DE3109532C2 - Stereoisomere 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxyhexite, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Stereoisomere 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxyhexite, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

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DE3109532C2 DE3109532A DE3109532A DE3109532C2 DE 3109532 C2 DE3109532 C2 DE 3109532C2 DE 3109532 A DE3109532 A DE 3109532A DE 3109532 A DE3109532 A DE 3109532A DE 3109532 C2 DE3109532 C2 DE 3109532C2
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Abstract

Gegenstand der Erfindung sind stereoisomere 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxyhexite der Formel (1. Formel) Gegenstand der Erfindung sind auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit hypnotischer Wirkung.

Description

entbenzoyliert, den erhaltenen 2,5-Diazido-2,5-didesoxyhexit danach mit Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder deren reaktionsfähigen Derivaten partiell verestert und den erhaltenen 2,5-Diazido-l,6-di-0-(methansulfonyl)-2,5-didesoxyhexitoder2,5-Diazido-l,6-di-0-(p-toluolsulfonyl)-2,5- didesoxyhexit der allgemeinen Formel
H2C-O-R
H-C-N3
H —C —OH
I (V)
H r OH
I
H-C-N3 H2C-O-R
55
worin R die angegebenen Bedeutungen hat, mit Basen, gegebenenfalls 2stufig, umsetzt.
3. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen nach Anspruch 1, zweckmäßig zusammen mit einem oder mehreren üblichen inerten festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger(n) und gegebenenfalls Hilfsstoff(en).
[S1 Die Erfindung betrifft stereoisomere l,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxyhexite, Verfahren zur Her-
p, Stellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel, insbesondere mit hypnotischer beziehungsweise schlaffördernder Wirkung.
Als pharmakologische Wirkung von Dianhydrohexitderivaten wurde im Schrifttum bisher nur die koronar-
erweiternde beziehungsweise kranzgefäßerweiternde Wirkung einiger Salpetersäureester, zum Beispiel von Isosorbiddinitrat, beschrieben (J. W. Berry, R. Carney und H. Lankford: Angiology 12 [1961], 254).
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Behebung der Nachteile des Standes der Technik überlegene pharmakologische, insbesondere hypnotische, Wirkungen aufweisende Dianhydrohexitderivate, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.
Es wurde nämlich überraschenderweise festgestellt, daß die im folgenden festgelegten Dianhydrohexitderivate eine gegenüber dem anerkannt gut hypnotisch beziehungsweise schlaffordernd wirksamen Handelsprodukt 3-Äthyl-3-phenyl-2,6-dioxopiperidin (Glutethimid) überlegene hypnotische beziehungsweise schlaffordernde Wirkung bei verringerten Nebenwirkungen und etwa gleichen bis höheren therapeutischen Indices haben. Diese biologische Wirkung war bei den Zuckeralkoholderivaten bisher unbekannt.
Gegenstand der Erfindung sind daher stereoisomere l,4;J,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxyhexite der Formel
N,
H-C H O
H2C I CH2 (D
O H C-H
N3.
Unter Berücksichtigung der 4 chiralen Zentren (Kohlenstoffatome 2,3,4 und S) und des cis-Ringanschlusses (cis-Anellation) der beiden 5gliederigen Ringe umfaßt die Formel 16 Verbindungen verschiedener Konfiguration (je 2 Antipoden der Mannit-, Sorbit- und Iditderivate).
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I sind
l,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-D-sorbit, l,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-L-idit, l,4;3.,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-L-mannitund l,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-D-mannit.
Gegenstand der Erfindung sind auch Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß in an sich bekannter Weise
a) l,4;3,6-Dianhydro-2,5-di-O-(methansulfonyl)-2,5-didesoxyhexite oder l,4;3,6-Dianhydro-2,5-di-0-(p-toluolsulfonyl)-2,5-didesoxyhexite der allgemeinen Formel
O —R
H-C H
H-C
H2C I CH2 (Π)
0H C-H
O —R
worin R für einen Methansulfonyl- oder p-ToluolsuIfonylrest (Mesyl- oder Tosylrest) steht, in wäßrigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln mit Alkalimetallaziden oder Ammoniumazid umgesetzt werden
oder
b) 2,5-Diazido-l,6-di-O-(benzoyl)-2,5-didesoxyhexit der Formel
H2C-O-C
H-C-N3 Η —C-OH Η —C-OH
mit Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder deren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt wird und der so erhaltene 2,5-Diazido-l,6-di-0-(benzoyl)-3,4-di-0-(methansulfonyl)-2,5-didesoxyhexit oder 2,5-Diazido-l,6-di-0-(benzoyl)-3,4-di-0-(p-toluolsulfonyl)-2,5-didesoxyhexit der allgemeinen Formel
(IV)
worin R die angegebenen Bedeutungen hat, mit Basen, gegebenenfalls 2stufig, umgesetzt wird oder
c) 2,5-Diazido-l,6-di-0-(benzoyl)-2,5-didesoxyhexit der Formel
(HD
H:C — O —
H-C-N3 H — C — OH
H —C —OH
H-C-N3 H2C- O — O
entbenzoyliert, der erhaltene 2,5-Diazido-2,5-didesoxyhexit danach mit Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder deren reaktionsfähigen Derivaten partiell verestert und der erhaltene 2,5-Diazido-l,6-di-0-(methansuifonyl)-2,5-didesoxyhexit oder2,5-Diazido-l,6-di-0-(p-toluolsulfonyl)-2,5-didesoxyhexit der allgemeinen Formel
10
15
20
25
35
40
45
50
60
H2C-O-R ]i
I I
H-C-N3 S
I F'
H —C —OH »
I (V)
H —C —OH
H-C-N3
H2C-O-R if
worin R die angegebenen Bedeutungen hat, mit Basen, gegebenenfalls 2stufig, umgesetzt wird. $
