CN103169674B - 注射用奥美拉唑钠冷冻干燥粉针剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及注射用奥美拉唑钠冷冻干燥粉针剂。具体地说，本发明涉及一种冻干粉针剂，其中包含奥美拉唑钠、乙二胺四乙酸二钠、和任选的酸碱调节剂。本发明注射用奥美拉唑钠冷冻干燥粉针剂可用于治疗胃病，并且具有令人期待的良好性质。

Description

注射用奥美拉唑钠冷冻干燥粉针剂

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一种可用于治疗胃病的冻干粉针剂，特别是涉及一种包含奥美拉唑钠的冻干粉针剂。本发明的冻干粉针剂具有期望的良好性质。

背景技术

消化系统疾病是常见、多发病，同时也是一种极易复发的慢性病，迄今尚未有彻底根治的有效手段，这己成为药学领域研究的重点课题之一。统计分析表明：全球消化系统的发病率占人类的10～12%，我国城镇消化系统疾病的发病率为11.43%，与欧美许多发达国家基本相似。由于饮食结构的特点，南方城市和西南地区居民的患病率比较偏高，而中老年人消化性溃疡的发生率较多，已是消化系统药物的主要消费者。

质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors，简称为PPIs)的问世开辟了抗消化性溃疡药物新的作用途径，它崛起于20世纪80年代。第一代产品奥美拉唑于1979年合成，1988年在瑞士上市。其抑酸作用并不在于阻断各种受体，而是进入胃壁细胞分泌小管的高酸环境中与H⁺结合形成有活性的次磺酸和次磺酰胺，与H⁺/K⁺-ATP酶的巯基脱水偶联，导致体内H⁺/K⁺-ATP酶活性永久被抑制。该药具有高度选择性，可抑制胃酸形成的最后步骤，所以无论是对基础胃酸分泌还是对各种形式的应激性胃酸分泌。都可有效地抑制。该药抑酸完全，作用强，持续时间长久。对消化性溃疡的疗效较高，疗程也较短，溃疡愈合的时间比H₂受体拮抗剂快。

奥美拉唑钠是首个上市的质子泵抑制剂，由瑞典阿斯特拉制药公司(阿斯利康制药前身)研发成功，于1988年在瑞士首先上市，商品名为“Antra”。1989年进入美国市场，用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合征，商品名为“洛赛克”。从此，洛赛克便风靡全球，成为美国处方量最大的药物之一，在1998～2000年间，连续3年排名全球畅销药物之首。2000年洛赛克全球销售额为62.60亿美元，堪称20世纪末“重磅炸弹”。

奥美拉唑钠的化学名为：5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠一水合物，英文名为：Omeprazole Sodium，分子量：385.4，分子式：C₁₇H₁₈N₃NaO₃S·H₂O，结构式如下：

奥美拉唑钠可高度选择性地与胃壁细胞中H⁺/K⁺-ATP酶结合，使其失去活性，从而控制和阻断胃酸分泌的最后环节，使胃壁细胞内的H⁺不能转运到胃中，是一强力胃酸分泌抑制剂。对十二指肠溃疡、胃溃疡、返流性食管炎、卓一艾氏综合症等均有显著疗效。

目前上市的奥美拉唑制剂形式有多种，例如片剂、胶囊、微丸等口服剂型。由于奥美拉唑水溶性差，在将其制成注射制剂时需要使用奥美拉唑的盐作为活性成分。奥美拉唑与氢氧化钠在一定条件下可形成易溶于水的奥美拉唑钠，其为奥美拉唑冻干粉针的主要药用形式。目前上市的奥美拉唑钠冻干粉针剂多为静脉滴注，而且临床资料显示静脉滴注疗效稳定，作用比口服等其他给药途径更迅速。奥美拉唑钠冻干粉针剂主要用于作为当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法：十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合症。

奥美拉唑系质子泵抑制剂，具有磺酰基苯并咪唑化学结构，稳定性受溶液pH值、光线、金属离子、温度等多种因素的影响，特别是在酸性条件时，奥美拉唑化学结构易发生变化，出现聚合和变色现象，所以不宜制成注射液。因此，冻干粉针剂是奥美拉唑钠做成注射剂的首选剂型。研究显示，奥美拉唑水溶性差，而在碱性条件下成盐易溶于水。因此在将奥美拉唑钠制成注射制剂时必须加强碱度的控制，通常还需要添加其他辅料以期提高制剂的稳定性，但所得制剂的稳定性依然难以达到长期稳定储存的要求。

