DE2444728A1

DE2444728A1 - Verfahren zur herstellung neuer antibiotisch wirksamer verbindungen

Info

Publication number: DE2444728A1
Application number: DE19742444728
Authority: DE
Inventors: Hans Dr Bickel; Wilhelm Dr Kump
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1973-09-28
Filing date: 1974-09-19
Publication date: 1975-04-10
Also published as: IE39919L; BG25378A3; SE7410465L; SU644388A3; NL7412729A; JPS5063000A; IL45735A; ATA778874A; OA04783A; IL45735A0; AR223798A1; NO743174L; DK145949B; AU7374774A; CA1055934A; DK145949C; DD114951A5; JPS6012358B2; CS199258B2; RO71721A

Description

Case 4-9Ο18/9Ο17/1+2
Deutschland

Verfahren zur Herstellung neuer antibiotisch wirksamer Verbindungen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung neuer Derivate des Rifamycins S- und -SV mit hoher antibj_otischer Wirksamkeit. Es handelt sich um in 3-Stellung durch eine alxphatisch substituierte Aminogruppe substituierte Rifamycin S-Verbindungen (I) der folgenden Formel

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(D

34 CH₇ J^t-"14 OH ₂₆CH,

A-

und ihre-entsprechenden Hydrochinone, die Rifamycin-SV -Deri- ■ vate (Verbindungen II), worin A einen an den C-Atomen gegebenenfalls durch Kiederalkylgruppen substituierten 4R-1-Piperazinylrest bedeutet,- wo R für einen Kohlenwasserstoffrest der folgenden Formel

(III)

Z' /Zf

I M

-" c-z₂

^Z3

steht, in welcher η = O oder 1 ist, Z, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe, welche auch durch eine unsubstituierte oder durch nieder- Alkylgruppen substituierte Phenyl- ₃ Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe substituiert sein kann, oder eine unsubstituierte oder durch nieder- Alkylgruppen substituierte Phenylgruppe odar Cycloalkyl-- odar Cycloalkenylgruppe

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ORIGINAL INSPECTED

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darstellt, wobei die Phenylgruppen auch durch Halogene substituiert sein können, Z₉ Wasserstoff oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe und Z~ eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe oder gegebenenfalls zusammen mit Z" eine Doppelbindung, bedeutet, und Z₉ und Z~ zusammen eine nieder - Alkyliden- oder niedere Alkenylidengruppe und Z, und Zo zusammen eine Alkylen- oder- Alkenylengruppe darstellen und aber auch Z, + Z₉ eine solche Alkylen- oder Alkenylengruppe bedeuten kann, sofern Z₀-mit Z" eine Doppelbindung darstellt, und Z¹ und Z" je Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellen, wobei in den genannten bzw. in den durch eine Alkylen- oder Alkenylengruppe Z-, + Z„ oder Z, + Z₉ gebildeten cycloaliphatischen Gruppen eins oder mehrere nicht benachbarte Ring C-C-Atompaare gegebenenfalls direkt, oder indirekt vermittels einer niederen Alkyliden- oder Alkylengruppe, miteinander verbunden sein können oder ein C-Atom von einer .niederen Alkylengruppe spirocyclisch substituiert sein kann und diese Gruppen nicht mehr als 12-C-Atomen aufweisen, und ihre Salze und quaternären Ammoniumsalze.

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Unter Alkenyl- bzw. Cycloalkenyl-bzw. Alkenyliden — bzw. Alkenylengruppen sind Kohlenwasserstoffreste mit einer oder mehreren Doppelbindungen zu verstehen.

Niederalkyl-, Niederalkenyl- und Niederalkyliden- oder Niederalkenylidengruppen sind solche mit bis zu 7 C-Atomen, insbesondere mit 1-4 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Aethyl,

Propyl, Isopropyl, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylgruppen, Vinyl-, Allyl- oder Methallyl-, -1-Propenyl-, Methylen-, Aethyliden-, Propyliden-, Butyliden-, Isopropyliden- oder Isobutyliden-Gruppen

Eine Alkylen- oder Alkenylengruppe Z. + Z₃ bildet zusammen mit dem C-Atom der -oben angegebenen Formel, an das sie ge bunden ist, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit insgesamt nicht über 12-C-Atomen, wobei wiederum unter einer

Cycloalkenylgruppe eine solche mit einer oder mehreren Doppelbindungen zu verstehen ist. Vorzugsweise kommen gerade oder verzweigte Alkylengruppen in Betracht, welche solchermassen Cycloalkyl-Reste mit 3-8 Ring-C-Atomen und vor allem 5-6 Ring C-Atomen, bzw. Cycloalkenyl-Reste mit vorzugsweise 5-8 Ring C-Atomen bilden. Geradkettige Alkylengruppen bzw. Alkenylengruppen ergeben mit dem genannten C-Atom der obigen Formel zusammen unsubstituierte cycloaliphatische Ringe, im Falle von verzweigten Alkylengruppen sind die gebildeten

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Ringe durch Alkylgruppen, insbesondere Niederalkylgruppen mit 1-4 C-Atomen, in erster Linie Methylgruppen, substituiert. Solche Cycloalkylgruppen mit 3-8 -C-Atomen im Ring sind z.B. Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, 4-Methylcyclohexyl-, 2,6-Dimethylcyclohexyl-, 3,5-Dimethyl cyclohexyl -Gruppen oder 1-Methyl-4-isopropylcyclohexyl

(p-Menthyl)-, oder l-Methyl-3-isopropylcyclohexyl (ly-Menthyl)-· Gruppen.

Unter den Cycloalkenyl-Gruppen sind z.B. zu nennen:

1-Cyclopenten-l-yl, 2-Cyclopenten-l-yl, 3-Cyclopenten-1-yl, 2,4-Cyclopentadien-l-yl, 1-Cycloh'exen-l-yl, 2-Cyclohexen-l-yl, 3-Cyclohexen-l-yl, 1,3-Cyclohexadien-l-yl und 1,4-Cyclohexadien-l-yl, l-p-Menthen-4-yl, 2-p-Menthen-l-yl, 3p-Menthen-l-yl oder gegebenenfalls andere Isomere dieser Gruppe, oder entsprechende Verbindungen mit zwei Doppelbindungen, wie die Kohlenwasserstoffreste der Terpinene, der Phellandrene, der Limonene oder der Menthadiene.

Auch eine gegebenenfalls den Rest Z, darstellende oder in diesem Rest vorkommende oder Z, + Z„ zusammen repräsentierende Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe kann unsubstituiert oder durch niedere Alkylgruppen substituiert sein und weist nicht mehr als 12 C-Atome auf, und sie ist vor allem ein unsubstituierter oder durch niedere Alkyl-

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gruppen, insbesondere solche mit 1-4 C-Atomen, in erster Linie Methylgruppen, substituierter Cycloalkyl-Rest mit 3-8 Ring-C-Atomen und besonderes 5-6 Ring-C-Atomen, bzw. ein Cycloalkenyl-Rest mit 5-8-Ring-C-Atomen und kann z.B. eine der eben genannten spezifischen Gruppen dieser Art sein.

Die Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen können auch direkt oder vermittels einer niederen Alkyliden- oder Alkylengruppe, vorzugsweise mit 1-4 C-Atomen, wie einer Methylen-, Aethylen- oder Isopropylidengruppe überbrückt oder spirocyclisch substituiert sein, d.h. sie können auch polycyclische, insbesondere bicyclische, Systeme bilden, die sich von Polycyclo- bzw. bicycloalkanen oder Spirocycloalkanen und ihren ungesättigten Derivaten ableiten. Solche Gruppen sind z.B. die Kohlenwasserstoffreste von Bicyclohexanen, Bicycloheptanen, oder Bicyclooctanen und ihre durch niedere Alkylgruppen substituierten Derivate, wie vpn den bicyclischen Terpenen der Thujan-, Pinan- oder Bornangruppe.

