DE69935915T2

DE69935915T2 - Verbessertes verfahren zur herstellung von omeprazol und seinen zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69935915T2
Application number: DE69935915T
Authority: DE
Inventors: Nick Rahway ANOUSIS; Benjamin Newton Rahway BANKS; James W. Rahway MCMANUS; Lingwen Rahway ZHOU; Hui Rahway LIU
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1998-08-11
Filing date: 1999-08-06
Publication date: 2008-01-10
Anticipated expiration: 2019-08-07
Also published as: NZ509798A; IL141324A; AU5470999A; CN1322201A; KR100632725B1; ZA200101140B; EP1104417B1; DK1104417T3; EP1104417A1; US6166213A; JP2002522537A; ES2285857T3; CA2338967A1; WO2000009497A1; NO20010677D0; IL141324A0; ATE360626T1; DE69935915D1; NO20010677L; BR9912883A

Description

QUERVERWEIS AUF VERWANDTE ANMELDUNGEN
Die vorliegende Erfindung betrifft die am 11. August 1998 eingereichte vorläufige US-Anmeldung mit der Seriennummer 60/096,037 und die am 9. Oktober 1998 eingereichte nicht vorläufige US-Anmeldung mit der Seriennummer 09/169,231, deren Inhalte hiermit durch Bezugnahme aufgenommen sind.
GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt ein neues verbessertes Verfahren für die Herstellung, Isolation und Aufreinigung des Anti-Ulkus-Wirkstoffs Omeprazol bereit. Ebenfalls beschrieben werden Zusammensetzungen von Omeprazol, die keine chromatographisch nachweisbaren Mengen an Rückständen von nichtalkoholischem organischem Reaktionslösungsmittel enthalten.
ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
Omeprazol, die chemische Kurzbezeichnung für 5-Methoxy-2-[[4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (gemäß Formel I unten), ist ein gut beschriebener Protonenpumpenhemmer des Magens und im Markt unter der Bezeichnung LOSEC^® oder PRILOSEC^® für die Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren, Gastritis, Duodenitis und Refluxösophagites verfügbar (siehe Merck-Index, 12. Ausgabe, Eintrag 6977 und darin zitierte Literaturstellen). Omeprazol wird industriell über eine mehrstufige Reaktionsfolge hergestellt, deren letzter Schritt die Oxidation des Sulfid-Zwischenprodukts, nämlich 5-Methoxy-2-[[4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]methylthio]-1H-benzimidazol (unten als Formel II angegeben), dessen generische Kurzbezeichnung Pyrmetazol lautet, ist, was typischerweise mit einer Peroxysäure wie meta-Chlorperoxybenzoesäure (im folgenden MCPBA genannt) (US-Patente Nr. 4,255,431 und 5,386,032), Magnesiummonoperoxyphthalat (MMPP) ( US-Patent Nr. 5,391,752 ) oder Peroxyessigsäure ( WO 98/09962 ) in einem geeigneten nichtalkoholischen organischen Reaktionslösungsmittel erfolgt. Das bevorzugte Oxidationsmittel ist üblicherweise MCPBA, und zu geeigneten nichtalkoholischen organischen Reaktionslösungsmitteln zählen aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol und Toluol, und chlorierte aliphatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Chloroform und Methylenchlorid, in Abmischung mit einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder 1-Butanol. Die bevorzugten nichtalkoholischen organischen Reaktionslösungsmittel sind üblicherweise Methylenchlorid und Toluol, und das bevorzugte alkoholische Lösungsmittel ist Ethanol.
Omeprazol-Verfahren des Stands der Technik weisen zahlreiche Nachteile auf, die sowohl der Ausbeute als auch der Reinheit des Endprodukts Grenzen setzen.
Ein wesentlicher negativer Aspekt solcher Verfahren des Stands der Technik ist die unvollständige oxidative Umwandlung von Pyrmetazol in Omeprazol sowie die Tatsache, daß die Oxidation nicht chemisch selektiv erfolgt. Bei der Oxidation von Pyrmetazol sind zwei Aspekte bezüglich der chemischen Selektivität von Bedeutung. Erstens enthält Pyrmetazol zwei tertiäre Aminogruppen, die mit der Sulfidgruppe um das Oxidationsmittel konkurrieren können. Obwohl diese Aminogruppen weniger reaktionsfähig als das gewünschte Sulfid sind, können sie trotzdem bei Temperaturen unter Raumtemperatur durch MCPBA quantitativ oxidiert werden. Zweitens kann das Produkt Omeprazol (ein Sulfoxid) ebenfalls mit MCPBA reagieren, und zwar unter Bildung eines Sulfons als Nebenprodukt. Die fehlende chemische Selektivität und übermäßige Oxidation, die für die genannten Verfahren charakteristisch sind, sind das Ergebnis einer nicht ausreichenden Kontrolle über die Menge an Oxidationsmittel sowie die Art und Weise, auf die das Reaktionsgefäß mit dem Oxidationsmittel beaufschlagt wird. Bei den Verfahren des Stands der Technik werden keine genau bestimmten Mengen an Oxidationsmittel eingesetzt, und es besteht keine Möglichkeit für die sorgfältige Kontrolle seiner Zugabe zu dem Ansatz. Nicht chemisch selektive Oxidation, übermäßige Oxidation und Mangel der Oxidation tragen alle dazu bei, daß der Verunreinigungsgrad hoch ist und Ertragseinbußen an dem gewünschten Endprodukt entstehen.
Ein weiterer Nachteil vom Verfahren des Stands der Technik ist der beträchtliche Produktverlust bei den Aufreinigungs- und Isolationsschritten aufgrund der Löslichkeit von Omeprazol in den Mutterlaugen und den Lösungsmittel-Waschflüssigkeiten.
