CN105797162A - 药用辅料表面改性方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药用辅料表面改性技术领域，特别涉及药用辅料表面改性方法，包括：配制药学上可接受的改性用碱性物质或药学上可接受的改性用酸性物质的水溶液，将酸性药用辅料或碱性药用辅料粉末颗粒添加到改性用碱性物质或改性用酸性物质的水溶液，使酸性药用辅料或碱性药用辅料粉末颗粒的表面形成中性盐层，其中，酸性药用辅料为药学上可接受的20℃水溶性大于1克/250mL的有机酸，碱性药用辅料为药学上可接受的20℃水溶性大于1克/250mL的碱性物质。

Description

药用辅料表面改性方法

技术领域

本发明涉及药用辅料表面改性技术领域，特别涉及药用辅料表面改性方法。

背景技术

许多药物遇酸性或碱性物料会发生化学反应，从而使得药物发生化学降解。一般的情况下，这些遇酸或遇碱分解的药物在制剂产品中会尽量避免使用这些酸性或碱性物料。然而，在一些特殊的情况下，这些不稳定的药物可能需要一些酸性或碱性物料，使得这些药物的制剂产品达到一定的要求。

达比加群酯(dabigatranetexilate)就是其中一例，其分子结构式如下：

达比加群酯由德国勃林格殷格翰公司开发，于2008年4月在德国和英国率先上市，于2010年10月19日在美国批准上市。该药的英文商品名为Pradaxa，该药的英文通用名为dabigatranetexilatemesylate，中文通用名为甲磺酸达比加群酯。

该分子是一双元前体药。该分子的两边都是酯。进入体内后两边的酯都会被酶水解后形成二元酸，即达比加群(dabigatran)，是真正起药效的药物分子。但达比加群分子结构的极性太强，无法透过肠壁细胞，因而口服后的生物利用度极低，须成酯后才能透过肠壁细胞，从而可以口服。

达比加群酯是一种新型的且是唯一口服的直接凝血酶抑制剂，是达比加群的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。达比加群可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。与现有其他抗凝血药和血小板抑制剂的靶点比较，此药的作用靶点更接近于反应链的末端，因而作用机理更明确，选择性更好。

专利号ZL03805473.6公开了一种制剂配方和工艺方法，其特点是在医药上可接受的有机酸构成或含有该有机酸的近似球形的芯材料上，涂有含有粘合剂和分离层的活性药物(即甲磺酸达比加群酯)。其所述的有机酸在20℃的水中溶解度大于1g/250ml。

根据此专利说明及案例显示，此活性药物，即甲磺酸达比加群酯，在生理条件下，即接近pH7.0的肠道中，实质上不溶。如制备一个甲磺酸达比加群酯的常规片剂(不含有机酸)，其在体内的血浆水平变化较大，且其生物利用度较此专利中提供的制剂(含有机酸)要显著的低。这说明由于此药物在生理条件pH下溶解度低，导致生物利用度较差，在制剂中添加有机酸可在胃肠道的水溶液中产生一种可溶解甲磺酸达比加群酯的酸性微环境(也可称酸性小气候)，从而使甲磺酸达比加群酯被溶解后在体内吸收。

如在此专利中所提出的，甲磺酸达比加群酯遇酸非常不稳定，但是在其制剂产品中又必须需要添加有机酸，从而提高其制剂产品的生物利用度。此专利中使用高分子聚合物在做成微丸的外表包裹一层薄膜，形成隔离层，然后在隔离层的外表再涂上甲磺酸达比加群酯。这样通过涂有隔离层的方法，使得遇酸不稳定的药物可以与酸性辅料一起在制剂产品中存在。然而，此工艺方法非常复杂和繁琐，制备困难，对所制备的有机酸丸芯的球形程度、分离层涂膜的完善程度、活性药物与分离层的结合程度等都需要严格控制，因此生产成本高，生产周期长。