Die oben genannten Phenylreste können unsubstituiert oder durch Halogen, wie z.B. durch Chlor, Fluor oder Brom, oder durch niedere Alkylreste, d.h. solchen mit 1-7 C-Atomen, insbesondere durch Methylgruppen, substituiert sein.

Die Gruppe R besitzt vorzugsweise nicht mehr als

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35 C-Atome, insbesondere besitzt sie zwischen 4 und 1.6 C-Atomen. Niedere Alky!gruppen.Z¹ bzw. Z" in der angegebenen Formel (III) sind solche.mit 1-7 CrAtomen, insbesondere. Ir4 .C-Atomen, wie eine.der oben genannten, vor allem jedoch Methylgruppen. Unter den Verbindungen (I) und (II) sind besonders

solche hervorzuheben, in welchen die Gruppe A einen an den C-Atomen unsubstituierten 4R-1-Piperazinylrest bedeutet, worin R eine der folgenden Formeln besitzt:

.V, ^Ph

ι \

CHJ—

C—V_r

(IV) (V)

(AIk)Py

c-v.

^V3

(VI) (VII)

worin η = 1 oder 2 ist und V₁ und V₂ je eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1-7 C-Atomen, V₃ Wasserstoff oder, zu-

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sammen mit V^ eine Alkyliden- oder Alkenylidengruppe mit 1-7 G-Atomen, Ph eine unsubstituierte oder durch Chloroder Bromatome und/oder Methylgruppen substituierte Phenylgruppe, Cy eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 5-8 Ring-C-Atomen, wobei der Ring gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen substituiert sein kann, Py eine solche Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe oder eine wie oben definierte Phenylgruppe und "Alk" eine ger adrett ige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2-4 C-Atomen, oder eine Alkylidengruppe mit 1-4 C-Atomen bedeuten und ihre Derivate, welche an einem oder beiden der C-Atome der Gruppe -(CH_?) durch eine Methylgruppe substituiert sind. Die genannten Alkyl-, Alkenyl, Alkyliden- oder Alkenylidengruppen mit 1-7 C-Atomen sind z.B. die oben genannten, insbesondere weisen sie 1-4 C-Atome auf und sind insbesondere Methyl-, Aethyl- oder Propylgruppen, bzw. Vinyl- oder Allyl- oder Methallylgruppen bzw. Methylen-, Aethyliden-, Propyliden- oder Isopropylidengruppen bzw. Vinyliden- oder 2-Propen-lylidengruppen. Die genannte Alkylengruppe mit 2-4 C-Atomen ist insbesondere eine Aethylen- oder Trimethylengruppe. Eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe Cy ist insbesondere eine solche mit 5-6 Ring-C-Atornen, also eine Cyclopentyl- oder

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Cyclohexylgruppe, oder entsprechende mono- ungesättigte und/oder durch niedere Alkylgruppen substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie z.B. die oben genannten. Vorzugsweise sind gegebenenfalls in den genannten Phenylgruppen oder Cycloalkylringen 1-3 der genannten Substituenten vorhanden. Solche Gruppen können auch wie oben beschrieben, überbrückt sein, und sind dann etwa Reste des oben angegebenen Typus, z.B. i^l Reste der genannten bicyclischen Terpene.

Auch Derivate der eben erwähnten Verbindungen mit den Partialformeln (IV) - (V-II) worin V« eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1-7, z.B. 1-4, C-Atomen bedeutet sind interessant.

Eine ebenfalls bevorzugte Klasse von Verbindungen (I) und (II) sind solche, in welchen die Gruppe A einen an den C-Atomen unsubstituierten 4R-1-Piperazinylrest bedeutet, worin R folgende Formel besitzt.

-Hr

(viii)

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worin η = 1 oder 2 und m = 1-4, P ~ II oder Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen, und VL , W^ und W„ an einem beliebigen Ring-C-Atom optionell vorhandene niedere Alkyl und/oder Alkenylgruppen mit 1-4 C-Atomen bedeuten, ihre im cycloaliphatischen Ring der Formel VIII ungesättigten Derivate, und Derivate dieser Verbindungen mit überbrücktem cycloaliphatischem Ring gemä'ss Formel VIII, insbesondere solche, in denen zwei nicht benachbarte C-Atome durch eine direkte C,C-Bindung oder vermittels einer niederen Alkyliden bzw. Alkylengruppe mit 1 bzw. 2-4 C-Atomen endocyclisch miteinander verbunden sind,-und/oder Derivate dieser Verbindungen, welche an einem oder beiden der C-Atome der Gruppe (CH„) durch eine Methylgruppe substituiert sind. Beispiele von gesättigten und ungesättigten cycloaliphatischen Ringen gemäss Formel (VIII) sind unter den oben allgemein für die Verbindungen (I) und (II) angeführten zu finden, woraus zu sehen ist, dass bei den ungesättigten Ringen vor allem 1- oder 2-Doppelbindungen in Betracht fallen. Die besonders in Frage kommenden niederen Alkyl- oder Alkenylgruppen sowie die überbrückenden Gruppen in den bi- oder polycyclischen Resten sind insbesondere die oben für die ähnlichen cycloaliphatischen Gruppen Cy angeführten. Insbesondere ist in diesen Verbindungen m = 1 oder 2. Besonders tragen solche Ringe, sofern sie substituiert sind, 1-2 Methylgruppen.

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- II -

Von besonderer Bedeutung sind bei den Verbindungen gemä'ss der vorliegenden Erfindung mit den Partialformeln (III) - (VIII) für den Rest R gemä'ss obiger Definition diejenigen worin η = 1 ist, und wiederum besonders diejenigen, in denen die Reste V₁ - V₃, Py, Cy und "Alk" in Formel (VII) die oben spezifizierten Bedeutungen.haben, bzw. in Formel VIII P=H ist und der cycloaliphatische Ring ein Cyclopentyl oder Cyclohexylring oder ein entsprechender mono- ungesättigter und/oder durch Methylgruppen insbesondere 1-2 Methylgruppen, substituierter Rest ist.

Unter den neuen Verbindungen (I) und (II) sind z.B. das 3-(4-Isobutyl-l-piperazinyl)-rifamycin S und -SV das 3-t4-(2-Aethylbutyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S und -SV

das 3-[4-(2-Methylbutyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S

und-SV
das 3-[4-(2-Methylpentyl)-1-piperazinyl!-rifamycin S

und-SV

das 3-[4-(2-Phenylpropyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S und-SV.

das 3-[4-Methallyl-l-piperazinyl)-rifamycin S4 und -SV das 3-[4-(2-Methyl-3-butenyl)-1-piperazinyl]-rifamycin und -SV

das 3-(4-Cyclohexylmethyl-l-piperazinyl)-rifamycin S und -SV das 3- [-4-(4-Methylcyclohexylmethyl)-1-piperazinyl] -rifamycin S und -SV

das 3-[4-(4-Tert. butylcyclohexylmethyl)-1-piperazinyl]-ri- · famycin S ,und -SV 509815/1246

das 3-[4~(4-Isobutylcyclohexy] methyl-)-l-piperasinyl]-rifamycin S und -SV · .

das 3-[4-(4-Isopropylcyclohexylmethyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S und -SV ■

das 3-[4-(S-Methylcyclohexyl-jethyl)-1-piperazinyl !-rifamycin S und -SV.

das 3-[4-(3,4-Dimethylcyclohexylmethyl)-1-piperazinylJ-rifamycin S und -SV

das 3- [4-(3,5-Dimethyl cyclohexyl n:ethyI)-1-piperazinyl] -rifamycin S und -SV

das 3-[4-(3-Cyclohexenylmethyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S und -SV

das 3-(4-Cyclopropylmethyl-l-piperazinyl)-rifamycin S und-SV das 3-(4-Cycloheptylmethyl-l-piperazinyl)-rifamycin S und~-SV das 3- [4- ^-Cyclohexylpropyl) -1-piperazinyl] -r-ifamy-

cin S und -SV oder
das 3-[4-(2-Cyclohexylbutyl-l-piperazinyl]-rifamycin S und -SV.

das .3-- (4-^yGloo.ctylniethy]_=LlTpiperazinyl)-^rJ-fan)y.cin. S xi.nd-r.SV. das 3--[4-(2-Methylcyclohexylmethyl)-1-piperazinyl!-rifamycin S- und-SV

das 3-[(Bicyclo[2.2.l]hept-2-yl-methyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S- oder-SV.

