PT1104417E - Processo de omeprazole melhorado e suas composições - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO DE OMEPRAZOLE MELHORADO E SUAS COMPOSIÇÕES"

REFERÊNCIA A PEDIDOS RELACIONADOS A presente invenção está relacionada com o pedido provisório U.S. N° de Série 60/096037, apresentado a 11 de Agosto de 1998 e pedido não provisório N° de Série 09/169231, apresentado a 9 de Outubro de 1998, cujos conteúdos estão aqui incorporados por referência.

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um novo processo melhorado para a preparação, isolamento e purificação do agente antiulceroso omeprazole. São também reveladas composições de omeprazole que não contêm níveis cromatograficamente detectáveis de solvente reaccional orgânico não alcoólico residual.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO O omeprazole, nome genérico para 5-metoxi-2-[[4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazole (representado pela Fórmula I abaixo) é um inibidor da bomba de protões gástrica bem descrito e está no mercado como LOSEC® ou PRILOSEC® para o tratamento de úlceras duodenais e gástricas, gastrite, duodenite e esofagite de refluxo (ver Merck Index, 12a 1

Ed., entrada 6977 e referências ai citadas). 0 omeprazole é preparado comercialmente via uma sequência de múltiplos passos, sendo o último passo a oxidação do intermediário sulfureto, 5-metoxi-2-[[4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]metiltio]-lH-benzimidazole (representado pela Fórmula II abaixo), conhecido genericamente como pirmetazole, que é tipicamente efectuada com um peróxiácido, tal como ácido meta-cloroperoxibenzóico (daqui para a frente referido como MCPBA) (Pat. U.S. N° 4255431 e 5386032), monoperoxiftalato de magnésio (MMPP) (Pat. U.S. N° 5391752) ou ácido peroxiacético (documento WO 98/09962), num solvente reaccional orgânico não alcoólico adequado. O agente de oxidação preferido é, normalmente, MCPBA e os solventes reaccionais orgânicos não alcoólicos adequados, incluem solventes de hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno e tolueno, e solventes de hidrocarbonetos alifáticos clorados, tais como clorofórmio e cloreto de metileno em mistura com um solvente alcoólico, tal como metanol, etanol, isopropanol ou 1-butanol. Os solventes reaccionais orgânicos não alcoólicos preferidos são, normalmente, cloreto de metileno e tolueno e o solvente alcoólico preferido é etanol.

Os processos anteriores para o omeprazole possuem muitas desvantagens que limitam tanto o rendimento como a pureza do produto final.

Uma desvantagem significativa de tais métodos anteriores é a conversão oxidativa incompleta do pirmetazole em omeprazole, bem como uma oxidação não quimiosselectiva. Dois aspectos da quimiosselectividade são importantes na oxidação do pirmetazole. Primeiro, o pirmetazole contém dois grupos amino terciários que podem competir com o grupo sulfureto para o agente de oxidação. 2

Embora estes grupos amino sejam menos reactivos que os sulfuretos desejados, estes podem, apesar disso, sofrer oxidação quantitativa com MCPBA, abaixo da temperatura ambiente. Em segundo, o produto omeprazole (um sulfóxido) pode também reagir com MCPBA para formar um subproduto sulfona. A não quimiosselectividade e sobre-oxidação, características dos métodos anteriores, surgem do controlo ineficaz sobre a quantidade do agente de oxidação, bem como do modo como o agente de oxidação é carregado no recipiente reaccional. Os métodos anteriores não utilizam quantidades cuidadosamente determinadas do agente de oxidação e não proporcionam um controlo cuidado da sua adição à mistura reaccional. A não quimiosselectividade, sobre- e sub-oxidação, contribuem todas para impurezas elevadas e perda de rendimento do produto final desejado.

Outra desvantagem dos processos anteriores é a perda considerável do produto nos passos de isolamento e purificação devido à solubilidade do omeprazole na solução mãe e lavagens de solvente.

Uma outra desvantagem relaciona-se com uma diminuição na qualidade do produto resultante da oclusão dos solventes residuais e subprodutos de reacção durante os passos de cristalização. É desejável eliminar os níveis residuais dos solventes reaccionais orgânicos e impurezas dos solventes de recristalização no produto cristalino final, por motivos de toxicidade/segurança. É, deste modo, um objectivo da presente invenção, proporcionar um processo melhorado para a preparação, purificação e isolamento do omeprazole que ultrapasse as 3 limitações de rendimento e pureza do produto dos métodos anteriores. E também um objectivo da invenção, proporcionar composições de omeprazole com níveis inferiores de solvente reaccional orgânico não alcoólico residual, após o passo de cristalização reactiva em bruto inicial. É também outro objectivo da presente invenção proporcionar composições finais de omeprazole que não contenham solvente reaccional orgânico não alcoólico residual dentro dos limites de detecção cromatográficos e inferiores a 20 p.p.m. do solvente de cristalização residual.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um processo melhorado para a preparação, purificação e isolamento do omeprazole de Fórmula I. A última transformação química na preparação de omeprazole é a conversão oxidativa do intermediário sulfureto pirmetazole de Fórmula II, no seu derivado sulfóxido omeprazole de Fórmula I. 4

