JP2002522537A - 改良されたオメプラゾールの方法および組成物 - Google Patents

改良されたオメプラゾールの方法および組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、抗癌剤オメプラゾールの改善された製造、単離および精製方法であって、スルフィド前駆体であるピルメタゾールを正確に１当量のメタクロロ過安息香酸の塩化メチレンもしくはトルエン溶液と表面下で反応させ；残留有機溶媒を減圧蒸留によって水層から除去し；ギ酸アルキルまたはギ酸溶液を用いる反応結晶化およびシード添加によって粗生成物を得て；ｐＨ９．０となるまで酢酸水溶液を表面下添加することで、ＮａＯＨ水溶液を含むメタノール−水中で再結晶し、シード添加し、濾過し、洗浄し、乾燥することで純粋な生成物を得る方法について記載したものである。クロマトグラフィー的に検出可能なレベルの残留非アルコール系有機反応溶媒を含まないオメプラゾールの組成物についても記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、抗癌剤オメプラゾールについての新規な改良された製造、単離およ
び精製の方法を提供するものである。クロマトグラフィー的に検出可能なレベル
の残留非アルコール系有機反応溶媒を含まないオメプラゾールの組成物も開示さ
れる。
【０００２】 （背景技術） ５−メトキシ−２−［［４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）
メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（以下に式Ｉとして示す）
に対する一般名であるオメプラゾールは、公知の胃プロトンポンプ阻害薬であり
、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、胃炎、十二指腸炎および逆流性食道炎の治療用に
、ＬＯＳＥＣ（登録商標）またはＰＲＩＬＯＳＥＣ（登録商標）として市販され
ている（Merck Index, 12th Ed., entry 6977およびそれに引用の文献参照）。
オメプラゾールは商業的には多段階手順で製造され、その最後の段階は、一般的
にはピルメタゾール（pyrmetazole）として知られるスルフィド中間体５−メト
キシ−２−［［４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］メ
チルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（以下に式ＩＩとして示す）の酸化であ
り、それは代表的には、好適な非アルコール系有機反応溶媒中、メタクロロ過安
息香酸（以下、ＭＣＰＢＡと称する）（米国特許４２５５４３１号および５３８
６０３２号）、モノ過フタル酸マグネシウム（ＭＭＰＰ）（米国特許５３９１７
５２号）または過酢酸（ＷＯ９８／０９９６２）などの過酸を用いて行われる。
好ましい酸化剤は通常はＭＣＰＢＡであり、好ましい非アルコール系有機反応溶
媒にはベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素溶媒、クロロホルムおよび
塩化メチレンなどの塩素化脂肪族炭化水素溶媒などがあり、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノールまたは１−ブタノールなどのアルコール系溶媒との混合
で用いられる。好ましい非アルコール系有機反応溶媒は通常は塩化メチレンおよ
びトルエンであり、好ましいアルコール系溶媒はエタノールである。
【０００３】 先行技術のオメプラゾールについてのプロセスには多くの欠点があり、そのた
めに最終生成物の収率および純度のいずれも制限される。
【０００４】 そのような先行技術の重大な欠点は、ピルメタゾールのオメプラゾールへの不
完全な酸化的変換と非化学選択的酸化である。ピルメタゾールの酸化では化学的
選択性の２つの側面が重要である。第１に、ピルメタゾールは、酸化剤に対して
スルフィド基と競合し得る２個の３級アミノ基を有する。これらのアミノ基は所
望のスルフィドより反応性が低いが、そうではあっても、室温以下でＭＣＰＢＡ
によって定量的酸化を受ける場合がある。第２に、生成物であるオメプラゾール
（スルホキシド）もＭＣＰＢＡと反応して、副生成物であるスルホンを形成する
場合がある。従来法の特徴である非化学的選択性および過剰酸化は、酸化剤量に
対する制御が有効でないために生じるとともに、酸化剤を反応容器に入れる方法
によっても生じるものである。先行技術の方法は正確に測定された量の酸化剤を
用いるものではなく、反応混合物へのそれの添加は注意深く制御されない。非化
学的選択的酸化、過剰酸化および不十分な酸化はいずれも、高い不純物量と最終
の所望生成物の収率低下につながる。
【０００５】 先行技術の手順の別の欠点は、母液中および溶媒洗浄液中でのオメプラゾール
の溶解度のために精製段階および単離段階で生成物がかなり損失するという点で
ある。
【０００６】 さらに別の欠点は、結晶化段階時における残留溶媒および反応副生成物の吸蔵
によって生じる生成物品質低下に関するものである。毒性／安全上の理由から、
最終結晶生成物中の有機反応溶媒および再結晶溶媒不純物の残留レベルを除去す
ることが望ましい。
【０００７】 従って本発明の目的は、先行技術の方法の収率および生成物純度における制限
を克服する、改良されたオメプラゾールの製造、精製および単離方法を提供する
ことにある。
【０００８】 本発明の別の目的は、最初の粗反応結晶化段階後に、残留非アルコール系有機
反応溶媒レベルが低いオメプラゾールの組成物を提供することにある。