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. J.3 „ 24U728

3-Aminorifamycin S- und -SV-Verbindungen mit antibiotiseher Wirkung sind bereits bekannt. So werden im französischen Patent Nr.1490183 Rifamycin-S- und SV-Verbindungen, die in 3-Stellung durch eine Aminogruppe aliphatischen Charakters substituiert sind, beschrieben. Jene. Verbindungen besitzen eine hohe antibiotische Wirkung, und weisen insbesondere auch einen antituberkulösen Effekt auf. Die Verbindungen der_vorlieget den Anmeldung zeichnen sich nun gegenüber den im genannten Französischen Patent beschriebenen Verbindungen und auch gegenüber anderen bekannten Rifamycin-Derivaten mit ant!tuberkulöser Wirkung durch eine erhöhte antituberkulöse Wirkung aus, wie sich im Tierversuch, z.B. an der Maus, nachweisen lässt. So zeigen die Verbindungen bei peroraler Verabreichung an mit Mycobacterium bovis infizierten Mäusen eine ausgesprochene tuberkulostatische Wirkung in Dosen ζχνάsehen 1 rng/kg und 40mg/kg, Z.B. weist das 3-(4-Isobutyl-l-piperazinyl)-rifamycin SV in diesem Test eine ED,-_n von 1 mg/kg auf. Das 3-(4-Cyclohexylmethyl-1-piperazinyl)-rifamycin SV. weist in denselbem Test ebenfalls eine ED_~ von 1 mg/kg auf. Die Verbindungen zeichnen sich zudem durch eine sehr grosse therapeutische Breite aus, indem eine nennenswerte Toxizitat erst bei sehr hoher Dosis auftritt. So ist z.B. die orale LDr_n bei den zu-

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letzt genannten spezifischen Verbindungen höher als 5000 mg/kg.

Die hohe antituberkulöse Wirkung kann auch in vitro-Versuchen nachgewiesen werden. So ist die minimale Hemmkonzentration in vitro gegen Mycobacterium bovis beim oben genannten 3-(4-Isobutyl-l-piperazinyl)-rifamycin SV 30 mal geringer als beim bekannten tuberkulostatischen Rifamycin-Heilmittel Rifampicin, dem 3-(4-Methyl-l-piperazinyl-iminomethyl)-rifamycin SV.

Die Verbindungen besitzen auch eine gute antibakterielle Wirkung, wie sich ebenfalls im Tierversuch, z.B. an der Maus, nachweisen lässt. So zeigen sie an Mausen, die mit Staphylokokken infiziert wurden, eine ausgesprochene antibakterielle Wirkung in Dosen zwischen 0,2 und 40 mg/kg bei der peroralen Verabreichung.

Die neuen Verbindungen können daher als Heilmittel, in erster Linie für tuberkulöse Infektionen, aber auch für andere Infektionen, wie z.B. Lepra, oder solche, die durch pyogene Keime, wie z.B. Staphylokokken, hervorgerufen werden, verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere, von pharmakologisch wirksamen Verbindungen,

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Die .neuen.. Verb indungen genüis.s der vorliegenden Erfindung "können-.in an sich bekannter Weise, z.B.gemäss den Angaben im oben zitierten 'französischen Patent erhalten werden, d.h. durch Umsetzung des Rifamycin S mit dem der in 3~Stellung einzuführenden Gruppe entsprechenden Amin,.

Nach einem anderen Verfahren führt man z.B. zunächst den unsubstituierten oder an den C-Atomen substituierten Piperazinyl-rest in der oben erwähnten Weise in die 3-Stellung des Rifamycins S- bzw. SV ein und führt dann in die N'-Stellung des Piperazinylrests den Rest R durch Umsetzen mit einem Alkylierungsmittel ein.

Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I und II der vorliegenden Anmeldung ist dadurch gekennzeichnet, dass man Rifamycin S mit einem Amin der Formel HA, wor5.n A die gleiche Bedeutung wie oben hat, umsetzt, oder dass man 3-(l-Piperazinyl) rifamycin S- oder SV, das an den C-Atomen des Piperazinylrestes gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituiert sein kann, mit einem zur N-Alkylierung von Piperazinen geeigneten, den Rest R einführenden Alkylierungsmittel umsetzt, wobei R die obige Bedeutung besitzt,

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und das erhaltene 3~Amino-Substitutionsprodukt des Rifamycins S oder Rifamycins SV isoliert und/oder, wenn erwünscht, vor oder nach der Isolierung ein erhaltenes Hydrochinon zum Chinon oxydiert oder ein erhaltenes Chinon zum Hydrochinon reduziert, und/oder eine erhaltene Verbindung in ein Salz überfuhrt.

Die Umsetzung des Rifamycin S mit dem Amin ΗΛ wird zweck-

massig in einem Hydroxygruppen-freien organischen Lösungsmittel, vorzugsweise von geringer Polarität, wie halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, Chloroform, Estern oder Aethern, wie z.B. Essigestcr, Butylacetat, Amylacetat oder Cellosolve oder in Tetrahydrofuran und.in erster Linie in, Dioxan ausgeführt. V7enn das umzusetzende Amin flüssig ist, kann auch auf die Zugabe eines Lösungsmittels verzichtet werden. Man verwendet zweckmä'ssig einen Ueberschuss (5-10 .Mol) an Amin. Die Reaktion wird vorteilhaft bei Zimmertemperatur oder, z.B. bei langsamem Verlauf, bei erhöhter Temperatur, z.B. zwischen Zimmertemperatur und 100 , durchgeführt. Der Verlauf der Reaktion kann dünnschichtchromatographisch verfolgt werden.

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Bei der Umsetzung des 3-1-Piperazinyl-rifamycins S - bzw. -SV bzw. seiner genannten C-Methyl-Homologen mit dem erwähnten Alkylicrungsmittel verwendet man insbesondere Alkylicrungsmittel der Formel XR, worin X ein Halogen, wie z.B. Chlor, Brom oder Jod, oder den Rest einer sauerstoffhaltigen anor·: ganischen Säure, wie einer Schwefelsäure oder der schwefligen

Säure, einer Halogenschwefel säui"e, V7ie insbesondere der Fluorf · .

sulfonsäure bedeutet. Solche Alkylierungsmittel sind also z.B. Halogenalkyle, wie z.B. die Bromide, Jodide oder Chloride des Kohlenwasserstoffrestes R oder die R-mono- oder di-Ester der . Schwefelsäure oder der Fluorsulfonsäure.

Der Umsatz der genannten Rifamycin-Vcrbindung mit diesen Alkylierungsmitteln erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, insbesondere eines stark .basischen, nicht nucleophilen tertiären Amins, insbesondere eines Amins der Formel

^xi · ' ·

X-N

X₂

worin X eine Niederalkylgruppe und X, und X„ je einen raumerfUllenden aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten. Die Gruppen X^ und X₂ sind z.B. Niederalkylgruppen mit 1-12 C-Atomen, vorzugsweise mit 1-7 C-Atomen, die eine verzweigte Kohlenstoffkctte aufweisen, während X vorzugsweise eine nieder--Alkylgruppe mit 1-7 C-Atomen bedeutet. In erster Linie benützt man die sogenannte Hünig.'sehe Base, d.h. das Aethyl-diisopropyl-

amin.

