CN103204841A - 奥美拉唑钠及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及奥美拉唑钠及制备方法,具体地说,本发明涉及制备奥美拉唑或其盐的方法,其包括如下步骤:(1)使2-卤代甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶或其盐和2-巯基5-甲氧基-1H-苯并咪唑对接生成5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑;(2)使5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑氧化生成奥美拉唑。本发明还涉及本发明制备得到的奥美拉唑或其钠盐。本发明方法所得产物纯度高。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域,涉及一种可用于治疗胃病的奥美拉唑钠,本发明的奥美拉唑钠具有良好的性质。
背景技术
消化系统疾病是常见、多发病,同时也是一种极易复发的慢性病,迄今尚未有彻底根治的有效手段,这己成为药学领域研究的重点课题之一。统计分析表明:全球消化系统的发病率占人类的10~12%,我国城镇消化系统疾病的发病率为11.43%,与欧美许多发达国家基本相似。由于饮食结构的特点,南方城市和西南地区居民的患病率比较偏高,而中老年人消化性溃疡的发生率较多,已是消化系统药物的主要消费者。
质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors,简称为PPIs)的问世开辟了抗消化性溃疡药物新的作用途径,它崛起于20世纪80年代。第一代产品奥美拉唑于1979年合成,1988年在瑞士上市。其抑酸作用并不在于阻断各种受体,而是进入胃壁细胞分泌小管的高酸环境中与H+结合形成有活性的次磺酸和次磺酰胺,与H+/K+-ATP酶的巯基脱水偶联,导致体内H+/K+-ATP酶活性永久被抑制。该药具有高度选择性,可抑制胃酸形成的最后步骤,所以无论是对基础胃酸分泌还是对各种形式的应激性胃酸分泌。都可有效地抑制。该药抑酸完全,作用强,持续时间长久。对消化性溃疡的疗效较高,疗程也较短,溃疡愈合的时间比H2受体拮抗剂快。
奥美拉唑钠是首个上市的质子泵抑制剂,由瑞典阿斯特拉制药公司(阿斯利康制药前身)研发成功,于1988年在瑞士首先上市,商品名为“Antra”。1989年进入美国市场,用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合征,商品名为“洛赛克”。从此,洛赛克便风靡全球,成为美国处方量最大的药物之一,在1998~2000年间,连续3年排名全球畅销药物之首。2000年洛赛克全球销售额为62.60亿美元,堪称20世纪末“重磅炸弹”。
奥美拉唑钠的化学名为:5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠一水合物,英文名为:Omeprazole Sodium,分子量:385.4,分子式:C17H18N3NaO3S·H2O,结构式如下:
奥美拉唑钠可高度选择性地与胃壁细胞中H+/K+-ATP酶结合,使其失去活性,从而控制和阻断胃酸分泌的最后环节,使胃壁细胞内的H+不能转运到胃中,是一强力胃酸分泌抑制剂。对十二指肠溃疡、胃溃疡、返流性食管炎、卓一艾氏综合症等均有显著疗效。
目前上市的奥美拉唑制剂形式有多种,例如片剂、胶囊、微丸等口服剂型。由于奥美拉唑水溶性差,在将其制成注射制剂时需要使用奥美拉唑的盐作为活性成分。奥美拉唑与氢氧化钠在一定条件下可形成易溶于水的奥美拉唑钠,其为奥美拉唑冻干粉针的主要药用形式。目前上市的奥美拉唑钠冻干粉针剂多为静脉滴注,而且临床资料显示静脉滴注疗效稳定,作用比口服等其他给药途径更迅速。
目前,已有多篇专利报道了奥美拉唑钠的制备方法,大多采用奥美拉唑和氢氧化钠、醇钠或乙酰乙酸酯钠反应,而奥美拉唑的制备是通过多步反应制备,最后将制备的中间体2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐在氢氧化钠的有机溶剂中进行对接,收率一直在70-80%之间,反应时间较长,得到硫醚中间体5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1-苯并咪唑氧化为产品奥美拉唑,纯度较差,收率不高。
已经发现,奥美拉唑钠原料和制剂中的一些特定杂质的量需要作特别控制。因此本领域期待有新的方法以获得具有良好纯度特别是一些特定杂质量较低的奥美拉唑钠原料。
发明内容
本发明目的在于提供一种新的方法以获得具有良好纯度特别是一些特定杂质量较低的奥美拉唑钠原料。本发明人令人意外地发现,具有特定反应条件的合成方法为获得具有良好纯度特别是一些特定杂质量较低的奥美拉唑钠原料提供了可能。本发明因此而得以完成。
本发明第一方面提供了制备奥美拉唑或其盐的方法,其包括如下步骤:
(1)使2-卤代甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶或其盐和2-巯基5-甲氧基-1H-苯并咪唑对接生成5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑;