【０００９】 本発明のさらに別の目的は、クロマトグラフィー検出範囲内に残留非アルコー
ル系有機反応溶媒を含まず、残留結晶化溶媒が２０ｐｐｍ未満であるオメプラゾ
ールの最終組成物を提供することにある。
【００１０】 （発明の開示） 本発明は、式Ｉのオメプラゾールの改良された製造、精製および単離方法を提
供するものである。オメプラゾール製造の最終化学変換は、式ＩＩのスルフィド
中間体であるピルメタゾールをそれのスルホキシド誘導体である式Ｉのオメプラ
ゾールに酸化的に変換するものである。
【００１１】
【化３】
【００１２】 前記改良されたプロセスの１実施態様では、酸化剤はメタクロロ過安息香酸（
ＭＣＰＢＡ）であり、非アルコール系有機反応溶媒は塩化メチレンもしくはトル
エンであって、メタノール、エタノール、イソプロパノールもしくは１−ブタノ
ールなどのアルコール系溶媒、特にはエタノールと混合されたものである。本実
施態様では、酸化の完全性および化学的選択性は、反応容器に投入されるＭＣＰ
ＢＡの量を注意深く制御することで至適化された。ピルメタゾールのモル数に関
してＭＣＰＢＡを１モル当量使用することで、非化学的選択的酸化、過剰酸化お
よび不十分な酸化が防止され、それによって不純物が少なくなり、収率が向上す
る。本発明の別の実施態様では、投入溶液中のＭＣＰＢＡ濃度を、３−メチルイ
ソキノリンのそれのＮ−オキサイド誘導体へのＭＣＰＢＡ酸化とそれに続くＨＰ
ＬＣ定量に基づく新規な分析法を用いて計算する。その分析を用いなければ、ピ
ルメタゾールのオメプラゾールへの酸化が過剰になったり不十分になったりする
ことを避ける実用的方法はない。
【００１３】 本発明のさらに別の実施態様では、撹拌機羽根の先端で反応容器中に酸化剤溶
液を投入するようにして、ＭＣＰＢＡを表面下で加え、同時に反応温度を制御す
ることで局所的過剰酸化の抑制を行う。これらの新規な特徴をプロセスに組み込
むことで、スルホン副生成物を形成することなく、ピルメタゾールのオメプラゾ
ールへの完全な変換が確実に行われる。
【００１４】 本発明のさらに別の実施態様では、結晶化に先だって反応混合物抽出後に粗水
相を減圧蒸留して酸化段階から混入した塩化メチレンまたはトルエンのほとんど
を除去することで、粗生成物の単離が改善されている。アルコール系溶媒、特に
エタノールの濃度を再度調節して、粗結晶化段階時に良好な結晶成長を促進する
。結晶化段階には、ギ酸Ｃ１−３アルキル、好ましくはギ酸メチルあるいはギ酸
の含水メタノールもしくはエタノール溶液のいずれかをインペラ先端付近に位置
してそれに垂直な液浸チューブによって表面下にて加えて行う２段階中和が関与
する。このギ酸メチルまたはギ酸溶液の添加形態によって、中和剤が急速に分散
して、自然核形成と比較して結晶成長が促進される。それを行う場合、結晶への
母液の吸蔵が低減される。粗生成物中の着色不純物を除去する上で必要なアンモ
ニア水洗浄において、先行技術の手順で用いられるものと比較してアンモニア濃
度を低下させることで、オメプラゾールの収率がさらに高くなる。
【００１５】 本発明のさらに別の実施態様は、最終精製段階に関するものである。結晶化段
階ではメタノール−水混合物を用い、結晶化は酢酸水溶液を表面下に添加し、そ
の後オメプラゾールのシードを加えることで開始する。同じメタノール−水混合
物を置換洗浄液として用いて母液および溶解している不純物を除去し、しかも溶
解度損失を抑制する。そのようにして、かなりの収率向上が得られ、しかも生成
物の品質に悪影響がない。
【００１６】 このようにして、結晶オメプラゾールが収率および純度において大幅に改善さ
れて得られる。単離物には、残留非アルコール系有機反応溶媒がクロマトグラフ
ィー的に検出されるレベルでは含有されず、結晶化溶媒としての残留メタノール
は２０ｐｐｍ未満である。
【００１７】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、プロトンポンプ阻害薬オメプラゾールの改良された製造、精製およ
び単離方法ならびにそれの新規な組成物に関するものである。式Ｉの構造を有す
るオメプラゾールは、約−５〜＋５℃まで冷却しｐＨ約５〜６まで緩衝させた式
ＩＩの構造を有するピルメタゾール溶液を、アルコール系溶媒と混合した非アル
コール系有機反応溶媒に溶かしたピルメタゾールのモル数に対して１モル当量の
酸化剤と反応させることで製造される。アルコール系溶媒は、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノールおよび１−ブタノールから選択される。
【００１８】
【化４】
【００１９】 本発明の改良された方法の１実施態様では、緩衝溶液は重炭酸カリウムを含み
、酸化剤はメタクロロ過安息香酸であり、非アルコール系有機反応溶媒は塩化メ
チレンもしくはトルエンであって、それらはいずれもエタノールとの混合である
。反応は、酸化の完全性および化学的選択性の両方が至適化されるように行う。
反応をほぼ定量的に進行させるためには、酸化剤ＭＣＰＢＡの過剰を低減するこ
とが必要である。従って、酸化剤を含む溶液を正確に分析して、正確な量の試薬
を反応容器に投入するようにする。先行技術の方法では、加えるＭＣＰＢＡの量
は販売業者の分析値に基づいていた。ＭＣＰＢＡ固体は安全上の理由から約１５
〜２５％の水分を含有することから、その固体は均一ではない。従って製造業者
は、ＭＰＣＢＡの平均分析結果を提供できるのみである。別の容器および別の供
給業者からのＭＣＰＢＡを用いる場合には、ＭＰＣＰＢＡの投入量が不正確にな
る。従って、新規な分析方法を開発して投入溶液中のＭＣＰＢＡを定量して、正
確な量の酸化剤を加えるようにした。その分析によれば、過剰量の３−メチルイ
