CN104829594A - 一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑化合物，属于医药领域，具体讲，涉及一种兰索拉唑化合物及其制备方法。本发明的兰索拉唑化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，本发明提供的兰索拉唑晶型化合物不含杂质E，且杂质A和杂质B的含量显著降低，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小，具有优良的流动性和显著改善的溶出度。

Description

一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑化合物
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑化合物，具体讲，涉及一种兰索拉唑化合物及其制备方法。
背景技术
兰索拉唑于1991年12月由日本武田公司开发的具有抗酸作用的苯并咪唑类衍生物，它作用于胃壁细胞的H+-K+-ATP 酶，使壁细胞的H+不能转运到胃中去，以致胃液中胃酸量大为减少，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎，并用来根除幽门螺旋杆菌。
兰索拉唑是新型质子泵抑制剂，是奥美拉唑的升级换代产品，兰索拉唑因在吡啶环4位侧链导入氟而且有三氟乙氧基取代基，使其生物利用度较奥美拉唑提高30% 以上，亲脂性也强于奥美拉唑，因此本品在酸性条件下可迅速地透过壁细胞膜转变为次磺酸和次磺酰衍生物而发挥药效，对HP的抑菌活性提高为奥美拉唑的四倍。
现有技术中公开了兰索拉唑的很多晶型，如CN1355798A中公开了兰索拉唑的无水晶型（I型）及兰索拉唑的1.5水晶型（II型）。US2009/0018339A1中描述了兰索拉唑A晶型及B晶型，事实上，B晶型是不稳定的，为亚稳态晶型，在一定条件下会经历固-固相转变，形成A晶型。
CN102558154A公开了一种兰索拉唑结晶化合物，以2θ±0.2°衍射角表示的X 射线粉末衍射图谱在5.8°、7.5°、9.1°、11.8°、12.1°、12.8°、13.3°、15.6°、16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和31.5°处显示出特征衍射峰。
CN102180866A公开了兰索拉唑的M 晶型和N晶型，其中M晶型的X 射线粉末衍射在衍射角度2θ为：6.519、9.373、9.989、10.548、13.123、14.298、14.914、15.642、18.104、18.720、19.672、20.231、24.205、25.492、27.899 时具有特征峰；N晶型的X射线粉末衍射在衍射角度2θ为：5.438、7.062、8.230、9.216、11.022、11.789、12.610、13.541、20.603、21.862、26.242 时具有特征峰。
CN1681802A公开了兰索拉唑的三种固体晶型，分别命名为D、E和F型，同时也公开了兰索拉唑的这些固体晶型的制备方法。
CN103664889A也公开了一种兰索拉唑晶型化合物。
兰索拉唑具有一个手性中心硫原子，因此具有两个光学异构体。研究表明（R）-构型的兰索拉唑药效明显优于兰索拉唑消旋体，且光学活性的兰索拉唑毒副作用比消旋体要低。
然而，根据兰索拉唑的化学结构特点，兰索拉唑在生产、存放过程中易产生如下杂质A、杂质B和杂质E，这些微量杂质会影响药物质量。虽然上述兰索拉唑的某些晶型在一定程度上改善了其吸湿性、溶解性或稳定性，但是本发明人在对上述某些晶型的杂质进行考察后其结果并不理想。
本发明人从兰索拉唑固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种新的兰索拉唑化合物晶体。
发明内容
本发明的首要发明目的在于提出了一种兰索拉唑化合物。
本发明的第二发明目的在于提出了兰索拉唑化合物的制备方法。
为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：
一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑化合物，所述的兰索拉唑化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
根据兰索拉唑的化学结构特点，兰索拉唑在生产、存放过程中易产生杂质A、杂质B和杂质E，这些微量杂质会影响药物的质量。现有技术提供的的兰索拉唑的某些晶型大多从稳定性、吸湿性或溶解性方面进行改善，其杂质并未得到有效地控制。
本发明人在对其进行了大量的研究后，得到了一种兰索拉唑新晶型化合物，并惊喜地发现所述的兰索拉唑化合物不含杂质E，且杂质A和杂质B的含量显著降低，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小。
进一步通过试验发现本发明所提供的兰索拉唑化合物具有较好的流动性和显著改善的溶出度。