发明内容

本发明是鉴于现有技术中存在的上述问题而做出的，本发明的目的在于提供一种工艺简单、生产成本低的药用辅料表面改性方法，可应用于遇酸或遇碱不稳定而在制剂中又需要使用酸性辅料或碱性辅料的药物的制备。

为了实现上述目的，本发明的药用辅料表面改性方法，其特征在于，配制药学上可接受的改性用碱性物质或药学上可接受的改性用酸性物质的水溶液，将酸性药用辅料或碱性药用辅料粉末颗粒添加到所述改性用碱性物质或改性用酸性物质的水溶液，使所述酸性药用辅料或碱性药用辅料粉末颗粒的表面形成中性盐层，其中，所述酸性药用辅料为药学上可接受的20℃水溶性大于1克/250mL的有机酸，所述碱性药用辅料为药学上可接受的20℃水溶性大于1克/250mL的碱性物质。

进一步地，所述作为酸性药用辅料的药学上可接受的有机酸为酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、谷氨酸及天冬氨酸中的一种或其水合物或酸盐。

进一步地，所述作为碱性药用辅料的药学上可接受的碱性物质为赖氨酸、精氨酸及组氨酸中的一种或其水合物。

进一步地，所述药学上可接受的改性用碱性物质为碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、硬脂酸钠、硬脂酸钾、赖氨酸、精氨酸及组氨酸中的一种或其水合物。

进一步地，所述药学上可接受的改性用酸性物质为酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、谷氨酸及天冬氨酸中的一种或其水合物或酸盐，或硫酸氢钠、磷酸二氢钠及硬脂酸中的一种或其水合物。

进一步地，所述改性用碱性物质或改性用酸性物质的水溶液的浓度为5-40wt％，所述改性用碱性物质或改性用酸性物质的水溶液的浓度取决于用于表面改性的碱性物质或酸性物质在水中的溶解度。

进一步地，所述酸性药用辅料或碱性药用辅料粉末颗粒的粒径为0.4-1.5mm。

本发明通过在酸性药用辅料或碱性药用辅料表面化学形成中性盐层来将酸性药用辅料或碱性药用辅料与遇酸或遇碱不稳定但在制剂中又需要酸性药用辅料或碱性药用辅料的药物活性成分隔离开，从而提高药物的储存稳定性。

本发明的有益效果：

本发明的药用辅料表面改性方法仅通过一步反应对酸性药用辅料或碱性药用辅料表面进行改性，工艺简单、生产成本低。

附图说明

下面对具体实施方式中使用的附图进行说明。

图1示出本发明的第二实施例中的配方二制剂产品与现有技术(原研产品)的溶出度比较图。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面，结合附图对本发明的具体实施方式进行详细描述。

下面，将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行详细的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

需要说明的是，在本文中，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。

第一实施例

酸性药用辅料表面改性方法，根据改性用碱性物质在水中的溶解度，配制浓度为5-40wt％的药学上可接受的改性用碱性物质的水溶液，取一定体积的上述配制好的浓度为5-40wt％的药学上可接受的改性用碱性物质的水溶液，将粒径为0.4-1.5mm，优选0.5mm的酸性药用辅料添加至其中，采用上述改性用碱性物质的水溶液对酸性药用辅料料粉末颗粒的表面进行碱化，使酸性药用辅料粉末颗粒的表面形成中性盐层。酸性药用辅料为药学上可接受的20℃水溶性大于1克/250mL的有机酸，作为酸性药用辅料的有机酸选自酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、谷氨酸及天冬氨酸中的一种或其水合物或酸盐，优选酒石酸。进行碱化的该药学上可接受的改性用碱性物质为药学上可接受的改性用碱性物质，药学上可接受的改性用药学上可接受的改性用碱性物质为碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、硬脂酸钠、硬脂酸钾、赖氨酸、精氨酸及组氨酸中的一种或其水合物，优选碳酸钠。