I

Numa forma de realização do processo melhorado, o agente de oxidação é o ácido meta-cloroperoxibenzóico (MCPBA) e o solvente reaccional orgânico não alcoólico é o cloreto de metileno ou tolueno em mistura com um solvente alcoólico, tais como metanol, etanol, isopropanol ou 1-butanol, em particular, etanol. Nesta forma de realização, a quimiosselectividade e plenitude da oxidação têm sido optimizadas por controlo cuidadoso da quantidade de MCPBA carregada no recipiente reaccional. A utilização de um equivalente molar de MCPBA relativamente ao número de moles de pirmetazole previne a não quimiosselectividade, sobre- e sub-oxidação resultando em menos impurezas e rendimentos superiores. Noutra forma de realização da presente invenção, a concentração de MCPBA na solução de carregamento é calculada utilizando um método analítico novo baseado na oxidação de MCPBA da 3-metilisoquinolina no seu derivado N-óxido e subsequente quantificação por HPLC. Sem este ensaio não existe via prática para evitar a sobre-oxidação ou conversão incompleta do pirmetazole em omeprazole. 5

Numa outra forma de realização da presente invenção, o controlo sobre a sobre-oxidação localizada é alcançada por adição subsuperficial de MCPBA, proporcionando a entrada da solução de oxidação no vaso reaccional na extremidade das pás do agitador, com controlo simultâneo da temperatura reaccional. A incorporação destas novas caracteristicas no processo garante a conversão completa do pirmetazole em omeprazole, sem formação de subprodutos sulfona.

Noutra forma de realização da presente invenção, o isolamento do produto em bruto tem sido melhorado por destilação por vácuo da fase aquosa em bruto, após extracção da mistura reaccional antes da cristalização, para remover a maioria do cloreto de metileno ou tolueno arrastado do passo de oxidação. A concentração do solvente alcoólico, em particular, etanol, é reajustada de modo a promover um bom crescimento do cristal durante o passo de cristalização em bruto. 0 passo de cristalização envolve uma neutralização em duas fases, quer com um formato de alquiloCi-3, de um modo preferido, formato de metilo ou uma solução de ácido fórmico em metanol ou etanol aquoso, que é adicionada subsuperficialmente através de um tubo de imersão localizado perto e direccionado perpendicularmente à extremidade do rotor. Este modo de adição da solução de formato de metilo ou ácido fórmico garante a dispersão rápida do agente de neutralização, que promove o crescimento do cristal por nucleação espontânea. Ao fazer isto, é minimizada a oclusão da solução mãe nos cristais. Diminuindo a concentração de amónia relativamente à utilizada em processos anteriores, na lavagem amónia-água, necessária para remover impurezas coloridas no produto em bruto, são proporcionadas mais melhorias no rendimento do omeprazole. 6

Uma outra forma de realização da presente invenção refere-se ao passo de purificação final. É utilizada uma mistura metanol-água para o passo de cristalização que é iniciado por adição subsuperficial e ácido acético aquoso e subsequente disseminação com omeprazole. A mesma mistura metanol-água é empregue como uma lavagem de deslocamento para remover a solução mãe e dissolver impurezas, enquanto suprime perdas de solubilidade. Deste modo, são obtidas melhorias significativas no rendimento sem impacto adverso na qualidade do produto. 0 omeprazole cristalino é, assim, obtido com melhoria significativa no rendimento e pureza. 0 material isolado não contém níveis cromatograficamente detectáveis de solvente reaccional orgânico não alcoólico residual e menos de 20 p.p.m. de metanol residual como o solvente de cristalização.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS Não aplicável

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um processo melhorado para a preparação, purificação e isolamento do inibidor da bomba de protões omeprazole e às suas novas composições. O omeprazole, com a fórmula I, é preparado por reacção de uma solução de pirmetazole, com a Fórmula II, arrefecido para -5 a +5 °C e tamponado para um pH de 5 a 6, 7 och3 h3c

H n MCPBA, tolueno ou CH2Cl2/etanol

OCH3 H3C

I com um equivalente molar de um agente de oxidação, relativamente ao número de moles de pirmetazole, dissolvidos num solvente reaccional orgânico não alcoólico em mistura com um solvente alcoólico. 0 solvente alcoólico é seleccionado de metanol, etanol, isopropanol e 1-butanol.

