CN109354587B - 泮托拉唑钠的制备方法和泮托拉唑钠 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及泮托拉唑钠的制备方法和泮托拉唑钠。具体地说，本发明涉及制备泮托拉唑钠的方法，其包括以下步骤：1)以2‑羟甲基‑3,4‑二甲氧基吡啶(II)为起始原料，在氯化物的作用下，生成式III化合物；2)将得到的式III化合物在无机碱存在下与5‑二氟甲氧基‑2‑巯基‑1H‑苯并咪唑缩合，生成式IV化合物；3)将得到的式IV化合物用氧化剂氧化生成5‑二氟甲氧基‑2‑[(3,4‑二甲氧基‑2‑吡啶基)甲基]亚硫酰基‑1H‑苯并咪唑即泮托拉唑；4)将所得5‑二氟甲氧基‑2‑[(3,4‑二甲氧基‑2‑吡啶基)甲基]亚硫酰基‑1H‑苯并咪唑与氢氧化钠反应生成盐即泮托拉唑钠(I)；和任选的5)对所得泮托拉唑钠进行精制。本发明方法所得产品纯度高，并且相关的杂质例如氧化杂质、还原杂质、分解杂质含量低。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，涉及一种可用于治疗胃病的药物泮托拉唑钠。本发明的泮托拉唑钠具有良好的性质。本发明还涉及泮托拉唑钠的制备方法。
背景技术
消化系统疾病是常见、多发病，同时也是一种极易复发的慢性病，迄今尚未有彻底根治的有效手段，这己成为药学领域研究的重点课题之一。统计分析表明：全球消化系统的发病率占人类的10～12％，我国城镇消化系统疾病的发病率为11.43％，与欧美许多发达国家基本相似。由于饮食结构的特点，南方城市和西南地区居民的患病率比较偏高，而中老年人消化性溃疡的发生率较多，已是消化系统药物的主要消费者。
质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors，简称为PPIs)的问世开辟了抗消化性溃疡药物新的作用途径，它崛起于20世纪80年代。第一代质子泵抑制剂产品泮托拉唑于1979年合成，1988年在瑞士上市。其抑酸作用并不在于阻断各种受体，而是进入胃壁细胞分泌小管的高酸环境中与H+结合形成有活性的次磺酸和次磺酰胺，与H+/K+-ATP酶的巯基脱水偶联，导致体内H+/K+-ATP酶活性永久被抑制。该药具有高度选择性，可抑制胃酸形成的最后步骤，所以无论是对基础胃酸分泌还是对各种形式的应激性胃酸分泌。都可有效地抑制。该药抑酸完全，作用强，持续时间长久。对消化性溃疡的疗效较高，疗程也较短，溃疡愈合的时间比H2受体拮抗剂快。
泮托拉唑钠是继奥美拉唑、兰索拉唑之后的第三代质子泵抑制剂，泮托拉唑钠为胃壁细胞质子泵抑制剂，在中性和弱碱性条件下相对稳定，在酸性条件下迅速活化，其pH依赖的活化特性，使其对 H+、K+-ATP酶的作用具有更好的选择性。本品能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+、K+-ATP酶，引起该酶不可逆性的抑制，从而有效地抑制胃酸的分泌。由于 H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或心受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌。本品与其他药物伍用时，具有药物间相互作用小的优点。本品通过肝细胞内的细胞色素P450酶系的第I 系统进行代谢，同时也可以通过第II系统进行代谢。当与其他通过P450酶系代谢的药物伍用时，本品的代谢途径可以通过第II酶系统进行，从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用，减少体内药物间的相互作用。无致突变、致癌和致畸作用。
泮托拉唑钠的化学名为：5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠一水合物，英文名为：Pantoprazole Sodium，分子式：C16H14F2N3NaO4S·H2O，分子量：423.4，结构式如下：
泮托拉唑钠可高度选择性地与胃壁细胞中H+/K+-ATP酶结合，使其失去活性，从而控制和阻断胃酸分泌的最后环节，使胃壁细胞内的H+不能转运到胃中，是一强力胃酸分泌抑制剂。适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃粘膜病变、复合性胃溃疡等引起的急性上消化道出血。临床上还可用于非甾体类抗炎药引起的急性胃粘膜损伤和应激状态下溃疡大出血的发生以及全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。
目前上市的泮托拉唑制剂形式有多种，例如片剂、胶囊、微丸等口服剂型。由于泮托拉唑水溶性差，在将其制成注射制剂时需要使用泮托拉唑的盐作为活性成分。泮托拉唑与氢氧化钠在一定条件下可形成易溶于水的泮托拉唑钠，其为泮托拉唑冻干粉针的主要药用形式。目前上市的泮托拉唑钠冻干粉针剂多为静脉滴注，而且临床资料显示静脉滴注疗效稳定，作用比口服等其他给药途径更迅速。
中国专利CN1369491公开了S-泮托拉唑钠、钾、镁、钙、锌盐的制备方法；中国专利CN1822835 公开了S-泮托拉唑羟基镁一水合物、S-泮托拉唑羟基钙一水合物、S-泮托拉唑羟基锌一水合物等一系列碱性盐化合物的制备方法；国际专利W02005070426、W02005074929、US20060216346等公开了S- 泮托拉唑钠盐及其镁盐的制备方法。在上述公开的专利中泮托拉唑盐的制备方法均采用泮托拉唑在不同条件下和碱性盐进行反应。
CN101475561A公开了泮托拉唑钠一水合物的制备方法，该方法步骤繁琐，副反应较多。
CN102887886 A(扬子江)公开了一种泮托拉唑钠的制备方法，包括如下步骤：1)以2-羟甲基3,4- 二甲氧基吡啶(Ⅱ)为起始原料，在氯化物的作用下，生成2-氯甲基3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(Ⅲ)；2)将得到的化合物(Ⅲ)在碱性条件下与5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑在无机碱的作用下缩合，生成5- 二氟甲氧基2[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-苯并咪唑(IV)；3)将得到的化合物(IV)与氢氧化钠成盐，再经氧化剂(次氯酸钠)氧化生成5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑钠，即泮托拉唑钠(I)。据信该发明操作简单高效，反应条件温和，安全性强，易于控制，收率较高，适于工业化生产。
CN 101475561A(海南美大)公开了一种泮托拉唑钠的合成方法，包括如下步骤：(1)将2-氯甲基-3,4- 二甲氧基吡啶盐酸盐溶于乙醇，加入碘化钠，然后加入5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑的乙醇溶液和氢氧化钠水溶液，搅拌反应，减压蒸馏，加水，继续搅拌，析出固体，过滤，用水洗涤，干燥，得到5-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑；(2)将5-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑溶于乙酸乙酯中，冷却，滴加氧化剂间氯过氧苯甲酸和乙酸乙酯的混合液，反应，洗涤，有机相用固体干燥剂干燥，过滤，减压蒸馏，然后加入二异丙醚精制，过滤，干燥，得到类白色固体泮托拉唑；(3)将泮托拉唑、固体氢氧化钠和水加入到乙酸乙酯中，室温搅拌至澄清，过滤，滤液冷却至10℃，析出固体，过滤，干燥，得泮托拉唑钠。
CN103232438A(中国专利申请号201310167154.5公开了一种制备泮托拉唑钠的方法，其包括以下步骤：1)以2-羟甲基-3,4-二甲氧基吡啶(II)为起始原料，在氯化物的作用下，生成2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(III)；2)将得到的化合物(III)在无机碱存在下与5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑缩合，生成5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-苯并咪唑(IV)；3)将得到的化合物(IV)用氧化剂氧化生成5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑；4)将所得5- 二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑与氢氧化钠反应生成盐即泮托拉唑钠(I)；和任选的5)对所得泮托拉唑钠进行精制，据信该发明方法所得产品纯度高。欧洲药典EP8.0 版规定泮托拉唑钠中的杂质C含量不得超过0.1％。然而，本发明人已经发现，采用该CN103232438A 方法所得产品中杂质C含量高者可达0.09％左右，尽管合格，但是仍接近于限量上限，这是完全不期望的，原因在于制备出来的原料药还会经历一些事件，例如贮藏、运输、制备制剂，这些事件完全可能会导致产品中有杂质C含量超标。杂质C是一种中间体，其亦可能是式IV化合物的分解产物。
泮托拉唑钠原料和制剂中的一些特定杂质的量需要作特别控制。因此本领域期待有新的方法以获得具有良好纯度特别是一些特定杂质量较低的泮托拉唑钠原料。
发明内容
本发明目的在于提供一种新的方法以获得具有良好纯度特别是一些特定杂质量较低的泮托拉唑钠原料。本发明人令人意外地发现，具有特定反应条件的合成方法为获得具有良好纯度特别是一些特定杂质量较低的泮托拉唑钠原料提供了可能。本发明因此而得以完成。
发明概述：
项目1.制备泮托拉唑钠的方法，其包括以下步骤：
1)以2-羟甲基-3,4-二甲氧基吡啶(II)为起始原料，在氯化物的作用下，生成2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(III)；
2)将得到的化合物(III)在无机碱存在下与5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑缩合，生成5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-苯并咪唑(IV)；
3)将得到的化合物(IV)用氧化剂氧化生成5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基 -1H-苯并咪唑(V)；