(2)使5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑氧化生成奥美拉唑。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法,其中步骤(1)中使用碘化钠作为催化剂进行反应。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法,其中步骤(1)中使用含氢氧化钠的乙醇和丙酮作为反应溶剂。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法,其中步骤(1)中将2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐加入含氢氧化钠的乙醇和丙酮混合溶剂,同时加入碘化钠,加热回流,冷却,过滤,减压蒸馏,再加入乙酸乙酯溶解,用水洗涤,用固体干燥剂干燥有机相,过滤,浓缩,加入丙酮,冷冻,析出固体,过滤,得类白色固体5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法,其中步骤(1)中所述的固体干燥剂没有特别限制,例如可以选自无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙和活性氧化铝,优选为无水硫酸钠。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法,其中步骤(1)中加热回流后冷却到室温;加入丙酮后,有机相冷冻到0°C。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法,其中步骤(2)中使用过氧乙酸为氧化剂。在一个实施方案中,步骤(2)中反应温度优选控制在-25°C~-10°C,更加优选步骤(2)中反应温度控制在-25°C。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法,其中还包括步骤(3),即将奥美拉唑成盐得到奥美拉唑盐。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法,其包括如下步骤:
(1)使2-卤代甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶或其盐和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑以含氢氧化钠的乙醇和丙酮为溶剂、以碘化钠为催化剂反应得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑;
(2)使5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑以过氧乙酸为氧化剂经氧化生成奥美拉唑;
(3)奥美拉唑和氢氧化钠或钠盐反应得奥美拉唑钠。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法,其包括如下步骤:
(1)将2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐加入含氢氧化钠的乙醇和丙酮混合溶剂,同时加入碘化钠,反应得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑;
(2)将5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于乙酸乙酯中,控制反应温度-25°C~-10°C,滴加过氧乙酸反应,得到奥美拉唑;
(3)将奥美拉唑加入到异丙醇中,加入氢氧化钠或钠盐的水溶液,反应得到奥美拉唑钠。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法,其中步骤(1)中2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的摩尔比优选为1:1。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法,其中步骤(1)中乙醇和丙酮混合溶剂中乙醇和丙酮的体积比优选为3:1,乙醇和丙酮混合溶剂中还包括氢氧化钠,氢氧化钠和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑摩尔比优选为2:1。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法,其中步骤(1)中碘化钠和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的摩尔比为(0.02~0.04):1,优选0.033:1。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法,其中步骤(2)中5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑:过氧乙酸的摩尔比为1:1.1~1.3,例如约1:1.2。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法,其中步骤(2)的氧化反应中添加有乳酸;进一步地,所述的乳酸是与过氧乙酸一起加入到反应物中的;进一步地,所述的乳酸的摩尔量是化合物5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑的0.1~0.3倍。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法,其中上述合成方法中,步骤(3)中奥美拉唑:钠盐的摩尔比为1:1-1.5,优选为1:1.1。