Numa forma de realização do presente processo melhorado, a solução tamponada compreende bicarbonato de potássio, o agente de oxidação é o ácido meta-cloroperoxibenzóico e o solvente reaccional orgânico não alcoólico é cloreto de metileno ou tolueno, quer em mistura com etanol. A reacção é efectuada de modo a que a plenitude e quimiosselectivade da oxidação sejam optimizadas. Para forçar a reacção a prosseguir de um modo quase quantitativo, é necessário que qualquer excesso do agente de oxidação, MCPBA, seja minimizado. Por este motivo, a solução contendo o agente de oxidação é cuidadosamente avaliada de modo a que seja carregada uma quantidade exacta do reagente, no recipiente reaccional. Em métodos anteriores, a quantidade de MCPBA adicionada baseava-se nos valores dos ensaios dos 8 fornecedores comerciais. Uma vez que o MCPBA sólido contém cerca de 15-25% de água por motivos de segurança, o sólido não é homogéneo. Deste modo, o fabricante apenas pode proporcionar os resultados médios do ensaio de MCPBA. Se for utilizado MCPBA de diferentes recipientes e diferentes fornecedores, irá resultar numa carga imprecisa de MCPBA. Deste modo, foi desenvolvido um novo método analítico para quantificar o MCPBA na solução de carregamento, de modo a distribuir uma quantidade precisa do agente de oxidação. De acordo com o ensaio, é feita reagir uma quantidade em excesso de 3-metilisoquinolina (III) com MCPBA em solução de tolueno/etanol para formar N-óxido de 3-metilisoquinolina (IV), de acordo com a equação:

A reacção é rápida e quantitativa. A amina terciária que resta na mistura reaccional é quantificada por cromatografia liquida de elevado desempenho em fase reversa (RP-HPLC). A quantidade da amina consumida durante a reacção é utilizada para calcular a concentração da solução de MCPBA. É também importante que não se acumule agente de oxidação em excesso durante a adição do reagente. Isto é efectuado de modo mais eficaz por adição subsuperficial de MCPBA, de modo a que a solução entre no sistema através do tubo de imersão localizado perto e direccionado perpendicularmente às pás do agitador. Este modo de adição proporciona a dispersão imediata do oxidante, limitando assim a sobre-oxidação. 9 A quimiosselectividade e extensão da oxidação são também aumentadas por controlo da temperatura reaccional sem cristalização do agente de oxidação. A gama de temperatura óptima é de 0-5 °C para a solução do agente de oxidação e -5 a +5 °C para a mistura reaccional, ao longo do processo de adição. Temperaturas mais elevadas para a solução de MCPBA ou para a mistura reaccional irão resultar em alguma formação de sulfona. Do mesmo modo, temperaturas muito mais baixas suprimem, temporariamente, a reacção de oxidação, o que resulta numa acumulação localizada do agente de oxidação que pode conduzir a produtos de sobre-oxidação.

Após adição da solução contendo o agente de oxidação, é adicionada base aquosa, por exemplo, NaOH ou KOH a 50%, a solução deixada a envelhecer durante 0,5-1,0 horas a 0-5 °C e a fase aquosa separada da fase orgânica. Para minimizar os níveis residuais do solvente reaccional orgânico não alcoólico, em particular, tolueno ou cloreto de metileno, no produto em bruto, o que se traduz em niveis superiores de solvente reaccional orgânico não alcoólico volátil no produto puro, é importante remover o mais possível do tolueno ou cloreto de metileno, arrastado da fase aquosa em bruto. A fonte de tolueno ou cloreto de metileno residual é uma emulsão que se forma quando o lote em bruto é extraído do tolueno ou cloreto de metileno com base aquosa. A remoção do solvente residual pode ser efectuada por destilação por vácuo da fase aquosa a uma pressão de 25-70 mm Hg e temperatura de 15-35 °C durante 1-4 horas. Noutro exemplo, a destilação é efectuada a 50 mm Hg e 15 °C durante 2 horas. O processo de destilação por vácuo reduz os níveis de pré-cristalização de tolueno ou cloreto de metileno para menos de 400 p.p.m. Outras opções para quebrar a emulsão e efectuar melhor a separação de fases são menos eficazes; estas incluem 10 filtração da fase aquosa em bruto, através de uma cama de Celite™, aumentando o tempo de sedimentação e adição de um electrólito forte.

Uma vez que o processo de destilação resulta também na remoção do álcool, em particular etanol, a sua concentração deverá ser reajustada para, aproximadamente, 15%, de modo a facilitar o crescimento do cristal durante o processo de cristalização em bruto. Um nivel de solvente alcoólico inferior, em particular etanol, produz cristais mais finos que mais provavelmente se dissolvem durante as lavagens subsequentes, diminuindo assim, os rendimentos do produto em bruto.