4)将所得5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑(V)与氢氧化钠反应生成盐即泮托拉唑钠(I)；和任选的
5)对所得泮托拉唑钠进行精制。
项目2.根据项目1的方法，其中步骤1)中所述氯化物为氯化亚砜；进一步地，所述化合物II与氯化物的摩尔比为1：(1.2～1.6)。
项目3.根据项目1的方法，其中步骤1)反应过程如下：
将2-羟甲基-3,4-二甲氧基吡啶(II)、氯化物、有机溶剂(例如甲苯)置于反应釜中，反应温度为 30～60℃，反应时间为4～8小时；35℃～55℃减压除去氯化物后，加有机溶剂(例如甲苯)，过滤，洗涤滤饼得到2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(III)；
或者，其中步骤1)反应过程如下：
将甲苯在室温下加至2-羟甲基-3,4-二甲氧基吡啶中，降温至3℃～10℃，于3～10℃下1～2小时内加入氯化亚砜，加毕，于5～10℃保温搅拌1小时，1小时内升温至35℃～40℃，于35～40℃保温4小时；反应结束后温控35～40℃，真空蒸馏氯化亚砜3～4小时，补加甲苯适量，降温至20～25℃，离心抽滤，用甲苯洗涤滤饼，抽干，50-55℃鼓风干燥6-8小时，得到2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(III)。
项目4.根据项目1的方法，其中步骤2)中所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾；进一步地，所述化合物III、5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑和无机碱的摩尔比为1：(1～1.2)：(2～2.5)。
项目5.根据项目1的方法，其中步骤2)反应过程如下：
将化合物Ⅲ溶于水，过滤；将无机碱(例如氢氧化钠)、水、5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑和化合物III的水溶液加入反应釜，反应温度30～60℃，反应时间为4～8小时；降温析晶后过滤，所得滤饼经异丙醇重结晶得到化合物5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-苯并咪唑(IV)；
或者，其中步骤2)反应过程如下：
在25℃下将2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(III)加入到纯化水中，25℃～30℃搅拌30分钟，抽滤，用纯化水洗涤滤纸，得到滤液A，待用；室温下将氢氧化钠溶于纯化水，升温至40℃，30分钟内分批次加入5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑；2～2.5小时内在40～45℃下滴加滤液A，于48-52℃保温反应6小时，TLC检测至限度以下；缓慢降温至15℃，于13～17℃保温析晶3～6小时，抽滤，固体用纯化水淋洗，抽干，于40-45℃鼓风干燥10小时得粗品IV；在室温下将该粗品加入至异丙醇中，加热至60℃～65℃，搅拌保温1小时至全溶，转移至烧杯，置冷库中，缓慢降温至4℃～6℃，于4℃～6℃静置析晶4～6小时，离心分离，母液减压浓缩体积的2/3后，至4℃～6℃，析晶4～6小时，离心分离，抽干，40-45℃鼓风干燥6-8小时，得到5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-笨并咪唑(IV)；
或者，其中步骤2)反应过程如下：
将水、NaOH加入玻璃反应釜中搅拌溶解，再加入甲醇和巯基物的混合物；加热升温至40℃后加入吡啶盐酸盐，升温至50～55℃反应3～4小时，反应完后，放出反应液，减压蒸除甲醇，然后将物料转移至搅拌反应罐中，加入二氯甲烷，充分搅拌溶解后，静置分层，分离出水层，二氯甲烷提取水层两次；提取完后合并有机层，将有机层转移至搅拌反应罐中，并用稀碱水溶液充分洗涤，待碱水洗涤好后，用纯化水将有机层再次洗涤，洗涤完后静置分层，分离出有机层后，利用旋转蒸发器减压浓缩，并回收二氯甲烷，待减压蒸至发粘后，加入甲乙醚，在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶 3小时以上；过滤，抽干，自然干燥，即得；
或者，其中步骤2)反应过程如下：
将2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐溶于乙醇中，同时加入碘化钠，然后加入含有5-二氟甲氧基 -2-巯基-1H-苯并咪唑乙醇溶液、以及氢氧化钠水溶液，此反应混合物在15～25℃反应2～3小时，减压蒸馏大部分乙醇，加水继续搅拌，析出固体，过滤，用水洗涤产品，40℃真空干燥，即得。
项目6.根据项目1的方法，其中步骤3)中所述氧化剂为过氧乙酸；进一步地，过氧乙酸的添加量是化合物IV摩尔量的1.1～1.3倍，例如约1.2倍；进一步地，步骤3)中所述氧化剂为含量20～40％的过氧乙酸。
项目7.根据项目1的方法，其中步骤3)的氧化反应中添加有乳酸；进一步地，所述的乳酸是与过氧乙酸一起加入到反应物中的；进一步地，所述的乳酸的摩尔量是化合物(IV)的0.1～0.3倍。
项目7a.根据项目1的方法，其中步骤3)的氧化反应中添加有硼酸和亚硝酸钠；进一步地，所述的硼酸和亚硝酸钠是与过氧乙酸一起加入到反应物中的；所述的硼酸的摩尔量是化合物(IV)的 0.02～0.05倍，所述的亚硝酸钠的摩尔量是化合物(IV)的0.005～0.01倍。
项目8.根据项目1的方法，其中步骤3)中所述氧化反应过程如下：在玻璃反应釜中，加入二氯甲烷与上一步骤所得缩合物(IV)，搅拌溶解；降温至-25℃以下，于-20℃～-25℃之间滴加过氧乙酸、乳酸和甲醇的混合物；滴完后保温搅拌使反应，于-20℃～-25℃滴入三乙胺；滴完后关闭冷凝，边搅拌边加入保险粉，缓慢升温至0℃后，加入纯化水，搅拌，静置分层，分离出水层后用二氯甲烷提取，合并有机层，再用纯化水洗涤有机层；将分离出的有机层减压浓缩，至固体析出后，再持续减压抽抽除残留的三乙胺，而后加入甲醇使溶解，在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，并用冷甲乙醚洗涤抽滤出的固体，过滤抽干；将抽滤所得固体重新加入甲醇，升温使溶解；溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，并用冷甲乙醚洗涤抽滤出的固体两次，过滤抽干，收集所得固体(A)；滤液合并，再次减压浓缩，控制温度在45℃～50℃，蒸至有固体析出后，再持续减压抽干，加入甲醇并升温使溶解；溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，用冷甲乙醚洗涤固体，过滤抽干，收集所得固体(B)；合并固体(A) 和固体(B)，自然干燥，即得。
项目8a.根据项目1的方法，其中步骤3)中所述氧化反应过程如下：在玻璃反应釜中，加入二氯甲烷与上一步骤所得缩合物(IV)，搅拌溶解；降温至-25℃以下，于-20℃～-25℃之间滴加过氧乙酸、硼酸、亚硝酸钠和甲醇的混合物；滴完后保温搅拌使反应，于-20℃～-25℃滴入三乙胺；滴完后关闭冷凝，边搅拌边加入保险粉，缓慢升温至0℃后，加入纯化水，搅拌，静置分层，分离出水层后用二氯甲烷提取，合并有机层，再用纯化水洗涤有机层；将分离出的有机层减压浓缩，至固体析出后，再持续减压抽抽除残留的三乙胺，而后加入甲醇使溶解，在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，并用冷甲乙醚洗涤抽滤出的固体，过滤抽干；将抽滤所得固体重新加入甲醇，升温使溶解；溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，并用冷甲乙醚洗涤抽滤出的固体两次，过滤抽干，收集所得固体(A)；滤液合并，再次减压浓缩，控制温度在45℃～ 50℃，蒸至有固体析出后，再持续减压抽干，加入甲醇并升温使溶解；溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，用冷甲乙醚洗涤固体，过滤抽干，收集所得固体(B)；合并固体(A)和固体(B)，自然干燥，即得。
项目9.根据项目1的方法，其中步骤4)的反应过程如下：在搅拌罐中使水和氢氧化钠搅拌溶解后再加入丙酮，升温至40℃以上后慢慢加入5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基 -1H-苯并咪唑(V)，加热升温至45℃后搅拌反应15～30分钟，控制内温在45℃～48℃，然后再加入活性炭，搅拌脱色反应，同时升温至49℃～50℃；反应结束后趁热过滤，除去活性炭，滤液在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下养晶3小时以上，过滤，并用冷丙酮洗涤抽滤出的固体，过滤抽干，即得。
项目10.根据项目1的方法，其中步骤5)的精制过程如下：取泮托拉唑钠粗品，置于溶解罐中，加入丙酮，加热搅拌溶解，控制内温在46～50℃，待粗品完全溶解后加入活性炭，脱色反应后趁热过滤，滤液在常温下搅拌析晶，在降温至-10℃以下养晶3小时以上，过滤，并用冷丙酮洗涤过滤出的固体，过滤抽干后收集固体，干燥，即得。
项目11.制备泮托拉唑钠的方法，该方法包括以下步骤：
(a)使5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-苯并咪唑用氧化剂氧化生成5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑(V)；
(b)接着使所得5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑(V)与氢氧化钠反应生成盐即泮托拉唑钠(I)；和任选的
(c)对所得泮托拉唑钠进行精制。
项目12.根据项目11的方法，其中步骤(a)中所述氧化剂为过氧乙酸；进一步地，过氧乙酸的添加量是化合物IV摩尔量的1.1～1.3倍，例如约1.2倍；进一步地，步骤(a)中所述氧化剂为含量20～40％的过氧乙酸。
项目13.根据项目11的方法，其中步骤(a)的氧化反应中添加有乳酸；进一步地，所述的乳酸是与过氧乙酸一起加入到反应物中的；进一步地，所述的乳酸的摩尔量是化合物(IV)的0.1～0.3倍。
