CN104224754A - 一种达比加群酯药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种达比加群酯药物组合物及其制备方法。本发明的达比加群酯药物组合物包含丸I和丸II：所述丸I含活性成分与空白丸芯材料、粘合剂、抗粘剂和/或隔离材料；所述活性成分为达比加群酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物；所述丸II含药用有机酸与丸芯材料、粘合剂、抗粘剂和/或隔离材料。本发明惊喜的发现将活性成分和有机酸分别包含在不同的两个丸中，既满足了活性成分溶出要求且更均匀，又增强了活性成分与有机酸的隔离效果，从而提高了制剂的稳定性。

Description

一种达比加群酯药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种达比加群酯药物组合物及其制备方法，更具体涉及一种抗凝血活性成分达比加群酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的口服药物组合物及其制备方法。

背景技术

本发明所述的达比加群酯(Dabigatran etexilate)的化学名称为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚胺甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，结构式如式(I)，达比加群酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物以下简称“活性成分”。

达比加群酯是一种新型的合成的非肽类口服凝血酶抑制剂，由德国勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)研发，2008年3月通过EMEA的上市批准，4月首次在德国和英国上市；2010年10月19日通过美国FDA的上市批准。2013年2月在我国批准进口。其上市的形式是达比加群酯的甲磺酸盐，即甲磺酸达比加群酯(Dabigatran etexilate mesylate)，剂型为普通胶囊剂，商品名为泰毕全(Pradaxa)，以下简称“原研制剂”。甲磺酸达比加群酯在全球上市的规格有75mg、110mg和150mg。主要用于成年患者接受选择性全髋关节置换术或全膝关节置换手术的静脉血栓栓塞事件发生的一级预防以及用于预防非瓣膜心房颤动患者中风和全身性血管栓塞。达比加群酯口服经胃肠道吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群(Dabigatran)，其达比加群的化学结构式如式(II)。即达比加群酯是达比加群的前体药物。

达比加群酯溶解性差，为了增加其溶解性，故以盐的形式开发成制剂在临床上使用(如甲磺酸盐)。达比加群酯分子结构中含两个弱碱性中心，pKa值4.0±0.1(苯并咪唑基团)和6.7±0.1(氨基甲酸己酯基团)。甲磺酸达比加群酯的溶解性具有强烈的pH依耐性，在pH小于3时，其溶解性较好，在pH大于3的溶液中，其溶解度迅速降低。在pH1.0的盐酸溶液中易溶解(大于50mg/ml)，在水中的溶解度约为1.8mg/ml，在中性及碱性条件下几乎不溶解，在弱碱性环境中(pH7.4)溶解度只有0.003mg/ml。甲磺酸达比加群酯具有非常强的亲脂性(log P为3.8)。因达比加群酯分子结构中有多个酯健或酰胺键，对水分和温度较为敏感，在酸性条件下其水解加快。按照生物药剂学BCS分类，甲磺酸达比加群酯属于第II类(即低溶解性高渗透性)。为此，德国勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)在研发达比加群酯制剂(Pradaxa)过程中，为了增加甲磺酸达比加群酯的溶解性，在制剂中添加了适量药用有机酸(如酒石酸)，使其有机酸在溶解过程中，产生一个低pH的酸性小环境加快甲磺酸达比加群酯的溶解，进而增加制剂中甲磺酸达比加群酯的溶出度。但因达比加群酯在酸性条件下不稳定，所以在制备过程中采用隔离层将酒石酸与达比加群酯隔离起来避免两者接触。

有多篇专利公开了甲磺酸达比加群酯制剂的制备方法：

专利CN1638771A采用在有机酸(酒石酸)晶体表面涂覆有机酸(酒石酸)制成近似球形的酸芯颗粒，然后在酸芯表面涂上隔离层，最后将甲磺酸达比加群酯涂覆在隔离层表面得到较大的近似球形的颗粒制成胶囊剂。

专利CN101980697A与CN102099012A分别就专利CN1638771A中公开的将甲磺酸达比加群酯涂覆在有机酸表面这一制备方法进行了进一步的研究，即进一步公开了制备含有甲磺酸达比加群酯的异丙醇混悬液的方法、混悬液的处方组成以及涂覆过程中流化床的设备参数等。同时上述两专利说明书中也表明专利CN1638771A采用有机酸(如酒石酸)晶体母核制备有机酸芯存在的一定的缺陷，如在制备有机酸芯过程中，其少量不圆整的酒石酸母核表面的菱角容易脱落产生有机酸细粉，导致在涂覆隔离层过程中难以将有机酸完全隔离。

专利CN103127109.A在专利CN1638771A的基础上提出了一种新的制备方法，即将甲磺酸达比加群酯与适量辅料采用挤出滚圆设备制成近似球形的丸芯，然后用隔离层将含甲磺酸达比加群酯的丸芯隔离起来，最后将有机酸(酒石酸)涂覆在隔离层表面制成较大的近似球形的丸或颗粒制成胶囊剂。该专利采用挤出滚圆制备含甲磺酸达比加群酯的丸芯，其丸芯由甲磺酸达比加群酯、填充剂和/或粘合剂组成，无崩解剂。研究表明，采用挤出滚圆方式制备含甲磺酸达比加群酯的丸芯，在滚圆过程中，需要高速旋转离心，其湿颗粒在高速离心作用下，制得的丸芯硬度较大，很结实，难崩解；同时，在湿物料挤出过程中，物料因挤压温度会升高，其制备的含活性成分的丸芯硬度会更大，更结实，更难崩解。该工艺制备的制剂即使在pH2.0的溶出介质中能迅速崩解和溶解达到与原研制剂溶出曲线一致(因甲磺酸达比加群酯在酸性条件下易溶解)，但在其他高pH的溶出介质中(如pH4.0、pH5.5、水，pH6.8等)，会因甲磺酸达比加群酯溶解度低而使得含甲磺酸达比加群酯的丸芯崩解和溶解困难，进而导致在上述高pH溶出介质中溶出形为与原研制剂存在差异的风险。同时，一般情况下采用挤出滚圆制备含活性成分的丸芯，需要加入适量辅料(如微晶纤维素、乳糖等)以及需要含有适量水分，才能达到较为均匀、圆整的丸芯，因甲磺酸达比加群酯对水分敏感，因此，将达比加群酯与适量辅料采用挤出滚圆制备丸芯，其辅料中含有的一定量的水分难通过干燥过程除去(因丸芯硬度较大，很结实)，进而会导致产品稳定性降低。