Neste ponto, a cristalização reactiva do omeprazole é iniciada e mantida sob condições controladas. Aproximadamente 40% de uma carga de formato de alquiloCi-3, de um modo preferido, formato de metilo, é adicionada durante os primeiros 30 minutos, para trazer 0 lote de um pH de 13,5 até perto da supersaturação a um pH de 10,6 a 10,8. A adição do formato de metilo é efectuada através de um tubo de imersão que é estreitado numa extremidade para criar uma corrente fina e que está localizado perto e perpendicularmente à extremidade do rotor. Esta técnica garante uma rápida dispersão do formato de metilo, de modo a que a oclusão de impurezas seja minimizada. Quando é alcançado um pH de 10,6-10,8, a adição de formato de metilo é interrompida e o lote fica a envelhecer durante dez a vinte minutos para permitir um arrefecimento para aproximadamente 20 °C antes da sementeira. É importante que a sementeira ocorra entre pH 10,6 e 10,8. Abaixo de 10,6 irá ocorrer nucleação espontânea com pouco crescimento de cristais, se não estiver presente uma cama de semente suficiente. A sementeira é efectuada com omeprazole puro moido (100% por HPLC) e o resto de formato de metilo é 11 adicionado, subsuperficialmente, durante 6-8 horas, para ajustar o pH para 9,0-9,3. Este processo de cristalização melhora o rendimento e a pureza do produto. Sem estar restringido a um mecanismo especifico, acredita-se que a melhoria da pureza é principalmente devida à prevenção da oclusão da solução mãe por promoção do crescimento de cristais em relação à nucleação. 0 omeprazole em bruto, nesta fase, contém menos de 100 p.p.m. de tolueno ou cloreto de metileno residual, como determinado por análise cromatográfica gás-liquido. A cristalização reactiva do omeprazole em bruto pode também ser efectuada por neutralização da solução aquosa básica do omeprazole com uma solução de ácido fórmico em metanol ou etanol aquoso, de um modo preferido, uma solução de ácido fórmico a 20% (v/v) em metanol aquoso a 25%, que é adicionada de um modo subsuperficial, como descrito no parágrafo anterior. Deste modo, é adicionada solução de ácido fórmico suficiente para ajustar o pH de cerca de 13,5 até perto da supersaturação a um pH de 10,6 a 10,8. Nestas fases, a disseminação é efectuada com omeprazole puro moido (100% por HPLC) e o resto da solução de ácido fórmico é adicionado subsuperficialmente durante 6-8 horas para ajustar o pH para 9,0-9,3. Este processo de neutralização alternativo com solução de ácido fórmico em vez de formato de metilo produz omeprazole cristalino em bruto com cristais maiores e mais uniformes. O tamanho médio de partícula dos cristais de omeprazole obtidos com neutralização com ácido fórmico é de, aproximadamente, 280 ym por oposição com um tamanho médio de partícula de 180 ym obtido com neutralização com formato de metilo. O tamanho de partícula maior traduz-se numa centrifugação ou filtração mais eficiente conduzindo a uma produtividade significativamente aumentada numa escala de produção. 12 0 produto cristalizado em bruto, obtido por neutralização com formato de metilo ou ácido fórmico, é depois filtrado, lavado com amónia-água a 0-01-1,0%, de um modo preferido, 0,1% e, depois, metanol. O omeprazole húmido em bruto é, depois, purificado pela sua dissolução numa solução de metanol-água 2:1-0,5-1 (v/v) contendo base aquosa, de um modo preferido, NaOH ou KOH a 50% a 20 °C, arrefecendo a solução básica para 0-5 °C, reduzindo o pH de >11,0 até, aproximadamente, 10,5 por adição subsuperficial através de um tubo de imersão de extremidade estreitada (sendo a configuração do aparelho a mesma que no passo de isolamento em bruto), de ácido acético aquoso, de um modo preferido, ácido acético aquoso a 25%, durante um período de 30 minutos, mantendo a temperatura a 0-5 °C. Neste ponto, o lote é semeado com omeprazole puro (100% por HPLC) e, a adição subsuperficial de ácido acético aquoso a 25% é continuada durante um período de 2-4 horas até ser obtido um pH de 9,0- O lote é depois deixado a envelhecer durante 0,5-1,0, de um modo preferido, 0,5 horas. Após o periodo de envelhecimento, o produto é alterado, lavado com a mesma mistura metanol-água para remover a solução mãe contendo as impurezas e, finalmente, com metanol frio. O omeprazole puro é obtido após secagem por vácuo com uma purga de azoto a 30-50 mm Hg e 30-35 °C. A proporção metanol-água óptima, neste passo de purificação final, é de 1:1. Os métodos anteriores utilizam uma proporção de metanol para água maior. Diminuindo a proporção do metanol na mistura de solvente utilizada na lavagem de deslocamento minimiza as perdas de solubilidade e proporciona as exigências 13 de purificação, melhorando, deste modo, o rendimento do produto final sem comprometer a qualidade do produto. 0 omeprazole cristalino obtido, utilizando o processo melhorado da presente invenção, apresenta uma pureza por HPLC de 100% sem níveis detectáveis de tolueno ou cloreto de metileno residual arrastado do passo em bruto, como determinado por cromatografia gás-líquido, sendo o limite de detecção de 3 p.p.m. Os métodos anteriores proporcionaram omeprazole contendo 30-100 p.p.m. de solvente reaccional orgânico não alcoólico, nomeadamente tolueno ou cloreto de metileno. O produto puro contém menos de 20 p.p.m. de metanol residual como o solvente de cristalização.