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法,其中所述步骤(2)中,反应后调节pH值,析出沉淀,过滤,用水洗涤,干燥,然后用有机溶剂重结晶得白色固体奥美拉唑。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法,其中所述步骤(2)中,所述pH调节剂没有特别限制,例如用5%-15%的氢氧化钠溶液调节反应体系的pH值至7.5-8.5,更优选地,用10%的氢氧化钠溶液调节反应体系的pH值至8.0。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法,其中所述步骤(2)中,重结晶用的有机溶剂也没有特别限制,例如可以选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、丙酮中一种或一种以上,优选甲醇。
根据本发明第一方面任一实施方案的方法,其中步骤(3)中所述的氢氧化钠或钠盐,例如可以选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、枸橼酸钠,优选氢氧化钠。
进一步地,本发明第二方面提供了一种奥美拉唑或奥美拉唑钠,其中相对于主成分而言,杂质C含量为0.001~0.010%,杂质D含量为0.005~0.025%。在一个实施方案中,所述杂质C含量为0.003~0.010%,杂质D含量为0.010~0.020%。
根据本发明第二方面的奥美拉唑或奥美拉唑钠,其是基本上照本发明第一方面任一实施方案所述方法制备得到的。
本发明所述的奥美拉唑钠合成方法中,在2-卤代甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶或其盐和2-巯基5-甲氧基-1H-苯并咪唑对接生成5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑的反应体系中,以碘化钠作为催化剂,乙醇和丙酮作为反应溶剂,可使反应时间缩短,特别是产品收率有了很大提高,超过88%,且副反应减少,产品纯度也比较好,为下步反应打下很好的基础。在5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑氧化生成奥美拉唑的步骤中,发现以过氧乙酸为氧化剂,不仅降低成本,而且可以改善氧化条件,减少副反应发生,取得令人意外的发明效果,控制反应体系在合适温度下,可以高收率得到高纯度的奥美拉唑钠,取得显著的发明技术效果。特别是,在氧化反应中,使用一定量的乳酸对于降低与氧化反应有关的杂质是有益的。
在本发明上述制备方法的步骤中,虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别,然而,本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
本发明的任一方面的任一实施方案,可以与其它实施方案进行组合,只要它们不会出现矛盾。此外,在本发明任一方面的任一实施方案中,任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征,只要它们不会出现矛盾。
下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献,它们的全部内容通过引用并入本文,并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时,以本发明的表述为准。此外,本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义,即便如此,本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释,提及的术语和短语如有与公知含义不一致的,以本发明所表述的含义为准。
本发明活性成分是具有下式结构的化合物:
在本发明的上述化合物还将包括其可能存在的任一种单一异构体,或者所述化合物可能存在的任意2个以上的异构体以任意比例的混合物。
奥美拉唑是一对活性旋光对映体的消旋混合物,籍由高目标性的作用机制来降低胃酸的分泌,是胃壁细胞中酸泵的特殊抑制剂。该品作用迅速,每天一次的剂量能够可逆性的抑制胃酸的分泌。奥美拉唑是一种弱碱性物质,在胃壁细胞内小管这一高酸性环境中被浓缩转化为活性物质,抑制H+/K+-ATP酶(质子泵)。这种对胃酸形成最后步骤的抑制作用呈剂量相关性,并高度抑制基础胃酸分泌和刺激性胃酸分泌,但与刺激物无关。人体静脉给予奥美拉唑,呈剂量相关性的抑制胃酸分泌,为了迅速达到与多次口服20毫克相同的降低胃内酸度的作用,建议首次静脉内给予40毫克奥美拉唑。静注40毫克奥美拉唑迅速降低胃内酸度,24小时内平均下降90%。奥美拉唑的抑制胃酸分泌作用与药-时曲线下面积(AUC)相关,而与给药时的血药浓度无关。幽门螺杆菌与酸消化性疾病有关,包括十二指肠溃疡和胃溃疡,分别由95%和70%的十二指肠溃疡和胃溃疡与幽门螺杆菌感染有关。幽门螺杆菌是导致胃炎的主要因素。幽门螺杆菌和胃酸一起是导致消化性溃疡的主要因素。奥美拉唑与抗生素合用可根除幽门螺杆菌,这与迅速缓解症状、胃粘膜修复率高及消化性溃疡病的长期缓解相关,并因此减少了胃肠道出血等并发症,同时也减少了长期用抗泌酸药治疗的需要。任何方法,包括质子泵抑制剂所致胃酸减少,都增加胃肠道内正常菌群的数量,用抑酸药物治疗,则沙门菌和弯曲杆菌属感染胃肠道的危险性可能略有增加。在大鼠长期给予奥美拉唑的研究中,观察到胃ECL细胞增大和良性肿瘤,这是持续性高胃泌素血症因胃酸抑制的结果。在用H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂治疗后和部分底部切除术后也有类似的发现。显然这些变化并非上述药物的直接作用。