现有技术中有大量研究工作致力于奥美拉唑冻干粉针剂的研制。例如，申请号为200610042004.1的中国专利申请公开了一种注射用奥美拉唑钠冻干制剂的新处方及其制备工艺，处方中含有奥美拉唑钠、乙二胺四乙酸二钠、甘露醇，制成1000制剂单位的配方组成优选为：奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)20-80g、乙二胺四乙酸二钠0.5-5g、甘露醇50-500g。该制剂使用了甘露醇作为赋形剂，以增加冻干粉的机械强度，以及保持良好的外形；使用乙二胺四乙酸二钠作为金属螯合剂，减少金属离子对活性药物自身氧化的催化作用。甘露醇本身具有一定的吸水性，在处方中加入，增加了冻干粉针的水分，使得冻干粉不稳定。

申请号为200910056113.2的中国专利申请涉及一种注射用奥美拉唑钠制剂及其制备方法。所述制剂由奥美拉唑钠、乙二胺四乙酸二钠和无菌注射用水配成，经冻干制成注射用奥美拉唑钠。其制备方法是将奥美拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠用无菌注射用水溶解，加无菌注射用水至2000ml，调节pH值后，经活性炭脱色、精滤、冻干后制得。本发明所提供的注射用奥美拉唑钠具有水分含量低、稳定性好等特点。

申请号为201110119352.5的中国专利申请提供了一种供注射用的奥美拉唑钠组合物，含有奥美拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠，其中，奥美拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠的重量比例为1:0.02～0.1，该组合物是通过下列方法制备而成：1)药液配制：取奥美拉唑钠和乙二胺四乙酸二钠置配制罐内，加注射用水，搅拌使溶解并混匀，用氢氧化钠调节pH值为11.0～12.0；2)胶塞处理；3)无菌过滤、分装；4)真空冷冻干燥即得。该发明供注射用的奥美拉唑钠组合物对奥美拉唑钠这一类极易与胶塞中渗出物反应的药物，可以同时有效保证产品可见异物和不溶性微粒符合注射剂要求。该发明据信显著提高了产品的质量水平，避免了因可见异物和不溶性微粒不合格给患者临床安全用药带来的隐患，具有更好的疗效和更低的临床副反应。

然而，本领域技术人员仍然期待为临床提供具有良好药学性能的奥美拉唑制剂例如注射用奥美拉唑钠冷冻干燥粉针剂。

发明内容

本发明目的在于提供一种具有某些/某种良好性质的包含奥美拉唑钠的冻干粉针剂，期待其具有一种或多种良好的药学性能。本发明人令人意外地发现，具有特定配方的包含奥美拉唑钠的冻干粉针剂具有令人期望的良好特征。本发明因此而得以完成。

因此，本发明第一方面提供了一种冻干粉针剂，其中包含奥美拉唑钠。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中包含奥美拉唑钠、甲硫氨酸、乙二胺四乙酸二钠、和任选的酸碱调节剂。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中包含的物料以每40重量份的奥美拉唑钠计，甲硫氨酸的量为1-10重量份，例如2-8重量份，例如3-7重量份。甲硫氨酸即L-甲基硫氨酸，亦称为L-蛋氨酸。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中包含的物料以每40重量份的奥美拉唑钠计，乙二胺四乙酸二钠(可用EDTA-2Na表示)的量为0.5-5重量份，例如0.75-3重量份，例如1-2重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中包含奥美拉唑钠40重量份、甲硫氨酸1-10重量份(例如2-8重量份，例如3-7重量份)、乙二胺四乙酸二钠0.5-5重量份(例如0.75-3重量份，例如1-2重量份)、和任选的酸碱调节剂。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中还包含有效量的氨丁三醇。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中包含的物料以每40重量份的奥美拉唑钠计，氨丁三醇的量为2-15重量份，例如3-10重量份，例如4-8重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中包含奥美拉唑钠、甲硫氨酸、氨丁三醇、乙二胺四乙酸二钠、和任选的酸碱调节剂。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中包含奥美拉唑钠40重量份、甲硫氨酸1-10重量份(例如2-8重量份，例如3-7重量份)、氨丁三醇2-15重量份(例如3-10重量份，例如4-8重量份)、乙二胺四乙酸二钠0.5-5重量份(例如0.75-3重量份，例如1-2重量份)、和任选的酸碱调节剂。

众所周知，经低温冷冻-真空干燥而获得的冷冻干燥粉针剂(通常简称为冻干粉针剂或冻干粉针)，其是首先将各物料用溶剂溶解(通常而言是用水溶解)，配制成一溶液，然后使该溶液进行低温冷冻，再进行抽真空、升华、干燥而获得的一种基本无水(通常而言水含量低于5%，特别是通常低于3%)的粉末状物或块状物。因此，该固体冻干物的酸碱度通常通过配制过程调节溶液的pH值来控制；或者可以通过处方调整以使获得的固体冻干物在规定的溶解/稀释程度下控制该溶解/稀释液的pH值来控制(此称为控制固体冻干物的酸碱度)；后一方式通常更为普遍使用，例如药典中所载的诸多冻干粉针剂均以此方式控制制品的酸碱度，而这种方式控制产品的酸碱度通常可以不具体规定酸碱调节剂的处方量，而仅规定终产品的酸碱度即可。同样适用于本发明的是，根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中所述任选的酸碱调节剂的量是，使所述冻干粉针剂用注射用水溶解成含奥美拉唑钠40mg/ml浓度的溶液时该溶液的pH值在9.5～11.5范围内的量，例如该溶液的pH值在10.0～11.0范围内的量。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其基本上是按包括如下的步骤制备的：