项目13a.根据项目11的方法，其中步骤(a)的氧化反应中添加有硼酸和亚硝酸钠；进一步地，所述的硼酸和亚硝酸钠是与过氧乙酸一起加入到反应物中的；进一步地，所述的硼酸的摩尔量是化合物 (IV)的0.02～0.05倍，所述的亚硝酸钠的摩尔量是化合物(IV)的0.005～0.01倍。
项目14.根据项目11的方法，其中步骤(a)中所述氧化反应过程如下：在玻璃反应釜中，加入二氯甲烷与上一步骤所得缩合物(IV)，搅拌溶解；降温至-25℃以下，于-20℃～-25℃之间滴加过氧乙酸、乳酸和甲醇的混合物；滴完后保温搅拌使反应，于-20℃～-25℃滴入三乙胺；滴完后关闭冷凝，边搅拌边加入保险粉，缓慢升温至0℃后，加入纯化水，搅拌，静置分层，分离出水层后用二氯甲烷提取，合并有机层，再用纯化水洗涤有机层；将分离出的有机层减压浓缩，至固体析出后，再持续减压抽抽除残留的三乙胺，而后加入甲醇使溶解，在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，并用冷甲乙醚洗涤抽滤出的固体，过滤抽干；将抽滤所得固体重新加入甲醇，升温使溶解；溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，并用冷甲乙醚洗涤抽滤出的固体两次，过滤抽干，收集所得固体(A)；滤液合并，再次减压浓缩，控制温度在45℃～50℃，蒸至有固体析出后，再持续减压抽干，加入甲醇并升温使溶解；溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，用冷甲乙醚洗涤固体，过滤抽干，收集所得固体(B)；合并固体(A) 和固体(B)，自然干燥，即得。
项目14a.根据项目11的方法，其中步骤(a)中所述氧化反应过程如下：在玻璃反应釜中，加入二氯甲烷与上一步骤所得缩合物(IV)，搅拌溶解；降温至-25℃以下，于-20℃～-25℃之间滴加过氧乙酸、、硼酸、亚硝酸钠和甲醇的混合物；滴完后保温搅拌使反应，于-20℃～-25℃滴入三乙胺；滴完后关闭冷凝，边搅拌边加入保险粉，缓慢升温至0℃后，加入纯化水，搅拌，静置分层，分离出水层后用二氯甲烷提取，合并有机层，再用纯化水洗涤有机层；将分离出的有机层减压浓缩，至固体析出后，再持续减压抽抽除残留的三乙胺，而后加入甲醇使溶解，在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，并用冷甲乙醚洗涤抽滤出的固体，过滤抽干；将抽滤所得固体重新加入甲醇，升温使溶解；溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，并用冷甲乙醚洗涤抽滤出的固体两次，过滤抽干，收集所得固体(A)；滤液合并，再次减压浓缩，控制温度在45℃～50℃，蒸至有固体析出后，再持续减压抽干，加入甲醇并升温使溶解；溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，用冷甲乙醚洗涤固体，过滤抽干，收集所得固体(B)；合并固体(A)和固体(B)，自然干燥，即得。
项目15.制备泮托拉唑即5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑(V) 的方法，该方法包括以下步骤：使5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-苯并咪唑用氧化剂氧化生成5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑(V)。
项目16.根据项目15的方法，其中所述氧化剂为过氧乙酸；进一步地，过氧乙酸的添加量是化合物IV摩尔量的1.1～1.3倍，例如约1.2倍；进一步地，步骤3)中所述氧化剂为含量20～40％的过氧乙酸。
项目17.根据项目15的方法，其中的氧化反应中添加有乳酸；进一步地，所述的乳酸是与过氧乙酸一起加入到反应物中的；进一步地，所述的乳酸的摩尔量是化合物(IV)的0.1～0.3倍。
项目17a.根据项目15的方法，其中的氧化反应中添加有硼酸和亚硝酸钠；进一步地，所述的硼酸和亚硝酸钠是与过氧乙酸一起加入到反应物中的；进一步地，所述的硼酸的摩尔量是化合物(IV)的 0.02～0.05倍，所述的亚硝酸钠的摩尔量是化合物(IV)的0.005～0.01倍。
项目18.根据项目15的方法，其中的氧化反应过程如下：在玻璃反应釜中，加入二氯甲烷与上一步骤所得缩合物(IV)，搅拌溶解；降温至-25℃以下，于-20℃～-25℃之间滴加过氧乙酸、乳酸和甲醇的混合物；滴完后保温搅拌使反应，于-20℃～-25℃滴入三乙胺；滴完后关闭冷凝，边搅拌边加入保险粉，缓慢升温至0℃后，加入纯化水，搅拌，静置分层，分离出水层后用二氯甲烷提取，合并有机层，再用纯化水洗涤有机层；将分离出的有机层减压浓缩，至固体析出后，再持续减压抽抽除残留的三乙胺，而后加入甲醇使溶解，在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，并用冷甲乙醚洗涤抽滤出的固体，过滤抽干；将抽滤所得固体重新加入甲醇，升温使溶解；溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，并用冷甲乙醚洗涤抽滤出的固体两次，过滤抽干，收集所得固体(A)；滤液合并，再次减压浓缩，控制温度在45℃～50℃，蒸至有固体析出后，再持续减压抽干，加入甲醇并升温使溶解；溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，用冷甲乙醚洗涤固体，过滤抽干，收集所得固体(B)；合并固体(A)和固体 (B)，自然干燥，即得。
项目18a.根据项目15的方法，其中的氧化反应过程如下：在玻璃反应釜中，加入二氯甲烷与上一步骤所得缩合物(IV)，搅拌溶解；降温至-25℃以下，于-20℃～-25℃之间滴加过氧乙酸、硼酸、亚硝酸钠和甲醇的混合物；滴完后保温搅拌使反应，于-20℃～-25℃滴入三乙胺；滴完后关闭冷凝，边搅拌边加入保险粉，缓慢升温至0℃后，加入纯化水，搅拌，静置分层，分离出水层后用二氯甲烷提取，合并有机层，再用纯化水洗涤有机层；将分离出的有机层减压浓缩，至固体析出后，再持续减压抽抽除残留的三乙胺，而后加入甲醇使溶解，在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，并用冷甲乙醚洗涤抽滤出的固体，过滤抽干；将抽滤所得固体重新加入甲醇，升温使溶解；溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，并用冷甲乙醚洗涤抽滤出的固体两次，过滤抽干，收集所得固体(A)；滤液合并，再次减压浓缩，控制温度在45℃～50℃，蒸至有固体析出后，再持续减压抽干，加入甲醇并升温使溶解；溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，用冷甲乙醚洗涤固体，过滤抽干，收集所得固体(B)；合并固体(A)和固体(B)，自然干燥，即得。
项目19.一种泮托拉唑钠，其中相对于主成分而言，杂质A含量为0.005～0.050％，杂质B含量为0.002～0.020％，杂质C含量为0.002～0.020％。
发明详述
本发明第一方面提供了一种制备泮托拉唑钠的方法，该方法包括以下步骤：
1)以2-羟甲基-3,4-二甲氧基吡啶(II)为起始原料，在氯化物的作用下，生成2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(III)，具体反应式如下：
2)将得到的化合物(III)在碱性条件下与5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑在无机碱的作用下缩合，生成5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-苯并咪唑(IV)，具体反应式如下：
3)将得到的化合物(IV)用氧化剂氧化生成5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基 -1H-苯并咪唑(V)：
4)将所得5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑(V，即泮托拉唑) 与氢氧化钠反应生成盐，即泮托拉唑钠(I)：
5)对所得泮托拉唑钠进行精制。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤1)中所述氯化物为氯化亚砜。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤1)中所述化合物II与氯化物的摩尔比为 1：(1.2～1.6)。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤1)反应过程如下：将2-羟甲基-3,4-二甲氧基吡啶(II)、氯化物、有机溶剂(例如甲苯)置于反应釜中，反应温度为30～60℃，反应时间为4～8小时。35℃～55℃减压除去氯化物后，加有机溶剂(例如甲苯)，过滤，洗涤滤饼得到2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(III)。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤1)反应过程如下：加入9.22kg甲苯，室温下加入2-羟甲基-3,4-二甲氧基吡啶1.5kg，降温至3℃～10℃，于3～10℃下1～2小时内加入1.63kg 氯化亚砜，加毕，于5～10℃保温搅拌1小时，1小时内升温至35℃～40℃，于35～40℃保温4小时。 TLC检测反应结束后温控35～40℃，真空蒸馏氯化亚砜3～4小时，补加甲苯9kg，降温至20～25℃，离心抽滤，0.64L甲苯洗涤滤饼，抽干，50-55℃鼓风干燥6-8小时，得到2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(III)。由于2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(III)可根据现有技术制备得到，因此在本发明中可以直接从步骤2开始进行。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤2)中所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤2)中所述化合物III、5-二氟甲氧基-2- 巯基-1H-苯并咪唑和无机碱的摩尔比为1：(1～1.2)：(2～2.5)。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤2)反应过程如下：将化合物Ⅲ溶于水，过滤；将无机碱、水、5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑和化合物III的水溶液加入反应釜，反应温度 30～60℃，反应时间为4～8小时。降温析晶后过滤，所得滤饼经异丙醇重结晶得到化合物5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-苯并咪唑(IV)。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤2)反应过程如下：