ソキノリン（ＩＩＩ）をＭＣＰＢＡのトルエン／エタノール溶液と反応させて、
以下の式に従って３−メチルイソキノリンＮ−オキサイド（ＩＶ）を形成する。
【００２０】
【化５】
【００２１】 この反応は迅速かつ定量的である。反応混合物中の残った３級アミンを逆相高
速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によって定量する。反応中に消費
されたアミンの量を用いて、ＭＣＰＢＡ溶液の濃度を計算する。
【００２２】 試薬添加中に過剰の酸化剤が蓄積しないことも重要である。それは、撹拌機羽
根付近に配置してその羽根に対して垂直な液浸チューブからバッチに溶液を投入
するようにＭＣＰＢＡを表面下添加することで最も良好に行われる。この添加形
態によって、酸化剤は直ちに分散することから、局所的な過剰酸化が抑制される
。
【００２３】 酸化の化学的選択性および程度も、酸化剤を結晶化させずに反応温度を制御す
ることで高めることができる。至適温度範囲は酸化剤溶液で約０〜５℃であり、
反応混合物については添加プロセスを通じて約−５〜＋５℃である。ＭＣＰＢＡ
溶液または反応混合物のいずれかがこれより高い温度になると、若干のスルホン
形成が生じる。同様に、これよりかなり低い温度になると一時的に酸化反応が抑
制され、そのために酸化剤の局所的蓄積が生じて、過剰酸化生成物が生じる場合
がある。
【００２４】 酸化剤を含む溶液を加えた後、塩基水溶液（例：５０％ＮａＯＨまたはＫＯＨ
）を加え、溶液を０〜５℃で約０．５〜１．０時間熟成させ、水相を有機相から
分離する。精製生成物中の揮発性非アルコール系有機反応溶媒レベルが高くなる
原因となる粗生成物中の非アルコール系有機反応溶媒、特にトルエンまたは塩化
メチレンの残留レベルを低下させるには、粗水相から取り込まれたトルエンまた
は塩化メチレンをできるだけ除去することが重要である。残留トルエンまたは塩
化メチレンが生じるのは、粗バッチを塩基水溶液とともにトルエンまたは塩化メ
チレンから抽出する際に生じる乳濁液が原因である。残留溶媒の除去は、約２５
〜７０ｍｍＨｇの圧力および約１５〜３５℃の温度で約１〜４時間にわたって水
相を減圧蒸留することで行うことができる。さらに例を挙げると、蒸留は約５０
ｍｍＨｇおよび約１５℃で２時間行う。減圧蒸留手順によって、トルエンまたは
塩化メチレンの結晶化前レベルが４００ｐｐｍ未満まで低下する。乳濁液を破壊
し、より良好な相分離を行うための他の選択肢は、この方法より効果が低い。そ
れらの方法には、沈殿時間を長くしたセライト（登録商標）床による粗水相の濾
過および強電解質の添加などがある。
【００２５】 蒸留プロセスによってアルコール、特にエタノールも除去されることから、そ
の濃度を再度約１５％に調節して、粗結晶化プロセス時の結晶成長を促進するよ
うにしなければならない。アルコール系溶媒、特にエタノールのレベルが低いと
結晶が細かくなり、その後の洗浄時に溶解しやすくなって、粗生成物の収率低下
につながる。
【００２６】 この時点で、オメプラゾールの反応結晶化を開始し、条件を制御しながら維持
する。ギ酸Ｃ１−３アルキル（好ましくはギ酸メチル）投入量の約４０％を最初
の３０分間をかけて加えることで、バッチのｐＨを約１３．５から約１０．６〜
１０．８のｐＨでのほぼ過飽和とする。ギ酸メチル添加は、片方の先端が狭くな
っていて細流を生じるようになっており、インペラ先端付近に配置されてそれに
対して垂直である液浸チューブで行う。この方法によってギ酸メチルが急速に分
散されて、不純物の吸蔵が低減される。約１０．６〜１０．８のｐＨが得られた
ら、ギ酸メチル添加を中止し、バッチを１０〜２０分間熟成させて、放冷によっ
て温度を約２０℃とし、シード添加に供する。シード添加はｐＨ１０．６〜１０
．８で行うことが重要である。１０．６以下では、自然核形成が起こって、十分
なシード床が存在しなければほとんど結晶成長が起こらなくなる。シード添加は
純粋で粉砕されたオメプラゾール（ＨＰＬＣで１００％）を用いて行い、ギ酸メ
チルの残りを６〜８時間かけて表面下に添加して、ｐＨを約９．０〜９．３に調
節する。この結晶化手順によって、生成物の収率および純度の両方が向上する。
具体的な機構に拘束されるものではないが、純度向上は主として、核形成と比較
して結晶成長を促進することで母液の吸蔵が防止されるためであると考えられて
いる。この段階での粗オメプラゾールは、ガスクロマトグラフィー分析による測
定で、残留トルエンまたは塩化メチレンを１００ｐｐｍ未満で含む。
【００２７】 粗オメプラゾールの反応結晶化も、ギ酸のメタノールまたはエタノール溶液（
好ましくは約２０体積％ギ酸の含水メタノール（約２５％）溶液）を前段落に記
載の表面下法で加えることによりオメプラゾールの塩基性水溶液を中和すること
で行うことができる。このようにして十分なギ酸溶液を加えることで、ｐＨを約
１３．５からほぼ過飽和のｐＨ約１０．６〜１０．８に調節する。この段階では
、シード添加は純粋な粉砕オメプラゾール（ＨＰＬＣで１００％）を用いて行い
、ギ酸溶液の残りを６〜８時間かけて表面下に加えることでｐＨを約９．０〜９
．３に調節する。このギ酸メチルに代えてギ酸溶液を用いる代替中和手順によっ
て、より大きくより均一な結晶で粗結晶オメプラゾールが生じる。ギ酸中和で得
られるオメプラゾール結晶の平均粒径は約２８０μｍであり、それに対してギ酸
メチル中和で得られるものは平均粒径１８０μｍである。粒径が大きいというこ
とは遠心や濾過の効率が高くなるということであり、それによって生産規模での
生産性が大きく高まることになる。
【００２８】 ギ酸メチルまたはギ酸中和から得られる粗結晶生成物を濾過し、０．０１〜１