Das erfindungsgemäße Verfahren beruht auf der Feststellung, daß die Estergruppen in den 2- und 5-Stellun- ff
gen der l,4;3,6-Dianhydro-2,5-di-O-(methansulfonyl)-2,5-didesoxyhexite beziehungsweise 1,4;3,6-Dianhydro- '§
2,5-di-O-(p-toluolsulfonyl)-2,5-didesoxyhexite der allgemeinen Formel II gegen Azidogruppen ausgetauscht ■,$
werden können beziehungsweise die aus den offenkettigen 2,5-Diazido-l,6-di-O-(benzoyl)-2,5-didesoxyhexiten ||
herstellbaren 3,4- beziehungsweise l,6-Di-(methansulfonyl)-beziehungsweise Di-(p-toluolsulfonyl)-derivate 1
2,5-Diazido-l ,6-di-0-(benzoyl)-3,4-di-0-(methansulfonyl)-2,5-didesoxyhexite beziehungsweise 2,5-Diazido- |
l,6-di-O-(benzoyl)-3,4-di-O-(p-toluolsuIfonyl)-2,5-didesoxyhexite beziehungsweise 2,5-Diazido-l,6-di-O- y
(methansulfonyl)-2,5-didesoxyhexite beziehungsweise 2,5-Diazido-l,6-di-O-(p-toluolsulfonyl)-2,5-didesoxy- ! hexite (Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V) durch Behandlung mit Basen in die 1,4;3,6-Dianhy-
dro-2,5-diazido-2,5-didesoxyhexite der Formel I überführt werden können. %
Vorzugsweise wird bei der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens als Alkalimetallazid Natriumazid :
verwendet. Auch die Verwendung von Ammoniumazid ist bevorzugt. ί i
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als Λ
Lösungsmittel wäßriges oder wasserfreies Dimethylformamid vewendet und die Umsetzung bei 120°C bis zum f\
Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt. %
Nach dem Ende der Umsetzung der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann das Endprodukt :;
l,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxyhexit der Formel I nach an sich bekannten Verfahrensweisen, zum ■'-.
Beispiel durch Eindampfen des filtrierten Reaktionsgemisches, isoliert und, zum Beispiel durch Säulenchroma- ;
tographie, gereinigt werden. ί
Vorteilhaft wird das Methansulfonieren beziehungsweise p-Toluolsulfonieren bei der Variante b) des erfin- J
dungsgemäßen Verfahrens in Lösungsmitteln und in Gegenwart von säurebindenden Mitteln durchgeführt. v}
Vorzugsweise wird beziehungsweise werden beim Methansulfonieren beziehungsweise p-Toluolsulfonieren ;
der 2,5-Diazido-l,6-di-O-(benzoyl)-2,5-didesoxyhexite der Formel III bei der Variante b) des erfindungsgemä- q
Ben Verfahrens Pyridin oder aprotische organische Lösungsmittel als Lösungsmittel und Basen als säurebin- h,
dende Mittel verwendet. ^
Ferner ist es bevorzugt, bei der Variante, b) des erfindungsgemäßen Verfahrens zum Umsetzen der gemischten £
Ester 2,5-Diazido-l,6-di-O-(benzoyl)-3,4-di-O-(methansuIfonyl)-2,5-didesoxyhexite beziehungsweise 2,5-Di- £
azido-l,6-di-O-(benzoyl)-3,4-di-O-(p-toluolsulfonyl)-2,5-didesoxyhexite der allgemeinen Formel IV als Base J|
Natriummethylat in wasserfreiem Methanol zu verwenden. ;)
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden daher |
die 2,5-Diazido-l,6-di-0-(benzoyl)-2,5-didesoxyhexite der Formel III in Pyridin als Reaktionsmedium bei $
Raumtemperatur mit einem Überschuß von Methansulfonylchlorid beziehungsweise p-Toluolsulfonylchlorid f
behandelt und die Lösungen der isolierten Ester 2,5-Diazido-l,6-di-O-(benzoyl)-3,4-di-O-(methansulfonyl)-2,5- if
didesoxyhexite beziehungsweise 2,5-Diazido-l,6-di-O-(benzoyl)-3,4-di-O-(p-toluolsulfonyl)-2,5-didesoxy- ||
hexite der allgemeinen Formel IV in Chloroform mit Natriummethylat in Gegenwart von wasserfreiem Me- 1
thanol umgesetzt, Danach wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. ||
Das Endprodukt l,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxyhexit der Formel I kann entweder unmittelbar 1
durch Säulenchromatographie oder wie folgt gereinigt werden: Zuerst wird der Benzoesäuremethylester mit ψ
wäßrigem Alkali hydrolysiert und danach das Endprodukt mit Chloroform extrahiert, die Chloroformphase mit ||
Wasser gewaschen, eingedampft und erforderlichenfalls durch Säulenchromatographie gereinigt. j
Der Ringschluß der Ester 2,5-Diazido-l,6-di-O-(benzoyl)-3,4-di-O-(methansulfonyl)-2,5-didesoxyhexite 1
beziehungsweise 2,5-Diazido-l,6-di-0-(benzoyl)-3,4-di-0-(p-toluolsulfonyl)-2,5-didesoxyhexite der allgemei- :§
nen Formel IV kann vorteilhaft auch in der Weise durchgeführt werden, daß deren Lösungen in Chloroform mit %
1,1 Moläquivalenten Natriummethylat in Methanol behandelt werden, die erhaltene Lösung mit Wasser gewä- '%
sehen und eingedampft und der Rückstand, welcher neben Benzoesäuremethylester auch das entsprechende 'φ_
1,4-Monoanhydroderivat enthält, mit einem Überschuß von wäßrigem Alkali oder weiterem Natriummethylat i|
in Methanol vermischt wird, wobei neben dem gewünschten Endprodukt l,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5- %
didesoxyhexit auch Natriumbenzoat gebildet wird. Das genannte Endprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch if
mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und erfor- %
derlichenfalls durch Säulenchromatograhie gereinigt werden. ;|
Vorzugsweise wird bei der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens die partielle Veresterung mit ;|
Methansulfonylchlorid beziehungsweise p-Toluolsulfonylchlorid als reaktionsfähigem Derivat der Methansul- '.&
fonsäure beziehungsweise p-Toluolsulfonsäure in einer 2,1- bis 2,3fachen, insbesondere 2,2fachen, moläqui- 1
valenten Menge in Pyridin als Mediuu durchgeführt.