(a)称取处方量的奥美拉唑钠和甲硫氨酸、乙二胺四乙酸二钠和任选的氨丁三醇，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节至pH10.5～12.0，优选pH11.0～11.5；

(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；

(d)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中步骤(c)所得经过滤的滤液，其中固形物含量是为3～20%(w/v)，优选4～15%(w/v)，再更优选4～10%。

根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中还任选地包含其它药学可接受的赋形剂。所述赋形剂例如但不限于甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘氨酸、右旋糖苷、氯化钠、及其组合。

进一步地，本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂的方法，其基本上包括以下步骤：

(a)称取处方量的奥美拉唑钠和甲硫氨酸、乙二胺四乙酸二钠和任选的氨丁三醇，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节至pH10.5～12.0，优选pH11.0～11.5；

(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；

(d)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(c)所得经过滤的滤液，其中固形物含量是为3～20%(w/v)，优选4～15%(w/v)，再更优选4～10%。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(a)所述适量注射用水是注射用水处方量的约70～90%。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(b)中“补加注射用水至其处方量”中的所述“处方量”的注射用水是奥美拉唑钠重量的10-50倍，例如20-30倍，例如约25倍。此注射用水的量可通过步骤(c)中所述固形物含量而容易地控制。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(a)所述活性炭用量是溶液重量的0.02%～0.5%(w/v)，优选0.05%～0.2%。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(b)中所述酸碱调节剂是选自下列的酸碱调节剂的水溶液：氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。这些水溶液的浓度是本领域技术人员公知的，例如1～10%，例如2%～5%。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(d)中除去水份后所得冷冻干燥物料中水份含量低于10%，优选低于8%，优选低于5%，更优选低于3%。

在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。

下面对本发明作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

根据本发明的冻干粉针剂，其中的活性成分是具有下式结构的化合物：

在本发明的上述化合物还将包括其可能存在的任一种单一异构体，或者所述化合物可能存在的任意2个以上的异构体以任意比例的混合物。

根据本发明，术语“赋形剂”亦可称为辅料、填充剂等。

本文所用的“药学可接受的赋形剂”指的是可用于配制药物的赋形剂，其对生物体基本上没有不良影响，并且通常是生物体可耐受的。

在本发明中，优选的本发明冻干粉针剂在用水制成每1ml中含式I化合物4mg的溶液后，再根据中国药典2010年版二部附录VI H项下的方法即pH值测定法测定。

虽然本领域技术人员理解，本发明的赋形剂可以是任一种可用于冷冻干燥的赋形剂，特别是甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘氨酸、右旋糖苷、氯化钠、及其组合，然而在本发明中，特别优选的赋形剂是甘露醇、乳糖、右旋糖苷等。

冷冻干燥粉针剂的制备过程是本领域技术人员公知的制药工艺，例如如下冻干曲线A和冻干曲线B所示的两种示意性的冻干曲线：

在下文制备冷冻干燥粉针剂中的具体实例中，如未另外特别说明，所用的冻干曲线是冻干曲线A。

冷冻干燥粉针剂中的水含量是一般在8%以下，优选低于5%，更优选低于3%。水份控制可通过适当调整冷冻干燥程序来控制。该冷冻干燥粉针剂中的水份含量可根据许多已知方法来测定，例如干燥失重法。

在本发明中，为了在必要时调节药液的pH值，可以向组合物中加入适当的pH调节剂。尽管本发明人仅用不具缓冲能力的强酸或强碱溶液例如氢氧化钠水溶液和盐酸水溶液进行调节，然而，本领域技术人员理解，如果用这种不具缓冲能力的pH调节剂处理能满足体系的pH要求，则具有缓冲能力的pH调节剂将更加能够实现本发明目的，因此这些缓冲剂不但能够调节pH值，而且能稳定pH值。因此本发明所列任一pH调节剂或其组合均包括在本发明精神和范围内。