．０％、好ましくは０．１％のアンモニア水で洗浄し、次にメタノールで洗浄す
る。
【００２９】 粗湿オメプラゾールを、塩基水溶液（好ましくは５０％ＮａＯＨまたはＫＯＨ
）を含む２：１−０．５−１（体積基準）メタノール−水溶液中に２０℃で溶か
し、その塩基性溶液を約０〜５℃まで冷却し、温度を０〜５℃に維持しながら酢
酸水溶液（好ましくは２５％酢酸水溶液）を端部の狭い液浸チューブ（粗単離段
階で用いたものと同じ装置形状）から３０分かけて表面下添加することでｐＨを
＞１１．０から約１０．５に低下させることで、粗湿オメプラゾールを精製する
。この時点で、バッチに純粋なオメプラゾール（ＨＰＬＣで１００％）のシード
を加え、ｐＨ約９．０が得られるまで２５％酢酸水溶液の表面下添加を２〜４時
間続ける。次にバッチを０．５〜１．０時間、好ましくは０．５時間熟成させる
。熟成期間後、生成物を濾過し、同じメタノール−水混合液で洗浄して不純物を
含む母液を置換し、最後に冷メタノールで洗浄する。３０〜５０ｍｍＨｇおよび
３０〜３５℃で窒素パージしながら真空乾燥することで、純粋なオメプラゾール
が得られる。
【００３０】 この最終精製段階での至適なメタノール−水比は１：１である。従来の方法で
はそれより高いメタノール／水比を用いていた。置換洗浄で使用される溶媒混合
物中のメタノールの割合を下げることで溶解度損失が低減し、精製要求（demand
s）が得られることで、生成物品質を低下させることなく最終生成物の収率が向
上する。
【００３１】 本発明の改良された方法を用いて得られる結晶オメプラゾールはＨＰＬＣ純度
が１００％であり、検出限界３ｐｐｍでのガスクロマトグラフィー測定で、前記
粗段階からの取り込まれた残留トルエンまたは塩化メチレンは検出できないレベ
ルである。先行技術の方法では、残留非アルコール系有機反応溶媒、すなわちト
ルエンまたは塩化メチレンを３０〜１００ｐｐｍ含むオメプラゾールが得られて
いる。精製生成物には結晶化溶媒としての残留メタノールが２０ｐｐｍ未満で含
まれる。
【００３２】 経口投与用製剤での医薬組成物の調製を行うには、本発明の方法に従って製造
されたオメプラゾールを、乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプ
ン、アミロペクチン、セルロース誘導体もしくはゼラチンなどの固体の粉末担体
、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびポリエチ
レングリコールロウ類などの減摩剤と混合することができる。次に、混合物を加
圧して錠剤とする。コート錠が必要な場合には、上記で製造した核を、アラビア
ガム、ゼラチン、タルク、酸化チタンを含むことができる糖の濃縮液で、あるい
は揮発性有機溶媒もしくは溶媒混合物に溶かしたラッカーでコーティングするこ
とができる。このコーティングには各種染料を加えて、存在する活性化合物の量
が異なる錠剤を識別するようにすることができる。
【００３３】 本発明によって製造される純粋なオメプラゾールと植物油の混合物を含む軟ゼ
ラチンカプセルを製造することができる。硬ゼラチンカプセルは、乳糖、ショ糖
、ソルビトール、マニトール、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、アミロペ
クチン、セルロース誘導体またはゼラチンなどの固体の粉末担体との組合せで活
性化合物顆粒を含むことができる。
【００３４】 経口用の医薬錠剤は以下のようにして製造される。固体物質を粉砕または篩通
しして一定の粒径とし、結合剤を均質化して好適な溶媒中に懸濁させる。本発明
の方法に従って製造された固体のオメプラゾールと補助剤を、結合剤溶液と混和
する。得られた混合物に水で湿らせて、湿った雪の粘稠性を有する均一懸濁液を
得る。湿らせることによって粒子が若干凝集し、得られた塊を、メッシュ径約１
ｍｍのステンレス製篩に押し付ける。混合物層を注意深く制御された乾燥キャビ
ネット中で約１０時間乾燥させて、所望の粒径および粘稠度を得る。乾燥混合物
の顆粒を篩通しして粉末を除去する。この混合物に崩壊剤、減摩剤および粘着防
止剤を加える。最後に、適切なパンチおよびダイスを有する機械で混合物を打錠
して、所望の錠剤径を得る。加える圧力が錠剤の径、それの強度および水への溶
解能に影響する。使用する圧縮圧力は０．５〜５トンの範囲内とする。錠剤、特
に粗いまたは苦い錠剤は糖その他の何らかの風味の良い物質の層でコーティング
することができる。それを電子計数装置を搭載した機械によって包装する。
【００３５】 以下の実施例は本発明の方法を例示するものであり、添付の特許請求の範囲に
規定の本発明の範囲を限定するものではない。
【００３６】 実施例１ ＭＣＰＢＡ投入液のＨＰＬＣ分析 段階Ａ：ＨＰＬＣ操作パラメータ 下記の追加パラメータで、ウォーターズμボンダパック(Waters μBondapak）
Ｃ−１８カラム（４．６×３００ｍｍ、粒径１０μｍ）を用いて高速液体クロマ
トグラフィーを行った。
【００３７】 移動相：Ａ＝アセトニトリル；Ｂ＝０．１％Ｈ３ＰＯ４； モード：流量１．０ｍＬ／分での定組成２５％Ａ／７５％Ｂ； 注入量：１０μＬ； 検出器波長：２５４ｎｍ； 測定時間：３２分； 定量法：電子的積分による面積； 大体の保持時間： ３−メチルイソキノリン：３．５分、 ３−メチルイソキノリンＮ−オキサイド：５．７分、 ＭＣＰＢＡ：１１．４分、 トルエン：２５．１分。
【００３８】 段階Ｂ：試薬 アセトニトリル（ＭｅＣＮ）：ＨＰＬＣ用； 水：ＨＰＬＣ用； リン酸：ＨＰＬＣ用； ３−メチルイソキノリン：９８％； サンプル希釈剤：５０／５０（ＭｅＣＮ／０．１％Ｈ３ＰＯ４）。
【００３９】 段階Ｃ：３−メチルイソキノリン標準液の調製 ３−メチルイソキノリン（９８％）２０±５ｍｇを１０ｍＬメスフラスコに移