奥美拉唑的药代动力学:分布:健康人体分布容积约为0.3L/kg,肾功能不全病人也有相近的分布容积。老人或肝功能不全病人的分布容积稍低,血浆蛋白结合率约为95%。代谢和排泄:静脉内给予奥美拉唑,药-时曲线的平均终末相半衰期约为40分钟,总血浆清除率为0.3~0.6L/min。治疗期间半衰期未变化。奥美拉唑主要在肝脏中经细胞色素P450(CYP)酶系完全代谢。其中主要依赖特异的同功型CYP2C19(S-美芬妥英羟化酶),该酶的遗传表达具有多态性,奥美拉唑经CYP2C19催化生成羟基奥美拉唑,这是血浆中的主要代谢产物。鉴于此,奥美拉唑与CYP2C19的其他底物之间可能会由于竞争性抑制而产生代谢上的药物-药物相互作用。奥美拉唑代谢物对胃酸的分泌没有作用。约80%的静脉内给药剂量以代谢物形式经尿液排泄,其余主要由胆汁分泌,经粪便排泄。肾衰病人奥美拉唑的清除未有变化,肝功能损害病人的清除半衰期增加,但每日一次口服剂量未见奥美拉唑积累。
奥美拉唑钠通常用于当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法:十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合征。特别地,奥美拉唑钠可用于消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血;应激状态时并发的急性胃黏膜损害,和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤;亦常用于预防重症疾病(如脑出血、严重创伤等)胃手术后预防再出血等;全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述,然而,本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解,在不背离本发明的精神和范围的前提下,可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的,但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明,而不是限制本发明。
测定方法:
各种样品(可以是合成中间体、原料和由原料制成的制剂中间体和制剂)中的主成分的含量测定可照以下方法进行(在本文可称为【HPLC法A】)。
【HPLC法A】:
色谱条件与系统适用性试验:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以乙腈300ml和硫酸氢四丁胺缓冲液(pH7.4,其配制法为:取四丁基硫酸氢铵6.78g与氢氧化钠0.8g,加pH7.4的磷酸盐缓冲液使溶解制成1000ml;其中该pH7.4的磷酸盐缓冲液的配制法为:取磷酸二氢钠十二水合物0.166g与磷酸氢二钠十二水合物1.074g,加水适量使成1000ml,即得)60ml,加同上法配制的pH7.4的磷酸盐缓冲液稀释成1000ml的溶液为流动相;检测波长为280nm;理论板数按奥美拉唑计算应不低于2000;
测定法:取供试品,在200ml量瓶中加稀释剂(其配制法为:取乙腈200ml,加pH11.0的磷酸盐缓冲液稀释至1000ml即得,临用新配;其中pH11.0的磷酸盐缓冲液配制方法为:取磷酸钠0.34g与磷酸氢二钠0.627g,加水适量使溶解成1000ml,用磷酸调节至pH11.0,即得)溶解并稀释至刻度,摇匀,精密量取适量,用上述溶剂定量稀释制成每1ml中约含待检成分(例如奥美拉唑)40ug的溶液,精密量取20ul,注入液相色谱仪,记录色谱图;另取待检成分(例如奥美拉唑)对照品适量,精密称定,配制成40ug/ml的溶液,同法测定;按外标法以峰面积计算。
各种样品(可以是合成中间体、原料和由原料制成的制剂中间体和制剂)中的主成分或有关物质可照以下方法进行(在本文可称为【HPLC法B】):
【HPLC法B】
照英国药典2009版奥美拉唑(Omeprazole)品种的有关物质(Related substances)检测项下的方法,考察试样中杂质C、D相对于奥美拉唑的含量,这两个杂质均与氧化反应有关,例如杂质C是未经氧化的中间体,而杂质D是过度氧化的氧化产物。
杂质C:上式中R=OCH3,X=S,化学名:5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑,
杂质D:上式中R=OCH3,X=SO2,化学名:5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑;
本领域技术人员公知上述各杂质是奥美拉唑或其盐的重要杂质,其存在对奥美拉唑产品的品质有重要的不良影响,因此控制它们是极具价值的。
实施例1:制备5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑
将180克(1mol)的2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和222克(1mol)的2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐加入5升的乙醇和丙酮混合溶剂(V:V=3:1)中,其中包含80克(2mol)的氢氧化钠,同时加入5克(0.033mol)碘化钠,此反应混合物被加热回流1.5小时,冷却到室温,过滤除去不溶物质,滤液减压蒸馏除去大部分溶剂,剩余物里加入3升乙酸乙酯溶解,分别用1升水洗涤两次,用无水硫酸钠干燥有机相,过滤,浓缩,剩余物里加入丙酮400ml。有机相冷冻到0℃,过夜析出固体,过滤得到315.8克类白色固体5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑,收率:95%,mp:117-119°C。