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- 1 P, -

Man führt die Reaktion vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie insbesondere einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, oder einem Alkohol, wie Methanol, bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und ca. 100 aus, wobei je 1 Mol der Rifamycin-Verbindung und des Alkylierungsmittels angewendet werden, und auch die Base vorzugsweise im einmolaren Verhältnis zugesetzt wird. Die Γ Reaktionsdauer variiert je nach den Reaktionskomponenten und kann von einer halben Stunde bis zu 24- oder 48 Stunden betragen.

Die Ausgangsstoffe für die oben beschriebenen Verfahrensmethoden sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Z.B. wird das als möglicher Ausgangsstoff zu verwendende 3-Piperazine-rifamycin SV nach dem . Verfahren des oben zitierten französischen Patentes aus Rifamycin S und Piperazin und durch nachträgliche Reduktion mit Ascorbinsäure erhalten.

Das Reaktionsprodukt liegt in der Reaktion oft teilweise in Form des Chinons und teilweise in Form des Hydrochinons vor. Es ist vorteilhaft, das Reaktionsprodukt vor der Aufarbeitung in dieser Hinsicht zu vereinheitlichen, d.h., das vorhandene Hydrochinon zum Chinon zu oxydieren bzw. das vorhandene Chinon zum Hydrochinon zu reduzieren, und dann das 3-Amino-Derivat in der einen bzw. der anderen Form zu isolieren.

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Die Oxydation wird vorteilhaft mit anorganischen Oxydationsmitteln, vorzugsweise Ferricyankalium vorgenommen, die Reduktion vorzugsweise mit Ascorbinsäure oder Na-dithionit.

Die Isolierung des 'Reaktionsproduktes aus den so erhaltenen Reaktionsgemischen oder auch aus den unmittelbar erhaltenen Reaktionsgemischen erfolgt in an sich .bekannter Weise, z.B. durch Verdünnen mit Wasser/ und/oder gegebenenfalls durch Neutralirsieren mit einer wässerigen Sa'ure, z.B. Mineralsäure oder vorteilhaft Zitronensäure, und Zugabe eines eines mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittels, wie z.B. eines chlorierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid, wobei das Reaktionsprodukt in die organische Phase Übergeht, aus welcher es durch die üblichen Methoden d.h. Trocknen, Abdampfen und Kristallisation und/oder Chromatographie oder anderen üblichen Reinigungsmethoden in reiner Form erhalten werden kann.

Die solchermassen gewonnenen Chinone bzw. Hydrochinone können leicht ineinander übergeführt werden, z.B. durch Behandlung mit den oben genannten Reduktions- bzw. Oxydationsmitteln. ' - - -

Die Chinone sind meist violettrot gefärbte Verbindungen. Die Hydrochinone sind meist gelbgefärbt und kristallisieren gut. Die Hydrochinone bilden Metallsalze, z.B. Alkalisalze.

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Mit Säuren bilden die Chinone und die Hydrochinone Säureadditionssalze und gegebenenfalls auch quaternäre Ammoniumsalze, insbesondere mit Estern niederer Alkanole mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren oder Sulfonsäuren. Zur Herstellung der Säureadditionssalze verwendet man vor allem Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind. Als solche seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, '" Schwefelsäuren, Phosphor säuren, Salpetersäure, Perchlorsäure;

aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-llydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure, Einbonsäure, Methansulf on-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen Basen dienen, indem man die Basen in Salze überführt, diese . abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehung zwischen den Basen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfol- I gend unter den freien Basen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

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■ · Die neuen Verbindungen können'z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden. Diese enthalten die Verbindungen in Mischung mit einem für die enterale, topisclie oder p'arenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssi-

gen Trägermaterial. Für die'Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Stearyl-

alkohol, Magnesiumstearat\ Talk, pflanzliche OeIe, Benzyl-

alkohole, Gummi, Propylenglykol, Polyalkylenglykole, Vaseline, •Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dra,gees, ■ Salben, Cremen, Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lößungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die Präparate v/erden nach üblichen Methoden erhalten. .

Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z.B. in einer der oben genannten Formen, verwendet werden. .. .

Die Erfindung betrifft auch jene Ausführungen des

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oben beschriebenen Verfahrens zur Herstellung der neuen 3-Aminorifamycin-Verbindungcn, bei denen man von einer auf irgend einer Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrenschritte durchfuhrt oder die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen ,--.beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

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Beispiel 1

Man löst 90 g Rifamycin S in einem Gemisch aus 100 ml Dioxan und 96-g 1-Isobutylpiperazin und lässt die Lösung bei Zimmertemperatur 28 Stunden stehen. Nach dieser Zeit wird mit Wasser versetzt, mit Zitronensäure angesäuert und das Reaktionsprodukt mit Chloroform aufgenommen. Die Ch]oroforrnlösung wird mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand löst man in Methanol, setzt tropfenweise bis zur Hellgelbfärbung wässrige, konzentrierte Ascorbinsäurelösung zu und lässt stehen. Nach kurzer Zeit scheidet sich 3-(4~l3obutyl-l-p:'.pcrazinyl)-rifamycin SV in gelben Kristallen ab, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus Chloroform-Methanol-Wasser bei 170 schmelzen. Weitere Mengen befinden sich in den beiden letzten Mutterlaugen. .· / - .

UV-Spektrum in 0,01 η alkohol HCl, Maxima in nm (log 228(4,53), 298(4,28),433(3.90).

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.Beispiel 2

In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben setzt

man 90 g Rifamycin S mit 100 g 1-(2-Aethylbutyl)-piperazin um und erhält so das 3-[4-(2-Aethylbutyl)-l-piperazinyl]-rifamycin SV.

Beispiel 3

In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben setzt 'man 90 g Rifamycin S mit 100 g l-(2-Methylbutyl)-piperazin um und erhält so das 3-[4-(2-Methylbutyl)-l-piperasinyl]-rifamycin SV.

Beispiel 4

Pharmazeutische Präparate enthaltend 3-(4-Isobutyl-l-

piperazinyl)-rifamycin SV als Antibiotikum in Form von Steckkapseln '
_Zus ammo.n s e t zung

3-(4-Isobutyl-l-piperazinyl)-rifamycin SV 50,00 mg

Lactose , 100,00 mg

Acthylcellulose 1,50 mg

Stearinsäure 1,50 mg

153,00 mg 509815/1246. '

Herstellung

1) Die aktive Substanz wird mit der Lactose gemischt

2) Man löst die Aethylcellulose in der 10-fachen Menge Methylenchlorid

3) Die Mischung 1) wird mit der Lösung 2) befeuchtet und durch ein Sieb mit 3-5 mm Maschenweite geschlagen, und bei einer .40° nicht Übersteigenden Temperatur getrocknet

4) Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit 0,5 nun Maschenweite geschlagen und mit der Pulver-formigen Stearinsäure vermischt. Die Mischung wird sodann in Steckkapseln der Grosse 2 abgefüllt.

50981 5/1246

•Beispiel 5

Man versetzt eine Lösung von 30g Rifamycin S in 100 ml Dioxan mit 30 g'l-Cyclohexylmethylpiperazin und lässt bei Raumtemperatur solange stehen, bis die anfangs violettblaue Farbe des Reaktionsgemisches nach orangebraun umgeschlagen ist. Hierauf versetzt man mit Wasser und säuert mit Zitronensäure an. Das gewünschte Reaktionsprodukt wird mit Chloroform aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Chloroformlb'sung Ib^-st man den verbleibenden Rückstand in wenig Methanol und setzt tropfenweise konzentrierte wässrige Ascorbinsäurelösung zu, bis die anfangs dunkle Färbung der Methanollösung goldgelb geworden ist. Nach kurzem Stehen kristallisiert 3-(4-Cyclohexylmethyl-1-piperazinyl)-rifamycin SV, das nach zweimaligem

Umkristallisieren aus Chloroform-Methanol-Wasser völlig rein erhalten wird. Smp. 176-178 , In der Mutterlauge der ersten Kristallisation befindet sich neben dem gewünschten Reaktionsprodukt fast ausschliesslich Rifamycin SV UV-Spektrum in 0.01 η alkohol HCl, Maxima in nm log£): 228(4.53), 298(4,28), 433(3,90). . .