Para a preparação de composições farmacêuticas na forma de unidades de dosagem para administração oral, o omeprazole preparado de acordo com o processo da presente invenção pode ser misturado com um veículo pulverulento sólido, tal como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, amilopectina, derivados de celulose ou gelatina, bem como um agente antifricção, tal como estearato de magnésio, estearato de cálcio e polietilenoglicol, ceras. A mistura é então prensada em comprimidos. Se são desejados comprimidos revestidos, o núcleo preparado acima pode ser revestido com uma solução concentrada de açúcar, que pode conter goma arábica, gelatina, talco, dióxido de titânio ou com um verniz dissolvido em solvente orgânico volátil ou mistura de solventes. A este revestimento podem ser adicionados vários corantes de modo a se distinguirem os comprimidos com diferentes quantidades do composto activo presente.

Podem ser preparadas cápsulas de gelatina mole que contêm uma mistura de omeprazole puro, preparado de acordo com o 14 processo da presente invenção e óleo vegetal. As cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos do composto activo em combinação com um veiculo pulverulento sólido, tal como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido de batata, amido de milho, amilopectina, derivados de celulose ou gelatina.

Os comprimidos farmacêuticos para utilização oral são preparados da seguinte maneira. As substâncias sólidas são moldas ou peneiradas até um certo tamanho de partícula e o agente de ligação é homogeneizado e suspenso num solvente adequado. 0 omeprazole sólido, preparado de acordo com o processo da presente invenção e agentes auxiliares, são misturados com a solução de agente de ligação. A mistura resultante é humedecida de modo a formar uma suspensão uniforme com a consistência de neve húmida. A humidificação causa um ligeiro agregamento das partículas e a massa resultante é prensada através de uma peneira de aço inoxidável com um tamanho de malha de cerca de 1 milímetro. As camadas da mistura são secas em cabines de secagem cuidadosamente controladas durante, aproximadamente, dez horas, para obter o tamanho e consistência de partícula desejado. Os grânulos da mistura seca são peneirados de modo a remover qualquer pó. A esta mistura, são adicionados agentes desintegrantes, antifricção e antiadesivos. Finalmente, a mistura é prensada em comprimidos utilizando uma máquina com orifícios e moldes apropriados para obter o tamanho de comprimido desejado. A pressão aplicada afecta o tamanho do comprimido, a sua força e capacidade para se dissolver em água. A pressão de compressão utilizada deverá estar na gama de 0,5 a 5. Os comprimidos, especialmente aqueles que são ásperos ou amargos, podem ser revestidos com uma camada de açúcar ou qualquer outra substância de sabor agradável. Estes são então embalados por máquinas com dispositivo electrónico de contagem. 15

Os seguintes exemplos ilustram o processo da presente invenção e não têm como intenção limitar o âmbito da invenção apresentado nas suas reivindicações. EXEMPLO 1

Ensaio de HPLC de Solução de Carregamento de MCPBA Passo A. Parâmetros de Funcionamento do HPLC A cromatografia liquida de elevado desempenho foi efectuada utilizando uma coluna Waters yBondapak C-18 (4,6 x 300 mm, 10 ym de tamanho de partícula) com os seguintes parâmetros adicionais:

Fase Móvel: A = acetonitrilo; B = H3PO4 a 0,1%

Modo: isocrático 25% de A/75% de B a um fluxo de 1,0 mL/min

Volume da injecção: 10 yL

Comprimento de onda do detector: 254 nm

Tempo da corrida: 32 min. Método de quantificação: Área por integração electrónica 16

Tempos de retenção aproximados: 3-metilisoquinolina: 3,5 min. N-óxido de 3-metilisoquinolina: 5,7 min. MCPBA: 11,4 min.

Tolueno: 25,1 min.

Passo B.

Reagentes Acetonitrilo (MeCN): Água: Ácido Fosfórico: 3-Metilisoquinolina: Diluente da Amostra:

Grau HPLC Grau HPLC Grau HPLC 98% 50/50 (MeCN/H3P04 a 0,1%)

Passo C. Preparação do Padrão de 3-Metilisoquinolina 20+5 mg de 3-metilisoquinolina (98%) foram transferidas para um balão volumétrico de 10 mL e dissolvidas em 1,0 mL de MeCN. Foi cuidadosamente pipetado 1,0 mL de MCPBA, após arrefecimento para a temperatura ambiente, para o balão e as paredes do balão foram lavadas com 1,0 mL de MeCN. O balão foi depois embrulhado com parafilme e sonicado durante 5 minutos. Após arrefecimento, as paredes do balão foram lavadas com 1,0 mL de MeCN e o balão sonicado durante mais um minuto. A mistura foi cuidadosamente diluida até à marca com acetonitrilo. Foi transferido 1,0 mL desta solução com uma pipeta para um balão volumétrico de 25 mL e diluido até à marca com o diluente da amostra do Passo B. 17

Passo D. Processos 0 sistema de HPLC foi equilibrado durante, pelo menos, 10 minutos com as condições de fase móvel dadas no Passo A. A preparação do padrão do Passo C foi injectada duas vezes e a área média da resposta para os picos da 3-metilisoquinolina deverão ser coerentes com ±1% da sua média. A preparação da amostra foi injectada uma vez.