Es ist auch bevorzugt, zum Umsetzen der 2,5-Diazido-l,6-di-0-(methansulfonyl)-2,5-didesoxyhexite beziehungsweise 2,5-Diazido-l,6-di-O-(p-toluolsulfonyl)-2,5-didesoxyhexite der allgemeinen Formel V als Base Natriummethylat in wasserfreiem Methanol zu verwenden.
Nach einer vorteilhaften Ausführungsform der Variante c) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden daher 2,5-Diazido-l,6-di-O-(benzoyl)-2,5-didesoxyhexite der Formel III mit Natriummethylat in wasserfreiem Methanol debenzoyliert, die erhaltenen 2,5-Diazido-2,5-didesoxyhexite nach ihrer Isolierung in Pyridin als Medium mit einer 2,1- bis 2,3fachen, insbesondere 2,2fachen moläquivalenten, Menge von Methansulfonylchlorid beziehungsweise p-Toluolsulfonylchlorid behandelt und die so erhaltenen 2,5-Diazido-l,6-di-O-(methansulfonyl)-2,5-didesoxyhexite beziehungsweise 2,5-Diazido-l,6-di-O-(p-toluolsulfonyl)-2,5-didesoxyhexite der allgemeinen Formel V mit Narriummethylat in Gegenwart von wasserfreiem Methanol in die gewünschten Endprodukte l,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxyhexite der Formel 1 überführt.
Im Falle der 2stufigen Umsetzung der 2,5-Diazido-l,6-di-O-(benzoyl)-3,4-di-O-(mc!'.i jlfonyl)-2,5-didesoxyhexite beziehungsweise 2,5-Diazido-l,6-di-0-(benzoyl)-3,4-di-0-(p-toluolsulfonyl)-2,5-didesoxyhexite der allgemeinen Formel IV beziehungsweise der 2,5-Diazido-l,6-di-O-(methansu!fonyl)-2,5-didesoxyhexite beziehungsweise 2,5-Diazido-l,6-di-O-(p-toIuolsulfonyl)-2,5-didesoxyhexite der allgemeinen Formel V mit den Basen werden also zunächst die entsprechenden l,4-Anhydro-2,5-diazido-3-O-(methansulfonyl)-2,5-didesoxyhexite beziehungsweise l,4-Anhydro-2,5-diazido-3-O-(p-toluolsulfonyl)-2,5-didesoxyhexite und aus diesen die erfindungsgemäßen l,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxyhexite der allgemeinen Formel 1 erhalten.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind aus dem Schrifttum bekannt (J. Kuszmann und G. Medgyes: Carbohydro. Res. 64 [1978], 135). Was bezüglich der Stereoisomerie der l,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxyhexite der Formel I weiter oben dargelegt wurde, gilt auch für die Stereoisomerie der 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-di-O-(methansulfonyl)-2,5-didesoxyhexiti beziehungsweise l,4;3,6-Dianhydro-2,5-di-O-(p-toluolsulfonyI)-2,5-didesoxyhexite der allgemeinen Formel II. Die im Gesamtrahmen Zwischenprodukte darstellenden Ausgangsverbindungen der Formel III und die Zwischenprodukte der allgemeinen Formein IV und V sind dagegen neu und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IV und V sind solche Hexitderivatisomere, deren Kohlenstoffatome in den 3- und 4-Stellungen von der threo-Konfiguration sind und deren Kohlenstoffatome in den 2- und 5-Stellungen von beliebiger Konfiguration sein können. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III, IV und V umfassen 6 Isomere verschiedener Konfiguration (je 2 Antipoden der Mannit-, Sorbit- und Iditderivate).
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, zweckmäßig zusammen mit einem oder mehreren üblichen inerten festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger(n) und gegebenenfalls Hilfsstoff(en), vorgesehen. Diese haben nämlich wie bereits erwähnt überlegene pharmakologische, insbesondere hypnotische beziehungsweise schlaffördernde, Wirkungen.
Die hypnotische Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde in verschiedenen Versuchen im Vergleich zur hypnotischen Wirksamkeit des anerkannt gut wirksamen Handelsproduktes 3-Äthyl-3-phenyl-2,6-dioxopiperidin (Glutethimid) gleicher Wirkungsrichtung geprüft. In der folgenden Tabelle I sind die an Mäusen bei intraperitonealer Verabreichung bestimmten LD50- und HD50-Werte (HD = hypnotische Dosis), in der folgenden Tabelle II die an verschiedenen Tierarten bei intraperitonealer Verabreichung bestimmten hypnotischen Mindestdosen (HDmin-Werte) und in der weiter folgenden Tabelle III die Ergebnisse der an Mäusen durchgeführten verschiedenen Versuche am Zentralnervensystem (CNS-Versuche) zusammengestellt.
