CN103509001B

CN103509001B - 一种埃索美拉唑镁三水合物及其制备方法

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Publication number: CN103509001B
Application number: CN201210198085.XA
Authority: CN
Inventors: 史颖; 周付刚; 刘洋; 张雅然; 马玉秀; 雷亚丽; 赵继全
Original assignee: Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co Ltd; CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Current assignee: Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co Ltd; CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Priority date: 2012-06-15
Filing date: 2012-06-15
Publication date: 2016-12-21
Anticipated expiration: 2032-06-15
Also published as: CN103509001A

Abstract

本发明涉及一种无定形形态的埃索美拉唑镁三水合物、含其的药物组合物、及其制备方法。所述埃索美拉唑镁三水合物使用CuKα辐射，其X‑射线粉末衍射图谱在2θ为7±1°、18±1°处有宽峰；以2θ为18±1°处宽峰的峰强度为100%计，50%＜（2θ为7±1°处宽峰的峰强度比）＜100%。本发明的埃索美拉唑镁三水合物化学及光学纯度高，性质稳定，制备方法简单可控、收率高，适合于规模化生产。

Description

一种埃索美拉唑镁三水合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种无定形形态的埃索美拉唑镁三水合物、包含其的药物组合物、及其制备方法。

背景技术

埃索美拉唑镁属于质子泵抑制剂（proton pump inhibitors,PPIs）类药物，由阿斯利康公司开发，化学名为双-S-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑镁，上市产品为其三水合物，其结构式1所示：

1。

质子泵抑制剂用于治疗酸相关性疾病，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。PPIs即H⁺/K⁺-ATP酶抑制剂，主要作用于胃酸分泌的最后阶段，阻断胃壁细胞内质子泵驱动的细胞内H⁺与小管内K⁺交换。与以往临床应用的抑制胃酸药物-H2受体拮抗剂相比，有夜间抑酸作用好、起效快，抑酸作用强且时间长、服用方便等特点。自奥美拉唑（omeprazole）上市以来，兰索拉唑，泮托拉唑，雷贝拉唑等苯并咪唑类药物也在临床得到了广泛的应用。

作为奥美拉唑的S-异构体，埃索美拉唑是首个上市的PPIs手性药物，临床试验显示，它具有比其他质子泵药物更强更持久的胃酸抑制作用。

EP652872描述了埃索美拉唑镁盐，并且该文献表明了埃索美拉唑镁盐具有的药代动力学和代谢特性赋予其改进了的治疗特征。

WO98054171描述了埃索美拉唑镁盐的三水合物形式，其为结晶形式，并公开了其X-射线粉末衍射数据及图谱。

WO0420436描述了以无定形形态存在的埃索美拉唑镁盐的水合物，并公开了其X-射线粉末衍射图谱、DSC图谱及TGA图谱（分别见附图6~8）。所得无定形形态的埃索美拉唑镁盐水合物光学纯度低，为99.4%。

WO2007031845也公开了一种无定形形态的埃索美拉唑镁，并公开了其X-射线粉末衍射图谱（见附图9），从该申请与WO0420436公开的X-射线粉末衍射图谱特征可以看出，虽然两者均为无定形形态，但峰型及主要峰位置存在很大区别。该申请没有公开终产品埃索美拉唑镁的质量数据，本发明人参照其实施例3~5公开方法制备得到的无定形形态的埃索美拉唑镁，经检测，X-射线粉末衍射图谱与其相同，光学纯度99.4~99.6%，化学纯度99.2~99.5%，杂质含量较高，经稳定性试验考察，质量不稳定，杂质增长较快。

一种药物活性成分的不同固体形式可以有不同的特性，并且能够提供某些优点，例如在稳定性、溶解性或生物利用度方面。新的固体形式的发现为原料药的储存、或改进活性成分的药物剂型的特性提供了可能。另外，新的固体形态中杂质的组成及含量将直接影响药物的质量稳定性及用药安全。因此，获得埃索美拉唑镁盐三水合物的新的固体形式及降低其中的杂质组成及含量是有意义的。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种无定形形态的埃索美拉唑镁三水合物，其特征在于，使用CuKα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为7±1°、18±1°处有宽峰，且以2θ为18±1°处宽峰的峰强度为100%计，50%＜（2θ为7±1°处宽峰的峰强度比）＜100%。