509815/1246

Beispiel 6

In analoger Arbeitsweise wie im vorigen Beispiel beschrieben entsteht aus 25 g Rifamycin S in 40 ml Dioxan mit 30 g l-Cyclopropylmethylpiperazin das 3-(4-Cyclopropylmethyl-1-piperazinyl)-rifamycin-SV, das nach dreimaliger Kristallisation aus Chloroform-Methanol-Wasser in gelben Kristallen vom Smp. 217° erhalten wird. UV-Spektrum in 0,01 η alkohol, HCl, Maxima in nm (log £): 225(4,54); 272(4,30); 430(3,81).

Beispiel 7

•Pharmazeutische Präparate enthaltend 3-(4-Cyclohexylmethyl-1-piperazinyl)-rifamycin SV als Antibiotikum in Form von Steckkapseln
Zusammensetzung

3-(4-Cyclohexylmethyl-l-piperazinyl)-rifamycin SV 100,00 mg

Lactose 50,00 mg

Aethylcellulose 1,50 mg

Stearinsäure : . 1,50 mg

153,00 mg

50 98 15/124 6

2O
υ -

244Λ728

Herstellung

1) Die fiktive Substanz wird mit der Lactose gemischt

2) Man löst die Aethylcellulose in der 10-fachen Mange Me thy1cn ch1or id

3) Die Mischung 1) wird mit der lösung 2) befeuchtet und durch ein Sieb nut 3-5 mm Maschenweite geschlagen, und bei einer 40 nicht Übersteigenden Temperatur getrocknet,

4) Das trockene Granulat wird durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite geschlagen und mit der Pulver «-fprmigen Stearinsäure vermischt, Die Mischling wird sodann in Steckkapscln der GrUsse 2 abgefüllt.

509815/1246

Beispiel 8

Man löst 20 g Rifamycin S in einem Gemisch aus 100 ml Dioxan und 27 g N-Methallylpiperazin und lässt die Lösung bei Ziirniertemperatur 35 Std. stehen. Nach dieser Zeit wird mit Wasser versetzt, mit Zitronensaure ange-Γ säuert und das Reaktionsprodukt mit Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Rückstand löst man in Methanol, setzt tropfenweise bis zur Hellfärbung wässrige, konz. Ascorbinsäurelösung zu und lässt stehen. Nach kurzer Zeit scheidet sich 3-(4-Methallyl· 1-piperazinyl)-rifamycin SV in gelben Kristallen ab, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus Chloroform- Methanol-Wasser bei 172-174 C schmelzen. Weitere Mengen befinden sich in den beiden letzten Mutterlaugen.

UV-Spektrum in 0,01 η alkohol. HCl, Maxima in nm (log£): 229 (4,59), 298 (4,31), 435 (3,90).

509815/124

Beispiel 9

In analoger Weise wie im Beispiel 8 beschrieben setzt man 10 g Rifamycin S mit 12 g 1-Allylpiperazin um und erhält so das 3-[4-Allyl-l-piperazinyl]-rifamycin-SV vom Smp. 174-177°C.

UV-Spektrum (aufgenommen wie in Beispiel 8) 228 (4,60), 297 (4,32), 435 (3,91).

Beispiel 10

In analoger Weise wie im Beispiel 8 beschrieben setzt man 10 g Rifamycin S mit 10 g N-(2-Methyl-2-pentenyl) piperazin um und erhalt so das 3-[4~(2-Methyl-2-pentenyl)-1-piperazinyl]-rifamycin-SV vom Smp. 164rl66°C. UV-Spektrum (aufgenommen wie in Beispiel 8) 228 (4,58), 298 (4,30), 435 (3,92).

50981 5/1246

Beispiel 11

In analoger Weise wie in Beispiel 8 beschrieben setzt man 20 g Rifamycin S mit 20 g N-(2-Aethyl-2-butenyl)-piperazin um und erhält so das 3-[4-(2-Aethyl-2-butenyl)-., l-piperazinyl]-rifamycin-SV vom Smp. 174-175 C. UV-Spektrum: (aufgenommen wie in Beispiel 8) 229 (4,60), (4,33), 435 (3,93).

Beispiel 12

In analoger Weise wie in Beispiel 8 beschrieben setzt man 15 g Rifamycin S mit 16 g N- (2-Aethyl-2-hexenyl)-piperazin um und erhält so das 3-[4-(2-Aethyl-2-hexenyl)-1-piperazinyl]-rifamycin SV vom Smp. 153-156°C. UV-Spektrum (aufgenommen wie in Beispiel 8) 229 (4,61), 298 (4,33), 435 (3,94)

509815/1246

Beispiel 13

In analoger Weise wie im Beispiel 8 beschrieben setzt man 20 g Rifamycin S mit 20 g N-2(2,3-Dimethyl-2-butenyl)-piperazin um und erhält so das 3-[4-(2,3-Dimethyl-2-butenyl)-1-piperazinyl]-rifamycin SV vom Smp. 171-174°C.

UV-Spektrum (aufgenommen wie in Beispiel 8) 230 (4,60), 300 (4,33), 435 (3,93).

Beispiel 14

In analoger Weise wie im Beispiel 8 beschrieben setzt man 10 g Rifamycin S mit 11 g N-(2-Aethylbutyl)-piperazin um und erhält so das 3-[4-(2-Aethylbutyl)-lpiperazinyl]-rifamycin-SV vom Smp. 168-170°C. UV-Spektrum: (aufgenommen wie in Beispiel 8) 228 (4,47), 299 (4,32), 435 (3,94).

509815/1246

" ³³ " 2U4728

Beispiel 15

Man versetzt 3 g 3-(1-Piperazinyl)-rifamycin SV mit einem Gemisch aus 55 ml Aethanol, 1 ml Wasser, 1,15 g Cyclobutylmethylbromid (2 Aequ.) und 2,5 ml (ca. 2 Aequi)

Hünigbase (Aethyl-diisopropylaniin) und erwärmt die Γ
Lösung 20 Std. am Ruckfluss. Nach dieser Zeit wird mit Wasser versetzt, mit Zitronensäure angesäuert und das ReaktionsprcKhikt mit Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlb'sung wird mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Den Ruckstand löst man in Methanol, setzt einige Tropfen wässrige, konz. Ascorbinsäurelösung zu und lässt stehen. Nach kurzer Zeit scheidet sich das 3- (4-Cyclobutylmethyl-l-piperazinyl)-rifamycin SV in gelben Kristallen ab, die nach zweimaligem Umkristallisieren aus Chloroform-Methanol- Wasser sich oberhalb 195 C langsam zersetzen. Weitere Mengen befinden sich in den beiden letzten Mutterlaugen.