Tabelle I
Intraperitoneale LD50- und HD50-Werte in mg/kg an Mäusen
Beispiel Verbindung LD50WeH HD50Wert
Bezeichnung in m8/k8 in "1^
4,6,7, l,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-L-mannit
8 und 9
Vergleichs- 3-Äthyl-3-phenyl-2,6-dioxopiperidin [Glutethimid) 305 135
substanz
LD50-WeH HD50-Wert
in mg/kg in mg/kg
380 195
305 135
Tabelle II
Maus 100
Ratte 75
Kaninchen 125
Intraperitoneaie hypnotische Mindestdosen (HDmin-Werte) in mg/kg an verschiedenen Tierarten
Tierart l,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido- 3-Äthyl-3-phenyl-2,6-dioxopiperidin
2,5-didesoxy-L-mannit [Glutethimid]
{erfindungsgemäße Verbindung, {Vergleichssubstanz}
Beispiele 4, 6, 7, 8 und 9}
100
100
175
Tabelle ϊϊϊ
Wirksamkeit bei CNS-Versuchen in mg/kg an Mäusen
Versuch l^^.o-Dianhydro^^-diazido- 3-Äthyl-3-phenyl-2,6-dioxopiperidin
2,5-didesoxy-L-mannit [Glutethimid]
{erfindungsgemäße Verbindung, (Vergleichssubstanz)
Beispiele 4, 6, 7, 8 und 9)
Motilität, 80 135
40
Motilität, 80
peroraler ED50-Wert
Beruhigende Wirkung 27
(Transquillante Wirkung)
[Streitversuch (fighting test}],
peroraler EDS0-Wert
Narkosenpotenzierung, 25
peroraler EDi00-WeIi
Rotarod-Versuch, 68
intraperitonealer EDso-Wert
70
Aus den Tabellen I bis III geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine gleiche bis höhere hypnotische Wirkung als die Vergleichssubstanz bei etwa gleichen bis höheren therapeutischen Indices hatte.
Ein zusätzlicher Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I gegenüber dem bekannten 3-Äthyl-3-phenyl-2,6-dioxopiperidin [Glutethimid] besteht darin, daß bei Verabreichung der ersteren der nach dem Aufwachen der Tiere beobachtete ataxische Sedativzustand (ataxische sedierte Zustand) viel rascher aufgehoben wird.
Die erfindungsgemäiseri Arzneimittelpräparate können nach an sich bekannten Verfahrensweisen der pharmazeutischen Industrie bereitet worden sein. Sie können als Träger- beziehungsweise Hilfsstoffe anorganische und/oder organische Materialien enthalten. Die erfindungsgemäßen Arzneimittelpräparate können in Form von üblichen pharmazeutischen Zubereitungen vorliegen.
Die tägliche Dosis der erfindungsgemäßen l,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxyhexite der Formel I kann vorteilhaft etwa 200 bis 500 mg/70 kg Körpergewicht betragen. Diese Werte sind jedoch nur von orientierendem Charakter, denn die tägliche Dosis kann in Abhängigkeit von mehreren Faktoren, zum Beispiel dem Zustand des Patienten, auch oberhalb oder unterhalb des angegebenen Bereiches liegen.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher eriäutert. In diesen wurden als Adsorptionsmittel bei der Säulenchromatographie Silicagel (Geduran® Sl 60) und bei der Dünnschichtchromatographie ebenfalls Silicagel (Kieselgel G, Hersteller: Reanal) verwendet. Bei der Säulenchromatographie wurden die folgenden Lösungsmittelgemische als Eluiermittel eingesetzt (jeweils beidem Rf-Wert angegeben):
1 = Mischung von Äthylacetat und Tetrachlorkohlenstoff im Volumverhältnis von 1
2 = Mischung von Äthylacetat und Tetrachlorkohlenstoff im Volumverhältnis von 1
3 = Mischung von Äthylacetat und Tetrachlorkohlenstoff im Volumenverhältnis von 1
4 = Mischung von Äthylacetat und Tetrachlorkohlenstoff im Volumverhältnis von 1
5 = Mischung von Äthylacetat und Tetrachlorkohlenstoff im Volumverhältnis von 5
Beispiel 1
l,4;3,6-Dianiiydro-2,5-di2.ziclo-2,5-didesnxy-D-sorbit
(Formel I, D-Sorbitkonfiguration)
Es wurden 45 g l,4;3,6-Dianhydro-2,5-di-O-{methansulfonyl)-D-sorbit (Formel II, D-Sorbitkonfiguration mit R = Methansulfonylrest) oder 67,7 g l,4;3,6-Dianhydro-2,5-di-0-(p-toluolsulfonyn-D-sorbit (Formel II, D-Sorbitkonfiguration mit R = p-ToluolsuIfonylrest) {Carbohydr. Res. 64 [1978], 135} in 1,5 1 wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, worauf zur erhaltenen Lösung unter Rühren beziehungsweise Schütteln 30 g Natriumazid zugegeben wurden. Die Suspension wurde unter Rühren beziehungsweise Schütteln 4,5 Stunden lang zum Sieden erhitzt und abgekühlt und die unlöslichen Salze wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, der Rückstand wurde in 300 cm' Chloroform gelöst, die ausgeschiedenen Sate.e wurden abfiltriert und das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene rohe l,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-D-sorbit wurde durch Säilen-hromatographie unter Verwendung einer Mischung von Äthylacetat und Tetrachlorkohlenstoff im Volurn verhältnis von 1 : 5 als Eluiermittel gereinigt. Die ein Substanz mit einem R?-Wen von 0,40 enthaltenden Fraktionen wurden eingedampft. So wurden 23 g (79% der Theorie) l,4;3.,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-D-.sori>it in Form eines schwachgelben Öles mit einem [<rß°-Wert von +170° (c = 1, Chloroform) erhalten.
Analyse für C6H8N6O, (Molekulargewicht = 196,14):
berechnet: C = 36,7>/o, H = 4,11%, N = 42,84%;
gefunden: C = 36,89%, H % 4,21%, N = 42.63%.