在25℃下将1.0kg的2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(III)加入到6.0kg纯化水中，25℃～30℃搅拌30分钟，抽滤，2.0kg纯化水洗涤滤纸，得到滤液A(待用)；
室温下将0.7857kg氢氧化钠溶于1.4293kg纯化水，升温至40℃，30分钟内分批次加入5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑1.0715kg。2～2.5小时内在40～45℃下滴加滤液A，于48-52℃保温反应6小时，TLC检测至限度以下；缓慢降温至15℃，于13～17℃保温析晶3～6小时，抽滤，固体用1.46kg 纯化水淋洗，抽干，于40-45℃鼓风干燥10小时得粗品IV；
在室温下将1kg粗品加入至2.5L异丙醇中，加热至60℃～65℃，搅拌保温1小时至全溶，转移至烧杯，置冷库中，缓慢降温至4℃～6℃，于4℃～6℃静置析晶4～6小时，离心分离，母液减压浓缩体积的2/3后，至4℃～6℃，析晶4～6小时，离心分离，抽干，40-45℃鼓风干燥6-8小时，得到5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-笨并咪唑(IV)。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤2)反应过程如下：将水、NaOH加入玻璃反应釜中搅拌溶解，再加入甲醇和巯基物的混合物；加热升温至40℃后加入吡啶盐酸盐，升温至50～ 55℃反应3～4小时，反应完后，放出反应液，利用旋转蒸发器减压蒸甲醇，控制内温不超过50℃，尽量蒸尽，然后将物料转移至搅拌反应罐中，加入二氯甲烷，充分搅拌溶解后，静置分层，分离出水层，二氯甲烷提取水层两次；提取完后合并有机层，将有机层转移至搅拌反应罐中，并用0.8％稀碱水(按巯基物计2倍量计)充分洗涤，待碱水洗涤好后，用纯化水将有机层再次洗涤，洗涤完后静置分层，分离出有机层后，利用旋转蒸发器减压浓缩，并回收二氯甲烷(减压浓缩内温不得超过55℃)，待减压蒸至发粘后，加入甲乙醚，在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶3小时以上；过滤，抽干，自然干燥，即得。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤2)反应过程如下：
将1当量的2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐溶于乙醇中，同时加入0.033当量的碘化钠，然后加入含有1当量5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑乙醇溶液、以及2当量的2mol/L的氢氧化钠水溶液，此反应混合物在15～25℃反应2～3小时，减压蒸馏大部分乙醇，加水继续搅拌，析出固体，过滤，用水洗涤产品，40℃真空干燥，即得。
由于5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-笨并咪唑(IV)可根据现有技术制备得到，因此在本发明中可以直接从步骤3开始进行制备泮托拉唑钠。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤3)中所述氧化剂为过氧乙酸。过氧乙酸的添加量是化合物IV摩尔量的1.1～1.3倍，例如约1.2倍。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤3)中所述氧化剂为含量20～40％的过氧乙酸，优选是含量25～35％的过氧乙酸，优选是含量30％的过氧乙酸。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤3)中所述氧化剂过氧乙酸是如下配制的：在反应瓶中加入50％双氧水2500ml，在搅拌下，滴加浓硫酸(≥98％)30ml；加硫酸完毕后，在25℃以下滴加冰醋酸2500ml；滴毕，加热升温至内温32℃，并控温在32～35℃间反应24小时；收集反应液，放置至室温后，放入冰箱冷藏，即得。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤3)的氧化反应中添加有乳酸。在一个实施方案中，所述的乳酸是与过氧乙酸一起加入到反应物中的。在一个实施方案中，所述的乳酸的摩尔量是化合物(IV)的0.1～0.3倍。已经出人意料地发现，在氧化反应过程中，使用过氧乙酸与乳酸配合，可以有效地降低产物中的相关杂质并且纯度和收率均较高。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤3)的氧化反应中添加有硼酸和亚硝酸钠。在一个实施方案中，所述的硼酸和亚硝酸钠是与过氧乙酸一起加入到反应物中的。在一个实施方案中，所述的硼酸的摩尔量是化合物(IV)的0.02～0.05倍，所述的亚硝酸钠的摩尔量是化合物(IV)的0.005～0.01 倍。已经出人意料地发现，在氧化反应过程中，使用过氧乙酸与硼酸和亚硝酸钠配合，可以有效地降低产物中的杂质C并且纯度和收率均较高。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤3)中所述氧化反应过程如下：在玻璃反应釜中，加入二氯甲烷与上一步骤所得缩合物，搅拌溶解；降温至-25℃以下，于-20℃～-25℃之间滴加过氧乙酸、乳酸和甲醇的混合物，约30分钟滴完。滴完后保温搅拌反应30分钟，于-20℃～-25℃滴入三乙胺；滴完后关闭冷凝，边搅拌边加入保险粉，缓慢升温至0℃后，加入纯化水，搅拌20分钟，静置分层，分离出水层后用二氯甲烷提取两次，提取完后合并有机层，再用纯化水洗涤有机层二次，每次纯化水使用量为；待纯化水洗涤完毕后，分离出有机层，利用旋转蒸发器减压浓缩，控制温度在 30℃～40℃，并回收二氯甲烷，待蒸至固体析出后，再于45℃以下持续减压抽1小时，尽量抽掉残留的三乙胺，而后加入甲醇，升温至50℃溶解。溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，并用冷甲乙醚洗涤抽滤出的固体两次，过滤抽干。将抽滤所得固体重新加入甲醇，升温至50℃全部溶解。溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，并用冷甲乙醚洗涤抽滤出的固体两次，过滤抽干，所得固体(A)收集；滤液合并，再次减压浓缩，控制温度在45℃～50℃，蒸至有固体析出后，再持续减压抽1小时，加入甲醇，升温至50℃溶解；溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，用少量冷甲乙醚洗涤固体两次，过滤抽干，所得固体(B)收集；合并固体(A)和固体(B)，自然干燥，即得。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤3)中所述氧化反应过程如下：在玻璃反应釜中，加入二氯甲烷与上一步骤所得缩合物，搅拌溶解；降温至-25℃以下，于-20℃～-25℃之间滴加过氧乙酸、硼酸、亚硝酸钠和甲醇的混合物，约30分钟滴完。滴完后保温搅拌反应30分钟，于-20℃～ -25℃滴入三乙胺；滴完后关闭冷凝，边搅拌边加入保险粉，缓慢升温至0℃后，加入纯化水，搅拌20 分钟，静置分层，分离出水层后用二氯甲烷提取两次，提取完后合并有机层，再用纯化水洗涤有机层二次，每次纯化水使用量为；待纯化水洗涤完毕后，分离出有机层，利用旋转蒸发器减压浓缩，控制温度在30℃～40℃，并回收二氯甲烷，待蒸至固体析出后，再于45℃以下持续减压抽1小时，尽量抽掉残留的三乙胺，而后加入甲醇，升温至50℃溶解。溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，并用冷甲乙醚洗涤抽滤出的固体两次，过滤抽干。将抽滤所得固体重新加入甲醇，升温至50℃全部溶解。溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，并用冷甲乙醚洗涤抽滤出的固体两次，过滤抽干，所得固体(A)收集；滤液合并，再次减压浓缩，控制温度在45℃～50℃，蒸至有固体析出后，再持续减压抽1小时，加入甲醇，升温至50℃溶解；溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，用少量冷甲乙醚洗涤固体两次，过滤抽干，所得固体(B)收集；合并固体(A)和固体(B)，自然干燥，即得。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤4)中所述5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑(V)与氢氧化钠的摩尔比为1：(1.1～1.5)，例如摩尔比为1： (1.2～1.4)。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤4)的反应过程如下：在搅拌罐中加入水、氢氧化钠搅拌溶解后再加入丙酮，升温至40℃时后慢慢加入5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基) 甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑(V)，加热升温至45℃后计时搅拌反应25～30分钟，控制内温在45℃～ 48℃，然后再加入活性炭，搅拌脱色反应30分钟，同时升温至49℃～50℃。反应结束后趁热过滤，除去活性炭，滤液在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下养晶3小时以上，过滤，并用冷丙酮洗涤抽滤出的固体两次，过滤抽干，得白色粉末状的泮托拉唑钠。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤5)的精制过程如下：取泮托拉唑钠粗品，置于溶解罐中，加入丙酮，加热搅拌溶解，控制内温在46～50℃，待粗品完全溶解后加入活性炭，脱色反应30分钟后趁热过滤，滤液在常温下搅拌析晶，在降温至-10℃以下养晶3小时以上，过滤，并用冷丙酮洗涤过滤出的固体两次，过滤抽干后收集固体，在温度45℃、真空度-0.09Mpa以上干燥6 小时以上，得白色结晶状粉末产品。