在制备本发明冻干粉针剂时，所配制的药液中，固形物含量是为3～20%(w/v)，优选4～15%(w/v)，再更优选4～10%。由于冻干粉针剂通常是在管状西林瓶中进行冷冻干燥得到，本领域技术人员理解这种产品在获得成品甚至在供医生使用之前，通常均呈现一个圆饼状，尽管该圆饼的体积理论上讲会比原有水溶液的体积少(稍有缩小)，然而通常这种缩小通常不会缩小到原水溶液体积50%，通常会在原水溶液体积的80-120%之间，更通常在原水溶液体积的90-100%之间，而从终产品西林瓶内可观察到原水溶液液面痕迹(主体饼状物因冻干缩小后残留在瓶壁上的液面痕迹，即便西林瓶中的冻干品因各种原因例如碰撞等原因而呈粉末状，通常仍然可以保留原有的液面痕迹)，据此痕迹亦可估计出该冷冻干燥组合物在冷冻干燥之前的水溶液体积。因此，虽然本发明提供的是一种基本无水的冷冻干燥粉针剂，然而根据该粉针剂仍然可以大致估计出其在配制时，至少在冷冻干燥开始之前的药液体积，根据该估计出的体积以及西林瓶中的干燥终产物的重量，亦可计算到在制备本发明冻干粉针剂时，所配制的药液中的固形物的含量。因此，根据本发明第一方面的冻干粉针剂，其在配制时的药液的固形物含量是为3～20%(w/v)，优选4～15%(w/v)，再更优选4～10%。

术语“固形物含量”是指固体物质(例如本发明活性化合物及所用的全部赋形剂，重量/克)加入到溶剂(例如注射用水)中，溶解后得到一个溶液，所述固体物质的重量除以终溶液体积的百分数(重量/体积百分数，例如g/100ml)。例如在本发明中，以40g活性化合物和总计12.5g的甲硫氨酸、氨丁三醇、EDTA-2Na加适量注射用水溶液，配制成终体积为1000ml的溶液，其固形物含量即为5.25%。

在本发明中，符号%，根据其所使用的语境，可以具有本领域技术人员容易理解的含义。例如在提及固形物含量时，该符号表示重量/体积的百分数(w/v，例如g/100ml)；又例如在提及冷冻干燥粉针剂中的“水含量”时，例如水含量在8%以下，此时该符号%表示重量/重量的百分数(w/w，g/100g)。一般而言，在固体分散在液体中时，%表示重量/体积百分数；在固体分散在固体中或者液体分散在固体中(例如粉针的含水量)时，%表示重量/重量百分数。在其它情况下，如无另外说明，符号%表示重量/重量百分数。

在配制本发明的药液时，本领域技术人员公知，可使用例如约0.45um的微孔滤膜进行粗滤过滤，在将药液灌装到西林瓶中之前，可以使用例如约0.22um的微孔滤膜进行精滤过滤以除菌，必要时可以过滤多次。

根据本发明的冻干粉针剂，其为冷冻干燥粉针剂。在一个实施方案中，该冷冻干燥粉针剂为单剂量制剂(例如西林瓶装的粉针剂)，每一单位剂量中活性化合物的量(其在本发明中如未另外说明，均折算成以奥美拉唑计)可以例如但不限于约10mg、约20mg、约40mg、约60mg、约80mg、约100mg。

根据本发明的冻干粉针剂，其用注射用水复溶，通常而言复溶时间在30秒内，优选在20秒内，更优选在15秒内。

根据本发明的冻干粉针剂，其用水制成每1ml中含活性化合物4mg的溶液并根据中国药典2005年版二部附录VI H项下的方法测定，该溶液的pH值为9.5～11.5。在一个实施方案中，pH值为10.0～11.0。