本发明所述宽峰位置指的是宽峰最高点位置，误差范围也是指宽峰最高点的误差；2θ为7±1°处宽峰的峰宽一般在5-13°范围内，2θ为18±1°处宽峰的峰宽一般在11-37°范围内，所谓峰宽范围指的是从峰起伏点到回落点的范围，可以从拐点位置计；峰强度比计算是以（2θ为7±1°处宽峰最高点对应响应值）/（2θ为18±1°处宽峰最高点对应响应值）×100%得到的。

本发明中所述宽峰最高点位置、其响应值，以及宽峰范围都是根据相应X-射线粉末衍射图谱测量得到的，测量误差应在考虑范围之内。

优选地，所述埃索美拉唑镁三水合物，具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱；其DSC测试曲线显示在202±3℃有吸热峰。

本发明另一目的在于提供一种上述埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，其包括如下步骤：

a) 将式2所示的埃索美拉唑钠溶于水中，

；

2

b) 用硫酸调溶液pH值为10.3~11.3；

c) 向溶液中滴加硫酸镁溶液；

d）5~25℃下搅拌析晶；

e) 30℃干燥至恒重，得到本发明所述的埃索美拉唑镁三水合物。

其中：

步骤a)中水与埃索美拉唑钠的体积重量比（mL/g）为5~10:1，优选为5~7:1。

步骤b)中硫酸摩尔浓度为0.01~0.1mol/L，优选为0.05~0.1 mol/L；所述pH优选为10.6~10.8。

步骤c)中硫酸镁与埃索美拉唑钠的摩尔比为0.5~0.7:1，优选为0.6:1。

步骤a)中埃索美拉唑钠可通过以下方法进行制备：

①将式3所示的埃索美拉唑溶于有机溶剂A中，

3；

②加入另一有机溶剂B；

③向溶液中直接加入氢氧化钠固体；

④搅拌析晶，得到埃索美拉唑钠固体。

其中：

步骤①中埃索美拉唑光学异构体纯度不低于98%；有机溶剂A选自乙酸乙酯或甲基异丁酮。

步骤②中有机溶剂B选自丙酮或乙腈。

埃索美拉唑与有机溶剂A、有机溶剂B的重量体积比（kg/L）为1:0.4~1:1~3。

本发明又一目的在于提供一种药物活性组合物，包括上述埃索美拉唑镁三水合物及残余杂质，所述的埃索美拉唑镁三水合物化学纯度≥99.8%，光学异构体纯度≥99.9%，镁含量为3.4±0.05%，所述残余杂质包含R-奥美拉唑、砜类化合物中的一种或几种，0＜含量≤0.2%，且每种单一成分含量≤0.1%。

优选地，所述残余杂质含量0＜含量≤0.1%，且每种单一成分含量≤0.05%。

本发明又一目的在于提供一种药物组合物，其特征在于：包含上述埃索美拉唑镁三水合物，或含其的药物活性组合物，及药学上可接受的载体；优选的，所述药物组合物为口服制剂，更优选为胶囊剂。任选地，所述药物组合物还可存在其它治疗组分，所述其它治疗组分在治疗螺旋杆菌感染时特别有利。

本发明又一目的在于提供一种上述埃索美拉唑镁三水合物，或含其的药物活性组合物或药物组合物用于制备治疗胃酸相关疾病的药物中的用途。

本发明的埃索美拉唑镁三水合物化学及光学纯度高，性质稳定，制备方法简单可控、收率高，适合于规模化生产。

附图说明

图1实施例5所得样品的X-射线粉末衍射图谱。

图2实施例5所得样品的DSC和TGA曲线。

图3实施例6所得样品的X-射线粉末衍射图谱。

图4实施例7所得样品的X-射线粉末衍射图谱。

图5 实施例8所得样品的X-射线粉末衍射图谱。

图6 WO0420436公开的无定形埃索美拉唑镁水合物的X-射线粉末衍射图谱。

图7 WO0420436公开的无定形埃索美拉唑镁水合物的TGA曲线。

图8 WO0420436公开的无定形埃索美拉唑镁水合物的DSC曲线。

图9 WO2007031845公开的无定形埃索美拉唑镁的X-射线粉末衍射图谱。

测试条件：1、X-射线粉末衍射

仪器：日本Rigaku D/max-2550 粉末X射线衍射仪

条件：CuKa辐射，石墨单色器，管压40kV，管流40mA，2θ扫描范围5~60°，扫描速度为8°/分，步长0.02°。

2、DSC和TGA测试

仪器：NETASCH STA 449F3 STA449F3A-0100-M

条件：范围26/10.0(K/min)/400，样品支架/热电偶：DSC/TG Cp S/S，模式/测量类型：DSC-TG /样品+修正，TG校正/测量范围820/35000mg，DSC校正/测量范围020/5000μv。