综上所述，现有技术为了提高甲磺酸达比加群酯的溶解速率，均在制剂中加入了另一种有机酸为甲磺酸达比加群酯溶解提供低pH的酸性环境，且将甲磺酸达比加群酯和有机酸制备在同一颗粒或微丸上。但达比加群酯在酸性环境中不稳定，如果在酸性环境中遇到水分，其稳定性更差。因此，在保证甲磺酸达比加群酯达到理想的溶出效果的前提下增强活性成分与有机酸(如酒石酸)的隔离效果，是现有达比加群酯制剂需进一步改进的问题。

鉴于此，本发明对达比加群酯制剂工艺进行了研究，惊喜的发现将活性成分和有机酸分别包含在不同的两个丸中，既满足了活性成分溶出要求且更均匀，又增强了活性成分与有机酸的隔离效果，从而提高了制剂的稳定性。因此本发明提供了一种新的能有效隔离活性成分与有机酸(如酒石酸)的达比加群酯药物组合物及其制备方法。该方法是将活性成分和药用有机酸分别制成两种均匀性好，圆整度高的球形或近似球形的颗粒或丸，其中一种为含活性成分的颗粒或丸I(以下简称：丸I)，另一种为含有机酸的颗粒或丸II(以下简称：丸II)；再将丸I和/或丸II进行包衣隔离；最后将丸I和丸II按照一定重量比填充于胶囊中。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种新的含达比加群酯活性成分的药物组合物，该药物组合物活性成分与有机酸隔离更充分、药物释放更均匀、稳定性更好。

本发明的另一目的是提供上述药物组合物的制备方法。

本发明目的通过以下技术方案实现：

本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包含丸I和丸II，其中：

丸I含活性成分与空白丸芯材料、粘合剂、抗粘剂和/或隔离材料；所述活性成分为达比加群酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物；

丸II含药用有机酸与丸芯材料、粘合剂、抗粘剂和/或隔离材料。

上述药物组合物中，所述丸芯材料包括空白丸芯材料和/或药用有机酸。

上述药物组合物中，所述丸I包括：含空白丸芯材料的空白丸芯，空白丸芯外包覆的含达比加群酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物与粘合剂的活性成分层，以及可选的，活性成分层外包覆的含隔离材料的隔离层；

所述丸II主要由如下三种结构之一组成：

(1)含空白丸芯材料的丸芯，丸芯外包覆的含药用有机酸和粘合剂的有机酸层，以及可选的，有机酸层外包覆的含隔离材料的隔离层；

其中优选有机酸层还含有抗粘剂；

或者

(2)含药用有机酸和粘合剂的丸芯，丸芯外包覆的含药用有机酸和粘合剂的有机酸层，以及可选的，有机酸层外包覆的含隔离材料的隔离层，且丸芯和有机酸层成分不完全相同；

其中优选丸芯还含有空白丸芯材料；

其中进一步优选有机酸层还含有抗粘剂；

或者

(3)含药用有机酸和粘合剂的丸芯，以及可选的，丸芯外包覆的含隔离材料的隔离层；

其中优选丸芯还含有空白丸芯材料。

上述药物组合物中，详细的说，所述丸II可以为如下三种：

丸II由如下结构组成：含空白丸芯材料的丸芯，丸芯外包覆的含药用有机酸、粘合剂和抗粘剂的有机酸层，以及可选的，有机酸层外包覆的含隔离材料的隔离层；

或者，丸II由如下结构组成：含药用有机酸和粘合剂的丸芯，丸芯外包覆的含药用有机酸、粘合剂和抗粘剂的有机酸层，以及可选的，有机酸层外包覆的含隔离材料的隔离层；其中所述丸芯还优选含有抗粘剂；其中所述丸芯还进一步优选含有空白丸芯材料；

或者，丸II由如下结构组成：含药用有机酸和粘合剂的丸芯，以及可选的，丸芯外包覆的含隔离材料的隔离层；其中所述丸芯还优选含有抗粘剂；其中所述丸芯还进一步优选含有空白丸芯材料。

上述药物组合物中，丸I和丸II为球形或近似球形。

上述药物组合物的结构示意图见图1、图2或图3。

上述药物组合物中，其丸I中达比加群酯药学上可接受的盐是指达比加群酯与药学上可接受的酸通过离子键、氢键等非共价键的形式结合。因此，本发明所述的达比加群酯的盐应该包括经典定义的盐、共晶或它们的混合形式，以及它们的多晶型、水合物、溶剂合物等形式。药学上可接受的酸包括：甲磺酸、1,4-丁二磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、乙二磺酸、乙磺酸、2-羟乙磺酸、环已基氨基磺酸、柠檬酸富马酸、马来酸、琥珀酸、草酸、L-苹果酸、D-苹果酸、L-酒石酸、D-酒石酸、乙酸、乙醇酸、丙酸、L-乳酸、D-乳酸、S-扁桃酸、苯甲酸、水扬酸、2,5-二羟基苯甲酸、蔗糖酸、D-葡萄糖醛酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、氢溴酸、氢碘酸等；其中优选达比加群酯与甲磺酸、1,4-丁二磺酸所成的盐。