本发明提供的冻干粉针剂可以在在25℃以下干燥处保存至少24个月，可以满足一般的冷冻干燥粉针剂的贮藏要求。

本发明所得冻干粉针剂特别是冷冻干燥粉针剂通常为白色或类白色的冻干块状物或其碎块或其粉末，无臭、味苦，易溶于水。

奥美拉唑是一对活性旋光对映体的消旋混合物，籍由高目标性的作用机制来降低胃酸的分泌，是胃壁细胞中酸泵的特殊抑制剂。该品作用迅速，每天一次的剂量能够可逆性的抑制胃酸的分泌。奥美拉唑是一种弱碱性物质，在胃壁细胞内小管这一高酸性环境中被浓缩转化为活性物质，抑制H⁺/K⁺-ATP酶(质子泵)。这种对胃酸形成最后步骤的抑制作用呈剂量相关性，并高度抑制基础胃酸分泌和刺激性胃酸分泌，但与刺激物无关。人体静脉给予奥美拉唑，呈剂量相关性的抑制胃酸分泌，为了迅速达到与多次口服20毫克相同的降低胃内酸度的作用，建议首次静脉内给予40毫克奥美拉唑。静注40毫克奥美拉唑迅速降低胃内酸度，24小时内平均下降90%。奥美拉唑的抑制胃酸分泌作用与药-时曲线下面积(AUC)相关，而与给药时的血药浓度无关。幽门螺杆菌与酸消化性疾病有关，包括十二指肠溃疡和胃溃疡，分别由95%和70%的十二指肠溃疡和胃溃疡与幽门螺杆菌感染有关。幽门螺杆菌是导致胃炎的主要因素。幽门螺杆菌和胃酸一起是导致消化性溃疡的主要因素。奥美拉唑与抗生素合用可根除幽门螺杆菌，这与迅速缓解症状、胃粘膜修复率高及消化性溃疡病的长期缓解相关，并因此减少了胃肠道出血等并发症，同时也减少了长期用抗泌酸药治疗的需要。任何方法，包括质子泵抑制剂所致胃酸减少，都增加胃肠道内正常菌群的数量，用抑酸药物治疗，则沙门菌和弯曲杆菌属感染胃肠道的危险性可能略有增加。在大鼠长期给予奥美拉唑的研究中，观察到胃ECL细胞增大和良性肿瘤，这是持续性高胃泌素血症因胃酸抑制的结果。在用H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂治疗后和部分底部切除术后也有类似的发现。显然这些变化并非上述药物的直接作用。

奥美拉唑的药代动力学：分布：健康人体分布容积约为0.3L/kg，肾功能不全病人也有相近的分布容积。老人或肝功能不全病人的分布容积稍低，血浆蛋白结合率约为95%。代谢和排泄：静脉内给予奥美拉唑，药-时曲线的平均终末相半衰期约为40分钟，总血浆清除率为0.3～0.6L/min。治疗期间半衰期未变化。奥美拉唑主要在肝脏中经细胞色素P450(CYP)酶系完全代谢。其中主要依赖特异的同功型CYP2C19(S-美芬妥英羟化酶)，该酶的遗传表达具有多态性，奥美拉唑经CYP2C19催化生成羟基奥美拉唑，这是血浆中的主要代谢产物。鉴于此，奥美拉唑与CYP2C19的其他底物之间可能会由于竞争性抑制而产生代谢上的药物-药物相互作用。奥美拉唑代谢物对胃酸的分泌没有作用。约80%的静脉内给药剂量以代谢物形式经尿液排泄，其余主要由胆汁分泌，经粪便排泄。肾衰病人奥美拉唑的清除未有变化，肝功能损害病人的清除半衰期增加，但每日一次口服剂量未见奥美拉唑积累。

奥美拉唑钠通常用于当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法：十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合征。特别地，奥美拉唑钠可用于消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血；应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；亦常用于预防重症疾病(如脑出血、严重创伤等)胃手术后预防再出血等；全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。在下面的例子中，使用的pH调节剂(在本发明中亦即酸碱调节剂)，如无另外说明，是1M氢氧化钠溶液或者1M盐酸溶液，其用量是使制备粉针剂时，使冷冻干燥前所配制的溶液的pH值调节至某一规定值或范围，该规定值或范围是冷冻干燥所得干粉用注射用水稀释成含活性成分4mg/ml的溶液所测定的pH值的值或范围。下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备冻干粉针剂的方法。在下面配液制备各种组合物中，如未另外说明，每批的总配液量为1000ml，但是列明配方时，均以每瓶含奥美拉唑钠以奥美拉唑计40mg的量阐明。

测定方法：

各种样品(包括本发明粉针剂)的含量测定方法(在本文可称为HPLC法A)：

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈300ml和硫酸氢四丁胺缓冲液(pH7.4，其配制法为：取四丁基硫酸氢铵6.78g与氢氧化钠0.8g，加pH7.4的磷酸盐缓冲液使溶解制成1000ml；其中该pH7.4的磷酸盐缓冲液的配制法为：取磷酸二氢钠十二水合物0.166g与磷酸氢二钠十二水合物1.074g，加水适量使成1000ml，即得)60ml，加同上法配制的pH7.4的磷酸盐缓冲液稀释成1000ml的溶液为流动相；检测波长为280nm；理论板数按奥美拉唑计算应不低于2000；

测定法：取以玻璃瓶装的本发明冷冻干燥粉针剂供试品(如未另外说明，每瓶含40mg奥美拉唑)5瓶，分别加稀释剂(其配制法为：取乙腈200ml，加pH11.0的磷酸盐缓冲液稀释至1000ml即得，临用新配；其中pH11.0的磷酸盐缓冲液配制方法为：取磷酸钠0.34g与磷酸氢二钠0.627g，加水适量使溶解成1000ml，用磷酸调节至pH11.0，即得)适量使内容物溶解，移至同一200ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml，置100ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取经60°C干燥4小时的奥美拉唑对照品约20mg，精密称定，置200ml量瓶中，加乙腈4ml与0.1mol/L氢氧化钠溶液2ml，超声10分钟使溶解，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，同时测定；按外标法以峰面积计算，即得。