し入れ、ＭｅＣＮ１．０ｍＬに溶かした。室温まで加熱した後ＭＣＰＢＡ１．０
ｍＬをフラスコに注意深くピペットで入れ、フラスコの側面をＭｅＣＮ１．０ｍ
Ｌで洗浄した。次にフラスコをパラフィルムで覆い、５分間超音波処理した。冷
却後、フラスコの側面をＭｅＣＮ１．０ｍＬで洗浄し、フラスコをさらに１分間
超音波処理した。この溶液１．０ｍＬをピペットによって２５ｍＬメスフラスコ
に移し、段階Ｂからのサンプル希釈液で規定量まで希釈した。
【００４０】 段階Ｄ：手順 段階Ａに示した移動相条件下で１０分間以上かけてＨＰＬＣ系を平衡状態とし
た。段階Ｃからの標準調製液を２回注入したが、３−メチルイソキノリンピーク
についての平均面積応答がそれの平均の±１％以内で一致していなければならな
い。サンプル調製液を１回注入した。
【００４１】 段階Ｅ：計算 ＭＣＰＢＡ溶液の濃度（ｍｇ／ｍＬ）を以下の式を用いて計算した。
【００４２】
【数１】 式中、 Ａ＝サンプル溶液における３−メチルイソキノリンの面積応答； Ｂ＝サンプル調製液中の３−メチルイソキノリンの重量（ｍｇ）； Ａｓ＝標準溶液についての３−メチルイソキノリンの平均面積応答； Ｃｓ＝３−メチルイソキノリン標準液の濃度； １７２．５７＝３−メチルイソキノリンの式量； １４３．１９＝ＭＣＰＢＡの式量である。
【００４３】 分析例として、スペクトラムからのＭＣＰＢＡサンプル（ロット番号ＬＦ０１
０２、７２．７％ＭＣＰＢＡ）の分析を行い、ＭＣＰＢＡについて７２．８％（
重量％）という値を得た。
【００４４】 実施例２ 溶媒として塩化メチレンを用いたオメプラゾールの製造 重炭酸カリウム（１４．０ｇ、０．１４０ｍｏｌ、１．２当量）の脱イオン水
（１１５ｍＬ）溶液を、１リットルの三頸丸底フラスコに入ったピルメタゾール
（０．１１４ｍｏｌ）の塩化メチレン（１７０ｍＬ）溶液に加え、混合物を冷却
して０℃とした。メタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）（２８ｇ、０．１１４ｍ
ｏｌ、１．０当量）の塩化メチレン（５１ｍＬ）およびエタノール（１３．３ｍ
Ｌ）溶液を調製し、実施例１に記載の３−メチルイソキノリン／ＨＰＬＣ法によ
って分析して、ＭＣＰＢＡを正確に１モル当量使用するようにした。次に溶液を
冷却して０〜５℃とし、インペラの先端で表面下に向かって、高速撹拌したピル
メタゾール溶液に２時間かけて加えた。酸化変換率は９９．８％であり、ＨＰＬ
Ｃ分析での測定により、スルホンまたはＮ−オキサイドへの過剰酸化はなかった
。反応混合物に冷脱イオン水（１１５ｍＬ、５℃）および５０％ＮａＯＨ（１５
ｍＬ）を加えた。溶液を０〜５℃で３０分間静置して、相分離を行った。塩化メ
チレン層を廃棄し、水層を減圧下（５０ｍｍＨｇ）に１５℃で２時間濃縮して、
残留塩化メチレンをほとんど除去した。エタノールレベルを再度調節して１５体
積％とした。この時点で、残留塩化メチレンレベルはガスクロマトグラフィー分
析での測定で２００ｐｐｍ未満であった。
【００４５】 次に、ギ酸メチルの表面下添加による反応結晶化によって粗生成物を単離した
。ギ酸メチル投入量の約４０％（約６ｍＬ）を最初の３０分間に加えてｐＨを約
１３．５から１０．８に調節した。混合物を約２０分間静置して放冷することで
内部温度を約２０℃まで再度戻した。混合物に純粋なオメプラゾールのシード（
０．５ｇ）を加え、残りのギ酸メチル（約９ｍＬ）を７時間かけて表面下添加し
てｐＨを９．０とした。粗生成物を濾過し、０．１％アンモニア水（５０ｍＬ）
と次にメタノール（４０ｍＬ）によって洗浄した。
【００４６】 粗生成物を、２０℃にて５００ｍＬ三頸丸底フラスコ中で１：１メタノール−
水（２７０ｍＬ）および５０％ＮａＯＨ（４ｍＬ）に溶かした。溶液を冷却して
０〜５℃とし、温度を５℃に維持しながら３０分間かけて２５％酢酸を表面下添
加することでｐＨを＞１１．０から約１０．５に調節した。バッチに純粋なオメ
プラゾール（０．５ｇ）のシードを入れ、２５％酢酸の表面下添加を４時間にわ
たって継続してｐＨ９．０となるようにした。３０分後、得られた固体を濾過し
、１：１メタノール−水（３０ｍＬ）で洗浄し、最後に冷（５℃）メタノール（
３０ｍＬ）で洗浄した。純粋なオメプラゾール（ＨＰＬＣ分析による測定で１０
０％）を真空乾燥後に得た（５０ｍｍＨｇ、３０〜３５℃）。総収率は９２．７
％であった。残留メタノールレベルはガスクロマトグラフィー測定で１０ｐｐｍ
であり、検出可能なレベルの塩化メチレンはなかった（検出限界３ｐｐｍ）。
【００４７】 実施例３ 溶媒としてトルエンを用いたオメプラゾールの製造 重炭酸カリウム（１４．０ｇ、０．１４０ｍｏｌ、１．２当量）の脱イオン水
（１１５ｍＬ）溶液を、１リットルの三頸丸底フラスコに入ったピルメタゾール
（０．１１４ｍｏｌ）のトルエン（３１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を冷却して
０℃とした。重炭酸カリウムを加えた後、メタクロロ過安息香酸（０．１１４ｍ
ｏｌ、１当量）のトルエン（５３ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）溶液につ
いて、実施例２に記載の方法に従って分析を行い、ピルメタゾール溶液に加えた
。酸化変換率は９９．８％であり、スルホンまたはＮ−オキサイドへの過剰酸化
はなかった。反応混合物に冷脱イオン水（１４５ｍＬ、５℃）および５０％Ｎａ
ＯＨ（１２ｍＬ）を加えた。溶液を０〜５℃で３０分間静置して、相分離を行っ
た。溶液を０〜５℃で３０分間静置し、分液を行った。トルエン層を廃棄し、水
層を減圧下（５０ｍｍＨｇ）に１５℃で２時間濃縮して、残留トルエンをほとん