上述药物组合物中，活性成分在丸I中的重量百分含量为45％-85％；其中优选50％-80％。

上述药物组合物中，丸II中药用有机酸或用于制备药用酸芯的药用酸选自酒石酸、D-酒石酸、DL-酒石酸、富马酸、苹果酸、枸橼酸、琥珀酸、谷氨酸、天冬氨酸、重酒石酸、马来酸、羟基马来酸、葡萄糖酸、甲磺酸、苯磺酸、果糖二磷酸、丁二磺酸或其水合物或其酸盐中的一种或多种。优选酒石酸、DL-酒石酸、富马酸、苹果酸、枸橼酸、琥珀酸、谷氨酸、天冬氨酸、重酒石酸、马来酸、羟基马来酸、葡萄糖酸等中的一种或多种；更优选酒石酸、DL-酒石酸、富马酸、重酒石酸、马来酸、羟基马来酸、葡萄糖酸中的一种或多种；其药用有机酸(如果用到药用酸芯，也包含酸芯中的药用有机酸)在丸II中的重量百分含量为55％-95％，优选60％-90％。

上述药物组合物中，当丸II中的丸芯和有机酸层分别各自独立地主要由药用有机酸和粘合剂组成，且丸芯和有机酸层成分不完全相同时，丸芯内的药用有机酸占丸II中全部药用有机酸的重量百分比为10～30％。

上述药物组合物中，丸I和丸II中空白丸芯材料选自微晶纤维素、蔗糖、乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、二氧化硅中的一种或多种；优选微晶纤维素、乳糖、蔗糖等中的一种或者多种。

上述药物组合物中，所述空白丸芯材料在丸I中的重量百分比含量为除其余成分以外的剩余；

当丸II中含有空白丸芯材料时，空白丸芯材料在丸II中的重量百分含量为除其余成分以外的剩余；

其中可以理解的是，上面所述的其余成分，分别指的是丸I和丸II中除了各自含有的空白丸芯材料以外的其他成分；

而所述的除其余成分以外的剩余，可以理解为当含有空白丸芯材料时，丸I和丸II中除了其他成分外，余量为空白丸芯材料。

上述药物组合物中，其空白丸芯的直径为0.1-1.5毫米；优选0.2-1.0毫米；更优选0.5-0.8毫米。

上述药物组合物中，丸I和丸II中粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、阿拉波胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素等中的一种或多种，优选聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、阿拉波胶中的一种或多种。

上述药物组合物中，所选粘合剂用量在丸I或丸II中的重量百分含量为0.5％-5％；优选1％-4％。

当丸II中的丸芯和有机酸层分别各自独立地主要由药用有机酸和粘合剂组成，且丸芯和有机酸层成分不完全相同时，药用酸芯中的粘合剂占丸II中全部粘合剂的重量百分比为1％-30％；优选5％-20％。

上述药物组合物中，丸I和丸II中抗粘剂选自滑石粉、微分硅胶、淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁等中的一种或多种；优选滑石粉、微分硅胶、微晶纤维素中的一种或多种。

上述药物组合物中，所选抗粘剂用量在丸I或丸II中的重量百分含量为0.5％-8％；优选1％-6％。

当丸II中的丸芯和有机酸层分别各自独立地主要由药用有机酸和粘合剂组成，且丸芯和有机酸层成分不完全相同时，药用酸芯中可选的抗粘剂占丸II中全部抗粘剂的重量百分比为0.5％-10％；优选1％-5％。

上述药物组合物中，丸I和丸II中隔离层为可选的，但丸I和丸II一般至少会选择其一带有隔离层；隔离材料选自胃溶型薄膜包衣预混剂、胃溶型的羟丙基甲基纤维素、欧巴代II、欧巴代200、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠等中的一种或多种。优选胃溶型薄膜包衣预混剂、羟丙基甲基纤维素、欧巴代II、欧巴代200、阿拉伯胶、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯中的一种或多种；所述欧巴代II或者欧巴代200为混合物质，其中包含任选的成膜剂、抗粘剂、增塑剂、增稠剂、着色剂、消泡剂、遮光剂等。

上述药物组合物中，若有隔离层，所选隔离材料用量在丸I中的重量百分含量为1％-15％；优选4％-10％。

上述药物组合物中，若有隔离层，所选隔离材料用量在丸II中的重量百分含量为1％-20％；优选4％-15％。

上述药物组合物中，其丸I和丸II的重量比为0.5-2.0，优选0.6-1.7，更优选0.7-1.5。

进一步的，本发明提供了上述药物组合物的制备方法，该方法包括：

a、采用涂覆装置，在将含粘合剂的润湿剂溶液喷洒在空白丸芯上的同时，将活性成分和抗粘剂粉末撒在空白丸芯表面，使其不断球化成含活性成分的丸I；

b、当丸II含有机酸层时，采用涂覆装置，在将含粘合剂的润湿剂溶液喷洒在丸芯上的同时，将药用有机酸粉末撒在丸芯表面，其中优选将药用有机酸和抗粘剂粉末撒在丸芯表面，使其不断球化成含药用有机酸的丸II；