UV-Spektrum in 0,01 η alkohol. HCl, Maxima in nm (log £.) : 230 (4,58), 299 (4,30), 435 (3,90)

50981B/1246

-34- 24U728

Beispiel 16

In analoger Weise wie im Beispiel 15 beschrieben

setzt man 5 g 3-(1-Piperazinyl)-rifamycin SV mit 2,1g (2 Aequi.) Cyclopentylmethylbromid und 2,5 (2 Aequi) ml Hünigbase um

und erhält so das 3-(4-Cyclobutylmethyl-l-piperazinyl)-rifamycin SV vom Smp. 180-185 C (Zersetzung)

UV-Spektrum: 228 (4,58), 298 (4,31), 435 (3,92) (aufgenommen wie im Beispiel 8)

Beispiel 17

In analoger Weise wie im Beispiel 15 beschrieben setzt man 10 g Rifamycin S mit 10 g N- (1,2- Dimethylpropyl)-piperazin um und erhält so das 3-[4-(1,2-Dimethylpropyl)-1-piperazinyl]-rifamycin SV vom Smp. 184-186°C.
UV-Spektrum; 230 (4,58), 299 (4,33), 435 (3,93). (aufgenommen wie im·Beispiel 8)

509815/1246

Beispiel 18

Setzt man Rifamycin S in der unten angegebenen Weise mit den in der ersten Spalte der untenstehenden Tabelle angeführten N-substituierten Piperazinen um, so erhält man die durch den entsprechend N¹-substituierten 1-Pi-F

perazinylrest in 3-Stellung substituierten Rifamycin SV-Derivate, die die in der Tabelle angeführten physikalischen Daten besitzen.

509815/1246

	Reaktionskomponenten	ί 20 g .? r	Amin	• Reaktionsprodukte	i Smp.	, UV- in c.Ol η dll-oh.KCl Maxima in nn₄ (log ^)
ι Lösungs-j mittel ·	Rifa- micin S	35 g IT-(2-Pl eryl- propyl)-piperazin	157-158° j	226 (459), 298 (4.32) 434 (3.93)
50 ml ' Dioxan : Γ	25 g	33 g N-(2-Methyl- ρ en tyi ) - ρ ip er a ^rJin	163° '	229 (4.59), 300 (4.32), 437 (3.93)
70 ml Dioxan	25 g	30 g N-(CyCUo- heptylmethyl) - piperazin	174°	229 (4.59), 299 (4.31)',j 432 (3.93) ·
70 ml Dioxan	: 25 g	30 g N-(3-l-iethyl- pentyl) -piperaζ in	173°	226 (4.58), 298 (4.30), 433 (3.90)
70 ml Dioxan	: 25 g	28 g N-[3-Cycle- hexen-1-yl)- methyl]-piperazin	170-172°	228 (4.77), 297 (4.50), 435 (4.09)
70 ml 20 g Dioxan ; ϊ	30 g N-[2-(Not- borny1)-methyl]- piperazin	162°	228 (4.55), 302 (4.27) 440 (3.94)
t 100 ml I 25 g Dioxan ;	30 g N-(Cyclo- octylmethyl)- piperazin	171°	227 (4.53), 297 (4.24), 432 (3.82)
100 ml ' 25 g Dioxan : \	30 g N-[(2-Me- thy1cyclohexyl)- methyl]-piperazin ! 1	169-170°	B 0 9 8 1 B / 1 2 4 6
70 nil Dioxan

Reaktionskomponenten

Lösungsmittel

ml
Dioxan

Rifa-

micin S

g

Amin Reaktionsprodukte

Smp,

30· g N-(2-Benzylpropyl) -piperazin

149-150'

UV- in 0.01 η alkoh.HCl Maxima in nm (logc)

228 (4.57), 299 (4.32) 435 (3.93)

ml
Dioxan

ml Dioxan

g

5,2 g N-Neopentyl piperazin

180

227 (4.56), 430 (3.86) ν/ 295 (Schulter)

g

44 g N- (3,3 -Dimefhyl-Dutyl) °piperazin

178

g

40 g -N-(3-Methyl- {178-175 butyl)-piperazin j

ο ;

j 150 ml Dioxan

20· g

27 g N-(3-Phenyl- ^; 2-propenyl)-pipera

zin

165-166 206 (4.71), 211 (4.73), 230 (4.63), 249 (4.60), 295 (4.32), 435 (3,93)

9815/124«

2A44728

Herstellung:

Man setzt die angegebene Menge Ainin zu einer Lösung der angegebenen Menge Rifamycin S in der angege Menge Dioxan zu und lässt bei Raumtemperatur solange stehen, bis die anfangs violettblaue Farbe des Reaktionsgemisches r nach orangebraun umgeschlagen ist. Hierauf versetzt man mit Wasser und säuert mit Zitronensäure an. Das gewünschte Reaktionsprodukt wird mit Chloroform aufgenommen. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Chloroformlösung löst man den verbleibenden Ruckstand in wenig Methanol und setzt tropfenweise konzentrierte wässrige Ascorbinsäurelösung zu, bis die anfangs dunkle Färbung der Methanollösung goldgelb geworden ist. Nach kurzem Stehen kristallisiert das gewünschte Produkt, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Chloroform-Methanol-Wasser völlig rein erhalten wird. Smp. siehe Tabelle. In der Mutterlauge der ersten Kristallisation befindet sich neben dem gewünschten Reaktionsprodukt fast ausschliesslich Rifamycin- SV.

Die in der Tabelle als Ausgangsstoffe figurierenden substituierten Piperazine können im allgemeinen durch Umsetzung der betreffenden Alkylbromide mit Piperazin in an sich bekannter Weise erhalten werden.

5098 15/1246

In einigen Fällen empfiehlt es sich, anstelle des Bromids das entsprechende Tosylat zu verwenden; so kann z.B das oben angeführte N-(Neopentyl)-piperazin durch Umsetzen des Piperazins mit Ileopentyltosylat erhalten werden.

509815/1246

Claims

Patentansprüche:

Rifamycin S - Verbindungen der folgenden Formel

(D

und ihre entsprechenden Ilydrochinone, die Rifamycin-SV -Derivate (Verbindungen II), worin A einen an den C-Atomen gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierten 4R-1-Piperazinyl-

Formel

rest bedeutet, wo R für einen Kohlenwasserstoffrest der folgenden

Z'

(in) ^CH-\

509815/1246

steht, in welcher η = O oder 1 ist, Z, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe, welche auch durch eine unsubstituierte oder durch nieder- Alkylgruppen substituierte Phenyl-_} Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe substituiert sein kann, oder eine unsubstituierte oder durch nieder- Alkylgruppen substituierte Phenylgruppe oder Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe

. darstellt, wobei die Phenylgruppen auch durch Halogene substituiert sein können, Z₉ Wasserstoff oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe und Z^ eine niedere Alkyl- · oder niedere Alkenylgruppe oder gegebenenfalls zusammen mit Z" eine Doppelbindung, bedeutet, und Z₉ und Z~.zusammen eine nieder ~ Alkyliden- oder niedere Alkenylidengruppe und Ζ-, und Ζ-, zusammen eine Alkylen- oder- Alkenyl engruppe darstellen und aber auch Z₁ + Z₉ eine solche Alkylen- oder

■ Alkenylengruppe bedeuten kann, sofern Z^ mit Z" eine Doppelbindung darstellt, und Z' und Z" je Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellen, wobei in den genannten bzw. in den durch eine Alkylen- oder Alkenylengruppe Z, + Z„ oder Z-. + Z₉ gebildeten cyclo aliphatisch en Gruppen eins oder mehrere nicht benachbarte Ring C-C-Atompaare gegebenenfalls direkt, oder indirekt vermittels einer niederen Alkyliden- oder Alkylengruppe, miteinander verbunden sein können oder ein C-Atom von einer niederen Alkylengruppe spirocyclisch substituiert sein kann und diese Gruppen nicht mehr als 12-C--Atome aufweisen, und ihre Salze und quaternären Airmonium-

509815/1246 salze.

2. Verbindungen gemMss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Piperazinylrest an den Kohlenstoffatomen unsubstituiert ist.

3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Niederalkyl-, Niederalkenyl, Niederalkyliden- oder Niederalkenylidengruppen solche sind, die mit bis zu 7-C-Atomen aufweisen.