Ein weiterer negativer Aspekt betrifft die verringerte Produktqualität, die das Ergebnis des Einschlusses von Lösungsmittelresten und Nebenprodukten der Reaktion während der Kristallisationsschritte ist. Es ist wünschenswert, Restmengen an organischem Reaktionslöungsmittel und Umkristallisationslösungsmittel als Verunreinigungen in dem kristallinen Endprodukt aus Toxizitäts- bzw. Sicherheitsgründen zu eliminieren.
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung besteht daher in der Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung, Aufreinigung und Isolation von Omeprazol, das die von den Verfahren des Stands der Technik gesetzten Grenzen bezüglich Ausbeute und Produktreinheit überwindet.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht in der Bereitstellung von Omeprazolzusammensetzungen mit einem niedrigeren Gehalt an Resten an nichtalkoholischem organischem Reaktionslösungsmittel nach dem ersten Kristallisationsschritt des rohen Reaktionsprodukts.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung von Omeprazol-Endzusammensetzungen, die innerhalb der chromatographischen Nachweisgrenzen keine Reste von nichtalkoholischem organischem Reaktionslösungsmittel sowie weniger als 20 ppm Reste von Kristallisationslösungsmittel enthalten.
KURZE DARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt ein verbessertes Verfahren zur Herstellung, Aufreinigung und Isolation von Omeprazol der Formel I bereit. Die letzte chemische Umwandlung bei der Herstellung von Omeprazol ist die oxidative Umwandlung des Sulfid-Zwischenprodukts Pyrmetazol der Formel II in sein Sulfoxidderivat Omeprazol der Formel I.
In einer Ausführungsform des verbesserten Verfahrens handelt es sich bei dem Oxidationsmittel um meta-Chlorperoxybenzoesäure (MCPBA) und bei dem nichtalkoholischen organischen Reaktionslösungsmittel um Methylenchlorid oder Toluol in Abmischung mit einem alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol oder 1-Butanol, insbesondere Ethanol. In dieser Ausführungsform sind die Vollständigkeit und chemische Selektivität der Oxidation durch sorgfältiges Auswählen der MCPBA-Menge, mit der das Reaktionsgefäß beaufschlagt wird, optimiert worden. Dadurch, daß man ein Moläquivalent MCPBA pro Anzahl der Mole Pyrmetazol einsetzt, werden nicht chemisch selektive Oxidationen, übermäßig starke Oxidationen und zu schwache Oxidationen vermieden, was zu weniger Verunreinigungen und höheren Ausbeuten führt. In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die MCPBA-Konzentration in der Beaufschlagungslösung mit einer neuen analytischen Methode berechnet, die auf der MCPBA-Oxidation von 3-Methylisochinolin zu seinem N-Oxidderivat und anschließende quantitative Bestimmung mittels HPLC beruht. Ohne diesen Assay gibt es keinen praktischen Weg, einerseits übermäßig starke Oxidation bzw. andererseits eine unvollständige Umwandlung des Pyrmetazols in Omeprazol zu vermeiden.
Bei einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erzielt man die Kontrolle über eine lokalisierte übermäßig starke Oxidation dadurch, daß man das MCPBA unter der Oberfläche zugibt, wodurch man den Eintritt der oxidierenden Lösung in das Reaktionsgefäß an der Spitze der Mischflügel ermöglicht, wobei gleichzeitig die Reaktionstemperatur kontrolliert wird. Dadurch, daß man diese neuen Merkmale in das Verfahren aufnimmt, wird sichergestellt, daß Pyrmetazol ohne Bildung von Sulfonnebenprodukten in Omeprazol umgewandelt wird.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wurde die Isolation des Rohprodukts dadurch verbessert, daß man die rohe wäßrige Phase nach Extraktion des Ansatzes vor dem Kristallisieren im Vakuum destilliert, um den Großteil des mit eingeschleppten Methylenchlorids oder Toluols aus dem Oxidationsschritt zu entfernen. Die Konzentration des alkoholischen Lösungsmittels, insbesondere des Ethanols, wird neu eingestellt, um ein gutes Kristallwachstum während des Rohkristallisationsschritts zu fördern. Bei dem Kristallisationsschritt wird eine Neutralisierung in zwei Phasen durchgeführt, und zwar entweder mit einem C_1-3-Alkylformiat, vorzugsweise Methylformiat, oder einer Lösung von Ameisensäure in wäßrigem Methanol oder Ethanol, das bzw. die unter der Oberfläche durch ein Tauchrohr, das sich in der Nähe der Spitze des Schnellrührers befindet und im rechten Winkel auf diese gerichtet ist, zugegeben wird. Diese Art des Versetzens mit dem Methylformiat oder der Ameisensäurelösung sorgt für ein rasches Dispergieren des Neutralisationsmittels, was das Kristallwachstum im Vergleich zu spontaner Kristallisationskeimbildung begünstigt. Dadurch wird ein Einschluß von Mutterlaugen in den Kristallen minimiert. Die Erniedrigung der Ammoniakkonzentration im Vergleich zu der bei den Verfahren des Stands der Technik eingesetzten Konzentration beim Waschen mit Ammoniakwasser, das für die Entfernung von Farbstoffverunreinigungen des Rohprodukts erforderlich ist, ermöglicht eine weitere Verbesserung der Omeprazolausbeute.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft den zum Schluß durchgeführten Aufreinigungsschritt. Für den Kristallisationsschritt verwendet man eine Mischung aus Methanol und Wasser, und der Schritt wird dadurch eingeleitet, daß man wäßrige Essigsäure unter der Oberfläche zugibt und anschließend mit Omeprazol animpft. Dieselbe Mischung aus Methanol und Wasser wird als Verdrängungswaschflüssigkeit eingesetzt, um Mutterlaugen und gelöste Verunreinigungen zu entfernen und dabei gleichzeitig Löslichkeitsverluste zu unterdrücken. Auf diese Weise gelangt man zu wesentlichen Ausbeuteverbesserungen ohne negative Auswirkungen auf die Produktqualität.