Passo E. Cálculos A concentração (mg/mL) da solução de MCPBA foi calculada utilizando a seguinte equação: mg/mL de solução de MCPBA = (B-(A/As) * Cs x 250) x 172,57 143,19 onde: A = resposta em área da 3-metilisoquinolina para a Solução da Amostra B = peso (mg) da 3-metilisoquinolina na Preparação de Amostra

As = resposta em área média da 3-metilisoquinolina para a Solução Padrão

Cs = concentração da Preparação do Padrão de 3-metilisoquinolina 172,57 = peso da formula para 3-metilisoquinolina 18

143,19 = peso da fórmula para MCPBA

Como uma ilustração do ensaio, foi avaliada uma amostra de MCPBA do Spectrum (Lot# LF0102, 72,7% de MCPBA) e foi obtido um valor de 72,8% (% em peso) para o MCPBA. EXEMPLO 2

Preparação de Omeprazole com Cloreto de Metileno como Solvente

Foi adicionada uma solução de bicarbonato de potássio (14,0 g, 0,140 mol, 1,2 equivalentes) em água desionizada (115 mL) a uma solução de pirmetazole (0,114 mol) em cloreto de metileno (170 mL) num balão de fundo redondo com três gargalos de um litro e a mistura foi arrefecida para 0 °C. Foi preparada uma solução de ácido meta-cloroperoxibenzóico (MCPBA) (28 g, 0,114 mol, 1,0 equivalente) em cloreto de metileno (51 mL) e etanol (13,3 mL) e avaliada através do processo HPLC/3-metilisoquinolina descrito no Exemplo 1 para garantir que é utilizado, exactamente, um molar equivalente de MCPBA. A solução é, depois, arrefecida entre 0-5 °C e adicionada, direccionada subsuperficialmente para a extremidade do rotor, à solução agitada rapidamente de pirmetazole durante um período de

2 horas. A conversão por oxidação foi de 99,8% sem sobre-oxidação em sulfona ou N-óxidos, como determinado por análise de HPLC. Foi depois adicionada água desionisada fria (115 mL, 5 °C) e NaOH a 50% (15 mL) à mistura reaccional. A solução foi deixada a permanecer a 0-5 °C durante 30 minutos e as fases separadas. A camada do cloreto de metileno foi retirada e a camada aquosa concentrada sob vácuo (50 mm Hg) durante 19 2 horas a 15 °C para remover o volume de cloreto de metileno residual. 0 nível de etanol foi, depois, reajustado para 15% v/v. Neste ponto, o nível de cloreto de metileno residual era inferior a 200 p.p.m., como determinado por análise cromatográfica gás-líquido. O produto em bruto foi depois isolado por cristalização reactiva por adição subsuperficial de formato de metilo. Foram adicionados, aproximadamente, 40% da carga de formato de metilo (aproximadamente 6 mL) durante os primeiros trinta minutos para ajustar o pH desde cerca de 13,5 até 10,8. A mistura foi deixada a permanecer durante cerca de vinte minutos para permitir que a temperatura interna volta-se a arrefecer para, aproximadamente, 20 °C. A mistura foi disseminada com omeprazole puro (0,5 g) e o restante formato de metilo (aproximadamente 9 mL) foi adicionado subsuperficialmente, durante um período de 7 horas para um pH de 9,0. O produto em bruto foi filtrado, lavado com amónia a 0,1% em água (50 mL) seguido por metanol (40 mL).

O produto em bruto foi dissolvido em metanol-água 1:1 (270 mL) e NaOH a 50% (4 mL) num balão de fundo redondo com três gargalos de 500 mL, a 20 °C. A solução foi, depois, arrefecida, para 0-5 °C e o pH ajustado de >11,0 até, aproximadamente, 10,5 por adição subsuperficial de ácido acético a 25% durante um período de 30 minutos, mantendo a temperatura a 5 °C. O lote foi disseminado com omeprazole puro (0,5 g) e a adição subsuperficial de ácido acético a 25% foi continuada durante um período de 4 horas até ser atingido um pH 9,0. Após trinta minutos, o sólido resultante foi filtrado, lavado com metanol-água 1:1 (30 mL) e, finalmente, com metanol frio (5 °C) (30 mL) . Foi obtido omeprazole puro (100% como determinado por análise por HPLC) após secagem por vácuo (50 mm Hg, 30-35 °C). O 20 rendimento global foi de 92,7%. 0 nivel de metanol residual foi de 10 ppm, como determinado por cromatografia gás-liquido, sem niveis detectáveis de cloreto de metileno (limite de detecção de 3 p.p.m.). EXEMPLOS 3