首先配制浓度为20％(质量百分数)的碳酸钠水溶液，在搅拌情况下，向酒石酸粉末颗粒中添加10％的上述配制的配制浓度为20％的碳酸钠水溶液，酒石酸粉末颗粒的粒径为0.4-1.5mm，优选0.5mm，经过搅拌后，将酒石酸粉末颗粒置入干燥箱或流化床等干燥设备进行干燥，既得改性后的酒石酸粉末颗粒。

由于碳酸钠的水溶液呈碱性，碱性的碳酸钠和酸性的酒石酸发生化学反应，在酒石酸粉末颗粒表面形成一层中性盐层，中性盐层将酸性药用辅料酒石酸与遇酸不稳定但在制剂中又需要酸性药用辅料的药物活性成分隔离开，从而提高药物的储存稳定性。在本发明中，除了碳酸钠之外，只要是在水溶液中呈碱性的弱酸强碱型盐均可使用，并没有特别限定。

下面，通过具体配方实例来对第一实施例的酸性药用辅料表面改性方法的效果进行进一步说明。

配方一

对照组配方：

甲磺酸达比加群酯173.0mg

酒石酸177mg

总量350mg

甲磺酸达比加群酯、酒石酸、碳酸钠均为市售原料药。

将配方一和对照组配方中定量的碳酸钠分别溶于20mL水中，在搅拌情况下，将粒径为0.4-1.5mm的酒石酸粉末颗粒分别添加到碳酸钠的水溶液中，经过搅拌后，将酒石酸粉末颗粒置入干燥箱或流化床等干燥设备进行干燥，改性后的酒石酸粉末颗粒。

将改性后的酒石酸粉末颗粒与配方一和对照组配方中的甲磺酸达比加群酯混合均匀后装入羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊，将胶囊装入高密度聚乙烯(HDPE)瓶，HDPE内装干燥剂，在75C和75％RH的储存条件下储存1周和2周后，胶囊样品经HPLC测试，结果如下：

表1

从上述结果可以看出，添加经过改性的酒石酸的制剂的储存稳定性大大的提高。如表1所示那样，可以看出，随着存储时间的变化，相比于没有被改性的对照组，其稳定性为200％以上。

第二实施例

配方二

首先配置20％的碳酸钠的水溶液，在搅拌的情况下，向酒石酸粉末中添加10％的上述碳酸钠的水溶液，经过搅拌后，然后在干燥箱或流化床等干燥设备中进行干燥。

然后再将甲磺酸达比加群酯与上述经过碱化的酒石酸混合，进一步混入其它药用辅料后装HPMC胶囊，制成药物制剂产品。

如图1所示，配方二得到的药品的溶出与现有产品(原研产品)的溶出达到了相同的效果。换言之，本发明药用辅料表面改性方法仅通过一步反应对酸性药用辅料或碱性药用辅料表面进行改性，工艺简单、生产成本低。

同理，碱性药用辅料表面改性方法，根据改性用酸在水中的溶解度，配制浓度为5-40wt％的药学上可接受的改性用酸性物质的水溶液，取一定体积的上述配制好的浓度为5-40wt％的药学上可接受的改性用酸性物质的水溶液，将粒径为0.4-1.5mm，优选0.5mm的碱性药用辅料添加至其中，采用上述水溶液对碱性药用辅料料粉末颗粒的表面进行酸化，使碱性药用辅料粉末颗粒的表面形成中性盐层。碱性药用辅料为药学上可接受的20℃水溶性大于1克/250mL的碱性物质，作为碱性药用辅料的药学上可接受的碱性物质为赖氨酸、精氨酸及组氨酸中的一种或其水合物，优选赖氨酸。进行酸化的该药学上可接受的改性用酸性物质为酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、谷氨酸及天冬氨酸中的一种或其水合物或酸盐，或硫酸氢钠、磷酸二氢钠及硬脂酸中的一种或其水合物，优选酒石酸。

作为其具体例，可以举出：配制浓度为20％(质量百分数)的酒石酸水溶液，在搅拌情况下，向碳酸钠粉末颗粒中添加10％的上述配制的配制浓度为20％的碳酸钠水溶液，碳酸钠粉末颗粒的粒径为0.4-1.5mm，优选0.5mm，经过搅拌后，将赖氨酸粉末颗粒置入干燥箱或流化床等干燥设备进行干燥，既得改性后的赖氨酸粉末颗粒。