Beispiel 2
l,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-L-idit
(Formel I, L-Iditkonfiguration)
Es wurden 45 g l,4;3,6-Dianhydro-2,5-di-O-methansulfonyI)-D-mannit (Formel II, D-Mannitkonfiguration mit R = Methansulfonylrest) oder 67,7 g l,4;3,6-Dianhydro-2,5-di-O-(p-toluolsulfonyl)-D-mannit (Formel II, D-Mannitkonfiguration mit R = p-Toluolsulfonylrest) {Carbohydr. Res. 64 [1978], 135} in 1,5 1 wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, worauf zur erhaltenen Lösung unter Rühren beziehungsweise Schütteln 30 g Natriumazid zugegeben wurden. Die Suspension wurde 2 Stunden lang bei 1200C gerührt beziehungsweise geschüttelt und das Reakiionsgemisch wurde in der im Beispiel 1 angegebenen Weise aufgearbeitet. Nach der Reinigung durch Säulenchromatographie wurden 25 g (86% der Theorie) l,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-L-idit in Form einer schwachgelben Flüssigkeit mit einem [ffß°-Wert von +lll°(c = 1, Chloroform und einem Ri-Wert von 0,40 erhalten.
Analyse für C6H8N6O2 (Molekulargewicht = 196,14):
berechnet: C = 36,73%. H = 4,11%, N = 42,84%;
gefunden: C = 36,86%, H = 4,19%, N = 42,48%.
Beispiel 3
l,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-L-idit
(Formel I, L-Iditkonfiguration)
Es wurde wie im Beispiel 2 beschrieben gearbeitet, jedoch mit dem Unterschied, daß als Lösungsmittel Dimethylformamid mit einem Wassergehalt von 10 Gew.-% verwendet wurde. Es wurden 22,5 g (77,4% der Theorie) l,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-L-idit erhalten. Dieses Produkt war mit dem im Beispiel 2 hergestellten identisch.
Beispiel 4
(Formel I, L-Mannitkonfiguration)
Es wurden 66 g 2,5-Diazido-l,6-di-0-(benzoyl)-2,5-didesoxy-L-idit (Formel III, L-Iditkonfiguration) in 150 cm3 wasserfreiem Pyridin gelöst, worauf unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei +1O0C während 30 Minuten 30 cm3 Methansulfonylchlorid zugetropft wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang auf Raumtemperatur gehalten und danach in eiskaltes Wasser eingegossen. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformauszüge wurden nacheinander mit einer η-Schwefelsäure, Wasser, einer 5%igen wäßrigen Natriurribicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase, welche als Hauptprodukt den 2,5-Diazido-l,6-di-O-(benzoyI)-3,4-di-O-(methansulfonyl)-2,5-didesoxy-L-idit (Formel IV, L-Iditkonfiguration mit R = Methansulfonylrest) [Rr-Wert = 0,60] enthielt, wurde auf 500 cm' eingeengt. Dem Rückstand wurden 100 cm' einer methanolischen 4,65 n-Natriummethylatlösung zugesetzt, wobei die Temperatur auf 40 bis 450C erhöht wurde. Das Reaktions-
gemisch wurde noch 1 Stunde unter leichtem Erwärmen auf diese?-Temperatur gehalten, dann abgekühlt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand enthielt neben dem gewünschten Hauptprodukt l,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-L-mannit(R3~Wert = 0,60) auch Benzoesäuremethylester (R?-Wart = 0,95) und eine Verunreinigung (Rf-Wert = 0,1), welche durch Säulen-Chromatographie unter Verwendung einer Mischung von Äthylacetat und Tetrachlorkohlenstoff im Volumverhälinis von 1 : 3 als Eluiermittel entfernt wurden. Nach dem Eindampfen wurden 16,9 g (57,5% der Theorie) l,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-L-mannit in Form einer schwachgelben Flüssigkeit mit einem [aß°-Wert von -343° (c = 0,5, Chloroform) erhalten.
Analyse für C6H8N6O1 (Molekulargewicht = 196,14):
in berechnet: C = 36,73%, H = 4,11%, N = 42,84%;
gefunden: C = 36,52%, H = 4,00%, N = 42,56%.
Der verwendete Ausgangsstoff 2,5-Diazido-l,6-di-O-(benzoyl)-2,5-didesoxy-L-idit ist wie folgt beschrieben hergestellt worden.
Es wurden 74 g l,6-Dibenzoyl-3,4-isopropyliden-2,5-di-O-(p-toluolsulfonyl)-D-mannit (P. Brigl, H. Grüner: Chem. Ber. 67 [1934], 1969 bis 1973) in 800 cm3 Dimethylformamid gelöst, worauf 16 g Natriurnazid zugesetzt wurden und die Suspension 1 Stunde lang bei 125°C gerührt beziehungsweise geschüttelt wurde. Die erhaltene klare Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit Wasser gewaschen. Die über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete organische Phase wurde eingedampft. Es wurden 45,3 g (94,5% der Theorie) roher 2,5-Diazido-l,6-di-O-(benzoyl)-2,5-didesoxy-3,4-isopropyliden-L-idit mit einem Mo'-Wert von +13° (c = 1, Chloroform) und einem R?-Wert von 0,80, welcher bei der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt werden konnte, erhalten.