实施例2:制备奥美拉唑
将实施例1制得的5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑加入到1500ml的乙酸乙酯,将反应体系冷却到-25℃,维持此反应温度,缓慢加入过氧乙酸(其量为5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑摩尔量的1.2倍)和乳酸(其量为5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑摩尔量的0.2倍)的混合物,加完后继续反应0.5小时,同时用10%的氢氧化钠调节反应体系的pH值,维持在pH=8,有沉淀析出,过滤,用水洗涤滤饼,干燥,然后用甲醇重结晶得白色固体奥美拉唑,收率:94.8%。
使用本发明所述【HPLC法B】测定以上所得奥美拉唑中杂质C(未氧化的杂质)和杂质D(过度氧化的杂质)相对于奥美拉唑的含量(即该产物中杂质C或杂质D的量除以奥美拉唑的百分数),结果杂质C含量为0.006%,杂质D含量为0.015%,HPLC纯度大于99.6%。
实施例21:制备奥美拉唑
参考以上实施例2的方法,不同的是乳酸用量为5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑摩尔量的0.1倍。【HPLC法B】测定结果:杂质C含量为0.004%,杂质D含量为0.016%,HPLC纯度大于99.7%。
实施例22:制备奥美拉唑
参考以上实施例2的方法,不同的是乳酸用量为5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑摩尔量的0.3倍。【HPLC法B】测定结果:杂质C含量为0.005%,杂质D含量为0.013%,HPLC纯度大于99.7%。
实施例23:制备奥美拉唑
参考以上实施例2的方法,不同的是乳酸用量为5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑摩尔量的0.5倍或1.0倍。【HPLC法B】测定结果杂质:杂质C含量均在0.004~0.006%之间,杂质D含量均在0.012~0.015%之间,但是HPLC纯度大于在99.1~99.2%之间。由此显示虽然乳酸的添加有助于获得含杂质C、D量较低的产物,但是产物的总体纯度并不理想。因此在本发明中乳酸用量为5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑摩尔量的0.1~0.3倍是有益的。
实施例24:制备奥美拉唑
参考以上实施例2的方法,不同的是不添加乳酸。【HPLC法B】测定结果:杂质C含量为0.194%,杂质D含量为0.338%,HPLC纯度99.1%。本发明人在额外的补充试验中还发现,当参考以上实施例2的方法,不同的是乳酸用量为5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑摩尔量的0.05倍时,【HPLC法B】测定结果:杂质C含量为0.191%,杂质D含量为0.332%,HPLC纯度99.2%,显示较少量的乳酸无法实现本发明的效果。
实施例25:制备奥美拉唑
参照CN1227246C说明书第11/14页第20行至第12/14页第13行记载的方法制备得到奥美拉唑。【HPLC法B】测定结果:杂质C含量为0.213%,杂质D含量为0.251%,HPLC纯度99.1%。上述【HPLC法B】区别于CN1227246C中记载的说明书第10/14页第3行至第11/14页第17行记载实施例1的HPLC法,本发明人对本文实施例25制备得到奥美拉唑经上述CN1227246C的HPLC法测定,结果杂质C含量为0.217%,HPLC纯度99.0%,与本发明【HPLC法B】结果基本一致,但杂质D与主成分色谱峰分离不开而无法检测。
实施例3:制备奥美拉唑钠
将实施例2制得的奥美拉唑加入到1000ml的异丙醇中,同时滴加氢氧化钠水溶液(将37.1克的氢氧化钠溶解在60ml的蒸馏水中),此混合物在室温搅拌1小时,然后过滤,用40ml异丙醇洗涤滤饼,在40℃下真空干燥得产品344克,收率97.7%。元素分析、1H NMR谱、质谱均与CN101486706A所载奥美拉唑钠结果相同。【HPLC法B】测定结果:杂质C含量为0.004%,杂质D含量为0.011%,HPLC纯度99.9%。
实施例31:制备奥美拉唑钠
分别使用实施例21、22、23制得的奥美拉唑为原料,照实施例3的方法制备奥美拉唑钠。所得三批产物经【HPLC法B】测定结果:杂质C含量均在0.003~0.006%之间,杂质D含量均在0.009~0.014%之间,HPLC纯度均大于99.85%。
分别使用实施例24、25制得的奥美拉唑为原料,照实施例3的方法制备奥美拉唑钠。所得三批产物经【HPLC法B】测定结果:杂质C含量均在0.15~0.20%之间,杂质D含量均在0.20~0.30%之间,HPLC纯度均在99.3~99.5%之间。可见在成钠盐的过程中特定杂质并不能有效地降低,因此在氧化反应过程中降低与氧化反应有关的杂质C和D是非常有益的。