Preparação do Omeprazole com Tolueno como Solvente

Foi adicionada uma solução de bicarbonato de potássio (14,0 g, 0,140 mol. 1,2 equivalentes) em água desionizada (115 mL) a uma solução de pirmetazole (0,114 mol) em tolueno (310 mL) num balão de fundo redondo com três tubuladuras de um litro e a mistura foi arrefecida para 0 °C. Após a adição do bicarbonato, uma solução de ácido meta-cloroperoxibenzóico (0,114 mol, 1 equivalente) em tolueno (53 mL) e etanol (20 mL) foi quantificada e carregada na solução de pirmetazole como no Exemplo 2. A conversão por oxidação foi de 99,8%v sem sobre-oxidação em sulfona ou N-óxidos. Foi, depois, adicionada água desionizada fria (145 mL, 5 °C) e NaOH a 50% (12 mL) à mistura reaccional. A solução foi deixada a permanecer a 0-5 °C durante trinta minutos e as fases foram separadas. A camada do tolueno foi removida e a camada aquosa concentrada sob vácuo (50 mm Hg) durante 2 horas, a 15 °C, para remover o volume de tolueno residual. O nível de etanol foi, depois, ajustado para 15% v/v. Neste ponto, o nivel de tolueno residual era inferior a 400 p.p.m., como determinado por análise cromatográfica gás-liquido. O produto em bruto foi então isolado por cristalização reactiva por adição subsuperficial de formato de metilo como no 21

Exemplo 2. Foi filtrado, lavado com amónia a 0,1% em água (50 mL) seguido por metanol (40 mL) . O produto em bruto húmido foi, então, processado em omeprazole puro como no Exemplo 2. O rendimento global foi de 93,8% com uma pureza de 100% por HPLC. O nivel de metanol residual foi de 10 ppm, como determinado por cromatografia gás-liquido, sem níveis detectáveis de tolueno (limite de detecção de 3 p.p.m). EXEMPLO 4

Isolamento do Omeprazole em Bruto por Cristalização Reactiva com Ácido Fórmico A solução básica aquosa de omeprazole foi preparada exactamente como no Exemplo 3 até ao ponto da cristalização do produto em bruto. Foi então adicionada uma solução de ácido fórmico, metanol e água, na proporção de 20:20:60, à solução aquosa de produto em bruto de um modo subsuperficial à temperatura ambiente, para efectuar a cristalização. Foi adicionado, aproximadamente, 40% da solução de ácido fórmico durante os primeiros 30 minutos para ajustar o pH para cerca de 13,5. O lote foi depois disseminado com omeprazole puro (0,5 g) e a restante solução de ácido fórmico foi adicionada, subsuperficialmente, durante um período de sete horas para um pH de 9,0. O produto em bruto foi, depois, filtrado, lavado com amónia a 0,1%-água (50 mL a 20 °C) seguido por metanol (40 mL a 5 °C) e seco por vácuo (50 mm Hg, 34-35 °C) . O rendimento do passo em bruto foi de 95,4% com uma pureza de 99,9% por HPLC e um tamanho médio de partícula de 285 pm. 22 EXEMPLO 5

Uma composição farmacêutica contendo omeprazole, preparado de acordo com o processo da presente invenção, como o ingrediente activo, é ilustrada na seguinte formulação.

Foram preparadas cápsulas contendo 30 mg de omeprazole da presente invenção, a partir dos seguintes ingredientes:

Composto do Exemplo 2 ou 3 300 gramas Lactose 700 gramas Celulose microcristalina Hidroxipropilcelulose pouco 40 gramas substituída 62 gramas Hidrogenofosfato de sódio 2 gramas Água purificada q.b. 0 omeprazole do Exemplo 2 ou 3 foi misturado com os ingredientes secos e granulados com uma solução de hidrogenofosfato de disódio. A massa húmida foi forçada através de um extrusor e esferonizada e seca num secador de leito fluidificado. Foram revestidos 500 gramas dos sedimentos com uma solução de hidroxipropilmetilcelulose (30 gramas) em água (750 mL) utilizando um revestidor de leito fluidificado. Após secagem, os sedimentos foram revestidos com um segundo revestimento como abaixo: 23

Solução de revestimento:

Ftalato de 70 gramas 4 gramas 200 gramas 600 gramas hidroxipropilmetilcelulose Álcool cetílico

Acetona

Etanol

Os sedimentos finais revestidos foram colocados em cápsulas.