Auf diese Weise erhält man kristallines Omeprazol in einer wesentlich verbesserten Ausbeute und Reinheit. Das isolierte Material enthält keine chromatographisch nachweisbaren Mengen an Resten von nichtalkoholischem organischem Reaktionslösungsmittel und weniger als 20 ppm Resten von Methanol als Kristallisationslösungsmittel.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Nicht zutreffend
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung, Aufreinigung und Isolation des Protonenpumpenhemmstoffs Omeprazol sowie neue Zusammensetzungen davon. Omeprazol der Formel I wird dadurch hergestellt, daß man eine Lösung von Pyrmetazol der Formel II, die auf -5 bis +5°C gekühlt und von einem pH-Wert von 5 bis 6 gepuffert ist,
mit einem Moläquivalent eines Oxidationsmittels pro Anzahl Mol Pyrmetazol, gelöst in einem nichtalkoholischen organischen Reaktionslösungsmittel in Abmischung mit einem alkoholischen Lösungsmittel, umsetzt. Das alkoholische Lösungsmittel stammt aus der Reihe Methanol, Ethanol, Isopropanol und 1-Butanol.
In einer Ausführungsform des vorliegenden verbesserten Verfahrens enthält die gepufferte Lösung Kaliumhydrogencarbonat, das Oxidationsmittel ist meta-Chlorperoxybenzoesäure und das nichtalkoholische organische Reaktionslösungsmittel ist Methylenchlorid oder Toluol, jeweils in Abmischung mit Ethanol. Die Reaktion wird so durchgeführt, daß sowohl Vollständigkeit als auch chemische Selektivität der Oxidation optimiert sind. Um die Reaktion beinahe quantitativ ablaufen zu lassen, muß jeglicher Überschuß des Oxidationsmittels, nämlich MCPBA, minimiert werden. Die Lösung, die das Oxidationsmittel enthält, wird daher genau bestimmt, so daß das Reaktionsgefäß mit einer genauen Menge an Reaktionsmittel beaufschlagt wird. Bei Verfahren des Stands der Technik beruhte die zugesetzte MCPBA-Menge auf der versuchsmäßig bestimmten Anzahl des Anbieters. Da MCPBA-Feststoff aus Sicherheitsgründen ungefähr 15-25% Wasser enthält, ist der Feststoff nicht homogen. Der Hersteller kann daher nur die durchschnittlichen versuchsmäßig bestimmten Ergebnisse MCPBA bereitstellen. Wird MCPBA aus unterschiedlichen Behältnissen und von unterschiedlichen Anbietern eingesetzt, so gelangt man zu einem ungenauen MCPBA-Zusatz. Es wurde daher ein neues Analyseverfahren entwickelt, um den MCPBA-Gehalt in der Zugabelösung zu bestimmen, um eine genaue Menge an Oxidationsmittel einzusetzen. Nach diesem Assay wird ein Überschuß an 3-Methylisochinolin (III) mit MCPBA in Toluol/Ethanol-Lösung unter Bildung von 3-Methylisochinolin-N-oxid (IV) umgesetzt, und zwar nach der folgenden Gleichung:
Die Reaktion läuft rasch und quantitativ ab. Das restliche tertiäre Amin in dem Ansatz wird mittels Umkehrphasen-Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (RP-HPLC) quantitativ bestimmt. Anhand der während der Reaktion verbrauchten Aminmenge wird die Konzentration der MCPBA-Lösung berechnet.
Ebenfalls wichtig ist, daß sich kein überschüssiges Oxidationsmittel während der Zugabe des Reagens ansammelt. Dies erzielt man am besten durch eine MCPBA-Zugabe unter der Oberfläche, so daß die Lösung in den Ansatz durch ein Tauchrohr, das sich in der Nähe der Mischschaufeln befindet und im rechten Winkel auf diese gerichtet ist, gelangt. Diese Art der Zugabe ermöglicht ein sofortiges Dispergieren des Oxidationsmittels, wodurch eine lokalisierte übermäßig starke Oxidation eingeschränkt wird.
Die chemische Selektivität und das Ausmaß der Oxidation werden auch dadurch gefördert, daß man die Reaktionstemperatur kontrolliert, ohne daß das Oxidationsmittel kristallisiert. Der optimale Temperaturbereich beträgt 0-5°C für die Lösung des Oxidationsmittels und -5 bis +5°C für den Ansatz während der Zugabe. Höhere Temperaturen, und zwar entweder der MCPBA-Lösung oder des Ansatzes, führen zu einer gewissen Sulfonbildung. Ebenso unterdrücken wesentlich niedrigere Temperaturen zeitweise die Oxidation, was zu einer lokalisierten Akkumulation des Oxidationsmittels führt, die zu übermäßig oxidierten Reaktionsprodukten führen kann.
Nach dem Versetzen der Lösung, die das Oxidationsmittel enthält, wird mit wäßriger Base, zum Beispiel 50%iger NaOH oder KOH, versetzt, die Lösung wird 0,5-1,0 Stunden bei 0-5°C altern gelassen, und die wäßrige Phase wird von der organischen Phase abgetrennt. Um Restgehalte des nichtalkoholischen organischen Reaktionslösungsmittels, insbesondere Toluol oder Methylenchlorid, im Rohprodukt zu minimieren, was sich als höhere Gehalte an flüchtigem nichtalkoholischem organischem Reaktionslösungsmittel im Reinprodukt ausdrückt, ist es wichtig, so viel wie möglich mitgeschlepptes Toluol oder Methylenchlorid aus der wäßrigen Rohphase zu entfernen. Das Ausgangsmaterial für Reste von Toluol oder Methylenchlorid ist eine Emulsion, die dann gebildet wird, wenn der Rohansatz mit wäßriger Base aus Toluol oder Methylenchlorid extrahiert wird. Die Entfernung von Lösungsmittelresten kann durch 1-4stündige Vakuumdestillation der wäßrigen Phase bei einem Druck von 25-70 mm Hg und einer Temperatur von 15-35°C erfolgen. In einem weiteren Beispiel wird 2 Stunden lang bei 50 mm Hg und 15°C destilliert. Durch den Vakuumdestillationsvorgang wird der Toluol- oder Methylenchloridgehalt vor der Kristallisation auf unter 400 ppm erniedrigt. Andere Möglichkeiten, die Emulsion zu brechen und eine bessere Phasentrennung durchzuführen, sind weniger wirksam; zu diesen zählen Filtration der wäßrigen Rohphase durch ein Celite^TM-Kissen, Verlängern der Absetzzeit und Versetzen mit einem starken Elektrolyten.