已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在木偏离本发明的精神和范围的前提下,本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案,其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种制备奥美拉唑或其盐的方法,其包括如下步骤:
(1)使2-卤代甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶或其盐和2-巯基5-甲氧基-1H-苯并咪唑对接生成5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑;
(2)使5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑氧化生成奥美拉唑。
2.根据权利要求1的方法,其中步骤(1)中使用碘化钠作为催化剂进行反应;或者,其中步骤(1)中使用含氢氧化钠的乙醇和丙酮作为反应溶剂;或者,其中步骤(1)中将2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐加入含氢氧化钠的乙醇和丙酮混合溶剂,同时加入碘化钠,加热回流,冷却,过滤,减压蒸馏,再加入乙酸乙酯溶解,用水洗涤,用固体干燥剂干燥有机相,过滤,浓缩,加入丙酮,冷冻,析出固体,过滤,得5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑。
3.根据权利要求2的方法,其中步骤(1)中所述的固体干燥剂选自无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙和活性氧化铝,优选为无水硫酸钠;或者,其中步骤(1)中加热回流后冷却到室温;加入丙酮后,有机相冷冻到0°C。
4.根据权利要求1至3的方法,其中步骤(2)中使用过氧乙酸为氧化剂;或者,步骤(2)中反应温度优选控制在-25°C~-10°C,更加优选步骤(2)中反应温度控制在-25°C;或者,其中还包括步骤(3),即将奥美拉唑成盐得到奥美拉唑盐。
5.根据权利要求1至4的方法,其包括如下步骤:
(1)使2-卤代甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶或其盐和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑以含氢氧化钠的乙醇和丙酮为溶剂、以碘化钠为催化剂反应得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑;
(2)使5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑以过氧乙酸为氧化剂经氧化生成奥美拉唑;
(3)奥美拉唑和氢氧化钠或钠盐反应得奥美拉唑钠,
或者,其包括如下步骤:
(1)将2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐加入含氢氧化钠的乙醇和丙酮混合溶剂,同时加入碘化钠,反应得到5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑;
(2)将5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑溶于乙酸乙酯中,控制反应温度-25°C~-10°C,滴加过氧乙酸反应,得到奥美拉唑;
(3)将奥美拉唑加入到异丙醇中,加入氢氧化钠或钠盐的水溶液,反应得到奥美拉唑钠。
6.根据权利要求1至5的方法,其中步骤(1)中2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的摩尔比优选为1:1;或者,其中步骤(1)中乙醇和丙酮混合溶剂中乙醇和丙酮的体积比优选为3:1,乙醇和丙酮混合溶剂中还包括氢氧化钠,氢氧化钠和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑摩尔比优选为2:1;或者,其中步骤(1)中碘化钠和2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的摩尔比为(0.02~0.04):1,优选0.033:1。
7.根据权利要求1至6的方法,其中步骤(2)中5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑:过氧乙酸的摩尔比为1:1.1~1.3,例如约1:1.2。
8.根据权利要求1至7的方法,其中步骤(2)的氧化反应中添加有乳酸;进一步地,所述的乳酸是与过氧乙酸一起加入到反应物中的;进一步地,所述的乳酸的摩尔量是化合物5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑的0.1~0.3倍。
9.根据权利要求1至8的方法,其中所述步骤(2)中,反应后调节pH值,析出沉淀,过滤,用水洗涤,干燥,然后用有机溶剂重结晶得白色固体奥美拉唑;或者,其中所述步骤(2)中,所述pH调节剂没有特别限制,例如用5%-15%的氢氧化钠溶液调节反应体系的pH值至7.5-8.5,更优选地,用10%的氢氧化钠溶液调节反应体系的pH值至8.0;或者,其中所述步骤(2)中,重结晶用的有机溶剂也没有特别限制,例如可以选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、丙酮中一种或一种以上,优选甲醇。