Lisboa, 20 de Junho de 2007 24

Claims (14)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Processo para a preparação de omeprazole com a fórmula I, que compreende (a) tratamento, a -5 até +5 °C, de uma solução tamponada para um pH de 5 a 6 de pirmetazole, com a fórmula II, num solvente reaccional orgânico não alcoólico,

   com uma quantidade de um equivalente molar de ácido metacloroperoxibenzóico relativamente ao número de moles do referido pirmetazole, dissolvida no solvente reaccional orgânico não alcoólico em mistura com um 1 solvente alcoólico a 0-5 °C, seguido por envelhecimento na presença de uma base aquosa; (b) separação da fase aquosa da mistura reaccional envelhecida a partir da fase orgânica; e (c) remoção do solvente reaccional orgânico não alcoólico residual da referida fase aquosa, seguida por reajustamento da concentração do solvente alcoólico para 15% v/v.
2. 2. Processo de acordo com a Reivindicação 1, em que o solvente alcoólico é seleccionado de metanol, etanol, isopropanol e 1-butanol.
3. 3. Processo de acordo com a Reivindicação 2, em que o solvente alcoólico é etanol.
4. 4. Processo de acordo com a Reivindicação 1 que compreende também: (a) cristalização do produto em bruto a partir da referida fase aquosa por adição subsuperficial de um formato de alquiloCi-3, para ajustar o pH de 13,5 até 10,6-10,8, envelhecimento durante 10-20 minuto, permitindo atingir uma temperatura de 20 °C, disseminação e adição do restante referido formato de alquilo durante 6-8 horas, para ajustar o pH de 9,0-9,3, ou por adição subsuperficial de uma solução de cerca de 20% (v/v) de ácido fórmico em metanol ou etanol aquoso para ajustar o pH de 13,5 até 10,6-10,8, sementeira e 2 adição da restante referida solução de ácido fórmico durante 6-8 horas, para ajustar o pH para 9,0-9,3 e (b) isolamento do produto em bruto por filtração e lavagem com amónia-água e metanol.
5. 5. Processo de acordo com a Reivindicação 4 que compreende também: (a) recristalização do produto em bruto em metanol-água contendo hidróxido de sódio aquoso, por arrefecimento para 0-5 °C, ajuste do pH para 10,5 por adição subsuperficial de ácido acético aquoso a 25%, sementeira, adição de ácido acético aquoso a 25% para um pH de 9,0 e envelhecimento durante 0,5 horas; e (b) isolamento do produto puro por filtração, lavagem em metanol-água e metanol frio e secagem por vácuo.
6. 6. Processo de acordo com a Reivindicação 1, em que o solvente reaccional orgânico não alcoólico residual é removido da fase aquosa por destilação em vácuo a 25-70 mm Hg e cerca de 15-35 °C, durante 1-4 horas.
7. 7. Processo de acordo com a Reivindicação 1, em que o solvente reaccional orgânico não alcoólico é seleccionado de um solvente hidrocarboneto aromático e um solvente de hidrocarboneto alifático clorado.
8. 8. Processo de acordo com a Reivindicação 7, em que o solvente hidrocarboneto aromático é tolueno. 3 9. Processo de acordo com a Reivindicação 7, em que o solvente hidrocarboneto alifático clorinado é seleccionado de cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano e clorofórmio.
9. 10. Processo de acordo com a Reivindicação 9, em que o solvente hidrocarboneto alifático clorinado é cloreto de metileno.
10. 11. Processo de acordo com a Reivindicação 1, em que o envelhecimento é deixado a prosseguir a 0-5 °C durante 0,5-1,0 horas.
11. 12. Processo de acordo com a Reivindicação 1, em que o tampão compreende bicarbonato de sódio aquoso ou bicarbonato de potássio aquoso.
12. 13. Processo de acordo com a Reivindicação 1, em que a base aquosa compreende hidróxido de sódio aquoso ou hidróxido de potássio aquoso.
13. 14. Processo de acordo com a Reivindicação 4, em que o formato de alquiloCi-3 no passo (a) é formato de metilo. Processo de acordo com a Reivindicação 5, em que a proporção volume de metanol para água nos Passos (a) e (b) é 2:1 para o, 5-1. Processo de acordo com a Reivindicação 15, em que a proporção em volume de metanol para água é 1 : 1. Processo de acordo com a Reivindicação 6, em que a destilação por vácuo é efectuada a uma pressão de 50 mm Hg e uma temperatura de 15-25 °C. 4 18. Processo de acordo com a Reivindicação 4, em que a concentração de amónia em água no Passo (b) é 0, 01-1, 0% (v/v). Processo de acordo com a Reivindicação 18, em que a concentração de amónia em água é 0,1% (v/v). Processo de acordo com a Reivindicação 1, em que a quantidade molar de agente de oxidação a ser adicionada à referida solução de pirmetazole é calculada através de um ensaio de cromatografia liquida de elevado desempenho que quantifica a extensão da oxidação de um excesso de 3-metilisoquinolina-N-óxido.
14. 21. Processo de acordo com a Reivindicação 1, em que o agente de oxidação é adicionado subsuperficialmente de modo a que a solução entre na mistura reaccional na extremidade das pás do agitador. Lisboa, 20 de Junho de 2007 5