现有技术的兰索拉唑由于具有较强的吸湿性，导致其流动性不好，不利于制剂过程的操作；并且由于在水中几乎不溶，属于低溶解度、高渗透类药物，溶出速率是其吸收的限速步骤。由于溶出速率直接影响起效的快慢、药效的强弱和维持时间，因此，提高难溶性药物的溶出速度常常成为改善其口服生物利用度的首要步骤。本发明通过试验进一步发现本发明所提供的兰索拉唑晶型化合物具有较好的流动性和显著改善的溶出度。
本发明还提供上述兰索拉唑晶型化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
（1）将兰索拉唑粗品进行研磨，过80-120目筛，然后加入到甲醇、异丙醇和甲基呋喃的混合溶液中，搅拌15-25分钟；
（2）搅拌下加入四氢呋喃、水的混合溶液，同时升温至20-35℃；
（3）溶液加完后，静置2-3小时，搅拌的条件下滴加二氯甲烷和丙酮的混合溶液，0.5h内匀速滴加完毕；
（4）滴加完成后降温，继续搅拌0.5-2h，静置2-4h析出晶体，过滤，真空干燥获得兰索拉唑晶体。
其中，步骤（1）中，甲醇、异丙醇和甲基呋喃的混合溶液的体积为兰索拉唑重量的5-7倍，甲醇、异丙醇和甲基呋喃的体积比为5:3.5:2；在步骤（1）所述搅拌速度为120-180转/分钟，步骤（2）所述搅拌速度为50-70转/分钟，步骤（3）所述搅拌速度为80-100转/分钟，步骤（4）所述搅拌速度为150-200转/分钟；在步骤（2）中所述四氢呋喃、水的混合溶液体积为兰索拉唑重量的8-12倍，四氢呋喃:水体积比为1:1；在步骤（3）中所述二氯甲烷和丙酮的体积为兰索拉唑重量8-10倍，二氯甲烷和丙酮的体积比为1:1.5；在步骤（4）中降温至-15℃-5℃。
现有技术提供的制备方法制得的兰索拉唑的某些晶型大多从稳定性、吸湿性或溶解性方面进行改善。然而根据兰索拉唑的化学结构特点，兰索拉唑在生产、存放过程中易产生杂质A、杂质B和杂质E，这些微量杂质会影响药物的质量，而现有技术的方法制得的兰索拉唑的杂质A、杂质B和杂质E并未得到有效地控制。
本发明人在对其进行了大量的研究后，得到了上述制备方法，并惊喜地发现采用上述制备方法制得的兰索拉唑晶型化合物不含杂质E，且杂质A和杂质B的含量显著降低，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小。
进一步通过试验发现本发明所提供的兰索拉唑晶型化合物具有较好的流动性和显著改善的溶出度。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明所提供的兰索拉唑晶型化合物不含杂质E，且杂质A和杂质B的含量显著降低，并且随着贮存时间的延长其含量变化较小，并且具有较好的流动性和显著改善的溶出度。
附图说明：
图1为实施例1制备的兰索拉唑化合物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。
实施例1：兰索拉唑晶体化合物的制备
（1）将兰索拉唑粗品进行研磨，过80目筛，然后加入到体积为兰索拉唑重量的5倍的甲醇、异丙醇和甲基呋喃的混合溶液中，甲醇、异丙醇和甲基呋喃的体积比为5:3.5:2，以120转/分钟的速度搅拌15分钟；
（2）以50转/分钟速度搅拌下加入体积为兰索拉唑重量的8倍四氢呋喃、水的混合溶液，四氢呋喃:水体积比为1:1，同时升温至20℃；
（3）溶液加完后，静置2小时，以80转/分钟速度搅拌的条件下滴加体积为兰索拉唑重量8倍的二氯甲烷和丙酮的混合溶液，二氯甲烷和丙酮的体积比为1:1.5，0.5h内匀速滴加完毕；
（4）滴加完成后降温至-15℃，继续以150转/分钟的速度搅拌0.5h，静置2h析出晶体，过滤，真空干燥获得兰索拉唑晶体。
该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.99%，收率99.2%；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
实施例2：兰索拉唑晶体化合物的制备
（1）将兰索拉唑粗品进行研磨，过100目筛，然后加入到体积为兰索拉唑重量的6倍的甲醇、异丙醇和甲基呋喃的混合溶液中，甲醇、异丙醇和甲基呋喃的体积比为5:3.5:2，以150转/分钟的速度搅拌20分钟；
（2）以60转/分钟速度搅拌下加入体积为兰索拉唑重量的10倍四氢呋喃、水的混合溶液，四氢呋喃:水体积比为1:1，同时升温至27.5℃；
（3）溶液加完后，静置2.5小时，以90转/分钟速度搅拌的条件下滴加体积为兰索拉唑重量9倍的二氯甲烷和丙酮的混合溶液，二氯甲烷和丙酮的体积比为1:1.5，0.5h内匀速滴加完毕；
（4）滴加完成后降温至-5℃，继续以175转/分钟的速度搅拌1.25h，静置3h析出晶体，过滤，真空干燥获得兰索拉唑晶体。
该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.99%，收率99.3%；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
实施例3：兰索拉唑晶体化合物的制备
（1）将兰索拉唑粗品进行研磨，过120目筛，然后加入到体积为兰索拉唑重量的7倍的甲醇、异丙醇和甲基呋喃的混合溶液中，甲醇、异丙醇和甲基呋喃的体积比为5:3.5:2，以180转/分钟的速度搅拌25分钟；
（2）以70转/分钟速度搅拌下加入体积为兰索拉唑重量的12倍四氢呋喃、水的混合溶液，四氢呋喃:水体积比为1:1，同时升温至35℃；
