拉唑分子结构中有16个碳，而¹³C谱显示共有16组碳峰，这与兰索拉唑分子结构相符。DEPT谱显示分子中含有1组伯碳，2组仲碳，6组叔碳及7组季碳；这些都与兰索拉唑结构相符。

(7) 将兰索拉唑样品同时进行红外光谱、紫外光谱、核磁共振波谱、质谱分析、X射线衍射分析及热分析，结果显示样品的结构与兰索拉唑结构相符。

以下参照兰索拉唑生产用质量标准，对本公司以中试规模生产的三批样品进行了质量研究。

1、性状：本品三批样品均为类白色结晶性粉末；无臭。考虑到大生产的实际情况，故将本品的性状订为类白色结晶性粉末至淡黄褐色的结晶性粉末，订入质量标准草案。

2、溶解度：本品三批样品均在氯仿、甲醇、乙醇或丙酮中略溶，在醋酸乙酯中微溶，在水中不溶。订入质量标准草案。

3、熔点：经测定，本品各批样品熔点均在167.0℃～172.0℃，且熔融同时分解。故订入质量标准草案。

4、鉴别：分别采用了紫外分光光度法、红外光谱鉴别法等。各批样品符合规定。另因本品为有机氟化物，故参照（中国药典2000年版二部附录Ⅲ），对有机氟化物进行了鉴别，各批样品均呈正反应，空白对照试验呈负反应。

5、检查：我们对本品各批样品的有机溶剂残留、有关物质、干燥失重、炽灼残渣、重金属、氟等项进行了检查。

6、有机溶剂残留：因本品在合成过程中使用了ICH规定应限制使用的二类有机溶剂氯仿、三类有机溶剂乙醇、丙酮，为了有效控制产品质量、保证用药安全，对本品氯仿、乙醇、丙酮的残留量采用气相色谱法进行了测定。结果三批样品均未检出有机溶剂。

7、有关物质：采用高效液相色谱法（中国药典2000年版二部附录V D）测定，通过系统适应性与破坏性试验，证明兰索拉唑与起始原料及反应中间体均能良好分离；各破坏降解产物均与主峰的分离度大于1.5。方法学研究表明，兰索拉唑检测限为0.5ng。表明本色谱条件适用于兰索拉唑有关物质检查。根据三批样品测定结果及稳定性考察结果，将本品有关物质限度订为1.0%。

本品三批样品干燥失重检查，均未超过1.0%。

本品三批样品炽灼残渣检查，均未超过0.1%。

本品三批样品重金属检查。

因本品有机氟化物，故对本品中的氟含量进行了检查，照氟检查法（中国药典2000年版二部附录Ⅷ E）测定，样品含氟量均在13.9%～15.4%。

8、含量测定：鉴于本品有关物质检查采用高效液相法可行，因此本品含量测定采用高效液相色谱法，色谱条件同有关物质检查项。方法学研究表明：线性关系试验中兰索拉唑在78.0～234.0μg/ml 浓度范围内，其浓度与其峰面积呈良好的线性关系。重复性试验RSD为0.70%，表明本法精密度好；供试品溶液在室温（25℃）条件下6小时稳定性试验中RSD为0.48%，表明供试品溶液在6小时内稳定。各批样品含量测定结果，兰索拉唑含量均不少于99.0%。

稳定性试验：

根据生产用质量标准草案，对质量研究三批样品进行了稳定性试验(影响因素试验、加速试验、长期试验)考察，以便为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。

试验结果表明供试品在高温、高湿条件下有关物质与含量基本无变化，在强光照射条件下，样品有关物质有所增加，含量下降；在高温条件下样品颜色变为淡黄褐色结晶性粉末。加速试验和长期试验考察结果表明本品在上市包装条件下基本稳定，该包装条件能够满足药品对贮存运输条件的要求，故将本品的贮存条件确定为遮光，密封，在冷处保存。参照国家药品标准WS₁-（X-226）-2003Z及目前稳定性试验结果，将本品有效期暂定为3年。

以上是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

Claims (1)

1.一种兰索拉唑晶型化合物制备方法，其特征在于，具体制备过程为：

(一)中间体的制备：在三口烧瓶中加入1068ml乙醇溶液，将71.2g 2-巯基苯并咪唑与128.2g 2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐投入三口烧瓶中，开动搅拌并加入碳酸钠57g，再加入乙醇溶液700ml，加热回流1.5小时后，减压蒸除溶剂，水洗，烘干得白色固体中间体；

(二)兰索拉唑的制备：在装有1430ml三氯甲烷的三口烧瓶中加入步骤(一)所得中间体130g，搅拌使其溶解，用冰盐水浴将三口烧瓶冷却，使三口烧瓶内温度低于0℃，将75g间氯过氧苯甲酸溶于800ml三氯甲烷后滴加入三口烧瓶内，使反应温度不高于5℃，反应2小时后，以饱和碳酸氢钠溶液洗涤并用无水硫酸镁干燥，过硅胶柱，减压蒸除溶剂，用200ml丙酮洗涤并干燥得兰索拉唑粗品，熔点：152～160℃；

(三)兰索拉唑的精制：将兰索拉唑粗品105g加热溶于乙醇与水比例为3：1的525ml乙醇水溶液中，趁热过滤，冷却析出晶体，得兰索拉唑晶体，熔点：168～170℃。