Da der Destillationsvorgang auch zur Entfernung des Alkohols, insbesondere des Ethanols, führt, muß dessen Konzentration wieder neu auf ungefähr 15% eingestellt werden, um das Kristallwachstum während des Rohkristallisationsvorgangs zu erleichtern. Ein niedrigerer Gehalt an alkoholischem Lösungsmittel, insbesondere Ethanol, führt zu feineren Kristallen, die sich leichter während der sich anschließenden Waschschritte lösen können, was zu einer Verringerung der Ausbeute an Rohprodukt führt.
Zu diesem Zeitpunkt wird nun die reaktive Kristallisation des Omeprazols eingeleitet und unter kontrollierten Bedingungen aufrechterhalten. Über die ersten 30 Minuten wird mit ungefähr 40% eines C_1-3-Alkylformiat-Zusatzes, vorzugsweise Methylformiat, versetzt, um den Ansatz von einem pH-Wert von 13,5 auf beinahe Übersättigung bei einem pH-Wert von 10,6 bis 10,8 zu bringen. Der Methylformiatzusatz erfolgt durch ein Tauchrohr, das sich an einem Ende verjüngt, wodurch ein dünner Strom erzeugt wird, und das sich in der Nähe der Spitze des Schnellrührers und rechtwinklig dazu befindet. Diese Technik gewährleistet ein rasches Dispergieren des Methylformiats, so daß der Einschluß von Verunreinigungen minimiert wird. Wird ein pH-Wert von 10,6-10,8 erreicht, so hört man mit dem Methylformiatzusatz auf und der Ansatz wird zehn bis zwanzig Minuten lang altern gelassen, um die Temperatur auf ungefähr 20°C abkühlen zu lassen, wonach angeimpft wird. Es ist wichtig, das Animpfen zwischen pH 10,6 und 10,8 durchzuführen. Unter 10,6 kommt es zur spontanen Kristallisationskeimbildung mit wenig Kristallwachstum, wenn kein ausreichend angeimpfter Hintergrund vorliegt. Das Animpfen erfolgt mit reinem, gemahlenem Omeprazol (100% gemäß HPLC), und der Rest des Methylformiats wird unter der Oberfläche im Verlauf von 6-8 Stunden zugegeben, um den pH-Wert auf 9,0-9,3 zu bringen. Dieses Kristallisationsverfahren verbessert sowohl die Ausbeute als auch die Reinheit des Produkts. Ohne an bestimmte Mechanismen gebunden sein zu wollen, wird angenommen, daß die Verbesserung bezüglich der Reinheit in erster Linie darauf beruht, daß man den Einschluß von Mutterlaugen verhindert, und zwar dadurch, daß man das Kristallwachstum gegenüber der Kristallisationskeimbildung fördert. Rohomeprazol in diesem Stadium enthält gemäß Analyse mittels Gas-Flüssigkeitschromatographie weniger als 100 ppm an Resten von Toluol oder Methylenchlorid.
Die reaktive Kristallisation des Rohomeprazols kann auch dadurch erfolgen, daß man die wäßrige basische Omeprazollösung mit einer Lösung von Ameisensäure in wäßrigem Methanol oder Ethanol, vorzugsweise einer Lösung von 20% (v/v) Ameisensäure in 25%igem wäßrigem Methanol, neutralisiert, wobei diese Lösung unter der Oberfläche wie im obigen Absatz beschrieben zugegeben wird. Es wird soviel Ameisensäurelösung auf diese Art und Weise zugegeben, daß der pH-Wert von ungefähr 13,5 auf beinahe Übersättigung bei einem pH-Wert von 10,6 bis 10,8 eingestellt wird. Zu diesen Stadien impft man mit reinem gemahlenem Omeprazol (100% gemäß HPLC) an, und der Rest der Ameisensäurelösung wird im Verlauf von 6-8 Stunden unter der Oberfläche zugegeben, um den pH-Wert auf 9,0-9,3 einzustellen. Dieses alternative Neutralisationsverfahren mit Ameisensäurelösung statt Methylformiat führt zu kristallinem Rohomeprazol mit größeren, einheitlicheren Kristallen. Die durchschnittliche Partikelgröße der Omeprazolkristalle, die bei der Neutralisation mit Ameisensäure erhalten werden, beträgt ungefähr 280 μm im Gegensatz zu einer durchschnittlichen Partikelgröße von 180 μm, die bei Neutralisation mit Methylformiat erhalten wird. Die größere Partikelgröße äußert sich in einer wirksameren Zentrifugation bzw. Filtration, was zu einer wesentlich verbesserten Produktivität im Produktionsmaßstab führt.
Das kristallisierte Rohprodukt, das durch Neutralisation entweder mit Methylformiat oder mit Ameisensäure erhalten wird, wird dann abfiltriert, mit 0-01-1,0%igem, vorzugsweise 0,1%igem, Ammoniakwasser und anschließend Methanol gewaschen.
Das feuchte Rohomeprazol wird dann dadurch gereinigt, daß man es in 2:1-0,5-1 (v/v) Methanol-Wasser-Lösung, die die wäßrige Base, vorzugsweise 50%ige NaOH oder KOH, enthält, bei 20°C löst, die basische Lösung auf 0-5°C kühlt, den pH-Wert von >11,0 auf ungefähr 10,5 senkt, und zwar dadurch, daß man wäßrige Essigsäure, vorzugsweise 25%ige wäßrige Essigsäure, im Verlauf von 30 Minuten unter der Oberfläche durch ein Tauchrohr mit verjüngtem Ende (Konfiguration des Geräts wie bei Rohisolationsschritt), während man die Temperatur bei 0-5°C hält. Zu diesem Zeitpunkt wird der Ansatz mit reinem Omeprazol (100% gemäß HPLC) angeimpft, und man gibt weiter 25%ige wäßrige Essigsäure unter der Oberfläche über einen Zeitraum von 2-4 Stunden zu, bis ein pH-Wert von 9,0 erreicht wird. Anschließend wird der Ansatz 0,5-1,0, vorzugsweise 0,5, Stunden lang gealtert. Nach der Alterung wird das Produkt geändert, mit derselben Methanol-Wasser-Mischung gewaschen, um die Mutterlaugen, die die Verunreinigungen enthalten, zu verdrängen, und schließlich mit kaltem Methanol gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum unter Spülen mit Stickstoff bei 30-50 mm Hg und bei einer Temperatur von 30-35°C erhält man reines Omeprazol.