Es wurden 200 g wie vorstehend beschrieben hergestellter roher 2,5-Diazido-l,6-di-O-(benzoyl)-2,5-didesoxy-3,4-isopropyliden-L-idit in 1 1 Eisessig gelöst. Nach Zugabe von 200 cm3 einer η-Salzsäure wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten lang auf einem Wasserbad gehalten. Der abgekühlten Lösung wurden 800 g Eis zugesetzt, worauf die ausgeschiedenen Kristalle nach weiterer Kühlung abfiltriert, mit 50%iger wäßriger Essigsäure und Wasser gewaschen und getrocknet wurden. Es wurden 121 g (70% der Theorie) 2,5-Diazido-l,6-di-O-(benzoyl)-2,5-didesoxy-L-idit mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 13O0C, einem [ffß°-Wert von -10,7°(c = 1, Chloroform) und einem Rf-Wert von 0,35 erhalten.
Beispiel 5
l,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-D-mannit
(Formel I, D-Mannitkonfiguration)
Es wurden 67 g 2,5-Diazido-l,6-di-O-(benzoyl)-2,5-didesoxy-D-mannit (Formel Hl, D-Mannitkonfigurütion) in 11 wasserfreiem Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit einer methanolischen 4,5 n-Natriummethylatlösung in Gegenwart eines Phenolphthaleinindikators dauerhaft alkalisch gemacht. Das Reaktionsgemisch wurde so lange auf 500C erwärmt, bis bei der Dünnschichtchromatographie neben dem Fleck des gewünschten Produktes
2,5-Diazido-2,5-didesoxy-D-mannit (Rf-Wert = 0,30) der Fleck des Ausgangsstoffes 2,5-Diazido-l,6-di-O-(benzoyl)-2,5-didesoxy-D-mannit (Rf-Wert = 0,95) und der des Monobenzoatzwischenproduktes 2,5-Diazido-l-O-benzoyl-2,5-didesoxy-D-mannit (Rf-Wert = 0,85) nicht mehr nachgewiesen werden konnten. Die abgekühlte Lösung wurde mit Kohlendioxyd neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wurde im Wasser gelöst und der bei der Reaktion gebildete Benzoesäuremethylester wurde durch Extrahieren mit Chloroform entfernt. Cke wäßrige Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in ein wenig Äthylacetat suspendiert und filtriert. Es wurden 30 g (85% der Theorie) reiner 2,5-Diazido-2,5-didesoxy-D-mannit mit einem Schmelzpunkt von 98 bis 1000C, einem [aß°-Wert von -38° (c = 1, Wasser) und einem R?-Wert von 0,30 erhalten.
25,2 g des so erhaltenen 2,5-Diazido-2,5-didesoxy-D-mannites wurden in 150 cirr Pyridin gelöst, worauf bei +50C unter Rühren beziehungsweise Schütteln während 30 Minuten in kleinen Portionen 40 g p-Toluolsulfonylchlorid zugegeben wurden. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und danach in Wasser eingegossen und das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wurde nacheinander mit einer η-Schwefelsäure, Wasser, einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die organische Phase, welche als Hauptbestandteil den 2,5-Diazido-l,6-di-O-(p-toluolsulfonyl)-2,5-didesoxy-D-mannit (Formel V, D-Mannitkonfiguration mit R = p-Toluolsulfonylrest [Rf-Wert = 0,5] enthielt, wurde filtriert und auf 300 cm' eingeengt und es wurden 50 cm3 einer methanolischen 5-n-Natriummethylatlösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang auf Raumtemperatur gehalten, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromato-
graphie unter Verwendung einer Mischung von Äthylacetat und Tetrachlorkohlenstoff im Volumenverhältnis von 1 : 3 gereinigt. Die Fraktionen, welche die Substanz mit einem Rf-Wert von 0,6 enthielten, wurden eingedampft und der Rückstand wurde mit Tetrachlorkohlenstoff extrahiert. So wurden 7,65 g (39% der Theorie) reiner l,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-D-mannit mit einem [a]ß"-Wert von +338°(c = !,Chloroform) erhalten.
fo Analyse für C11H8N6O1 (Molekulargewicht = 196,14):
berechnet: C = 36,73%, H = 4,11%, N = 42,84%;
gefunden: C = 36,59%, H = 4,00%, N = 42,73%.
Der verwendete Ausgangsstoff 2,5-Diazido-l,6-di-O-(benzoyl)-2,5-didesoxy-D-mannit ist wie folgt beschrieben hergestellt worden.
Es wurden 74 g l,2;5,6-Dianhydro-3,4-isopropyliden-L-idit (L. Vargha, E. KaszL-einer: Chem. Ben 92 [1959], 2506 bis 2515) in 2 1 wasserfreiem Dimethylformamid gelöst, worauf unter Rühren beziehungsweise Schütteln 100 g Benzoesäure und 60 g Natriumbenzoat zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang bei 120cC gerührt beziehungsweise geschüttelt, dann abgekühlt und filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther gelöst und nacheinander mit einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Äthylacetat und Tetrachlorkohlenstoff im Volumverhältnis von 1 : 1 als Eluiermittel gereinigt. Die Fraktionen, welche eine Substanz mit einem R,'-Wert von 0,85 enthielten, wurden eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus einem Gemisch von Äther und Petroläther umkristallisiert. Es wurden 94 g (55% der Theorie) reiner 1,6-Di-O-(benzoyl)-3,4-isopropyliden-L-idit mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 91°C und einem [ff]o"-Wert von +8,8° (c = 1, Chloroform) erhalten.
Es wurden 94 g wie vorstehend beschrieben hergestellter l,6-Di-O-(benzoyl)-3,4-isopropyliden-L-idit in 500 cm3 wasserfreiem Pyridin gelöst und bei Raumtemperatur 130 g p-ToluoIsulfonylchJorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Tage lang auf Raumtemperatur gehalten und in Wasser eingegossen und das abgetrennte Öl wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Auszüge wurden nacheinander mit einer n-Sch wefelsäure, Wasser, einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Es wurden 147 g (90% der Theorie) 1,6-Di-O-(benzoyl)-3,4-isopropyliden-2,5-di-O-p-toluolsulfonyl)-L-idit mit einem [arß°-Wert von -67° (c = 1, Chlorofom) und einem R?-Wert von 0,85 erhalten. Das so erhaltene Rohprodukt konnte bei der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt werden.