或者当丸II不含有机酸层时，采用涂覆装置，在将含粘合剂的润湿剂溶液与一部分药用有机酸粉末混合均匀后，将另一部分药用有机酸粉末撒在其表面，其中优选将另一部分药用有机酸粉末和抗粘剂撒在其表面，使其不断球化成含药用有机酸的丸II；

c、将丸I和丸II进行干燥；

d、将丸I和丸II进行分筛；

e、可选的，采用涂覆装置，在丸I或丸II的表面涂覆隔离材料形成外隔离层；

f、将涂覆隔离层的丸I或丸II进行干燥；

g、将丸I和丸II按照一定的重量比填充于同一硬胶囊中。

上述制备方法步骤b中，当丸II中的丸芯含药用有机酸时，丸芯主要由如下方法制备得到：将含粘结剂的润湿剂喷洒在药用有机酸表面，使其不断球化成药用酸芯；或将含粘结剂的润湿剂喷洒在药用有机酸和抗粘剂混合物的表面，使其不断球化成药用酸芯。

上述制备方法步骤a-b中，使其装置转盘为水平旋转状态，其转速为100-500转/分钟，优选150-450转/分钟，更优选180-400转/分钟。

上述制备方法步骤a中，其润湿剂选自无水溶剂，选自乙醇、丙酮、异丙醇、正丙醇、乙酸乙酯等中的一种或多种。优选丙酮或异丙醇，其润湿剂在干燥过程中尽可能除去。

在上述制备方法步骤b中，其润湿剂选自20％-95％乙醇水溶液、20％-95％异丙醇水溶液、纯化水等中的一种或多种。优选20％-95％乙醇水溶液。其润湿剂在干燥过程中尽可能除去。

上述制备方法步骤a中，丸I中活性成分粒径分布控制为D90小于100μm，优选小于50μm，更优选小于20μm；

上述制备方法步骤b中，丸II中药用有机酸粒径分布控制为D90小于200μm，优选小于150μm，更优选小于80μm。

上述制备方法步骤a和b中，其抗粘剂可与活性药物或者药用有机酸混合均匀后撒在丸芯外层，也可以根据需要单独撒在丸芯外层。

上述制备方法步骤a和b中，其涂覆装置可以选择流化床侧喷设备或者离心造丸设备。

上述制备方法步骤a和b中，其润湿剂用量根据情况可以进行调整，因在干燥过程中润湿剂将会被除去，所以其量不受限制。

上述制备方法步骤c中，干燥温度为30℃-70℃,优选35℃-60℃。

上述制备方法步骤c中，丸I的干燥失重为小于3％，优选小于2％，更优选小于1.5％。

上述制备方法步骤c中，丸II的干燥失重为小于4％，优选小于3％，更优选小于2.5％。

上述制备方法步骤d中，丸I和丸II直径为0.5-2.5毫米，优选0.7-2.3毫米，更优选1.0-2.0毫米。

上述制备方法步骤e中，其涂覆装置可以选择流化床底喷设备、离心造丸设备或者普通包衣设备。

上述制备方法步骤e中，其丸I的隔离材料可以选择溶解或者混悬在适量无水有机溶剂中，该有机溶剂选自无水乙醇、丙酮、异丙醇、正丙醇、乙酸乙酯等中的一种或多种。优选丙酮或异丙醇，其溶剂在干燥过程中除去。

上述制备方法步骤e中，其丸II的隔离材料可以选择溶解或者混悬适量溶剂中，该溶剂选自20％-95％乙醇水溶液、20％-95％异丙醇水溶液、纯化水等中的一种或多种。优选20％-80％乙醇水溶液。其溶剂在干燥过程中除去。

上述制备方法步骤e中，其隔离材料如果选择阿拉伯胶、羟丙基甲基纤维素等单一成分，则在使用过程中需要添加适量滑石粉、二氧化硅等抗粘剂，其隔离材料与抗粘剂的重量比为0.8～6.0，优选2.0～5.0，更优选3.0-4.0。

上述制备方法步骤f中，干燥温度为30℃-70℃，优选35℃-60℃。

上述制备方法步骤g中，丸I和丸II的重量比是按照丸1中达比加群酯游离碱的含量和丸II中有机酸无水物的含量进行折算的。

上述制备方法步骤g中，其胶囊壳包括普通明胶胶囊或羟丙基甲基纤维素胶囊等，优选羟丙基甲基纤维素胶囊。

上述制备方法步骤g中，因达比加群酯胶囊有多个规格(如75mg、110mg、150mg)，其最终填充丸I和丸II的量根据其所需规格来定，不同规格只是装量不同。

在一实施方案中，本发明提供了一种达比加群酯胶囊药物组合物以及制备方法。

该药物组合物包含丸I和丸II，其中：

丸I含甲磺酸达比加群酯或丁二磺酸达比加群酯与空白丸芯、粘合剂、抗粘剂和隔离层；

丸II含药用有机酸与丸芯、粘合剂、抗粘剂和隔离层，或含药用有机酸与粘合剂、抗粘剂和/或隔离层；其中所述丸芯含有空白丸芯或药用有机酸，当丸芯含有药用有机酸时，所述丸芯主要由粘合剂和药用有机酸制备而成，所述药用有机酸选自酒石酸、DL-酒石酸、富马酸、重酒石酸、马来酸、羟基马来酸、葡萄糖酸中的一种或多种。

上述药物组合物中，当丸II中所述丸芯和有机酸层各自独立地分别主要由药用有机酸和粘合剂组成，且丸芯和有机酸层成分完全相同时，也可以将丸II理解为只含药用有机酸与粘合剂、抗粘剂和/或隔离层。

上述药物组合物中，丸I和丸II为球形或近似球形。

上述药物组合物中，丸I中甲磺酸达比加群酯或其晶型I可按CN101189224A公开的方法制备；丁二磺酸达比加群酯可按申请号为201210531522.5的中国发明专利中的方法制备；其重量百分含量为50％-80％。