ど除去した。エタノールレベルを再度調節して１５体積％とした。この時点で、
残留トルエンレベルはガスクロマトグラフィー分析での測定で４００ｐｐｍ未満
であった。
【００４８】 次に、実施例２に記載の方法に従ってギ酸メチルの表面下添加による反応結晶
化によって粗生成物を単離した。それを濾過し、０．１％アンモニア水（５０ｍ
Ｌ）で洗浄し、次にメタノール（４０ｍＬ）で洗浄した。湿粗生成物を実施例２
に記載の方法に従って処理して純粋なオメプラゾールとした。総収率は９３．８
％であり、純度はＨＰＬＣで１００％であった。残留メタノールレベルはガスク
ロマトグラフィー測定で１０ｐｐｍであり、検出可能なレベルのトルエンはなか
った（検出限界３ｐｐｍ）。
【００４９】 実施例４ ギ酸との反応結晶化による粗オメプラゾールの単離 粗生成物の結晶化段階まで実施例３の通りに行ってオメプラゾールの塩基性水
溶液を得た。ギ酸、メタノールおよび水の２０：２０：６０の比での溶液を、室
温で表面下添加にて粗生成物の水溶液に加えることで結晶化を行った。ギ酸の約
４０％を最初の３０分間かけて加えてｐＨを約１３．５から調節した。次にバッ
チに純粋なオメプラゾール（０．５ｇ）のシードを加え、残りのギ酸溶液を７時
間かけて表面下添加することでｐＨを９．０とした。粗生成物を濾過し、０．１
％アンモニア水で洗浄し（２０℃で５０ｍＬ）、次にメタノールで洗浄し（５℃
で４０ｍＬ）、減圧乾燥した（５０ｍｍＨｇ、３０〜３５℃）。粗段階の収率は
９５．４％であり、ＨＰＬＣによる純度は９９．９％であって、粒径中位値は２
８５μｍであった。
【００５０】 実施例５ 有効成分として本発明の方法に従って製造されたオメプラゾールを含む医薬組
成物を以下の製剤で例示する。
【００５１】 本発明のオメプラゾール３０ｍｇを含むカプセルを以下の成分から製造した。
【００５２】 実施例２または３の化合物：３００ｇ、 乳糖：７００ｇ、 微結晶セルロース：４０ｇ、 低置換ヒドロキシプロピルセルロース：６２ｇ、 リン酸水素二ナトリウム：２ｇ、 精製水：十分量。
【００５３】 実施例２または３のオメプラゾールを乾燥した成分と混合し、リン酸水素二ナ
トリウム溶液とともに造粒した。湿った塊を押出機に通し、流動床乾燥機で乾燥
した。
【００５４】 ペレット５００ｇを、流動床コーターを用いてヒドロキシプロピルメチルセル
ロース（３０ｇ）水溶液（水７５０ｍＬ）でコーティングした。乾燥後、以下の
ようにしてペレットを第２のコーティング剤でコーティングした。
【００５５】 コーティング液 メチルセルロースフタル酸ヒドロキシプロピル：７０ｇ、 セチルアルコール：４ｇ、 アセトン：２００ｇ、 エタノール：６００ｇ。
【００５６】 最終コーティングペレットをカプセルに充填した。
【手続補正書】特許協力条約第１９条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１月１７日（２０００．１．１７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 を有するオメプラゾールの製造方法であって、約−５〜＋５℃で下記構造式ＩＩ
【化２】 を有するピルメタゾールの非アルコール系有機反応溶媒中の緩衝溶液を、該ピル
メタゾールのモル数に対して等価な量の酸化剤で処理する段階であって該酸化剤
が約０〜５℃でアルコール系溶媒との混合で非アルコール系有機反応溶媒に溶か
したものである段階と塩基水溶液の存在下に熟成を行う段階を有することを特徴
とする方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ， ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，Ｔ Ｒ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 バンクス，ベンジヤミン・ニユートン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 マクマナス，ジエイムズ・ダブリユ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 チヨウ，リンウエン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 リウ，ホイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC26 DD12 EE01 4C086 AA01 AA04 BC39 GA07 GA08 MA01 MA04 NA06 ZA68 ZC41

Claims (42)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記構造式Ｉ 【化１】 を有するオメプラゾールの製造方法であって、約−５〜＋５℃で下記構造式ＩＩ 【化２】 を有するピルメタゾールの非アルコール系有機反応溶媒中の緩衝溶液を、該ピル
    メタゾールのモル数に対して等価な量の酸化剤で処理する段階であって該酸化剤
    が約０〜５℃でアルコール系溶媒との混合で非アルコール系有機反応溶媒に溶か
    したものである段階と塩基水溶液の存在下に熟成を行う段階を有することを特徴
    とする方法。
  2. 【請求項２】 さらに、 （ａ）熟成した反応混合物の水相を有機相から分離する段階； （ｂ）前記水相から残留非アルコール系有機反応溶媒を除去し、次に前記アル
    コール系溶媒濃度を再調節して約１５体積％とする段階 を有する請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記アルコール系溶媒がメタノール、エタノール、イソプロ