Es wurden 147 g wie vorstehend beschrieben erhaltener l,6-Di-O-(benzoyl)-3,4-isopropyliden-2,5-di-O-(ptoluolsulfonyl)-L-idit in 11 Dimethylformamid gelöst, worauf der Lösung unter Rühren beziehungsweise Schütteln 35 g Natriumazid zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei 120°C gerührt beziehungsweise geschüttelt, dann abgekühlt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Es wurden 85,5 g (88% der Theorie) 2,5-Diazidol,6-di-O-(benzoyl)-3,4-isopropyliden-2,5-didesoxy-D-mannit mit einem Schmelzpunkt von 72 bis 74°C, einem fff]£,°-Wert von +37,6° (c = 1, Chloroform) und einem Rf-Wert von 0,85 erhalten.
Es wurden 85 g wie vorstehend beschrieben erhaltener 2,5-Diazido-l,6-di-O-(benzoyl)-3,4-isopropyliden-2,5-didesoxy-D-mannit in 400 cm3 Eisessig gelöst. Nach Zugabe von 80 cm3 einer η-Salzsäure wurde das Reaktionsgemisch auf einem Wasserbad 30 Minuten lang erhitzt und danach noch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden nach dem Abkühlen abfiltriert, mit kalter Essigsäure und Wasser gewaschen und über Kaliumhydroxid getrocknet. Es wurden 67 g (85% der Theorie) 2,5-Diazido-l ,6-di-O-(benzoyl)-2,5-didesoxy-D-mannit erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol hatte dieses Produkt einen Schmelzpunkt von 189 bis 190°C (unter Zersetzung), einen [aß0-Wert von -17°(c = 1, Pyridin) und einen R^-Wert von 0,5.
Beispiel 6
(Formel I, L-Mannitkonfiguration)
Es wurden 66 g 2,5-Diazido-l,6-di-O-(benzoyl)-2,5-didesoxy-L-idit in 200 cm3 wasserfreiem Methylenchlorid gelöst, worauf 55 cm3 Triäthylamin und unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei +100C während 30 Minuten 30 cm3 Methansulfonylchlorid zugetropft wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang auf Raumtemperatur gehalten. Nach Zugabe von 200 cm3 Chloroform wurde das Gemisch nacheinander mit Wasser, einer η-Schwefelsäure, Wasser, einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die so erhaltene organische Phase, welche als Hauptprodukt 2,5-Diazido-l,6-di-O-(benzoyl)-3,4-di-O-(methansulfonyl)-2,5-didesoxy-L-idit (Formel IV, L-Iditkonfiguration mit R = Methansulfonylrest) enthielt, wurde in der im Beispiel 4 angegebenen Weise weiterbehandelt. So wurden 18,6 g (63,2% der Theorie) l,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-L-mannit erhalten. Dieses Produkt war mit dem im Beispiel 4 hergestellten identisch.
Beispiel 7
(Formel I, L-Mannitkonfiguration)
a) l,4-Anhydro-2,5-diazido-3-O-(methansulfonyl)-2,5-didesoxy-L-talit
Es wurden 66 g 2,5-Diazido-16-di-O-(benzoyl)-2,5-didesoxy-L-idit in 150 cm' wasserfreiem Pyridin gelöst, worauf unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei +1O0C, während 30 Minuten 30 cm3 Methansulfonylchlorid zugetropft wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang auf Raumtemperatur gehalten und danach
in Eiswasser eingegossen. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformauszüge wurden nacheinander mit einer η-Schwefelsäure, Wasser, einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase, welche als Hauptprodukt 2,5-Diazidc-l,6-di-O-(benzoyl>3,4-di-O-(methansulfonyl)-2,5-didesoxy-L-idit (Formel IV, L-Iditkonfiguration mit R = Methansulfonyirest [Rf-Wert = 0,60] enthielt, wurde filtriert und auf 400 cm3 eingeengt Der verbliebenen Lösung wurden 40 car einer methanolischen 4 n-NatriummethyJatlösung zugesetzt, wobei die Temperatur auf 10 bis 150C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde noch 1 Stunde unter leichtem Kühlen bei dieser Temperatur stehengelassen, danach abgekühlt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand enthielt neben dem gewünschten Produkt 1,4-Anhydro-2,5-diazido-3-O-(methansulfonyI)-2,5-aidesoxy-L-talit (Rf-Wert = 0,55) auch Benzoesäuremethylester (Rf-Wert = 0,95), welches durch Säulenchromatographie unter Verwendung einer Mischung von Äthylacetat und Tetrachlorkohlenstoff im Volumveruältnis von 1 : 1 entfernt wurde. Nach dem Eindampfen wurde der Rückstand aus Benzol kristallisiert. Es wurden 34 g (77% der Theorie) l,4-Anhydro-2,5-diazido-3-0-(methansulfonyl)-2,5-didesoxy-L-talit mit einem Schmelzpunkt von 55 bis 57°C und einem [a]j}-Wert von -12° (c = 1, Chloroform) erhalten.