各种样品(包括本发明粉针剂)的有关物质测定方法(在本文可称为HPLC法B)：

照英国药典2009版奥美拉唑(Omeprazole)品种的有关物质(Related substances)检测项下的方法，考察试样中杂质A、B、D、E的含量之和(在四个杂质在本发明中可称为特定杂质，它们可总称为总特定杂质，该杂质A、B、D、E的含量之和可称为总特定杂质含量)，以及总杂质含量；

其中杂质A为：5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇，英文名：5-methoxy-1H-benzimidazole-2-thiol；

杂质B为：2-[(RS)-[(3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基]-5-钾氧基-1H-苯并咪唑，英文名：2-[(RS)-[(3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulphinyl]-5-methoxy-1H-benzimidazole；

杂质D为：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑(奥美拉唑砜)，英文名：5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulphonyl]-1H-benzimidazole(omeprazole sulphone)；

杂质E为：4-甲氧基-2-[[(RS)-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)亚磺酰基]甲基]-3,5-二甲基吡啶1-氧化物，英文名：4-methoxy-2-[[(RS)-(5-methoxy-1H-benzimidazol-2-yl)sulphinyl]methyl]-3,5-dimethylpyridine1-oxide。

本领域技术人员公知上述杂质A、B、D、E是奥美拉唑或其盐的重要杂质，其存在对奥美拉唑产品的品质有重要的不良影响，因此控制它们是极具价值的。

化学稳定性考察方法：

本方法可以用于考察本发明各种产品模拟长期贮藏条件下的稳定性特别是化学稳定性。具体方法为：将制得的冷冻干燥粉针剂在45°C下放置4个月，测定试样中奥美拉唑的含量[45°C4月，可称为高温平均含量，mg/瓶，测定10瓶的平均值]相对于该试样在20°C下处理相应时间时奥美拉唑的含量[20°C4月，可称为常温平均含量，mg/瓶，测定10瓶的平均值]的百分数，可简称为残余含量(%)，计算式如下：

其中，高温平均含量(mg/瓶)和常温平均含量(mg/瓶)是样品经HPLC法A测定得到的每瓶中奥美拉唑的含量(10瓶的均值)。

此外，还照HPLC法B测定试样中的有关物质，即测定它们的总特定杂质含量，以及总杂质含量。对于每一试样，分别计算总特定杂质含量增加百分数(%，可简称为“总特杂增量”)以及总杂质含量增加百分数(%，可简称为“总杂增量”)，二者计算式如下：

制备例1、制备包含奥美拉唑钠的粉针剂

配方：

奥美拉唑钠	40mg，
		甲硫氨酸	5mg，
EDTA-2Na	1.5mg，
		pH调节剂	至pH10.5，
注射用水	适量，加至1ml。

制备方法：

(1)称取处方量的主药和辅料，置于不锈钢桶中，加入处方量约80%的注射用水，使各组分溶解，再按溶液体积加入0.1%(w/v)的活性炭，搅拌30分钟，过滤脱炭，补加注射用水至接近处方全量。

(2)滤液取样，测定pH值，必要时用pH调节剂调节至规定值(该规定值是冷冻干燥所得干粉用注射用水稀释成含活性成分4mg/ml的溶液所测定的pH值的值，下同)，再补加注射用水至处方全量。

(3)药液先用0.45um微孔滤膜过滤，再用0.22um微孔滤膜过滤2次。

(4)以每瓶灌装药液1ml灌装于5ml西林瓶中(在以下各例子中，引用本制备例方法时，如未另外说明，灌装药液量为包含40mg活性化合物的药液体积；在其它例子中如果灌装药液体积明显增加或者明显减小，可以根据经验适当调整西林瓶的体积)，半加胶塞。

(5)按照本文所述冻干曲线A进行冷冻干燥，至水分低于3%；冻干结束后，进行液压加塞；扎铝盖，即得。在本发明中制备例1的样品可简称为Ex1；其它制备例的样品亦可类似表示。

补充制备例1：参考以上制备例1的方法，不同的是将其中的甲硫氨酸的量进行调整，分别为0mg、1mg、2mg、3mg、4mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg，得到的粉针剂编号分别为Ex100、Ex101、Ex102、Ex103、Ex104、Ex106、Ex107、Ex108、Ex109、Ex110、Ex115、Ex120。

现有技术制品1：照CN102512380A(中国专利申请号2011104290438，海南锦瑞)说明书[0153]至[0159]段处方1的处方和制法来制备(每瓶含活性成分按奥美拉唑计为40mg)，得到的粉针剂编号CN380A，其制剂处方为：

现有技术制品2：照CN101283986A(中国专利申请号2008100621603，海南瑞基)说明书第3页实施例1的处方和制法来制备(每瓶含活性成分按奥美拉唑计为40mg)，得到的粉针剂编号CN986A，其制剂处方为：