（3）溶液加完后，静置2-3小时，以100转/分钟速度搅拌的条件下滴加体积为兰索拉唑重量10倍的二氯甲烷和丙酮的混合溶液，二氯甲烷和丙酮的体积比为1:1.5，0.5h内匀速滴加完毕；
（4）滴加完成后降温至5℃，继续以200转/分钟的速度搅拌2h，静置4h析出晶体，过滤，真空干燥获得兰索拉唑晶体。
该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为99.99%，收率99.3%；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
试验例1：稳定性试验中杂质检查
对照品1：按照“兰索拉唑的合成工艺改进”【刘艳飞，李永欣等.兰索拉唑的合成工艺改进[J]，精细化工中间体，2011，41（3）：26-28和42】的方法合成的兰索拉唑精品，m.p.169-171℃（分解）。
对照品2：按照CN1681802A实施例2的方法制得的兰索拉唑D晶型；
对照品3：市售的兰索拉唑原料药
杂质检查方法：参照“兰索拉唑肠溶胶囊中杂质的结构确证、检查及控制”【夏桂民，等.兰索拉唑肠溶胶囊中杂质的结构确证、检查及控制.药物分析杂质，2012，32（6）：1022-1027】中的方法测定各样品中的各杂质含量。结果见表1所示：
表1、兰索拉唑稳定性试验中杂质检查
试验例2：流动性试验
方法：按照本发明实施例1、实施例2、实施例3的方法制备兰索拉唑晶型化合物，分别取样，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使兰索拉唑从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出兰索拉唑堆积层的斜边与水平线的夹角（休止角θ）。结果见表2所示：
表2、兰索拉唑的流动性试验结果
试验例3：溶出度试验
对照品1：按照“兰索拉唑的合成工艺改进”【刘艳飞，李永欣等.兰索拉唑的合成工艺改进[J]，精细化工中间体，2011，41（3）：26-28和42】的方法合成的兰索拉唑精品，m.p.169～171℃（分解）。
对照品2：按照CN1681802A实施例2的方法制得的兰索拉唑D晶型；
对照品3：市售的兰索拉唑原料药
方法：将不同的兰索拉唑按照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录X C法第二法考察溶出度。以pH6.8磷酸盐缓冲液900mL为溶出介质，温度为37℃，转速为75r·min-1，每个待测样品中的药物量为30mg。采用紫外分光光度法分别于5、10、15、20、30、45和60min取样进行溶出度测定，检测波长为284nm，在5-25mg·L-1内线性关系良好，回收率、精密度实验均符合方法学要求。结果见表3：
表3、兰索拉唑的溶出度考察结果

Claims (7)

1.一种治疗胃溃疡的药物兰索拉唑化合物，其特征在于：所述的兰索拉唑化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.根据权利要求1所述的治疗胃溃疡的药物兰索拉唑化合物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
（1）将兰索拉唑粗品进行研磨，过80-120目筛，然后加入到甲醇、异丙醇和甲基呋喃的混合溶液中，搅拌15-25分钟；
（2）搅拌下加入四氢呋喃、水的混合溶液，同时升温至20-35℃；
（3）溶液加完后，静置2-3小时，搅拌的条件下滴加二氯甲烷和丙酮的混合溶液，0.5h内匀速滴加完毕；
（4）滴加完成后降温，继续搅拌0.5-2h，静置2-4h析出晶体，过滤，真空干燥获得兰索拉唑晶体。
3.根据权利要求2所述的治疗胃溃疡的药物兰索拉唑化合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，甲醇、异丙醇和甲基呋喃的混合溶液的体积为兰索拉唑重量的5-7倍，甲醇、异丙醇和甲基呋喃的体积比为5:3.5:2。
4.根据权利要求2所述的治疗胃溃疡的药物兰索拉唑化合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述搅拌速度为120-180转/分钟，步骤（2）所述搅拌速度为50-70转/分钟，步骤（3）所述搅拌速度为80-100转/分钟，步骤（4）所述搅拌速度为150-200转/分钟。
5.根据权利要求2所述的治疗胃溃疡的药物兰索拉唑化合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述四氢呋喃、水的混合溶液体积为兰索拉唑重量的8-12倍，四氢呋喃:水体积比为1:1。
6.根据权利要求2所述的治疗胃溃疡的药物兰索拉唑化合物的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述二氯甲烷和丙酮的体积为兰索拉唑重量8-10倍，二氯甲烷和丙酮的体积比为1:1.5。
7.根据权利要求2所述的治疗胃溃疡的药物兰索拉唑化合物的制备方法，其特征在于：步骤（4）中降温至-15℃-5℃。
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