Das optimale Methanol-Wasser-Verhältnis in diesem abschließenden Aufreinigungsschritt beträgt 1:1. In früheren Verfahren wurde ein höheres Verhältnis zwischen Methanol und Wasser eingesetzt. Dadurch, daß man den Methanolanteil in der Lösungsmittelmischung, die bei der Verdrängungswaschung eingesetzt wird, erniedrigt, werden Löslichkeitsverluste minimiert und werden die Ansprüche der Aufreinigung erfüllt, wodurch die Ausbeute am Endprodukt verbessert wird, ohne daß man Verluste bei der Produktqualität in Kauf zu nehmen braucht.
Nach dem verbesserten Verfahren der vorliegenden Erfindung erhaltenes kristallines Omeprazol weist eine HPLC-Reinheit von 100% auf und gemäß Gas-Flüssigkeitschromatographie bei einer Nachweisgrenze von 3 ppm keine nachweisbaren Gehalte an verschleppten Resten von Toluol oder Methylenchlorid aus dem Rohschritt. In Verfahren des Stands der Technik erhielt man Omeprazol mit einem Gehalt von 30-100 ppm von Resten von nichtalkoholischem organischem Reaktionslösungsmittel, nämlich Toluol oder Methylenchlorid. Das Reinprodukt enthält weniger als 20 ppm Methanolreste als das Kristallisationslösungsmittel.
Für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosis von für die orale Verabreichung kann nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Omeprazol mit einem festen pulverförmigen Träger wie Laktose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine sowie einem Antifriktionsmittel wie Magnesiumstearat, Kalziumstearat und Polyethylenglykolwachsen, vermischt werden. Anschließend wird die Mischung tablettiert.
Wünscht man Filmtabletten, so kann der oben hergestellte Tablettenkern mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die Gummi arabicum, Gelatine, Talk, Titandioxid enthält, oder mit einem Lack, der in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Mischung von Lösungsmitteln gelöst ist, beschichtet werden. Zu dieser Beschichtung können verschiedene Farbstoffe zugegeben werden, um zwischen Tabletten mit unterschiedlichen Wirkstoffmengen unterscheiden zu können.
Es können auch Weichgelatinekapseln, die eine Mischung an reinem, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Omeprazol, und Pflanzenöl enthalten, hergestellt werden. Hartgelatinekapseln können Granulate des Wirkstoffs in Kombination mit einem festen pulverförmigen Träger wie Laktose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Maisstärke Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten.
Pharmazeutische Tabletten zur oralen Verabreichung werden folgendermaßen hergestellt. Die Feststoffe werden auf eine gewisse Teilchengröße gemahlen oder gesiebt, und das Bindemittel wird homogenisiert und in einem geeigneten Lösungsmittel suspendiert. Das gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte und feste Omeprazol und Hilfsstoffe werden mit der Bindemittellösung vermischt. Die erhaltene Mischung wird angefeuchtet, so daß man eine einheitliche Suspension erhält, die die Konsistenz von nassem Schnee aufweist. Durch das Anfeuchten werden die Teilchen leicht aggregiert, und die erhaltene Masse wird durch ein Edelstahlsieb mit einer Maschenweite von ungefähr 1 Millimeter gepreßt. Die Schichten der Mischung werden in sorgfältig überwachten Trockenschränken ungefähr 10 Stunden lang getrocknet, um zu der gewünschten Teilchengröße und -konsistenz zu gelangen. Das Granulat der getrockneten Mischung wird gesiebt, um jegliches Pulver zu entfernen. Diese Mischung wird mit Sprengmitteln, Antifriktionsmitteln und Mitteln gegen das Kleben versetzt. Schließlich wird die Mischung mit Hilfe eines Geräts mit entsprechenden Stanz- und Preßeinrichtungen tablettiert, um die gewünschte Tablettengröße zu erhalten. Der angewandte Druck beeinflußt die Größe der Tablette, ihre Stärke und ihre Fähigkeit, sich in Wasser aufzulösen. Der angewandte Verdichtungsdruck sollte im Bereich von 0,5 bis 5 Tonnen liegen. Die Tabletten, insbesondere rauhe oder bittere Tabletten, können mit einer Schicht aus Zucker oder einer anderen schmackhaften Substanz beschichtet werden. Sie werden anschließend mit Hilfe von Maschinen mit elektronischen Zähleinrichtungen verpackt.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren und sollen den Erfindungsumfang, der in den beigelegten Ansprüchen dargestellt ist, nicht einschränken.
BEISPIEL 1
HPLC-Assay der MCPBA-Zugabelösung
Schritt A. HPLC-Arbeitsparameter
Die Hochleistungsflüssigkeitschromatographie wurde mit einer μBondapak C-18-Säule von Waters (4,6 × 300 mm, Teilchengröße 10 um) mit den folgenden zusätzlichen Parametern durchgeführt:
Mobile Phase: A = Acetonitril; B = 0,1% H₃PO₄
Modus: Isokratisch 25%A/75%/B mit einer Durchflußgeschwindigkeit von 1,0 ml/min
Injektionsvolumen: 10 μl
Wellenlänge des Detektors: 254 nm
Laufzeit: 32 min
Quantitatives Bestimmungsverfahren: Fläche gemäß elektronischer Integration
Ungefähre Retentionszeiten:

3-Methylisochinolin: 3,5 min 3-Methlisochinolin-N-oxid: 5,7 min MCPBA: 11,4 min Toluol: 25,1 min

Schritt B.

Reagentien

Acetonitril (MeCN) HPLC-Qualität

Wasser: HPLC-Qualität

Phosphorsäure: HPLC-Qualität

3-Methylisochinolin: 98%

Probenverdünnungsmittel: 50/50 (MeCN/0,1% H₃PO₄)
Schritt C. Herstellung des 3-Methylisochinolin-Standards
20 ± 5 mg 3-Methylisochinolin (98%) wurde in einen 10-ml-Meßkolben gegeben und in 1,0 ml MeCN gelöst. Man ließ 1,0 ml MCPBA auf Raumtemperatur erwärmen, anschließend wurde dieses vorsichtig in den Kolben pipettiert, und die Wände des Kolbens wurden mit 1,0 ml MeCN gespült. Anschließend wurde der Kolben mit Parafilm verschlossen und 5 Minuten mit Ultraschall behandelt. Nach dem Abkühlen wurden die Wände des Kolbens mit 1,0 ml MeCN gespült und der Kolben noch eine Minute mit Ultraschall behandelt. Anschließend wurde der Ansatz vorsichtig mit Acetonitril bis zur Markierung aufgefüllt. 1,0 ml dieser Lösung wurde in einen 25-ml-Meßkolben pipettiert und mit dem Probenverdünnungsmittel aus Schritt B bis zur Markierung verdünnt.
Schritt D. Vorgehensweisen
Das HPLC-System wurde mindestens 10 Minuten lang unter der in Schritt A angegebenen Mobilphasenbedingung equilibriert. Das Standardpräparat aus Schritt C wurde zweimal eingespritzt und die durchschnittliche Flächenreaktion für die Peaks für 3-Methylisochinolin sollten innerhalb von ± 1% ihres Durchschnitts übereinstimmen. Das Probenpräparat wurde einmal eingespritzt.
Schritt E. Berechnungen
Die Konzentration (mg/ml) der MCPBA-Lösung wurde mit der folgenden Gleichung berechnet:
wobei:

A =: Flächenreaktion für das 3-Methylisochinolin bei der Probenlösung
B =: Gewicht (mg) des 3-Methylisochinolins im Probenpräparat
As =: Durchschnittliche Flächenreaktion des 3-Methylisochinolins für die Standardlösung
Cs =: Konzentration des 3-Methylisochinolin-Standardpräparats
172,57: Formelmasse für 3-Methylisochinolin
143,19: Formelmasse für MCPBA