上述药物组合物中，其丸II中药用有机酸在丸II中的重量百分含量为65％-90％。

上述药物组合物中，丸I和丸II中空白丸芯材料为微晶纤维素、乳糖、蔗糖中的一种或者多种。其空白丸芯的直径为0.5-0.8毫米。

上述药物组合物中，丸I和丸II中粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、阿拉波胶中的一种或多种。所选粘合剂用量在丸I或丸II中的重量百分含量为1％-4％。

上述药物组合物中，丸I和丸II中抗粘剂为滑石粉、微分硅胶、微晶纤维素中的一种或多种。所选抗粘剂用量在丸I或丸II中的重量百分含量为1％-6％。

上述药物组合物中，丸I和丸II中隔离层为可选的，但丸I和丸II一般至少会选择其一带有隔离层；丸I和丸II中若有隔离层，其隔离材料为胃溶型薄膜包衣预混、胃溶型的羟丙基甲基纤维素、欧巴代II、欧巴代200、阿拉伯胶、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯中的一种或多种，所选隔离材料用量在丸I中的重量百分含量为4％-10％，在丸II中的重量百分含量为4％-15％。

上述药物组合物中，空白丸芯材料在丸I中的重量百分比含量为除其他成分以外的剩余；

上述药物组合物中，当丸II中含有空白丸芯材料时，其在丸II中的重量百分含量为除其他成分以外的剩余。

上述药物组合物中，其丸I和丸II的重量比为0.7-1.5。

进一步的，本发明提供了上述药物组合物的制备方法，该方法包括：

a、采用涂覆设备，在将含粘合剂的润湿剂溶液喷洒在空白丸芯上的同时，将活性成分和抗粘剂粉末撒在空白丸芯表面，使其不断球化成含活性成分的丸I；

b、当丸II中含丸芯时中含有机酸层时，采用涂覆装置，在将含粘合剂的润湿剂溶液喷洒在丸芯上的同时，将药用有机酸粉末撒在丸芯表面，优选将药用有机酸和抗粘剂粉末撒在丸芯表面，使其不断球化成含药用有机酸的丸II；或者当丸II中不含有机酸层丸芯时，采用涂覆装置，在将含粘合剂的润湿剂溶液与一部分药用有机酸粉末混合均匀后，将另一部分药用有机酸粉末撒在其表面，优选将另一部分药用有机酸和抗粘剂粉末撒在其表面，使其不断球化成含药用有机酸的丸II；

c、将丸I和丸II进行干燥；

d、将丸I和丸II进行分筛；

e、可选的，采用涂覆设备，在丸I和丸II的表面涂覆隔离材料形成隔离层；

f、可选的，将涂覆隔离层的丸I和丸II进行干燥；

g、将丸I和丸II按照一定的重量比填充于同一硬胶囊中。

上述制备方法步骤b中，当丸II中的丸芯为药用酸芯时，药用酸芯主要由如下方法制备得到：将含粘结剂的润湿剂喷洒在药用有机酸表面，使其不断球化成药用酸芯。

上述制备方法步骤a-b中，使其装置转盘为水平旋转状态，其转速为180-400转/分钟。

上述制备方法步骤a中，其润湿剂为异丙醇，其异丙醇在干燥过程中尽可能除去。

上述制备方法步骤b中，其润湿剂为20％-95％乙醇水溶液。其乙醇溶液在干燥过程中尽可能除去。

上述制备方法步骤a中，丸I中活性成分粒径分布控制为D90小于50μm，优选小于20μm。

上述制备方法步骤b中，丸II中药用有机酸粒径分布控制为D90小于150μm，优选小于80μm。

上述制备方法步骤a和b中，可先将部分(如70％、80％或90％)抗粘剂与活性药物或者药用有机酸混合均匀后撒在丸芯外层，再将剩下部分根据需要单独撒在丸芯外层。

上述制备方法步骤a和b中，其涂覆装置为离心造丸设备。

上述制备方法步骤a和b中，其润湿剂用量根据情况可以进行调整，因在干燥过程中润湿剂将会被除去，所以其量不受限制。

上述制备方法步骤c中，干燥温度为35℃-60℃。

上述制备方法步骤c中，丸I的干燥失重为小2％；优选小于1.5％。

上述制备方法步骤c中，丸II的干燥失重为小于3％；优选小于2.5％。

上述制备方法步骤d中，丸I和丸II直径为1.0-2.0毫米。

上述制备方法步骤e中，其涂覆装置为流化床底喷设备。

上述制备方法步骤e中，将丸I的隔离材料混悬在异丙醇中，其异丙醇在干燥过程中除去。

上述制备方法步骤e中，将丸II的隔离材料混悬在20％-80％乙醇水溶液，其乙醇水溶液在干燥过程中除去。

上述制备方法步骤e中，其隔离材料与抗粘剂的重量比为3.0～4.0。

上述制备方法步骤f中，干燥温度为35℃-60℃。

上述制备方法步骤g中，丸I和丸II的重量比是按照丸1中达比加群酯游离碱的含量和丸II中有机酸无水物的含量进行折算的。

上述制备方法步骤g中，其胶囊壳羟丙基甲基纤维素胶囊。

上述制备方法步骤g中，根据比加群酯胶囊不同规格，选择0-2号胶囊壳进行填充。

研究表明，本发明能达到如下改进效果：

1、本发明药用组合物丸I和丸II中的丸芯粒径分布窄、均匀性好，且圆整度非常高，为接近球形的丸。在丸芯表面涂覆活性成分层或药用有机酸(如酒石酸)层后，其仍然为球形或接近球形的丸，这就有效的保证了隔离层可均匀的涂覆其表面上，即提高了有机酸与活性成分的隔离效果；同时，本发明采用两种丸分别包隔离层，起到了双重隔离，进一步增强了活性成分与有机酸的隔离，提高了本药用组合物稳定性。