具体实施方式

实施例1 埃索美拉唑钠的制备

原料：埃索美拉唑为市售所得，化学纯度97%，光学纯度98%

将埃索美拉唑2.6kg（7.54mol）溶于1.2L乙酸乙酯中，然后加入3.6L丙酮，再加入氢氧化钠固体212.0g（5.28mol），搅拌析晶，得到埃索美拉唑钠固体1.564kg，收率56.5%，化学纯度99.83%，光学纯度99.91%。

实施例2 埃索美拉唑钠的制备

原料：埃索美拉唑为市售所得，化学纯度97%，光学纯度98%

将埃索美拉唑2.6kg（7.54mol）溶于1.05L乙酸乙酯中，然后加入2.6L乙腈，再加入氢氧化钠固体302g（7.54mol），搅拌析晶，得到埃索美拉唑钠固体1.785kg，收率64.5%，化学纯度99.88%，光学纯度99.94%。

实施例3 埃索美拉唑钠的制备

原料：埃索美拉唑为市售所得，化学纯度97%，光学纯度98%

将埃索美拉唑5.0kg（14.5mol）溶于2.5L甲基异丁酮中，然后加入11.0L乙腈，再加入氢氧化钠固体522g（13.05mol），搅拌析晶，得到埃索美拉唑钠固体4.05kg，收率74.5%，化学纯度99.90%，光学纯度99.92%。

实施例4埃索美拉唑钠的制备

原料：埃索美拉唑为市售所得，化学纯度97%，光学纯度98%

将埃索美拉唑5.0kg（14.5mol）溶于5.0L甲基异丁酮中，然后加入15.0L丙酮，再加入氢氧化钠固体580g（mol），搅拌析晶，得到埃索美拉唑钠固体4.2kg，收率79%，化学纯度99.87%，光学纯度99.96%。

实施例5 埃索美拉唑镁的制备

原料：实施例1所得埃索美拉唑钠

将埃索美拉唑钠20g（54.5mmol）溶于140ml纯化水中，用0.05mol/L的H₂SO₄水溶液调pH为10.6~10.8，然后加入8.1g（32.86mmol） MgSO₄•7H₂O/50mL 水的溶液，控温在5~20℃，搅拌析晶，所得固体过滤，洗涤，30℃真空干燥至恒重，得目标物17.8g，收率85%，化学纯度99.96%，光学纯度99.98%，R-异构体0.02%，砜类化合物0.02%，总杂0.04%，水分含量7.14%，Mg含量3.41%，X-射线粉末衍射图谱如图1所示（两宽峰位置约为2θ=7°，2θ=18°，2θ=7°处峰强比约为64%），DSC曲线如图2所示（在200.2℃处有吸热峰）。

实施例6 埃索美拉唑镁的制备

原料：实施例2所得埃索美拉唑钠

将埃索美拉唑钠20g（54.5mmol）溶于100ml纯化水中，用0.01mol/L的H₂SO₄水溶液调pH为10.3~10.6，然后加入8.1g（32.86m mol） MgSO₄•7H₂O/50mL 水的溶液，控温在5~20℃，搅拌析晶，所得固体过滤，洗涤，30℃真空干燥至恒重，得目标物17.4g，收率83.5%，化学纯度99.97%，光学纯度99.96%，R-异构体0.04%，砜类化合物0.02%，总杂0.03%，水分含量7.2%，Mg含量3.39%，X-射线粉末衍射图谱如图3所示（两宽峰位置约为2θ=6°，2θ=18.5°，2θ=6°处峰强比约为75%），DSC曲线在204.86℃处有吸热峰。

实施例7 埃索美拉唑镁的制备

原料：实施例3所得埃索美拉唑钠

将埃索美拉唑钠20g（54.5mmol）溶于200ml纯化水中，用0.1mol/L的H₂SO₄水溶液调pH为10.8~11.3，然后加入8.1g （32.86mmol）MgSO₄•7H₂O/50mL 水的溶液，控温在5~20℃，搅拌析晶，所得固体过滤，洗涤，30℃真空干燥至恒重，得目标物18.1g，收率86.4%，化学纯度99.92%，光学纯度99.95%，R-异构体0.05%，砜类化合物0.04%，总杂0.08%，水分含量6.9%，Mg含量3.44%，X-射线粉末衍射图谱如图4所示（两宽峰位置约为2θ=7°，2θ=18.5°，2θ=7°处峰强比约为82%），DSC曲线在203.51℃处有吸热峰。