由于本发明出人意料地发现，在上文步骤3)中以特定的反应条件进行氧化反应，所得产物中某些特定杂质含量低，反应完全，收率高；而制备泮托拉唑钠的方法中此氧化反应前的反应操作以及此氧化反应后的反应操作均可使用现有技术进行，因此本发明实质性贡献在于执行特定的氧化反应以制备 5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑(V)(即泮托拉唑游离碱)。
因此，本发明第二方面还提供了一种制备泮托拉唑钠的方法，该方法包括以下步骤：
(a)使5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-苯并咪唑用氧化剂氧化生成5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑(V)；
(b)接着使所得5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑(V)与氢氧化钠反应生成盐即泮托拉唑钠(I)；和任选的
(c)对所得泮托拉唑钠进行精制。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(a)中所述氧化剂为过氧乙酸。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(a)中所述氧化剂为含量20～40％的过氧乙酸，优选是含量25～35％的过氧乙酸。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(a)中所述氧化剂过氧乙酸是如下配制的：在反应瓶中加入50％双氧水2500ml，在搅拌下，滴加浓硫酸(≥98％)30ml；加硫酸完毕后，在25℃以下滴加冰醋酸2500ml；滴毕，加热升温至内温32℃，并控温在32～35℃间反应24小时；收集反应液，放置至室温后，放入冰箱冷藏，即得。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(a)的氧化反应中添加有乳酸。在一个实施方案中，所述的乳酸的摩尔量是化合物(IV)的0.1～0.3倍。已经出人意料地发现，在氧化反应过程中，使用过氧乙酸与乳酸配合，可以有效地降低产物中的相关杂质并且纯度和收率均较高。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(a)的氧化反应中添加有硼酸和亚硝酸钠。进一步地，所述的硼酸和亚硝酸钠是与过氧乙酸一起加入到反应物中的；进一步地，所述的硼酸的摩尔量是化合物(IV)的0.02～0.05倍，所述的亚硝酸钠的摩尔量是化合物(IV)的0.005～0.01倍。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(a)中所述氧化反应过程如下：在玻璃反应釜中，加入二氯甲烷与上一步骤所得缩合物，搅拌溶解；降温至-25℃以下，于-20℃～-25℃之间滴加过氧乙酸和甲醇的混合物(其中还添加有乳酸)，约30分钟滴完。滴完后保温搅拌反应30分钟，于 -20℃～-25℃滴入三乙胺；滴完后关闭冷凝，边搅拌边加入保险粉，缓慢升温至0℃后，加入纯化水，搅拌20分钟，静置分层，分离出水层后用二氯甲烷提取两次，提取完后合并有机层，再用纯化水洗涤有机层二次，每次纯化水使用量为；待纯化水洗涤完毕后，分离出有机层，利用旋转蒸发器减压浓缩，控制温度在30℃～40℃，并回收二氯甲烷，待蒸至固体析出后，再于45℃以下持续减压抽1小时，尽量抽掉残留的三乙胺，而后加入甲醇，升温至50℃溶解。溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，并用冷甲乙醚洗涤抽滤出的固体两次，过滤抽干。将抽滤所得固体重新加入甲醇，升温至50℃全部溶解。溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，并用冷甲乙醚洗涤抽滤出的固体两次，过滤抽干，所得固体(A)收集；滤液合并，再次减压浓缩，控制温度在45℃～50℃，蒸至有固体析出后，再持续减压抽1小时，加入甲醇，升温至50℃溶解；溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，用少量冷甲乙醚洗涤固体两次，过滤抽干，所得固体(B)收集；合并固体(A)和固体(B)，自然干燥，即得。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(a)中所述氧化反应过程如下：在玻璃反应釜中，加入二氯甲烷与上一步骤所得缩合物，搅拌溶解；降温至-25℃以下，于-20℃～-25℃之间滴加过氧乙酸和甲醇的混合物(其中还添加有硼酸和亚硝酸钠)，约30分钟滴完。滴完后保温搅拌反应30 分钟，于-20℃～-25℃滴入三乙胺；滴完后关闭冷凝，边搅拌边加入保险粉，缓慢升温至0℃后，加入纯化水，搅拌20分钟，静置分层，分离出水层后用二氯甲烷提取两次，提取完后合并有机层，再用纯化水洗涤有机层二次，每次纯化水使用量为；待纯化水洗涤完毕后，分离出有机层，利用旋转蒸发器减压浓缩，控制温度在30℃～40℃，并回收二氯甲烷，待蒸至固体析出后，再于45℃以下持续减压抽 1小时，尽量抽掉残留的三乙胺，而后加入甲醇，升温至50℃溶解。溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，并用冷甲乙醚洗涤抽滤出的固体两次，过滤抽干。将抽滤所得固体重新加入甲醇，升温至50℃全部溶解。溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，并用冷甲乙醚洗涤抽滤出的固体两次，过滤抽干，所得固体(A)收集；滤液合并，再次减压浓缩，控制温度在45℃～50℃，蒸至有固体析出后，再持续减压抽1小时，加入甲醇，升温至50℃溶解；溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，用少量冷甲乙醚洗涤固体两次，过滤抽干，所得固体(B)收集；合并固体(A)和固体(B)，自然干燥，即得。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(b)中所述5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑(V)与氢氧化钠的摩尔比为1：(1.1～1.5)。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(b)的反应过程如下：在搅拌罐中加入水、氢氧化钠搅拌溶解后再加入丙酮，升温至40℃时后慢慢加入5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基) 甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑(V)，加热升温至45℃后计时搅拌反应25～30分钟，控制内温在45℃～ 48℃，然后再加入活性炭，搅拌脱色反应30分钟，同时升温至49℃～50℃。反应结束后趁热过滤，除去活性炭，滤液在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下养晶3小时以上，过滤，并用冷丙酮洗涤抽滤出的固体两次，过滤抽干，得白色粉末状的泮托拉唑钠。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(c)的精制过程如下：取泮托拉唑钠粗品，置于溶解罐中，加入丙酮，加热搅拌溶解，控制内温在46～50℃，待粗品完全溶解后加入活性炭，脱色反应30分钟后趁热过滤，滤液在常温下搅拌析晶，在降温至-10℃以下养晶3小时以上，过滤，并用冷丙酮洗涤过滤出的固体两次，过滤抽干后收集固体，在温度45℃、真空度-0.09Mpa以上干燥6 小时以上，得白色结晶状粉末产品。
进一步地，本发明第三方面还提供了一种制备泮托拉唑即5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑(V)的方法，该方法包括以下步骤：使5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2- 吡啶基)甲基]硫基-1H-苯并咪唑用氧化剂氧化生成5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑(V)。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中所述氧化剂为过氧乙酸。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中所述氧化剂为含量20～40％的过氧乙酸，优选是含量25～35％的过氧乙酸。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中所述氧化剂过氧乙酸是如下配制的：在反应瓶中加入50％双氧水2500ml，在搅拌下，滴加浓硫酸(≥98％)30ml；加硫酸完毕后，在25℃以下滴加冰醋酸2500ml；滴毕，加热升温至内温32℃，并控温在32～35℃间反应24小时；收集反应液，放置至室温后，放入冰箱冷藏，即得。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中的氧化反应中添加有乳酸。在一个实施方案中，所述的乳酸的摩尔量是化合物(IV)的0.1～0.3倍。已经出人意料地发现，在氧化反应过程中，使用过氧乙酸与乳酸配合，可以有效地降低产物中的相关杂质并且纯度和收率均较高。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中的氧化反应中添加有硼酸和亚硝酸钠。在一个实施方案中，所述的硼酸的摩尔量是化合物(IV)的0.02～0.05倍，所述的亚硝酸钠的摩尔量是化合物 (IV)的0.005～0.01倍。已经出人意料地发现，在氧化反应过程中，使用过氧乙酸与硼酸和亚硝酸钠配合，可以有效地降低产物中的杂质C并且纯度和收率均较高。