现有技术制品3：照CN101744777B(中国专利申请号2009102443785，四环科宝)说明书[0203]至[0207]段实施例1的处方和制法来制备(每瓶含活性成分按奥美拉唑计为40mg)，得到的粉针剂编号CN777B，其制剂处方为：

实施例1

稳定性考察例：照本文化学稳定性考察方法测定以上实施例1部分制备的试样在45°C下放置4个月后的化学稳定性，特别是测定它们的残余含量(%)、总特杂增量(%)和总杂增量(%)，结果如以下表1所示。

表1

试样	残余含量(%)	总特杂增量(%)	总杂增量(%)
				Ex100	96.6	340	435
Ex101	97.1	270	311
				Ex102	98.3	155	244
Ex103	99.1	42	78
				Ex104	99.2	33	69
Ex1	99.4	35	73
				Ex106	99.2	34	83

Ex107	99.3	45	78
				Ex108	98.4	52	93
Ex109	98.3	58	112
				Ex110	98.5	63	144
Ex115	98.0	56	163
				Ex120	98.1	67	190
CN380A	96.8	154	243
				CN986A	97.3	186	294
CN777B	97.7	185	281

结果显示，在甲硫氨酸的量为3mg～7mg的范围内，本发明粉针剂在经高温处理后含量较高，并且总特杂增量(%)和总杂增量(%)居于较低水平，然而在甲硫氨酸的量较低时，总特杂增量(%)和总杂增量(%)居于较高水平，显示产品在化学稳定性方面明显不能满意，而当甲硫氨酸的量较高时，总特杂增量(%)虽然居于较低水平，然而这些试样的总杂增量(%)有明显增高的趋势，显示在甲硫氨酸的量为3mg～7mg的范围内本发明粉针剂具有良好的稳定性。现有技术制备得到的粉针剂在总特杂增量(%)和总杂增量(%)两方面亦均不如本发明粉针理想。

此外，在这些经高温处理的样品的复溶溶液中，Ex110、Ex115、Ex120三者显示不同程度的黄色，并且甲硫氨酸量越大，颜色越深。

性能考察例：粉针剂的外观和溶解性测定

分别取实施例1中制备的各试样粉针剂，揭开瓶盖塑料顶，用注射器从瓶塞穿刺注入注射用水(用量约为相应样品冷冻干燥前溶液体积的3倍)，用秒表记录复溶时间，每批样品测试5次，取平均值。

结果，表1中的全部试样的复溶时间均在25～55秒的范围内，例如Ex1的复溶时间为27秒，例如Ex103、Ex104、Ex106、Ex107四者的复溶时间均在26～31秒的范围内，表明这些试样具有较快的临床基本可接受的复溶性能；又例如Ex100、Ex101、Ex115、Ex120、CN380A、CN986A、CN777B它们的复溶时间均在33～45秒的范围内，例如Ex120和CN777B的复溶时间分别为36秒和41秒。

Ex103、Ex104、Ex1、Ex106、Ex107这些试样的外观均呈结实、完整的圆饼状，无裂块、喷瓶等异常情况。Ex115、Ex120出现不同程度的裂块、喷瓶。

制备例2、本发明粉针剂

处方和制法参照制备例1，不同的仅是将其中的EDTA-2Na用量改为1mg或2mg，得到两个批号的粉针，编号分别记为Ex21、Ex22。

处方和制法参照制备例1，不同的仅是将其中的pH值控制为10.0或11.0，并且使用本文所述冻干曲线B进行冷冻干燥，得到两个批号的粉针，编号分别记为Ex23、Ex24。

处方和制法参照制备例1，不同的仅是将其中注射用水的量调整使得步骤(3)所得滤液的固形物含量为4%、7%、10%，得到三个批号的粉针，编号分别记为Ex25、Ex26、Ex27。

测定Ex21至Ex27这些试样的在45°C下放置4个月后的化学稳定性，结果残余含量均在99.1～99.7%范围内，总特杂增量(%)均在35～50%范围内，总杂增量(%)均在65～90%范围内。全部试样的复溶时间均在20～28秒的范围内，外观均呈结实、完整的圆饼状，无裂块、喷瓶等异常情况。

制备例3、本发明粉针剂

配方：

奥美拉唑钠	40mg，
		甲硫氨酸	5mg，
氨丁三醇	6mg，
		EDTA-2Na	1.5mg，
pH调节剂	至pH10.5，
		注射用水	适量，加至1ml。