Zur Veranschaulichung des Assays wurde eine MCPBA-Probe von Spectrum (Charge Nr. LF0102, 72,7% MCPBA) im Assay geprüft und man erhielt einen Wert von 72,8% (Gew.-%) für MCPBA.
BEISPIEL 2
Herstellung von Omeprazol mit Methylenchlorid als Lösungsmittel
Eine Lösung von Kaliumhydrogencarbonat (14,0 g, 0,140 mol, 1,2 Äquivalente) in entionisiertem Wasser (115 ml) wurde zu einer Lösung von Pyrmetazol (0,114 mol) in Methylenchlorid (170 ml) in einem Ein-Liter-Dreihals-Rundbodenkolben gegeben, und der Ansatz wurde auf 0°C gekühlt. Es wurde eine Lösung von meta-Chlorperoxybenzoesäure (MCPBA) (28 g, 0,114 mol, 1,0 Äquivalent) in Methylenchlorid (51 ml) und Ethanol (13,3 ml) hergestellt und nach dem in Beispiel 1 beschriebenen 3-Methylisochinolin/HPLC-Verfahren im Assay getestet, um sicherzustellen, daß genau ein Moläquivalent MCPBA eingesetzt wird. Anschließend wird die Lösung auf zwischen 0-5°C abgekühlt und unter der Oberfläche direkt an der Spitze des Schnellrührers im Lauf von 2 Stunden der Pyrmetazollösung unter raschem Rühren zugegeben. Die oxidative Umwandlung gemäß HPLC-Analyse betrug 99,8% ohne übermäßig starke Oxidation zu Sulfon oder N-Oxiden. Kaltes entionisiertes Wasser (115 ml, 5°C) und 50%ige NaOH (15 ml) wurden dann zu dem Ansatz gegeben. Die Lösung wurde 30 Minuten lang bei 0-5°C stehen gelassen und die Phasen trennten sich. Die Methylenchloridschicht wurde verworfen und die wäßrige Schicht wurde 2 h bei 15°C im Vakuum (50 mm Hg) eingeengt, um den Großteil der Reste von Methylenchlorid zu entfernen. Der Ethanolgehalt wurde dann wieder auf 15% v/v eingestellt. Zu diesem Zeitpunkt betrug der Methylenchlorid-Restgehalt gemäß Analyse durch Gas-Flüssigkeits-Chromatographie weniger als 200 ppm.
Das Rohprodukt wurde anschließend durch reaktive Kristallisation durch Versetzen mit Methylenformiat unter der Oberfläche isoliert. Ungefähr 40% der Methylformiatzugabe (ungefähr 6 ml) wurde während der ersten dreißig Minuten zugegeben, um den pH-Wert von ungefähr 13,5 auf 10,8 zu bringen. Der Ansatz wurde ungefähr zwanzig Minuten lang stehengelassen, um die Innentemperatur auf ungefähr 20°C abkühlen zu lassen. Der Ansatz wurde mit reinem Omeprazol (0,5 g) angeimpft, und der Rest des Methylformiats (ungefähr 9 ml) wurde im Verlauf von 7 Stunden unter der Oberfläche zugegeben, bis der pH-Wert 9,0 betrug. Das Rohprodukt wurde abfiltriert, mit 0,1%igem Ammoniakwasser (50 ml) und anschließend mit Methanol (40 ml) gewaschen.
Das Rohrprodukt wurde in 1:1 Methanol/Wasser (270 ml) und 50%iger NaOH (4 ml) in einem 500-ml-Dreihals-Rundbodenkolben bei 20°C gelöst. Anschließend wurde die Lösung auf 0-5°C gekühlt und der pH-Wert wurde durch Zugeben von 25%iger Essigsäure im Verlauf von 30 Minuten unter der Oberfläche von >11,0 auf ungefähr 10,5 gebracht, wobei die Temperatur bei 5°C gehalten wurde. Der Ansatz wurde mit reinem Omeprazol (0,5 g) angeimpft, und es wurde weiter 25%ige Essigsäure über einen Zeitraum von 4 Stunden unter der Oberfläche zugegeben, bis man zu einem pH-Wert von 9,0 gelangte. Nach dreißig Minuten wurde der erhaltene Feststoff abfiltriert, und mit 1:1 Methanol/Wasser (30 ml) und schließlich mit kaltem (5°C) Methanol (30 ml) gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum (50 mm Hg, 30-35°C) erhielt man reines Omeprazol (100% gemäß HPLC-Analyse). Die Ausbeute insgesamt betrug 92,7%. Der Restmethanolgehalt betrug gemäß Gas-Flüssigkeits-Chromatographie 10 ppm, es war kein Methylenchloridgehalt nachweisbar (Nachweisgrenze 3 ppm).
BEISPIEL 3
Herstellung von Omeprazol mit Toluol als Lösungsmittel
Eine Lösung von Pyrmetazol (0,114 mol) in Toluol (310 ml) wurde in einem Ein-Liter-Dreihals-Rundbodenkolben mit einer Lösung von Kaliumhydrogencarbonat (14,0 g, 0,140 mol, 1,2 Äquivalente) in entionisiertem Wasser (115 ml) versetzt und der Ansatz wurde auf 0°C abgekühlt. Nach der Hydrogencarbonatzugabe wurde eine Lösung von meta-Chlorperoxybenzoesäure (0,114 mol, 1 Äquivalent) in Toluol (53 ml) und Ethanol (20 ml) im Assay geprüft und wie in Beispiel 2 zu der Pyrmetazollösung gegeben. Die oxidative Umwandlung betrug 99,8% ohne übermäßig starke Oxidation zu Sulfon oder N-Oxiden. Anschließend wurde kaltes entionisiertes Wasser (145 ml, 5°C) und 50%ige NaOH (12 ml) zu dem Ansatz gegeben. Die Lösung wurde dreißig Minuten lang bei 0-5°C stehengelassen, und es fand Phasentrennung statt. Die Toluolschicht wurde verworfen und die wäßrige Schicht wurde 2 Stunden lang bei 15°C im Vakuum (50 mm Hg) eingeengt, um den Großteil der Toluolreste zu entfernen. Der Ethanolgehalt wurde dann auf 15% v/v eingestellt. Zu diesem Zeitpunkt betrug der Toluolrestgehalt gemäß Analyse mittels Gas-Flüssigkeits-Chromatographie weniger als 400 ppm.
Das Rohprodukt wurde anschließend durch reaktive Kristallisation durch Versetzen mit Methylformiat unter der Oberfläche wie in Beispiel 2 beschrieben isoliert. Es wurde abfiltriert und mit 0,1% Ammoniakwasser (50 ml) und anschließend Methanol (40 ml) gewaschen. Das feuchte Rohprodukt wurde anschließend wie in Beispiel 2 beschrieben zu reinem Omeprazol weiterverarbeitet. Die Ausbeute insgesamt betrug 93,8% mit einer HPLC-Reinheit von 100%. Der Restmethanolgehalt betrug gemäß Gas-Flüssigkeits-Chromatographie 10 ppm, es war kein Toluolgehalt nachweisbar (Nachweisgrenze 3 ppm).
BEISPIEL 4
Isolation von Rohomeprazol durch reaktive Kristallisation mit Ameisensäure
Die wäßrige basische Omeprazol-Lösung wurde genau wie in Beispiel 3 bis zum Punkt der Kristallisation des Rohprodukts hergestellt. Anschließend wurde eine Lösung von Ameisensäure, Methanol und Wasser im Verhältnis 20:20:60 zu der wäßrigen Lösung des Rohprodukts unter der Oberfläche bei Raumtemperatur zugegeben, um ein Kristallisieren zu bewirken. Ungefähr 40% der Ameisensäurelösung wurden im Verlauf der ersten 30 Minuten zugegeben, um den pH-Wert von ungefähr 13,5 einzustellen. Anschließend wurde der Ansatz mit reinem Omeprazol (0,5 g) angeimpft, und der Rest der Ameisensäurelösung wurde unter der Oberfläche im Verlauf von 7 Stunden zugegeben, bis der pH-Wert 9,0 betrug. Das Rohprodukt wurde dann abfiltriert, mit 0,1%igem Ammoniakwasser (50 ml bei 20°C) und anschließend Methanol (40 ml bei 5°C) gewaschen und im Vakuum getrocknet (50 mm Hg, 34-35°C). Die Ausbeute des Rohschritts betrug 95,4% mit einer HPLC-Reinheit von 99,9% und einer Partikelgröße mit einem Medianwert von 285 μm.
BEISPIEL 5
In der folgenden Formulierung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt ist, die Omeprazol als Wirkstoff enthält, veranschaulicht.

Kapseln, die 30 mg erfindungsgemäßes Omeprazol enthalten, wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Verbindung von Beispiel 2 oder 3	300 Gramm
Lactose	700 Gramm
Mikrokristalline Cellulose	40 Gramm
Hydroxypropylcellulose mit	62 Gramm
niedrigem Substitutionsgrad
Dinatriumhydrogenphosphat	2 Gramm
Gereinigtes Wasser	q.s.