    パノールおよび１−ブタノールから選択される請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記アルコール系溶媒がエタノールである請求項３に記載の
    方法。
  5. 【請求項５】 さらに、 （ａ）前記水相から粗生成物を結晶化させる段階； （ｂ）粗生成物を濾過によって単離し、アンモニア水およびメタノールで洗浄
    する段階 を有する請求項２に記載の方法。
  6. 【請求項６】 前記粗生成物の結晶化を、ギ酸Ｃ１−３アルキルを表面下添
    加してｐＨを約１３．５から約１０．６〜１０．８に調節し、約１０〜２０分間
    熟成を行って温度を約２０℃とし、前記ギ酸アルキルの残りを６〜８時間かけて
    加えてｐＨを約９．０〜９．３とすることで行う請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記粗生成物の結晶化を、約２０体積％のギ酸の含水メタノ
    ールもしくはエタノール溶液を表面下添加してｐＨを約１３．５から約１０．６
    〜１０．８に調節し、シードを添加し、前記ギ酸の残りを６〜８時間かけて加え
    てｐＨを約９．０〜９．３とすることで行う請求項５に記載の方法。
  8. 【請求項８】 さらに （ａ）約０〜５℃まで冷却することで水酸化ナトリウム水溶液を含むメタノー
    ル−水中で粗生成物を結晶化させ、２５％酢酸水溶液を表面下添加することでｐ
    Ｈを約１０．５に調節し、シード添加を行い、２５％酢酸水溶液を加えることで
    ｐＨを約９．０に調節し、約０．５時間熟成させる段階；ならびに （ｂ）濾過、メタノール−水および冷メタノールによる洗浄および減圧乾燥に
    よって純粋な生成物を単離する段階 を有する請求項５に記載の方法。
  9. 【請求項９】 約２５〜７０ｍｍＨｇおよび約１５〜３５℃で約１〜４時間
    の減圧蒸留を行うことによって、水相から残留非アルコール系有機反応溶媒を除
    去する請求項２に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 酸化剤が過安息香酸、メタクロロ過安息香酸、モノ過フタ
    ル酸マグネシウムおよび過酢酸から選択される請求項１に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記酸化剤がメタクロロ過安息香酸である請求項１０に記
    載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記非アルコール系有機反応溶媒が芳香族炭化水素溶媒お
    よび塩素化脂肪族炭化水素溶媒から選択される請求項１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 前記芳香族炭化水素がトルエンである請求項１２に記載の
    方法。
  14. 【請求項１４】 前記塩素化脂肪族炭化水素溶媒が塩化メチレン、１，２−
    ジクロロエタンおよびクロロホルムから選択される請求項１２に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記塩素化脂肪族炭化水素溶媒が塩化メチレンである請求
    項１４に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記熟成を、約０〜５℃で約０．５〜１．０時間進行させ
    る請求項１に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記緩衝液が重炭酸ナトリウム水溶液または重炭酸カリウ
    ム水溶液を含む請求項１に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記塩基水溶液が水酸化ナトリウム水溶液または水酸化カ
    リウム水溶液を含む請求項１に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記ギ酸Ｃ１−３アルキルがギ酸メチルである請求項６に
    記載の方法。
  20. 【請求項２０】 段階（ａ）および（ｂ）でのメタノール／水の体積比が２
    ：１〜０．５：１である請求項８に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記メタノール／水体積比が１：１である請求項２０に記
    載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記減圧蒸留を約５０ｍｍＨｇの圧力および約１５〜２５
    ℃の温度で行う請求項９に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 段階（ｂ）でのアンモニア水濃度が０．０１〜１．０体積
    ％である請求項５に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 前記アンモニア水濃度が０．１体積％である請求項２３に
    記載の方法。
  25. 【請求項２５】 前記ピルメタゾール溶液に添加される酸化剤のモル量を、
    過剰の３−メチルイソキノリンの３−メチルイソキノリン−Ｎ−オキサイドへの
    酸化程度を定量する高速液体クロマトグラフィー分析によって計算する請求項１
    に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 前記酸化剤を表面下に添加することで、前記溶液を撹拌機