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中的氧化反应过程如下：在玻璃反应釜中，加入二氯甲烷与上一步骤所得缩合物，搅拌溶解；降温至-25℃以下，于-20℃～-25℃之间滴加过氧乙酸和甲醇的混合物(其中还添加有乳酸)，约30分钟滴完。滴完后保温搅拌反应30分钟，于-20℃～-25℃滴入三乙胺；滴完后关闭冷凝，边搅拌边加入保险粉，缓慢升温至0℃后，加入纯化水，搅拌20分钟，静置分层，分离出水层后用二氯甲烷提取两次，提取完后合并有机层，再用纯化水洗涤有机层二次，每次纯化水使用量为；待纯化水洗涤完毕后，分离出有机层，利用旋转蒸发器减压浓缩，控制温度在 30℃～40℃，并回收二氯甲烷，待蒸至固体析出后，再于45℃以下持续减压抽1小时，尽量抽掉残留的三乙胺，而后加入甲醇，升温至50℃溶解。溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，并用冷甲乙醚洗涤抽滤出的固体两次，过滤抽干。将抽滤所得固体重新加入甲醇，升温至50℃全部溶解。溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，并用冷甲乙醚洗涤抽滤出的固体两次，过滤抽干，所得固体(A)收集；滤液合并，再次减压浓缩，控制温度在45℃～50℃，蒸至有固体析出后，再持续减压抽1小时，加入甲醇，升温至50℃溶解；溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，用少量冷甲乙醚洗涤固体两次，过滤抽干，所得固体(B)收集；合并固体(A)和固体(B)，自然干燥，即得。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中的氧化反应过程如下：在玻璃反应釜中，加入二氯甲烷与上一步骤所得缩合物，搅拌溶解；降温至-25℃以下，于-20℃～-25℃之间滴加过氧乙酸和甲醇的混合物(其中还添加有硼酸和亚硝酸钠)，约30分钟滴完。滴完后保温搅拌反应30分钟，于 -20℃～-25℃滴入三乙胺；滴完后关闭冷凝，边搅拌边加入保险粉，缓慢升温至0℃后，加入纯化水，搅拌20分钟，静置分层，分离出水层后用二氯甲烷提取两次，提取完后合并有机层，再用纯化水洗涤有机层二次，每次纯化水使用量为；待纯化水洗涤完毕后，分离出有机层，利用旋转蒸发器减压浓缩，控制温度在30℃～40℃，并回收二氯甲烷，待蒸至固体析出后，再于45℃以下持续减压抽1小时，尽量抽掉残留的三乙胺，而后加入甲醇，升温至50℃溶解。溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，并用冷甲乙醚洗涤抽滤出的固体两次，过滤抽干。将抽滤所得固体重新加入甲醇，升温至50℃全部溶解。溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，并用冷甲乙醚洗涤抽滤出的固体两次，过滤抽干，所得固体(A)收集；滤液合并，再次减压浓缩，控制温度在45℃～50℃，蒸至有固体析出后，再持续减压抽1小时，加入甲醇，升温至50℃溶解；溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，用少量冷甲乙醚洗涤固体两次，过滤抽干，所得固体(B)收集；合并固体(A)和固体(B)，自然干燥，即得。
进一步地，本发明第四方面提供了一种泮托拉唑或泮托拉唑钠，其中相对于主成分而言，杂质A 含量为0.005～0.050％，杂质B含量为0.002～0.020％，杂质C含量为0.002～0.020％。在一个实施方案中，所述杂质A含量为0.010～0.040％，杂质B含量为0.005～0.020％，杂质C含量为0.002～0.020％。
根据本发明第四方面的泮托拉唑或泮托拉唑钠，其是基本上照本发明第一方面或第二方面任一实施方案所述方法制备得到的。
在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
泮托拉唑是一对活性旋光对映体的消旋混合物，籍由高目标性的作用机制来降低胃酸的分泌，是胃壁细胞中酸泵的特殊抑制剂。该品作用迅速，每天一次的剂量能够可逆性的抑制胃酸的分泌。泮托拉唑是一种弱碱性物质，在胃壁细胞内小管这一高酸性环境中被浓缩转化为活性物质，抑制H+/K+-ATP 酶(质子泵)。这种对胃酸形成最后步骤的抑制作用呈剂量相关性，并高度抑制基础胃酸分泌和刺激性胃酸分泌，但与刺激物无关。人体静脉给予泮托拉唑，呈剂量相关性的抑制胃酸分泌，为了迅速达到与多次口服20毫克相同的降低胃内酸度的作用，建议首次静脉内给予40毫克泮托拉唑。静注40毫克泮托拉唑迅速降低胃内酸度，24小时内平均下降90％。泮托拉唑的抑制胃酸分泌作用与药-时曲线下面积(AUC)相关，而与给药时的血药浓度无关。幽门螺杆菌与酸消化性疾病有关，包括十二指肠溃疡和胃溃疡，分别由95％和70％的十二指肠溃疡和胃溃疡与幽门螺杆菌感染有关。幽门螺杆菌是导致胃炎的主要因素。幽门螺杆菌和胃酸一起是导致消化性溃疡的主要因素。泮托拉唑与抗生素合用可根除幽门螺杆菌，这与迅速缓解症状、胃粘膜修复率高及消化性溃疡病的长期缓解相关，并因此减少了胃肠道出血等并发症，同时也减少了长期用抗泌酸药治疗的需要。任何方法，包括质子泵抑制剂所致胃酸减少，都增加胃肠道内正常菌群的数量，用抑酸药物治疗，则沙门菌和弯曲杆菌属感染胃肠道的危险性可能略有增加。在大鼠长期给予泮托拉唑的研究中，观察到胃ECL细胞增大和良性肿瘤，这是持续性高胃泌素血症因胃酸抑制的结果。在用H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂治疗后和部分底部切除术后也有类似的发现。显然这些变化并非上述药物的直接作用。
泮托拉唑钠通常用于当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法：十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合征。特别地，泮托拉唑钠可用于消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血；应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；亦常用于预防重症疾病 (如脑出血、严重创伤等)胃手术后预防再出血等；全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。
测定方法：
各种样品(可以是合成中间体、原料和由原料制成的制剂中间体和制剂)中的主成分的含量测定可照以下方法进行(在本文可称为【HPLC法A】)：
【HPLC法A】
【含量测定】照高效液相色谱法(附录V D)测定；
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L磷酸氢二钾溶液(用磷酸调节pH值至7.0)-乙腈(65：35)为流动相；检测波长为289nm；理论板数按泮托拉唑峰计算不低于2500；
测定法：取供试品，在100ml量瓶中加溶剂[0.001mol/L氢氧化钠溶液-乙腈(1：1)]溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用上述溶剂定量稀释制成每1ml中约含待检成分(例如泮托拉唑)40ug的溶液，精密量取20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取待检成分(例如泮托拉唑)对照品适量，精密称定，同法测定；按外标法以峰面积计算。
各种样品(可以是合成中间体、原料和由原料制成的制剂中间体和制剂)中的主成分或有关物质可照以下方法进行(在本文可称为【HPLC法B】)：
【HPLC法B】
照高效液相色谱法(附录V D)测定；
溶剂混合物：乙腈：40mg/l氢氧化钠溶液(50:50V/V)；
测试溶液：将含有23mg待检成分(例如泮托拉唑)的供试品(其可以是合成中间体、原料和由原料制成的制剂中间体和制剂)溶解于上述溶剂混合物中并用其稀释至50.0ml；
参比溶液(a)：将1.0ml测试溶液用溶剂混合物稀释至100.0ml，将此溶液1.0ml用溶剂混合物稀释至10.0ml，即得；
参比溶液(b)：将一瓶系统适用性试验用泮托拉唑的内容物(其中含有杂质A、B、C、D和E)溶解于1.0ml溶剂混合物中，即得；
色谱柱：
尺寸：长125mm，
固定相：十八烷基硅烷键合硅胶(5μm)；柱温：40℃。
流动相：
流动相A：1.74g/l磷酸氢二钾溶液(其用330g/l磷酸溶液调节至pH 7.00±0.05)；
流动相B：乙腈；
洗脱梯度：
| 时间(min) | 流动相A(％，V/V) | 流动相B(％，V/V) |
| 0-40 | 80—>20 | 20—>80 |
| 40-45 | 20—>80 | 80—>20 |
流速：1.0ml/min；
检测器：紫外检测290nm，对于杂质C在305nm处检测；
进样量：20μl；
杂质确定：使用系统适用性试验用泮托拉唑得到的色谱图与参比溶液(b)得到的色谱图确定杂质 A、B、C、D+F和E的归属；
相对保留时间：相对于泮托拉唑(其保留时间约为11min)：杂质C约0.6，杂质A约0.9，杂质D 和F约1.2，杂质E约1.3，杂质B约1.5；
系统适用性：参比溶液(b)
—分离度：杂质E与D+F色谱峰之间至少为1.5；
—色谱图与系统适用性试验用泮托拉唑得到的色谱图相似。
其中，各杂质A、B、C、D、E、F结构式或化学名如下：
杂质A：上式中X＝SO2，化学名：5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]磺酰基]-1H- 苯并咪唑，
杂质B：上式中X＝S，化学名：5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，
杂质C：5-(二氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-硫醇，
杂质D：上式中R＝OCHF2，R′＝H，化学名：5-(二氟甲氧基)-2-[(RS)-[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑，
杂质F：上式中R＝H，R′＝OCHF2，化学名：6-(二氟甲氧基)-2-[(RS)-[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑，