10.一种奥美拉唑或奥美拉唑钠,其中相对于主成分而言,杂质C含量为0.001~0.010%,杂质D含量为0.005~0.025%;或者,所述杂质C含量为0.003~0.010%,杂质D含量为0.010~0.020%。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104045627A (zh) * | 2014-05-21 | 2014-09-17 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种奥美拉唑纯化方法 |
CN104127387A (zh) * | 2014-02-21 | 2014-11-05 | 杭州长典医药科技有限公司 | 奥美拉唑钠特种超细粉体冻干制剂及其制备方法 |
CN104788426A (zh) * | 2015-04-02 | 2015-07-22 | 天津大学 | 一种奥美拉唑钠半水合物及其制备方法 |
CN112898272A (zh) * | 2021-01-29 | 2021-06-04 | 海南葫芦娃药业集团股份有限公司 | 一种降低奥美拉唑钠杂质d的纯化方法 |
CN113121499A (zh) * | 2021-04-13 | 2021-07-16 | 海南锦瑞制药有限公司 | 奥美拉唑的合成方法及应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1322201A (zh) * | 1998-08-11 | 2001-11-14 | 麦克公司 | 改进的奥美拉唑制备方法及其组合物 |
WO2007088559A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-09 | Jubilant Organosys Limited | Process for producing substituted sulphoxides |
WO2007140608A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-13 | Apotex Pharmachem Inc. | A novel process for the preparation of esomeprazole and salts thereof |
CN101486706A (zh) * | 2009-03-09 | 2009-07-22 | 邓菊娟 | 一种奥美拉唑钠化合物及其合成方法 |
-
2013
- 2013-05-09 CN CN201310167052.3A patent/CN103204841B/zh active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1322201A (zh) * | 1998-08-11 | 2001-11-14 | 麦克公司 | 改进的奥美拉唑制备方法及其组合物 |
WO2007088559A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-09 | Jubilant Organosys Limited | Process for producing substituted sulphoxides |
WO2007140608A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-13 | Apotex Pharmachem Inc. | A novel process for the preparation of esomeprazole and salts thereof |
CN101486706A (zh) * | 2009-03-09 | 2009-07-22 | 邓菊娟 | 一种奥美拉唑钠化合物及其合成方法 |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104127387A (zh) * | 2014-02-21 | 2014-11-05 | 杭州长典医药科技有限公司 | 奥美拉唑钠特种超细粉体冻干制剂及其制备方法 |
CN104045627A (zh) * | 2014-05-21 | 2014-09-17 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种奥美拉唑纯化方法 |
CN104788426A (zh) * | 2015-04-02 | 2015-07-22 | 天津大学 | 一种奥美拉唑钠半水合物及其制备方法 |
CN104788426B (zh) * | 2015-04-02 | 2015-12-30 | 天津大学 | 一种奥美拉唑钠半水合物及其制备方法 |
WO2016155334A1 (zh) * | 2015-04-02 | 2016-10-06 | 天津大学 | 一种奥美拉唑钠半水合物及其制剂和制备方法 |
CN112898272A (zh) * | 2021-01-29 | 2021-06-04 | 海南葫芦娃药业集团股份有限公司 | 一种降低奥美拉唑钠杂质d的纯化方法 |
CN113121499A (zh) * | 2021-04-13 | 2021-07-16 | 海南锦瑞制药有限公司 | 奥美拉唑的合成方法及应用 |
CN113121499B (zh) * | 2021-04-13 | 2022-05-31 | 海南锦瑞制药有限公司 | 奥美拉唑的合成方法及应用 |
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