    羽根の先端で反応混合物に投入する請求項１に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 残留芳香族炭化水素溶媒を１００ｐｐｍ未満で含む請求項
    ８に記載の方法によって得られる５−メトキシ−２−［［４−メトキシ−３，５
    −ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾ
    ール（オメプラゾール）。
  28. 【請求項２８】 残留塩素過脂肪族炭化水素溶媒を１００ｐｐｍ未満で含む
    請求項８に記載の方法によって得られる５−メトキシ−２−［［４−メトキシ−
    ３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイ
    ミダゾール（オメプラゾール）。
  29. 【請求項２９】 前記芳香族炭化水素溶媒がトルエンである請求項２７に記
    載の５−メトキシ−２−［［４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル
    ）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（オメプラゾール）。
  30. 【請求項３０】 前記塩素化脂肪族炭化水素溶媒が塩化メチレンである請求
    項２８に記載の５−メトキシ−２−［［４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−
    ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（オメプラゾ
    ール）。
  31. 【請求項３１】 残留芳香族炭化水素溶媒を３ｐｐｍ未満で含み残留メタノ
    ールを２０ｐｐｍ未満で含む５−メトキシ−２−［［４−メトキシ−３，５−ジ
    メチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール
    （オメプラゾール）。
  32. 【請求項３２】 残留塩素化脂肪族炭化水素溶媒を３ｐｐｍ未満で含み残留
    メタノールを２０ｐｐｍ未満で含む５−メトキシ−２−［［４−メトキシ−３，
    ５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダ
    ゾール（オメプラゾール）。
  33. 【請求項３３】 前記芳香族炭化水素溶媒がトルエンである請求項３１に記
    載の５−メトキシ−２−［［４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル
    ）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（オメプラゾール）。
  34. 【請求項３４】 前記塩素化脂肪族炭化水素溶媒が塩化メチレンである請求
    項３２に記載の５−メトキシ−２−［［４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−
    ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（オメプラゾ
    ール）。
  35. 【請求項３５】 オメプラゾールに対して残留芳香族炭化水素溶媒を３ｐｐ
    ｍ未満で含み残留メタノールを２０ｐｐｍ未満で含む５−メトキシ−２−［［４
    −メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１
    Ｈ−ベンズイミダゾール（オメプラゾール）を含む組成物。
  36. 【請求項３６】 オメプラゾールに対して残留塩素化脂肪族炭化水素溶媒を
    ３ｐｐｍ未満で含み残留メタノールを２０ｐｐｍ未満で含む５−メトキシ−２−
    ［［４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル
    ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（オメプラゾール）を含む組成物。
  37. 【請求項３７】 前記芳香族炭化水素溶媒がトルエンである請求項３５に記
    載の組成物。
  38. 【請求項３８】 前記塩素化脂肪族炭化水素溶媒が塩化メチレンである請求
    項３６に記載の組成物。
  39. 【請求項３９】 オメプラゾールに対して残留芳香族炭化水素溶媒を３ｐｐ
    ｍ未満で含み残留メタノールを２０ｐｐｍ未満で含む５−メトキシ−２−［［４
    −メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１
    Ｈ−ベンズイミダゾール（オメプラゾール）ならびに医薬的に許容される賦形剤
    を含む医薬組成物。
  40. 【請求項４０】 オメプラゾールに対して残留塩素化脂肪族炭化水素溶媒を
    ３ｐｐｍ未満で含み残留メタノールを２０ｐｐｍ未満で含む５−メトキシ−２−
    ［［４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル
    ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（オメプラゾール）ならびに医薬的に許容される
    賦形剤を含む医薬組成物。
  41. 【請求項４１】 前記芳香族炭化水素溶媒がトルエンである請求項３９に記
    載の医薬組成物。
  42. 【請求項４２】 前記塩素化脂肪族炭化水素溶媒が塩化メチレンである請求
    項４０に記載の医薬組成物。
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