2、本发明采用涂覆设备，以固体粉末上药方式制备的丸I和丸II硬度适中，在不同pH溶液中能迅速崩解和溶解；同时，丸I和丸II为独立的两种丸，在溶液中各自崩解，有机酸丸(丸II)持续不断为活性成分丸(丸I)提供低pH的酸性小环境，使其药物能迅速溶解，且药物释放更均匀，最终能达到与原研制剂在体外不同pH溶出介质中(如pH1.2、pH2.0、pH4.0、水以及pH6.8)的溶出曲线相似因子f2大于50。

3、活性成分达比加群酯的盐存在多晶现象，如CN101189224A公开了甲磺酸达比加群酯的三种晶型：晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和半水合物晶型。本发明药用组合物的制备方法采用固体粉末撒粉上药，其润湿剂选择异丙醇、正丙醇、丙酮等无水有机溶剂，达比加群酯的盐在上述润湿剂中几乎不容，有效降低了转晶的可能性，进而确保了本药用组合物的安全有效性。

4、本发明采用离心造丸制备或者流化床底喷装置制备丸I和丸II，生产效率高、生产周期短。

附图说明

图1为本发明一具体实施的药物组合物的结构示意图；其中(A)为含活性成分的丸I，其中11为丸I的空白丸芯、12为丸I的活性成分层、13为丸I的可选的隔离层；(B)为含药用有机酸的丸II，其中21为丸II的空白丸芯、22为丸II的有机酸层、23为丸II的可选的隔离层。

图2为本发明另一具体实施的药物组合物的结构示意图；其中(A)为含活性成分的丸I；(B)为含药用有机酸的丸II，其中31为丸II的含有药用有机酸的丸芯。

图3为本发明另一具体实施的药物组合物的结构示意图；其中(A)为含活性成分的丸I；(B)为含药用有机酸的丸II，其中41为丸II中所含的药用有机酸的丸芯。

具体实施方式

以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。

实施例1-11

将制备丸I(如图1、图2和图3的A所示)的组分、配比列于表1、表2和表3中，其中润湿剂异丙醇只是在制备过程中使用，在最终的丸I中将被除去。

上述实施例1-10中丸I的制备方法如下：

(a)、将聚乙烯吡咯烷酮k30溶解于异丙醇中，作为粘合剂溶液，其粘合剂浓度约为2％；

(b)、将甲磺酸达比加群酯或丁二磺酸达比加群酯粒径分布控制在D90小于20微米，与滑石粉混合均匀；

(c)、将欧巴代200混悬于异丙醇中作为隔离材料混悬液，其混悬液固含量约为8％；

(d)、采用离心造丸装置，使其转盘为水平旋转状态，其转速为200转/分钟，将空白丸芯(直径为0.5-0.6毫米)置于旋转盘上，将步骤(a)所得的粘合剂溶液喷洒在空白丸芯上，同时，将步骤(b)所得的甲磺酸达比加群酯或丁二磺酸达比加群酯与滑石粉的混合粉末撒在空白丸芯表面，使其不断球化成含甲磺酸达比加群酯或丁二磺酸达比加群酯的丸；

(e)将丸在40℃左右干燥，控制干燥失重小于2％；

(f)采用分筛法，选择粒径在1.0-2.0毫米之间的丸；

(g)采用流化床底喷装置将步骤(c)所得的隔离材料混悬液涂覆在丸表面，其物料温度控制在35-45℃；

(h)将涂覆隔离层的丸在40℃左右干燥5小时；即得丸I。

上述实施例11中丸I的制备方法如下：

(a)、将聚乙烯吡咯烷酮k30溶解于异丙醇中，作为粘合剂溶液，其粘合剂浓度约为5％；

(b)、将甲磺酸达比加群酯粒径分布控制在D90小于20微米，与二氧化硅和滑石粉混合均匀；

(c)、采用离心造丸装置，使其转盘为水平旋转状态，其转速为300转/分钟，将空白丸芯置于旋转盘上，将步骤(a)所得的粘合剂溶液喷洒在空白丸芯上，同时，将步骤(b)所得的甲磺酸达比加群酯与二氧化硅和滑石粉的混合粉末撒在空白丸芯表面，使其不断球化成含甲磺酸达比加群酯的丸；

(d)将丸在40℃左右干燥，控制干燥失重小于1％；

(e)采用分筛法，选择粒径在1.0-2.0毫米之间的丸；即得丸I。

实施例12-25

将制备丸II的组分、配比列于表4、表5、表6和表7中，其中润湿剂乙醇只是在制备过程中使用，在最终的丸II中将被除去。

上述实施例12-24中丸II(如图1的B所示)的制备方法如下：

(a)、将聚乙烯吡咯烷酮k30溶解于50％乙醇中作为粘合剂溶液，其粘合剂浓度约为2％；

(b)、将酒石酸或马来酸的粒径分布控制在D90小于150微米，与滑石粉混合均匀；

(c)、将欧巴代200混悬于50％乙醇水溶液中作为隔离材料混悬液，其混悬液固含量约为8％；

(d)、采用离心造丸装置，使其转盘为水平旋转状态，其转速为250转/分钟，将空白丸芯(直径为0.5-0.6毫米)置于旋转盘上，将步骤(a)所得的粘合剂溶液喷洒在空白丸芯上，同时，将步骤(b)所得的酒石酸或马来酸与滑石粉混合粉末撒在空白丸芯表面，使其不断球化成含酒石酸或马来酸的丸；