杂质E：6,6′-双(二氟甲氧基)-2,2′-双[[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基]-1H,1′H-5,5′-联苯并咪唑基的立体异构体的混合物。
本领域技术人员公知上述各杂质是泮托拉唑或其盐的重要杂质，其存在对泮托拉唑产品的品质有重要的不良影响，因此控制它们是极具价值的。
实施例1：制备2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(III)
加入9.22kg甲苯，室温下加入2-羟甲基-3,4-二甲氧基吡啶1.5kg，降温至3℃～10℃，于3～10℃下 1～2小时内加入1.63kg氯化亚砜，加毕，于5～10℃保温搅拌1小时，1小时内升温至35℃～40℃，于 35～40℃保温4小时。TLC检测反应结束后温控35～40℃，真空蒸馏氯化亚砜3～4小时，补加甲苯9kg，降温至20～25℃，离心抽滤，0.64L甲苯洗涤滤饼，抽干，50-55℃鼓风干燥6-8小时，得到2-氯甲基 -3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(III)。
实施例2：制备5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-苯并
咪唑(IV)
在25℃下将1.0kg的2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐(III)加入到6.0kg纯化水中，25℃～30℃搅拌30分钟，抽滤，2.0kg纯化水洗涤滤纸，得到滤液A(待用)；
室温下将0.7857kg氢氧化钠溶于1.4293kg纯化水，升温至40℃，30分钟内分批次加入5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑1.0715kg。2～2.5小时内在40～45℃下滴加滤液A，于48-52℃保温反应6小时，TLC检测至限度以下；缓慢降温至15℃，于13～17℃保温析晶3～6小时，抽滤，固体用1.46kg 纯化水淋洗，抽干，于40-45℃鼓风干燥10小时得粗品IV；
在室温下将1kg粗品加入至2.5L异丙醇中，加热至60℃～65℃，搅拌保温1小时至全溶，转移至烧杯，置冷库中，缓慢降温至4℃～6℃，于4℃～6℃静置析晶4～6小时，离心分离，母液减压浓缩体积的2/3后，至4℃～6℃，析晶4～6小时，离心分离，抽干，40-45℃鼓风干燥6-8小时，得到5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-笨并咪唑(IV)，收率90％。
实施例21：制备5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-苯并
咪唑(IV)
本实施例提供了另一种制备5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-苯并咪唑(IV) 的方法。
将水2500ml、NaOH204g加入玻璃反应釜中搅拌溶解，再加入甲醇4000g和巯基物(5-二氟甲氧基 -2巯基-1H-苯并咪唑，500g)的混合物。加热升温至40℃后加入吡啶盐酸盐(2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐，500g)，升温至50～55℃反应3.5小时，反应完后，放出反应液，利用旋转蒸发器减压蒸甲醇，控制内温不超过50℃，尽量蒸尽，然后将物料转移至搅拌反应罐中，加入3000ml二氯甲烷，充分搅拌溶解后，静置分层，分离出水层，二氯甲烷提取水层两次，每次二氯甲烷使用量为1500ml。提取完后合并有机层，将有机层转移至搅拌反应罐中，并用0.8％稀NaOH水溶液(按巯基物计2倍重量计)充分洗涤，待碱水洗涤好后，用1000ml纯化水将有机层再次洗涤，洗涤完后静置分层，分离出有机层后，利用旋转蒸发器减压浓缩，并回收二氯甲烷(减压浓缩内温不得超过55℃)，待减压蒸至发粘后，加入2500ml甲乙醚，在常温下搅拌析晶，再降温-10℃以下静置养晶3小时以上，用甲乙醚洗涤2次500ml，每次。过滤，抽干，自然干燥，即得，收率93％。
实施例22：制备5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-苯并
咪唑(IV)
本实施例提供了另一种制备5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-苯并咪唑(IV) 的方法。
将224g(1mol)的2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐溶于2L的乙醇中，同时加入5g(0.033mol)碘化钠，然后加入3L的乙醇溶液包含216g(1mol)的5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑和1L的2mol/L 的氢氧化钠水溶液，此反应混合物在20℃反应2小时，减压蒸馏大部分乙醇，加入1L水，继续搅拌 1小时，析出固体，过滤，用水洗涤产品，40℃真空干燥，得到5-(二氟甲氧基)-2-{[(3,4-二甲氧基-2- 吡啶基)甲基]硫基}-1H-苯并咪唑，收率：91％。
使用本发明所述【HPLC法B】测定以上实施例2、实施例21、实施例22所得式IV化合物中的 5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑(即投料中间体，亦称杂质C)含量均在0.02％以下(0.008～0.011％)，表明经过简单处理产物即可使5-二氟甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑完全去除。
实施例3：制备泮托拉唑即5-二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚
磺酰基}-1H-苯并咪唑
在玻璃反应釜中，加入二氯甲烷10000ml与缩合物(即5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基) 甲基]硫]-1H-苯并咪唑，实施例21制得)760克，搅拌溶解。降温至-25℃以下，于-20℃～-25℃之间滴加625ml过氧乙酸(含量30％)、乳酸(其摩尔量是化合物IV量的0.2倍)和甲醇(500ml)的混合物，约30 分钟滴完。滴完后保温搅拌反应30分钟，于-20℃～-25℃滴入三乙胺1020ml(滴加过程放热很明显，注意控制温度，约30分钟滴完)。滴完后关闭冷凝，边搅拌边加入保险粉65g，缓慢升温至0℃后，加入纯化水2500ml，搅拌20分钟，静置分层，分离出水层后用二氯甲烷提取两次，每次二氯甲烷的使用量为760ml，提取完后合并有机层，再用纯化水洗涤有机层二次，每次纯化水使用量为1500ml。待纯化水洗涤完毕后，分离出有机层，利用旋转蒸发器减压浓缩，控制温度在30℃～40℃，并回收二氯甲烷，待蒸至固体析出后，再于45℃以下持续减压抽1小时，尽量抽掉残留的三乙胺，而后加入1400ml 甲醇，升温至50℃溶解。溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，并用冷甲乙醚洗涤抽滤出的固体两次，每次甲乙醚的使用量为500ml，过滤抽干。将抽滤所得固体重新加入1400ml甲醇，升温至50℃全部溶解。溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶 4小时以上，抽滤，并用冷甲乙醚洗涤抽滤出的固体两次，每次甲乙醚的使用量为500ml，过滤抽干，所得固体(A)收集；滤液合并，再次减压浓缩，控制温度在45℃～50℃，蒸至有固体析出后，再持续减压抽1小时，加入500ml甲醇，升温至50℃溶解。溶解后在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下静置养晶4小时以上，抽滤，用少量冷甲乙醚洗涤固体两次，过滤抽干，所得固体(B)收集。
合并固体(A)和固体(B)，自然干燥，得类白色粉末，为泮托拉唑即5-二氟甲氧基-2-{[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑，收率94％。
使用本发明所述【HPLC法B】测定以上所得泮托拉唑中杂质A(过度氧化的杂质)和杂质B(未氧化的杂质)以及杂质C相对于泮托拉唑的含量(即该产物中杂质A或杂质B或杂质C的量除以泮托拉唑的百分数)，结果杂质A含量为0.034％，杂质B含量为0.006％，杂质C含量为0.092％，HPLC纯度大于99.5％。
以上所用过氧乙酸的制备：在反应瓶中加入2500ml双氧水(50％)，开搅拌，滴加浓硫酸(≥98％)30 ml，接着在25℃以下滴加冰醋酸2500ml，约1小时加完；滴毕，加热升温至内温32℃，并控温在32～ 35℃间反应24小时。收集反应液，放置至室温后，即得，放入冰箱冷藏，备用。
实施例31：制备泮托拉唑
参考实施例3方法进行，不同的是乳酸添加的摩尔量是化合物IV量的0.1倍，收率93％，其中杂质A含量为0.026％，杂质B含量为0.015％，杂质C含量为0.089％。
实施例32：制备泮托拉唑
参考实施例3方法进行，不同的是乳酸添加的摩尔量是化合物IV量的0.3倍，收率94％，其中杂质A含量为0.020％，杂质B含量为0.008％，杂质C含量为0.090％。
以上实施例3、31、32可见，本发明方法收率高，所得产物纯度高，并且特定杂质含量低，即使是使用不同量的乳酸。但是制得的泮托拉唑中杂质C含量接近于其限度值。
实施例33：制备泮托拉唑
参考实施例3方法进行，不同的是使用实施例2制得的5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基) 甲基]硫]-1H-苯并咪唑为原料，收率95％，其中杂质A含量为0.018％，杂质B含量为0.012％，杂质C 含量为0.089％。
实施例34：制备泮托拉唑
参考实施例31方法进行，不同的是使用实施例2制得的5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑为原料，收率93％，其中杂质A含量为0.023％，杂质B含量为0.009％，杂质C含量为0.090％。
实施例35：制备泮托拉唑
参考实施例32方法进行，不同的是使用实施例2制得的5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑为原料，收率95％，其中杂质A含量为0.010％，杂质B含量为0.016％，杂质C含量为0.091％。