4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass Cycloalkylgruppen 3-8 Ring-C-Atome und Cycloalkenylgruppen £-8 Ring C-Atome aufweisen.

5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass Cycloalkylgruppen 5-6 Ring-C-Atome aufweisen.

6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Phenylgruppen durch niedere Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen substituiert sind.

50981 5/1246

7. Verbindungen nach Anspruch .6,. dadurch gekennzeich-. net, dass eine niedere Alkylgruppe eine Methylgruppe ist..

8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass eine niedere Alkyliden- oder Alkylengruppe 1-4 bzw. 2-4 C-Atome aufweist.

9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe R gemäss Anspruch,1.nicht mehr als 35 C-Atome aufweist.

10. Verbindungen gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe R zwischen 4 und 16 C-Atome aufweist.

11. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe A gemäss Anspruch 1 einen an den C-Atomen unsubstituierten 4R-I-Piperazinylrest bedeutet, worin R eine der folgenden Formeln besitzt:

50981 5/1246

24U728

Ph V. ^V3

(IV) (V)

Cy . (AIk)Py

s< /\ Z

'K

(VI) (VII)

worin η = 1 oder 2 ist und V₁ und V₂ je eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1-7 C-Atomen, V, Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1-7 C-Atomen, oder, zusammen mit V„ eine Alkyliden- oder Alkenylidengruppe mit 1-7 C-Atomen, Ph eine unsubstituierte oder durch Chlor- oder Bromatome und/oder Methylgruppen substituierte Phenylgruppe, Cy eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit 5-8 Ring-C-Atomen, wobei der Ring gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen mit 1-4 C-Atomen substituiert sein kann, Py eine solche Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe oder eine wie oben definierte Phenylgruppe und "Alk" eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 2-4 C-Atomen, oder eine Alkylidengruppe mit 1-4 C-Atomen bedeuten.

509815/1246

-45- 24U728

12. Verbindungen gemäss Anspruch 11, dadurch, gekennzeichnet, dass Alkyl-, Alkenyl-, Alkyliden- oder Alkenylidengruppen 1-4 C-Atome aufweisen.

13. Derivate der Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 11 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie an

einem oder an beiden C-Atomen der Gruppe -(ClU) eine

Methylgruppe aufweisen.

14. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppen 5-6 Ring-C-Atome aufweisen.

15. Verbindungen nach einem der Ansprüche 11-14, dadurch gekennzeichnet j dass die Cycloalkylgruppen oder Cycloalkenylgruppen durch 1-3 Methylgruppen substituiert sind.

16. Verbindungen nach einem der Ansprüche 11-15, dadurch gekennzeichnet, dass eine Alkylengruppe "Alk" in Formel VII des Anspruchs 11 eine Aethylen- oder Trimethylengruppe ist.

5098 15/1246

17. Verbindungen nach einem der Ansprüche 11-16, dadurch gekennzeichnet, dass η in der Formel des Anspruchs die Zahl 1 bedeutet.

18. Verbindungen nach einem der Ansprüche 11-17, dadurch gekennzeichnet, dass V^ in den Partialformeln (IV) - VII Wasserstoff darstellt.

19. Verbindungen nach Anspruch 11, worin die Gruppe A einen an den C-Atomen unsubstituierten 4R-1-Piperazinylrest bedeutet, worin R eine der Partialformeln (IV) oder (V) besitzt, in welchen η = 1 ist und V, und V~ je eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1-7 C-Atomen, V„ Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1-7 C-Atomen, oder zusammen mit ν« eine Alkyliden- oder Alkenylidengruppe mit 1-7 C-Atomen und Ph eine unsubstituierte oder durch Chlor- oder Bromatome und/oder Methylgruppen substituierte Phenylgruppe darstellen.

20. Verbindungen nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass Alkyl-, Alkyl-, Alkenyl- oder Alkenylidengruppen 1-4 C-Atome aufweisen.

509815/1246

21. Verbindungen nach einem der Ansprüche 19-20, dadurch gekennzeichnet, dass V₃ Wasserstoff darstellt.

22. Verbindungen gemä'ss einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennfzeichnet, dass die Gruppe A gemäss Anspruch 1 einen an den C-Atomen unsubstituierten 4R-1-Piperazinylrest bedeutet, worin R die folgende Formel besitzt

(VIII)

worin η = 1 oder 2 und m = 1-4, P=H oder Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen, und W^, W₂ und W₃ an einem beliebigen Ring-C-Atom optioneil vorhandene niedere Alkyl und/oder Alkenylgruppen mit 1-4 C-Atomen bedeuten, deren im cycloaliphatischen Ring ungesättigten Derivate, und Derivate dieser Verbindungen mit überbrückten! cycloaliphatischem Ring.

509815/1246

23. Derivate der Verbindungen gemäss Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass sie an einem oder an beiden C-Atomen der Gruppe —(CH„) — eine Methylgruppe aufweisen.

24. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 22 und 23, dadurch gekennzeichnet, dass m in der im Anspruch 22 angegebenen Formel 1 oder 2 ist.

25. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 22-24, dadurch gekennzeichnet, dass die substituierenden Gruppen W-i - W- gemä'ss der Formel des Anspruchs 22 Methylgruppen darstellen.

26. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 22-25, dadurch gekennzeichnet, dass im cycloaliphatischen Ring eine oder zwei Doppelbindungen vorhanden sind.

27. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 22-25, dadurch gekennzeichnet, dass zwei nicht benachbarte -C-Atome des cycloaliphatischen Ringes direkt oder durch eine Methylen-, Aethylen- oder Isopropylidengruppe verbunden sind.

28. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 22-27, dadurch gekennzeichnet, dass η in der Formel des Anspruch 22 die Zahl 1 bedeutet.

509815/1246

29. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 22-28, worin P Wasserstoff bedeutet.

30. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 22-29, worin 1-2 Methylgruppen W,, W₂ im cycloaliphatischen Ring vorhanden sind.

31. Das 3-(4-Isobutyl~l-piperazinyl)-rifamycin S und -SV

32. Das 3-(4-2~Aethyl-2-butenyl)-1-piperazinyl-rifamycin S und'-SV ... . "

33. Das 3-[4-(2-Aethylbutyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S und -SV

34. Das 3-[4-(2-Methylbutyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S

und-Sy

35. Das 3-[4-(2-MethyIpenty1)-1-piperazinyl]-rifamycin S

und-Sy

36. Das 3-[4-(2-Phenylpropyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S

und-SV.

37. Das 3-[4-Methallyl-l-piperazinyl)-rifamycin S und -SV

38. Das 3-[4-(2-Methyl-3-butenyl·)-1-piperazinyl]-rifamycin S

und -SV ·

509815/1246

24U728

39. Das 3-(A-Cyclohexylmethyl-l-piperazinyl)-rifamycin S und -SV·

40. Das 3-[-4-(4-Methylcyclohexy]methyl)-l-piperazinyl]-rifamycin S und -SV.

41. Das 3-[4-(4-Tert. butylcyclohexy!methyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S,und -SV .

42. Das 3-[4-(4-Isobutylcyclohexy] methyl-)-1-piperazinyi]-rifamycin S und -SV. · .

43. Das 3-[4-(4-Isopropylcyclohexylmethyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S und -SV.

44. Das 3-[4-(3-Methylcyclohexy] methyl)-1-piperazinyl]-rifamycin

S und -SV.

45. Das 3-[4-(3,4-Dimethylcyclohexylmethyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S und -SV.

46. Das 3-[4-(3,-S-Dimethylcyclohexylmethyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S und -SV*

47. Das 3-[4-(3-Cyclohexenylmethyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S und

-SV.