Das Omeprazol von Beispiel 2 oder 3 wurde mit den trockenen Bestandteilen vermischt und mit einer Lösung von Dinatriumhydrogenphosphat granuliert. Die feuchte Masse wurde durch einen Extruder gepreßt und in einem Wirbelbetttrockner sphäronisiert und getrocknet. 500 g der Pellets wurden mit einer Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose (30 g) in Wasser (750 ml) in einem Wirbelbett-Beschichtungsgerät beschichtet.
Nach dem Trocknen wurden die Pellets mit einer zweiten Beschichtung wie unten beschichtet:

Beschichtungslösung:

Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 70 Gramm

Cetylalkohol 4 Gramm

Aceton 200 Gramm

Ethanol 600 Gramm
Die zum Schluß erhaltenen beschichteten Pellets wurden in Kapseln gefüllt.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Omeprazol der Formel I
umfassend die folgenden Schritte: (a) Behandeln einer auf pH 5 bis 6 gepufferten Lösung von Pyrmetazol mit der Formel II
in einem nichtalkoholischen organischen Reaktionslösungsmittel bei -5 bis +5°C mit einem Moläquivalent Metachlorperoxybenzoesäure pro Anzahl Mol Pyrmetazol, gelöst in dem nichtalkoholischen organischen Reaktionslösungsmittel in Abmischung mit einem alkoholischen Lösungsmittel bei 0-5°C, woran sich eine Alterung in Gegenwart einer wäßrigen Base anschließt, (b) Abtrennen der wäßrigen Phase der gealterten Reaktionsmischung von der organischen Phase; und (c) Entfernen von Resten des nichtalkoholischen organischen Reaktionslösungsmittels von der wäßrigen Phase, woran sich eine erneute Ein stellung der alkoholischen Lösungsmittelkonzentration auf 15% (v/v) anschließt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das alkoholische Lösungsmittel aus der Reihe Methanol, Ethanol, Isopropanol und 1-Butanol stammt.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei das alkoholische Lösungsmittel Ethanol ist.
Verfahren nach Anspruch 1, das weiterhin folgendes umfaßt: (a) Kristallisieren des Rohprodukts aus der wäßrigen Phase durch Zusetzen eines C_1-3-Alkylformiats unter der Oberfläche, um den pH-Wert von 13,5 auf 10,6-10,8 einzustellen, 10-20 minütiges Altern, Erwärmenlassen bis die Temperatur 20°C beträgt, Animpfen sowie Versetzen mit dem Rest des Alkylformiats im Verlauf von 6-8 Stunden, um den pH-Wert auf 9,0-9,3 zu bringen, oder durch Versetzen mit einer Lösung von ungefähr 20% (v/v) Ameisensäure in wäßrigem Methanol oder Ethanol unter der Oberfläche, um den pH-Wert von 13,5 auf 10,6-10,8 einzustellen, Animpfen und Versetzen mit dem Rest der Ameisensäurelösung über 6-8 Stunden, um den pH-Wert auf 9,0-9,3 einzustellen, sowie (b) Isolieren des Rohprodukts durch Filtration und Waschen mit wäßrigem Ammoniak und mit Methanol.
Verfahren nach Anspruch 4, das weiterhin folgendes umfaßt: (a) Umkristallisieren des Rohprodukts in natronlaugehaltigem Methanol/Wasser durch Abkühlen auf 0-5°C, Einstellen des pH-Werts auf 10,5 durch Versetzen mit 25%iger wäßriger Essigsäure unter der Oberfläche, Animpfen, Versetzen mit 25%iger wäßriger Essigsäure auf pH 9,0 sowie 0,5stündiges Altern; und (b) Isolieren des reinen Produkts durch Filtrieren, Waschen mit Methanol/Wasser und mit kaltem Methanol, sowie Trocknen des Produkts im Vakuum.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei Reste des nichtalkoholischen organischen Reaktionslösungsmittels von der wäßrigen Phase durch 1-4-stündige Vakuumdestillation bei 25-70 mm Hg bei ungefähr 15-35°C entfernt werden.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das nichtalkoholische organische Reaktionslösungsmittel aus der Reihe aromatisches Kohlenwasserstofflösungsmittel und chloriertes aliphatisches Kohlenwasserstofflösungsmittel stammt.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei das aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel Toluol ist.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei das chlorierte aliphatische Kohlenwasserstofflösungsmittel aus der Reihe Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan und Chloroform stammt.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei das chlorierte aliphatische Kohlenwasserstofflösungsmittel Methylenchlorid ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Alterung 0,5-1,0 Stunden lang bei 0-5°C ablaufen gelassen wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Puffer wäßriges Natriumbicarbonat oder wäßriges Kaliumbicarbonat umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die wäßrige Base Natronlauge oder Kalilauge umfaßt.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei das C_1-3-Alkylformiat im Schritt (a) Methylformiat ist.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Volumenverhältnis von Methanol zu Wasser in den Schritten (a) und (b) 2:1 bis 0,5-1 beträgt.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei das Volumenverhältnis von Methanol zu Wasser 1:1 beträgt.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Vakuumdestillation bei einem Druck von 50 mm Hg und einer Temperatur von 15-25°C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 4, wobei die wäßrige Ammoniakkonzentration im Schritt (b) 0,01-1,0% (v/v) beträgt.
Verfahren nach Anspruch 18, wobei die wäßrige Ammoniakkonzentration im Schnitt 0,1% (v/v) beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die molare Menge Oxidationsmittel, mit der die Pyrmetazollösung versetzt wird, mittels eines Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-Assays berechnet wird, bei dem das Ausmaß der Oxidation von überschüssigem 3-Methylisochinolin zu 3-Methylisochinolin-N-oxid quantitativ bestimmt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Oxidationsmittel unter der Oberfläche so zugegeben wird, daß die Lösung mit der Reaktionsmischung an der Spitze der Rührflügel in Kontakt kommt.