实施例36：制备泮托拉唑
参考实施例3方法进行，不同的是使用实施例22制得的5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑为原料，收率94％，其中杂质A含量为0.019％，杂质B含量为0.009％，杂质C含量为0.088％。
实施例37：制备泮托拉唑
参考实施例31方法进行，不同的是使用实施例22制得的5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑为原料，收率95％，其中杂质A含量为0.014％，杂质B含量为0.007％，杂质C含量为0.091％。
实施例38：制备泮托拉唑
参考实施例32方法进行，不同的是使用实施例22制得的5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑为原料，收率93％，其中杂质A含量为0.016％，杂质B含量为0.011％，杂质C含量为0.087％。
以上实施例3、实施例31至38的HPLC纯度均大于99.5％，总杂质含量均小于0.5％。
以上实施例33～38可见，即使是使用不同原料制备泮托拉唑，同样可以获得相同的效果，即方法收率高，所得产物纯度高，并且特定杂质含量低，但是杂质C含量接近于其标准规定限度0.1％。
对照实施例301：制备泮托拉唑
参照实施例3的操作，不同的仅是氧化剂中不添加乳酸。收率88％，其中杂质A含量为0.32％，杂质B含量为0.16％。本发明人在额外的补充试验中还发现，当参照实施例3的操作，不同的是乳酸添加的摩尔量是化合物IV量的0.05倍时，收率88％，其中杂质A含量为0.28％，杂质B含量为0.15％，杂质C含量为0.113％，显示较少量的乳酸无法实现本发明的效果。
对照实施例302：制备泮托拉唑
参照实施例31的操作，不同的仅是氧化剂中不添加乳酸。收率87％，其中杂质A含量为0.36％，杂质B含量为0.15％，杂质C含量为0.116％。
对照实施例303：制备泮托拉唑
参照实施例32的操作，不同的仅是氧化剂中不添加乳酸。收率88％，其中杂质A含量为0.34％，杂质B含量为0.15％，杂质C含量为0.109％。
以上对照实施例301～303所得产品的HPLC纯度均大于99.0％，总杂质含量均小于1.0％。可见，当在氧化反应中不添加乳酸时，方法收率稍有降低、纯度有降低，总杂质有增加；特别出人意料的是，特定杂质含量明显增加，特别是与氧化反应有关的杂质A和杂质B增加显著，表明乳酸对于降低与氧化反应有关的杂质A和杂质B含量是有益的，但是乳酸添加与否对杂质含量无明显影响。另外参考以上实施例33～38，不同的是不同的仅是氧化剂中不添加乳酸，结果显示与对照实施例301～303所得产品的上述结果一致。
以上各对照实施例使用与本发明实施例3、实施例31至38相同的起始原料，得到的产物中显示两个与氧化反应有关的杂质均比本发明方法明显高，表明本发明在特定条件下使用过氧乙酸为氧化剂进行反应是有益的；不足之处是杂质C含量较高，接近于标准规定的限度。另外，尽管本发明实施例 3、实施例31至38是泮托拉唑而非其终产物泮托拉唑钠，但是具有较低杂质的泮托拉唑对于后续成盐以及成盐后的精制工艺中降低杂质含量是有益的。
实施例41：制备泮托拉唑
参考实施例3方法进行，不同的是将乳酸改为硼酸(其添加的摩尔量是化合物IV量的0.035倍)和亚硝酸钠(其添加的摩尔量是化合物IV量的0.0075倍)，收率95％，其中杂质A含量为0.016％，杂质 B含量为0.006％，杂质C含量为0.007％。
实施例42：制备泮托拉唑
参考实施例3方法进行，不同的是将乳酸改为硼酸(其添加的摩尔量是化合物IV量的0.02倍)和亚硝酸钠(其添加的摩尔量是化合物IV量的0.01倍)，收率93％，其中杂质A含量为0.021％，杂质B含量为0.009％，杂质C含量为0.005％。
实施例43：制备泮托拉唑
参考实施例3方法进行，不同的是将乳酸改为硼酸(其添加的摩尔量是化合物IV量的0.05倍)和亚硝酸钠(其添加的摩尔量是化合物IV量的0.005倍)，收率94％，其中杂质A含量为0.017％，杂质B 含量为0.007％，杂质C含量为0.008％。
实施例44：制备泮托拉唑
参考实施例41方法进行，不同的是使用实施例2制得的5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑为原料，收率95％，其中杂质A含量为0.014％，杂质B含量为0.010％，杂质C含量为0.006％。
实施例45：制备泮托拉唑
参考实施例41方法进行，不同的是使用实施例22制得的5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑为原料，收率94％，其中杂质A含量为0.017％，杂质B含量为0.008％，杂质C含量为0.008％。
实施例41～实施例45所得泮托拉唑的HPLC纯度均大于99％；由结果可见，该方法收率高，所得产物纯度高，并且特定杂质含量低，包括杂质A、B、C；例如杂质C含量远低于采用现有技术乳酸时的含量。在乳酸试验的产物泮托拉唑中杂质C含量高于其所用原料式IV化合物中的杂质C含量，可能是氧化反应过程中有部分的式IV化合物分解所致；出人意料的是，将乳酸改用硼酸和亚硝酸钠组合后，可以显著降低产物泮托拉唑中的杂质C含量，这是现有技术根本无从预见 的。
另外，在补充的试验中，参照实施例41，不同的仅是只添加硼酸(而不加亚硝酸钠)或者只添加亚硝酸钠(而不加硼酸)，两种条件所得产物泮托拉唑中，收率分别为84％和86％，杂质A含量分别为0.28％和0.31％，杂质B含量分别为0.17％和0.14％，杂质C含量分别为0.113％和％0.121％。可见，只有在硼酸和亚硝酸钠组合使用的情况下，才能获得高收率和低杂质含量的泮托拉唑，二者任一单独使用均不可行。
实施例5：制备泮托拉唑钠
在搅拌罐中加入水120ml、氢氧化钠80g(2mol)搅拌溶解后再加入丙酮5000ml，升温至40℃时后慢慢加入泮托拉唑600g(1.57mol，实施例41所得)，加热升温至45℃后计时搅拌反应25～30分钟，控制内温在45℃～48℃，然后再加入活性炭，搅拌脱色反应30分钟，同时升温至49℃～50℃。反应结束后趁热过滤，除去活性炭60g，滤液在常温下搅拌析晶，再降温至-10℃以下养晶3小时以上，过滤，并用冷丙酮洗涤抽滤出的固体两次，每次洗涤用丙酮量为150ml，过滤抽干，得白色粉末状的泮托拉唑钠。杂质A含量为0.021％，杂质B含量为0.008％，杂质C含量为0.011％，HPLC纯度大于99.5％。另外，使用实施例42～45所得泮托拉唑为原料制备钠盐时，所得钠盐中杂质A含量均在0.010～0.035％之间，杂质B含量均在0.005～0.020％之间，杂质C含量均在0.004～0.012％之间。
实施例51：制备泮托拉唑钠
分别使用对照实施例301、对照实施例302、对照实施例303所得泮托拉唑为原料，照上述实施例 5成盐方法进行反应，制备得到3批泮托拉唑钠样品，结果这些产物杂质A含量均在0.20～0.35％之间，杂质B含量均在0.15～0.25％之间，杂质C含量均在0.08～0.12％之间。
实施例6：精制泮托拉唑钠
取实施例5所得泮托拉唑钠660g，置于溶解罐中，加入丙酮5000ml，加热搅拌溶解，控制内温在46～50℃，待粗品完全溶解后加入活性炭60g，脱色反应30分钟后趁热过滤，滤液在常温下搅拌析晶，在降温至-10℃以下养晶3小时以上，过滤，并用冷丙酮洗涤过滤出的固体两次，每次洗涤用丙酮为150ml，过滤抽干后收集固体，在温度45℃、真空度-0.09Mpa以上干燥6小时以上，得白色结晶状粉末产品，收率90％。杂质A含量为0.016％，杂质B含量为0.004％，杂质C含量为0.006％，HPLC 纯度大于99.8％。
实施例61：制备泮托拉唑钠
分别使用实施例51所得3批泮托拉唑钠样品为原料，照上述实施例6精制方法进行操作，结果得到的精制泮托拉唑钠杂质A含量均在0.17～0.25％之间，杂质B含量均在0.14～0.25％之间，杂质C含量均在0.08～0.12％之间。
虽然上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (8)
1.制备泮托拉唑钠的方法，该方法包括以下步骤：
(a)使化合物(IV)即5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-苯并咪唑用氧化剂过氧乙酸氧化，生成泮托拉唑即5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑；
(b)接着使所得泮托拉唑即5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑与氢氧化钠反应，生成盐即泮托拉唑钠(I)；和任选的
(c)对所得泮托拉唑钠进行精制，
其中：步骤(a)的氧化反应中添加有硼酸和亚硝酸钠；所述的硼酸和亚硝酸钠是与过氧乙酸一起加入到反应物中的；所述的硼酸的摩尔量是化合物(IV)的0.02~0.05倍，所述的亚硝酸钠的摩尔量是化合物(IV)的0.005~0.01倍。
2.根据权利要求1的方法，其中过氧乙酸的添加量是化合物IV摩尔量的1.1~1.3倍。
3.根据权利要求1的方法，其中过氧乙酸的添加量是化合物IV摩尔量的1.2倍。
4.根据权利要求1的方法，其中氧化剂为含量20~40%的过氧乙酸。
5.制备泮托拉唑即5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑的方法，该方法包括以下步骤：使化合物(IV)即5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基-1H-苯并咪唑用氧化剂过氧乙酸氧化，生成泮托拉唑即5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基-1H-苯并咪唑；
其中：氧化反应中添加有硼酸和亚硝酸钠；所述的硼酸和亚硝酸钠是与过氧乙酸一起加入到反应物中的；所述的硼酸的摩尔量是化合物(IV)的0.02~0.05倍，所述的亚硝酸钠的摩尔量是化合物(IV)的0.005~0.01倍。
6.根据权利要求5的方法，其中过氧乙酸的添加量是化合物(IV)摩尔量的1.1~1.3倍。
7.根据权利要求5的方法，其中过氧乙酸的添加量是化合物(IV)摩尔量的1.2倍。
8.根据权利要求5的方法，其中氧化剂为含量20~40%的过氧乙酸。
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