48. Das 3-(4-Cyclopropylmethyl-l-piperazinyl)-rifamycin S und-SV.

49. Das 3-(4-Cycloheptylmethyl-l-pipercTzinyl)-rifamycin S und-SV.

50. Das 3-[4-(2-Cyclohexylpropyl)-1-piperazinyl]-rifamycin S und -SV oder

51. Das 3-[4-(2-Gyclohexylbutyl-l-piperaziuyl]-rifamycin I

S und -SV.

50981 57 1 2 A"6

Das 3-(4-Cyclooctylmeth.yl-l-piperazinyl)-rifamycin S und -SV.

Das 3-[4-(2-Methylcyclohexylmethyl)-l-piperazinyl]-rifamycin S- und-SV.

Das 3-[(Bicyclo[2.2,l]hept-2-yl-methyl)-l-piperazinyl] rifamycin S- οder-SV.

55. Verfahren zur Herstellung von in 3-Stellung durch eine aliphatisch substituierte Aminogruppe substituierten Rifamycin-S-Verbindungen (I) der folgenden Formel

CH^COO

509815/1246

24U728

und ihren entsprechenden Hydrochinone, der Rifamycin-SV -Derivate (Verbindungen II), worin A einen an den C-Atomen gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen substituierten AR-1-PiperazinyI-rest bedeutet, wo R für einen KohlenwasserStoffrest der folgenden

Z¹

Formel

■ (in)

steht, in welcher η = 0 oder 1 ist, Z, eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe, welche auch durch eine unsubstituierte oder durch nieder- Alkylgruppen substituierte Phenyl-_> Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe substituiert sein kann, oder eine unsubstituierte oder durch nieder- Alkylgruppen substituierte Phenylgruppe oder Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe darstellt, wobei die Phenylgruppen auch durch Halogene substituiert sein können, Z„ V7asserstoff oder eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe und Z- eine niedere Alkyl- oder niedere Alkenylgruppe oder gegebenenfalls zusammen mit Z^M eine Doppelbindung, bedeutet, und Z_? und Z^ zusammen eine nieder - Alkyliden- oder niedere Alkenylidengruppe und Z, und Zo zusammen eine Alkylen- oder- Alkenylengruppe darstellen und aber auch Z, + Z₂ eine solche Alkylen- oder Alkenylengruppe bedeuten kann, sofern Z„ mit Z" eine Doppelbindung darstellt, und Z¹ und Z" je Wasserstoff oder eine

509815/1246

ORlGiNAL INSPECTED

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niedere Alkylgruppe darstellen, wobei in den genannten bzw. in den durch eine Alkylen- oder Alkenylengruppe Z, +.^Zo oder Z, + Z_? gebildeten cycloaliphatischen Gruppen eins oder mehrere nicht benachbarte Ring C-C-Atompaare gegebenenfalls direkt, oder indirekt vermittels einer niederen Alkyliden- oder Alkylengruppe, miteinander verbunden sein können oder ein C-Atom von einer niederen Alkylengruppe spirocyclisch substituiert sein kann und diese Gruppen nicht mehr als 12-C-Atomen aufweisen, und ihren Salze und quaterna'ren Ammonium

salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Rifamycin S mit einem Amin der Formel HA, worin A die gleiche Bedeutung wie oben hat, umsetzt, oder das man 3-(1-Piperazinyl)-rifamycin S- oder SV, das an den. C-Atomen des Piperazinylrestes gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituiert sein kann, mit einem zur N-Alkylierung von Piperazinen geeigneten, den Rest R einführenden Alkylierungsmittel umsetzt, wobei R die obige Bedeutung besitzt

und das erhaltene 3-Amino-Substitutionsprodukt des Rifamycins S oder Rifamycins SV isoliert und/oder, wenn erwünscht, vor oder nach der Isolierung ein erhaltenes Hydrochinon zum Chinon oxydiert oder ein erhaltenes Chinon zum Hydrochinon reduziert, und/oder eine erhaltene Verbindung in pin Salz Überfuhrt.

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56. Verfahren nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Rifamycin S mit dem Amin HA in
an sich bekannter Weise vornimmt.

57. Verfahren nach einem der Ansprüche 55-56, dadurch
gekennzeichnet, dass man das Rifamycin S in einem Hydroxygruppen - freien organischen Lösungsmittel umsetzt.

58. Verfahren nach Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Lösungsmittel geringer Polarität verwendet.

59. Verfahren nach Anspruch 58, dadurch gekennzeichnet. dass man einen halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff verwendet.

60. Verfahren nach Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aether verwendet.

61. Verfahren nach Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, dass man Dioxan verwendet.

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62. Verfahren nach einem der Ansprüche 55-61, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ueberschuss an Amin verwendet und die Reaktion zwischen Zimmertemperatur und 100 ausfuhrt.

63. Verfahren nach einem der Ansprüche 55-56 und 62, dadurch gekennzeichnet, dass man das Rifamycin S mit dem Amin ohne Lösungsmittel zum Umsatz bringt.

64. Verfahren nach Anspruch 55, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkylierungsmittel eine Verbindung der Formel XR verwendet, worin R die obige Bedeutung hat und X ein Halogenatom oder den Rest einer, sauerstoffhaltigen anorganischen Säure bedeuten.

65. Verfahren nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkylierungsmittel der Formel XR verwendet, worin X Chlor, Jod oder Brom bedeutet.

66. Verfahren nach Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, dass man mono- oder di-Ester der Schwefelsäure oder der Fluorsulf onsäure mit einem Alkohol ROH verwendet, wo R die in Anspruch 64 angegebene Bedeutung besitzt.

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67. Verfahren nach einem der Ansprüche 64-66, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Anwesenheit einer Base durchführt.

68. Verfahren nach Anspruch 67, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein stark basisches, nicht nucleophiles tertiäres Amin verwendet.

69. Verfahren nach Anspruch 68, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base das Aethyl-di-isopropyl- amin verwendet.

70. Verfahren nach einem der Ansprüche 64-69, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel ausführt.

71. Verfahren nach Anspruch 70, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes Lösungsmittel einen chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff verwendet.

72. Verfahren nach Anspruch 70, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes Lösungsmittel einen Alkohol verwendet.

73. Verfahren nach einem der Ansprüche 64-72, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei Temperaturen •zwischen Zimmertemperatur und ca. 100 ausführt.

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74. Verfahren nach einem der Ansprüche 64-73, dadurch gekennzeichnet, dass man ca. je 1 Mol der Reaktionskomponenten und der Base verwendet.

75. Verfahren nach einem der Ansprüche 55-74, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Hydrochinon mittels Wasserstoffperoxid, Ammoniumpersulfat oder Kaliumferricyanid zum entsprechenden Chinon oxydiert.

76. Verfahren nach einem der Ansprüche 55-74, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Chinon mittels Ascorbinsäure oder eines Salzes dieser Säure zum Hydrochinon reduziert.

77. Verfahren nach einem der Ansprüche 75-76, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxydation bzw. Reaktion im
Reaktionsgemisch vor Isolierung des gex^Unschten Verfahrensprodukt ausführt.

78. Verfahren nach einem der Ansprüche 55-77, dadurch gekennzeichnet, dass man irgend eine der in den Ansprüchen 2-54 beanspruchten Verbindungen herstellt.

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79. Pharmazeutische Präparate enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.

80. Pharmazeutische Präparate gemäss Anspruch 79, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine beliebige der in den Ansprüchen 2-54 beanspruchten Verbindungen enthalten.

81. Die neuen in den Beispielen beschriebenen Verbindungen gemäss Anspruch 1.

82. Die nach den Verfahren der Ansprüche 1-54 erhältlichen Verbindungen.

83. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 55-77, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgend einer Stufe als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder bei denen ein Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen gebildet V7ird.

84. Verfahren nach einem der Ansprüche 55-78, dadurch gekennzeichnet, dass man irgend eine der in den Beispielen beschriebenen neuen Verbindungen gemäss Anspruch 55, herstellt.

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