由于酒石酸的水溶液呈酸性，碱性的赖氨酸和酸性的酒石酸发生化学反应，在赖氨酸粉末颗粒表面形成一层中性盐层，中性盐层将碱性药用辅料赖氨酸与遇碱不稳定但在制剂中又需要碱性药用辅料的药物活性成分隔离开，从而提高药物的储存稳定性。

以上所述的具体实施方式仅用于具体说明本发明的精神，本发明的保护范围并不局限于此，对于本技术领域的技术人员来说，当然可根据本说明书中所公开的技术内容，通过变更、置换或变型的方式轻易做出其它的实施方式，这些其它的实施方式都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (12)

1.一种药用辅料表面改性方法，其特征在于，配制药学上可接受的改性用碱性物质或药学上可接受的改性用酸性物质的水溶液，将酸性药用辅料或碱性药用辅料粉末颗粒添加到所述改性用碱性物质或改性用酸性物质的水溶液，使所述酸性药用辅料或碱性药用辅料粉末颗粒的表面形成中性盐层，其中，所述酸性药用辅料为药学上可接受的20℃水溶性大于1克/250mL的有机酸，所述碱性药用辅料为药学上可接受的20℃水溶性大于1克/250mL的碱性物质。

2.根据权利要求1所述的药用辅料表面改性方法，其特征在于，所述作为酸性药用辅料的药学上可接受的有机酸为酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、谷氨酸及天冬氨酸中的一种或其水合物或酸盐。

3.根据权利要求1或2所述的药用辅料表面改性方法，其特征在于，所述作为碱性药用辅料的药学上可接受的碱性物质为赖氨酸、精氨酸及组氨酸中的一种或其水合物。

4.根据权利要求1或2所述的药用辅料表面改性方法，其特征在于，所述药学上可接受的改性用碱性物质为碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、硬脂酸钠、硬脂酸钾、赖氨酸、精氨酸及组氨酸中的一种或其水合物。

5.根据权利要求3所述的药用辅料表面改性方法，其特征在于，所述药学上可接受的改性用碱性物质为碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、硬脂酸钠、硬脂酸钾、赖氨酸、精氨酸及组氨酸中的一种或其水合物。

6.根据权利要求1或2或5所述的药用辅料表面改性方法，其特征在于，所述药学上可接受的改性用酸性物质为酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、谷氨酸及天冬氨酸中的一种或其水合物或酸盐，或硫酸氢钠、磷酸二氢钠及硬脂酸中的一种或其水合物。

7.根据权利要求3所述的药用辅料表面改性方法，其特征在于，所述药学上可接受的改性用酸性物质为酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、谷氨酸及天冬氨酸中的一种或其水合物或酸盐，或硫酸氢钠、磷酸二氢钠及硬脂酸中的一种或其水合物。

8.根据权利要求4所述的药用辅料表面改性方法，其特征在于，所述药学上可接受的改性用酸性物质为酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、谷氨酸及天冬氨酸中的一种或其水合物或酸盐，或硫酸氢钠、磷酸二氢钠及硬脂酸中的一种或其水合物。

9.根据权利要求1-2中任一项所述的药用辅料表面改性方法，其特征在于，所述改性用碱性物质或改性用酸性物质的水溶液的浓度为5-40wt％。

10.根据权利要求6所述的药用辅料表面改性方法，其特征在于，所述改性用碱性物质或酸性物质的水溶液的浓度为5-40wt％。

11.根据权利要求1-2中任一项中任一所述的药用辅料表面改性方法，其特征在于，所述酸性药用辅料或碱性药用辅料粉末颗粒的粒径为0.4-1.5mm。

12.根据权利要求6所述的药用辅料表面改性方法，其特征在于，所述酸性药用辅料或碱性药用辅料粉末颗粒的粒径为0.4-1.5mm。