实施例8 埃索美拉唑镁的制备

原料：实施例4所得埃索美拉唑钠

将埃索美拉唑钠20g（54.5mmol）溶于180ml纯化水中，用0.1mol/L的H₂SO₄水溶液调pH为10.6~10.8，然后加入8.1g （32.86mmol）MgSO₄•7H₂O/50mL 水的溶液，控温在5~20℃，搅拌析晶，所得固体过滤，洗涤，30℃真空干燥至恒重，得目标物18.5g，收率88.2%，化学纯度99.97%，光学纯度99.99%，R-异构体0.01%，砜类化合物0.01%，总杂0.03%，水分含量7.6%，Mg含量3.45%，X-射线粉末衍射图谱如图5所示（两宽峰位置约为2θ=6.8°，2θ=18.3°，2θ=6.8°处峰强比约为82%），DSC曲线在200.55℃处有吸热峰。

实施例9 埃索美拉唑镁的制备

原料：实施例2所得埃索美拉唑钠

将埃索美拉唑钠20g（54.5mmol）溶于140ml纯化水中，用0.05mol/L的H₂SO₄水溶液调pH为10.6~10.8，然后加入8.1g （32.86mmol）MgSO₄•7H₂O/50mL 水的溶液，升温至38℃搅拌析晶，过滤，真空干燥，收率84.5%，化学纯度99.97%，光学纯度99.98%，R-异构体0.02%，砜类化合物0.02%，总杂0.03%，水分含量7.14%，Mg含量3.40%。

所得固体经X-射线粉末衍射测试，证实与专利CN98805521中公开的埃索美拉唑镁三水合物A晶型相同。

实施例10 埃索美拉唑镁的制备

参照WO2007031845实施例3公开方法进行制备

埃索美拉唑钾：市售，光学纯度99.0%，化学纯度99.2%

将埃索美拉唑钾10g加到20mLDMSO中，再加入活性炭0.2g，搅拌20min，过滤，洗涤，冷却到0-5℃。

将硫酸镁5g溶到60mL水中，冷却到0-5℃。0-10℃下，将硫酸镁溶液缓慢滴加到上述所得埃索美拉唑钾溶液中，耗时约1h，然后0-10℃下搅拌2h，过滤，冷水洗，干燥，得目标物8.1g，化学纯度99.47%，光学纯度99.55%，R-异构体0.45%，砜类化合物0.41%，总杂0.53%，水分含量7.21%，Mg含量3.51%，X-射线粉末衍射图谱如图8所示，DSC曲线在195.2℃处有吸热峰。

实施例11 溶解性试验

对实施例5、9和10所得埃索美拉唑镁样品，在甲醇、乙醇、水中进行溶解性试验，每种溶剂样品量为1g，溶解温度为25±2℃，结果如下：

可以看出，本发明所得无定形形态的埃索美拉唑镁在甲醇、乙醇、水三种溶剂中溶解度与CN98805521中公开的埃索美拉唑镁三水合物A晶型相当，与WO2007031845公开的无定形的埃索美拉唑镁存在明显差异。

实施例12 稳定性试验

将实施例5~10所得埃索美拉唑镁三水合物样品与上市产品在（40℃，75% RH）条件下进行加速稳定性试验，分别0、1、2、3、6月的取样进行检测，结果如下：

证明本发明所得埃索美拉唑镁三水合物药物活性组合物性质稳定，与A晶型相当；WO2007031845得到无定形的埃索美拉唑镁质量不稳定，杂质增长较快。

实施例13 埃索美拉唑镁肠溶胶囊

原料：实施例5所得埃索美拉唑镁三水合物药物活性组合物

处方：1000粒胶囊

制备工艺：

1）空白丸芯载药：

将活性药溶于或混悬于氢氧化钠溶液中，加入另一种水溶性无机碱、粘合剂和表面活性剂，调整溶液pH为11~12，采用流化床包衣机进行包衣。

2）隔离层（Ⅰ）包衣：

依次将水溶性无机碱、包衣剂、增塑剂、抗粘剂等溶于或分散于包衣介质中，制备包衣液，采用流化床包衣机进行包衣。

3）隔离层（Ⅱ）包衣：

依次将包衣剂、增塑剂、抗粘剂等溶于或分散于包衣介质中，制备包衣液，采用流化床包衣机进行包衣。

4）肠溶层：

将肠溶材料与增塑剂、抗粘剂等混均匀，采用流化床包衣机进行包衣。

按规格量装入胶囊，即得埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊。

实施例14 生物等效性试验

试验药物：实施例13所得埃索美拉唑镁肠溶胶囊

对照药：阿斯利康制药有限公司生产的埃索美拉唑镁肠溶片

受试者：36例男性健康志愿受试者，年龄20～30岁，采用开放、随机、双周期、交叉、口服给药的临床试验

试验方法及结果：受试者通过自身交叉对照试验，口服埃索美拉唑镁试验药物和对照药后AUC0-t，AUC0-∞，Cmax，药剂间差异均无统计学意义(P>0.05)，受试者个体间差异有统计学意义(P<0.05)。