(e)将丸在45-55℃左右干燥，控制干燥失重小于3％；

(f)采用分筛法，选择粒径在1.0-2.0毫米之间的丸；

(g)采用流化床装置将步骤(c)所得的隔离材料混悬液涂覆在丸表面，其物料温度控制在35-45℃；

(h)将涂覆隔离层的丸在55℃左右干燥5小时；即得丸II。

上述实施例25中丸II(如图2的B所示)的制备方法如下：

(a)、将羟丙基纤维素溶解于70％乙醇中作为粘合剂溶液，其粘合剂浓度约为5％；

(b)、将酒石酸的粒径分布控制在D90小于150微米，与二氧化硅和滑石粉混合均匀；

(c)、将胃溶型薄膜包衣预混剂混悬于95％乙醇溶液中作为隔离材料混悬液，其混悬液固含量约为10％；

(d)、采用离心造丸装置，使其转盘为水平旋转状态，其转速为350转/分钟，将丸芯置于旋转盘上，将步骤(a)所得的粘合剂溶液喷洒在丸芯表面，同时，将步骤(b)所得的酒石酸与二氧化硅和滑石粉的混合粉末撒在丸芯表面使其不断球化成酸丸；

(e)将丸在45-55℃左右干燥，控制干燥失重小于3％；

(f)采用分筛法，选择粒径在1.0-2.0毫米之间的丸；

(g)采用流化床装置将步骤(c)所得的隔离材料混悬液涂覆在丸表面，其物料温度控制在35-45℃；

(h)将涂覆隔离层的丸在55℃左右干燥5小时；即得丸II。

其中实施例25的丸芯的制备：

上述药用酸芯的制备方法如下：

(i)、将羟丙基纤维素溶解于70％乙醇中作为粘合剂溶液，其粘合剂浓度约为5％；

(ii)、将酒石酸或富马酸的粒径分布控制在D90小于150微米，其中将酒石酸与二氧化硅混合均匀；

(iii)、采用离心造丸装置，使其转盘为水平旋转状态，其转速为350转/分钟，将步骤(ii)所得的酒石酸与二氧化硅混合粉末或富马酸粉末置于旋转盘上，将步骤(i)所得的粘合剂溶液喷洒在空酒石酸表面，使其不断球化成酒石酸酸芯。

实施例26-37

以下药物组合物中含达比加群酯为75mg，该组合物中丸I和丸II的组分、配比列于表8、表9和表10中：

上述实施例26-37中组合物的制备方法如下：

根据丸I中达比加群酯的含量和丸II中有机酸的含量，按照达比加群酯与有机酸的不同质量比，采用2次填充方式将丸I和丸II填充于1号胶囊中，可制得达比加群酯胶囊的多个规格(如75mg、110mg、150mg，不同规格只是装量不同)。

上述实施例38中组合物的制备方法如下：

根据丸I中达比加群酯的含量，按照达比加群酯与有机酸的质量比，采用2次填充方式将丸I和丸II填充于1号HPMC胶囊中，可制得达比加群酯胶囊的多个规格(如75mg、110mg、150mg，不同规格只是装量不同)。

实施例39

按照实施例26-38制备的达比加群酯胶囊在体外不同pH溶出介质中的溶出曲线与原研制剂一致，其相似因子f2均大于50；且释放更均匀。示例性的，将其中按实施例30和实施例38制备的制剂在体外不同pH溶出介质中与原研制剂溶出度(各时间点的溶出度测定样品均为12粒)比较结果列于表11，其各时间点溶出度之间的相对偏差(RSD)见表12，某时间点的RSD越小，说明该时间点的溶出度越均匀。

实施例40

按照实施例26-38制备的达比加群酯胶囊有关物质与原研制剂相当，晶型未发生转化，稳定性良好。示例性的，将其中将按实施例31和实施例38制备的制剂在温度40℃±2℃/75％RH±5％RH和60℃±2℃/75％RH±5％RH以及75％RH±5％RH/25℃±2℃条件下放置60天稳定性数据列于表13。

Claims (18)

1.一种达比加群酯药物组合物，包含丸I和丸II，其特征在于：

所述丸I含活性成分与空白丸芯材料、粘合剂、抗粘剂和/或隔离材料；所述活性成分为达比加群酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物；

所述丸II含药用有机酸与丸芯材料、粘合剂、抗粘剂和/或隔离材料。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述丸芯材料包括空白丸芯材料和/或药用有机酸。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于：

所述丸I包括：含空白丸芯材料的空白丸芯，空白丸芯外包覆的含达比加群酯或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物与粘合剂的活性成分层，以及可选的，活性成分层外包覆的含隔离材料的隔离层；

所述丸II主要由如下三种结构之一组成：

含空白丸芯材料的丸芯，丸芯外包覆的含药用有机酸和粘合剂的有机酸层，以及可选的，有机酸层外包覆的含隔离材料的隔离层；其中优选有机酸层还含有抗粘剂；或者

含药用有机酸和粘合剂的丸芯，丸芯外包覆的含药用有机酸和粘合剂的有机酸层，以及可选的，有机酸层外包覆的含隔离材料的隔离层，且丸芯和有机酸层成分不完全相同；其中优选丸芯还含有空白丸芯材料；其中进一步优选有机酸层还含有抗粘剂；或者

含药用有机酸和粘合剂的丸芯，以及可选的，丸芯外包覆的含隔离材料的隔离层；其中优选丸芯还含有空白丸芯材料。

4.根据权利要求1～3任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述丸I中活性成分为甲磺酸达比加群酯、1,4-丁二磺酸达比加群酯或达比加群酯；活性成分在丸I中的重量百分含量为45％-85％；优选为50％-80％。