制备方法：参照制备例1的方法进行，得到的粉针编号记为Ex3。

参考以上试样Ex3的处方和制法，不同的是将其中氨丁三醇量改为4mg或8mg，得到二个批号的粉针，编号分别记为Ex31、Ex32。

参考以上试样Ex3的处方和制法，不同的是将其中甲硫氨酸量改为3mg或7mg，得到二个批号的粉针，编号分别记为Ex33、Ex34。

参考以上试样Ex3的处方和制法，不同的是将其中EDTA-2Na量改为1mg或2mg，得到二个批号的粉针，编号分别记为Ex35、Ex36。

参考以上试样Ex3的处方和制法，不同的是将其中pH值改为10.0或11.0，得到二个批号的粉针，编号分别记为Ex37、Ex38。

参考以上试样Ex3的处方和制法，不同的是向处方中加入20mg的甘露醇或右旋糖苷，得到二个批号的粉针，编号分别记为Ex39、Ex40。

测定Ex3以及Ex31至Ex40这些试样的在45°C下放置4个月后的化学稳定性，结果残余含量均在99.2～99.7%范围内，总特杂增量(%)均在35～50%范围内，总杂增量(%)均在60～85%范围内。全部试样的外观均呈结实、完整的圆饼状，无裂块、喷瓶等异常情况。

在上文所述的性能考察试验中，出人意料地发现，全部试样的复溶时间均在3～9秒的范围内，例如Ex3的复溶时间为4秒，Ex31的复溶时间为9秒，Ex38的复溶时间为5秒，表明在本发明配方中加入氨丁三醇对于获得溶解性能良好的粉针具有令人满意的结果。

长期稳定性试验：

取本发明粉针试样：Ex103、Ex104、Ex1、Ex106、Ex107，Ex21至Ex27，Ex3，Ex31至Ex40。使这些样品在20±2°C的室温条件下放置3年，参考上文化学稳定性考察方法，不同的是其中的“常温”结果以0月的结果代替。结果显示，本发明上述粉针试样与对照试样均具有良好的稳定性，例如残余含量(%)均在95～97%范围内(0月时测定的含量(%)均在标示量的99～101%范围内)，均在该产品标准(国家食品药品监督管理局标准号YBH12312005，该标准适用于有效期规定为2年的市售注射用奥美拉唑钠(国药准字H20055327，成都天台山制药有限公司生产)的质量控制)规定的93～107%范围内。照该标准方法测定这些粉针剂的酸碱度(用注射用水溶解制成含活性成分约4mg/ml的溶液)，pH均在10.4～10.8范围内，均在标准规定的10.1～11.1范围内。照该标准方法测定这些粉针剂的有关物质，最大的单一杂质均小于0.3%(标准规定应小于1.0%)，总杂质均小于0.7%(标准规定应小于2.0%)，表明这些试样在长期放置3年后仍然具有良好的稳定性。例如Ex1室温条件下放置3年后残余含量(%，与0月相比)为97.7%，最大的单一杂质为0.133%，总杂质为0.302%，其它指标均符合标准YBH12312005中的规定。

Claims (10)

1.一种冻干粉针剂，其中包含奥美拉唑钠、甲硫氨酸、乙二胺四乙酸二钠、氨丁三醇、和任选的酸碱调节剂；以每40重量份的奥美拉唑钠计，甲硫氨酸的量为3-7重量份，氨丁三醇的量为4-8重量份，乙二胺四乙酸二钠的量为1-2重量份；所述酸碱调节剂的量是，使所述冻干粉针剂用注射用水溶解成含奥美拉唑钠40mg/ml浓度的溶液时该溶液的pH值在9.5～11.5范围内的量。

2.根据权利要求1的冻干粉针剂，其中所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。

3.根据权利要求1的冻干粉针剂，其中所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液。

4.根据权利要求1的冻干粉针剂，其中所述的酸碱调节剂是1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。

5.根据权利要求1的冻干粉针剂，其水份含量低于5％。

6.根据权利要求1的冻干粉针剂，其中所述酸碱调节剂的量是，使所述冻干粉针剂用注射用水溶解成含奥美拉唑钠40mg/ml浓度的溶液时该溶液的pH值在10.0～11.0范围内的量。

7.根据权利要求1的冻干粉针剂，其是按包括如下步骤的方法制备得到的：

(a)称取处方量的奥美拉唑钠和甲硫氨酸、乙二胺四乙酸二钠和氨丁三醇，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节至pH11.0～11.5；

(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；

(d)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。

8.根据权利要求7的冻干粉针剂，其中步骤(c)所得经过滤的滤液，其中固形物含量为3～20％(w/v)。

9.根据权利要求1的冻干粉针剂，其中还包含其它药学可接受的赋形剂，所述赋形剂选自：甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘氨酸、右旋糖苷、氯化钠、及其组合。

10.制备权利要求1的冻干粉针剂的方法，其包括以下步骤：

(a)称取处方量的奥美拉唑钠和甲硫氨酸、乙二胺四乙酸二钠和氨丁三醇，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节至pH11.0～11.5；

(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；

(d)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。