试验药物和对照药AUC0-t之比（F）为92.4%，[1-2a]%置信区间为（82.3%～107.2%）；AUC0-∞之比（F）为95%，[1-2a]%置信区间为（82.5%～107.0%）；Cmax之比为123.4%，[1-2a]%置信区间为（100.4%～141.4%）；双向单侧T检验结果显示试验药物和对照药AUC0-t，AUC0-∞，Cmax差异均无统计学意义(P>0.05)，[1-2a]%置信区间也均在等效范围内。Tmax采用非参数秩和检验，差异均无统计学意义(P>0.05)。

结果显示本发明所得埃索美拉唑镁三水合物药物活性组合物制备得到的制剂产品与上市产品生物等效。

Claims

1.一种无定形形态的埃索美拉唑镁三水合物，其特征在于，使用CuKα辐射，其X-射线粉末衍射图谱在2θ为7±1°、18±1°处有宽峰，且以2θ为18±1°处宽峰的峰强度为100％计，50％＜(2θ为7±1°处宽峰的峰强度比)＜100％；其DSC测试曲线显示在202±3℃有吸热峰。

2.一种如权利要求1所述的埃索美拉唑镁三水合物的制备方法，包括如下步骤：

a)将式2所示的埃索美拉唑钠溶于水中，

b)用硫酸调溶液pH值为10.3～11.3；

c)向溶液中滴加硫酸镁溶液；

d)5～25℃下搅拌析晶；

e)30℃干燥至恒重，得到权利要求1所述的埃索美拉唑镁三水合物。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中水与埃索美拉唑钠的体积重量比(mL/g)为5～10:1。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中水与埃索美拉唑钠的体积重量比(mL/g)为5～7:1。

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤b)中硫酸摩尔浓度为0.01～0.1mol/L。

6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤b)中硫酸摩尔浓度为0.05～0.1mol/L。

7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤b)中pH为10.6～10.8。

8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤c)中硫酸镁与埃索美拉唑钠的摩尔比为0.5～0.7:1。

9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤c)中硫酸镁与埃索美拉唑钠的摩尔比为0.6:1。

10.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中埃索美拉唑钠通过以下方法进行制备：

①将式3所示的埃索美拉唑溶于有机溶剂A中，

②加入另一有机溶剂B；

③向溶液中直接加入氢氧化钠固体；

④搅拌析晶，得到埃索美拉唑钠固体，

其中：

步骤①中有机溶剂A选自乙酸乙酯或甲基异丁酮；

步骤②中有机溶剂B选自丙酮或乙腈。

11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：步骤①中埃索美拉唑光学异构体纯度不低于98％。

12.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于：埃索美拉唑与有机溶剂A、有机溶剂B的重量体积比(kg/L)为1:0.4～1:1～3。

13.一种药物活性组合物，包括权利要求1所述的埃索美拉唑镁三水合物及残余杂质，所述的埃索美拉唑镁三水合物化学纯度≥99.8％，光学异构体纯度≥99.9％，镁含量为3.4±0.05％，所述残余杂质包含R-奥美拉唑、砜类化合物中的一种或几种，0＜含量≤0.2％，且每种单一成分含量≤0.1％。

14.如权利要求13所述的药物活性组合物，其特征在于，所述残余杂质含量0＜含量≤0.1％，且每种单一成分含量≤0.05％。

15.一种药物组合物，其特征在于：包含权利要求1所述的埃索美拉唑镁三水合物，或权利要求13所述的药物活性组合物，及药学上可接受的载体，任选地，所述药物组合物还可存在其它治疗组分。

16.如权利要求15所述的药物组合物，其为口服制剂。

17.如权利要求16所述的药物组合物，其为胶囊剂。

18.如权利要求1所述的埃索美拉唑镁三水合物，或如权利要求13所述的药物活性组合物，或权利要求15所述的药物组合物用于制备胃酸相关疾病的药物中的用途。