5.根据权利要求1～3任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述丸II中药用有机酸或用于制备药用酸芯的药用酸选自酒石酸、D-酒石酸、DL-酒石酸、富马酸、苹果酸、枸橼酸、琥珀酸、谷氨酸、天冬氨酸、重酒石酸、马来酸、羟基马来酸、葡萄糖酸、甲磺酸、苯磺酸、果糖二磷酸、丁二磺酸或其水合物或其酸盐中的一种或多种；优选酒石酸、DL-酒石酸、富马酸、苹果酸、枸橼酸、琥珀酸、谷氨酸、天冬氨酸、重酒石酸、马来酸、羟基马来酸、葡萄糖酸中的一种或多种；更优选酒石酸、DL-酒石酸、富马酸、重酒石酸、马来酸、羟基马来酸、葡萄糖酸中的一种或多种；药用有机酸在丸II中的重量百分含量为55％-95％；优选60％-90％。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于当丸II中的丸芯和有机酸层分别各自独立地主要由药用有机酸和粘合剂组成，且丸芯和有机酸层成分不完全相同时，丸芯内的药用有机酸占丸II中全部药用有机酸的重量百分比为10～30％。

7.根据权利要求1～3任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述丸I和丸II中空白丸芯材料选自微晶纤维素、蔗糖、乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、二氧化硅中的一种或多种；优选微晶纤维素、乳糖、蔗糖中的一种或者多种。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述空白丸芯材料在丸I中的重量百分比含量为除其余成分以外的剩余；当丸II中含有空白丸芯材料时，空白丸芯材料在丸II中的重量百分含量为除其余成分以外的剩余。

9.根据权利要求1～3任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述丸I和丸II中粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、阿拉波胶、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素中的一种或多种，优选聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、阿拉波胶中的一种或多种；所选粘合剂用量在丸I或丸II中的重量百分含量为0.5％-5％；优选1％-4％。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于当丸II中的丸芯和有机酸层分别各自独立地主要由药用有机酸和粘合剂组成，且丸芯和有机酸层成分不完全相同时，药用酸芯中的粘合剂占丸II中全部粘合剂的重量百分比为1％-30％；优选5％-20％。

11.根据权利要求1～3任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述丸I和丸II中抗粘剂选自滑石粉、微分硅胶、淀粉、微晶纤维素、硬脂酸镁中的一种或多种；优选滑石粉、微分硅胶、微晶纤维素中的一种或多种；所选抗粘剂用量在丸I或丸II中的重量百分含量为0.5％-8％；优选1％-6％。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于当丸II中的丸芯和有机酸层分别各自独立地主要由药用有机酸和粘合剂组成，且丸芯和有机酸层成分不完全相同时，药用酸芯中的可选的抗粘剂占丸II中全部抗粘剂的重量百分比为0.5％-10％；优选1％-5％。

13.根据权利要求1～3任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述丸I或丸II中隔离材料选自胃溶型薄膜包衣预混剂、胃溶型的羟丙基甲基纤维素、欧巴代II、欧巴代200、聚乙烯乙醛二乙胺乙酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯、阿拉伯胶、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种；优选胃溶型薄膜包衣预混剂、羟丙基甲基纤维素、欧巴代II、欧巴代200、阿拉伯胶、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯中的一种或多种。

14.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于所述隔离材料在丸I中的重量百分含量为1％-15％，优选4％-10％。

15.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于所述隔离材料在丸II中的重量百分含量为1％-20％，优选4％-15％。

16.权利要求1-15任意一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于采用以下方法制备：

a、采用涂覆装置，在将含粘合剂的润湿剂溶液喷洒在空白丸芯上的同时，将活性成分和抗粘剂粉末撒在空白丸芯表面，使其不断球化成含活性成分的丸I；

b、当丸II中含有机酸层时，采用涂覆装置，在将含粘合剂的润湿剂溶液喷洒在丸芯上的同时，将药用有机酸粉末撒在丸芯表面，优选将药用有机酸和抗粘剂粉末撒在丸芯表面，使其不断球化成含药用有机酸的丸II；或者当丸II中不含有机酸层时，采用涂覆装置，在将含粘合剂的润湿剂溶液与一部分药用有机酸粉末混合均匀后，将另一部分药用有机酸粉末撒在其表面，优选将另一部分药用有机酸和抗粘剂粉末撒在其表面使其不断球化成含药用有机酸的丸II；

c、将丸I和丸II进行干燥；

d、将丸I和丸II进行分筛；

e、可选的，采用涂覆装置，在丸I或丸II的表面涂覆隔离材料形成外隔离层；

f、将涂覆隔离层的丸I或丸II进行干燥；

g、将丸I和丸II按照一定的重量比填充于同一硬胶囊中。

17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于当丸II中的丸芯为药用酸芯时，药用酸芯主要由如下方法制备得到：将含粘结剂的润湿剂喷洒在药用有机酸表面，使其不断球化成药用酸芯；或将含粘结剂的润湿剂喷洒在药用有机酸和抗粘剂混合物的表面，使其不断球化成药用酸芯。

18.根据权利要求16或17所述的方法，其特征在于所述步骤a中润湿剂选自无水乙醇、丙酮、异丙醇、正丙醇、乙酸乙酯中的一种或多种；优选丙酮或异丙醇；所述步骤b其中润湿剂选自20％-95％乙醇水溶液、20％-95％异丙醇水溶液、纯化水中的一种或多种；优选20％-95％乙醇水溶液。