Analyse für C7H12N6O5S (Molekulargewicht = 295,28):
berechnet: C = 29,39%, H = 4,10%, N = 28,46%, S = 10,86%;
gefunden: C = 29,38%, H = 3,99%, N = 28,37%, S = 10,98%.
b) l,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-L-mannit
(Formel I, L-Mannitkonfiguration)
Es wurden 29,5 g wie unter a) beschrieben hergestellter l,4-Anhydro-2,5-diazido-3-O-(methansulfonyl)-2^- didesoxy-L-talit in 400 cm3 Chloroform gelöst, worauf unter Rühren beziehungsweise Schütteln 40 cm3 einer methanolischen 4 n-Natriummethylatlösung zugegeben wurden, wobei die Temperatur auf 40 bis 44°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde noch 1 Stunde unter leichtem Erwärmen bei dieser Temperatur stehengelassen, dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und unter vermindertem Druck bis zum Freisein von Lösungsmittel abgesaugt. So wurden 16 g (82% der Theorie) 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-L-mannit erhalten. Dieses Produkt war mit dem im Beispiel 4 hergestellten identisch.
Beispiel 8
j5 1,4 ;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-L-mannit
(Formel I, L-Mannitkonfiguration)
Es wurde wie im Beispiel 4 beschrieben vorgegangen, jedoch mit dem Unterschied, daß die Reinigung des Produktes auf eine andere Weise durchgeführt wurde.
Die Chloroformlösung wurde nach dem Ende der Reaktion mit der methanolischen Natriummethylatlösung eingedampft und das Rohprodukt, welches neben dem gewünschten Hauptprodukt l,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-L-mannit (Rf-Wert = 0,60) auch Benzoesäuremethylester (R3-Wert = 0,95) und eine Verunreinigung (Rf-Wert = 0,10) enthielt, wurde mit einer Lösung von 70 cm3 Methanol, 25 g Natriumhydroxyd
und 400 cm3 Wasser 4 Stunden lang gerührt beziehungsweise geschüttelt. Dabei fand die Hydrolyse des Benzoesäuremethylesters statt. Das Reaktionsgemisch wurde 2mal mit je 200 cm3 Chloroform extrahiert und die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand enthielt neben dem gewünschten Hauptprodukt 1,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-L-mannit (R3-Wert = 0,60) nur eine Verunreinigung (R3-Wert = 0,10), welche durch Säulenchromatographie unter ver-
Wendung einer Mischung von Äthylacetat und Tetrachlorkohlenstoff im Volumverhältnis von 1 : 3 entfernt wurde. Nach dem Eindampfen wurden 15 g (51% der Theorie) l,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-L-mannit in Form einer mattgelben Flüssigkeit erhalten. Dieses Produkt war mit dem im Beispiel 4 hergestellten identisch.
Beispiel 9
l,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-L-mannit
(Formel I, L-Mannitkonfiguration)
Es wurden 66 g 2,5-Diazido-l,6-di-O-(benzoyl)-2,5-didesoxy-L-idit in 150 cm3 wasserfreiem Pyridin gelöst, worauf unter Rühren beziehungsweise Schütteln bei +100C während 30 Minuten 30 cm3 Methansulfonylchlorid zugetropft wurden. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang auf Raumtemperatur gehalten und danach in Eiswasser eingegossen. Das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformauszüge wurden nacheinander mit einer η-Schwefelsäure, Wasser, einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase, welche als Hauptprodukt den 2,5-Diazido-l,6-di-O-(benzoyl)-3,4-di-O-(methansulfonyl)-2,5-didesoxy-L-idit (Formel IV, L-Iditkonfiguration mit R = Methansulfonyirest) [Rp-Wert = 0,60] enthielt, wurde filtriert und auf 400 cm3 eingeengt.
Der Lösung wurden 40 cm' einer methanolischen 4 n-Natriummethylatlösung zugesetzt, wobei die Temperatur auf 10 bis 15°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde noch 1 Stunde unter leichtem Kühlen bei dieser Temperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt und danach mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand, welcher neben dem l,4-Anhydro-2,5-diazido-3-O-(methansulfonyl)-2,5-didesoxy-L-talit (Rf-Wert = 0,55) auch Benzoesäuremethylester (Rf-Wert = 0,95) enthielt, wurde mit einer Lösung von 60 g Natriumhydroxyd und 750 cm3 Wasser 6 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt beziehungsweise geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde 2mal mit je 200 cm Chloroform extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und unter vermindertem Druck bis zum Erreichen des Freiseins von Lösungsmittel abgesaugt. So wurden 17,8 g (60,5% der Theorie) l,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-L-mannit erhalten. Dieses Produkt war mit dem im Beispiel 4 erhaltenen identisch.
Arzneimittelpräparaf.
Es wurden 250 mg l,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-didesoxy-L-mannit in halbfeste Gelatinekapseln gefüllt.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. Stereoisomere l,4;3,6-Dianhydro-2,5-diazido-2,5-di<iesoxyhexite der Formel
    S N3
    H-C H O
    / C \
    ίο H2C I CH2 (J)
    O1I C-H
    2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    20 &) l,4;3,6-Dianhydro-2,5-di-O-(methansulfonyl)-2,5-didesoxyhexite oder l,4;3,6-Dianhydro-2,5-di-O-
    (p-toluolsulfonyl)-2,5-didesoxyhexite der allgemeinen Formel
    O—R
    25 H-C H O
    /γ\
    H2C I CH2 (Π)
    \ C / I
    30 O J, C-H a
    Ο —R
    35 worin R für einen Methansulfonyl- oder p-Toluolsulfonylrest steht, in wäßrigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln mit Alkalimetallaziden oder Ammoniumazid umsetzt oder b) 2,5-Diazido-l,6-di-O-(benzoyl)-2,5-didesoxyhexit der Formel
    45 x
    (III)
    55 ' '
    mit Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder deren reaktionsfähigen Derivaten umsetzt und ' >
    den so erhaltenen 2,5-Diazido-l,6-di-O-(benzoyl)-3,4-di-O-(methansulfonyl)-2,5-didesoxyhexit oder ι
    2,5-Diazido-l,6-di-O-(benzoyl)-3,4-di-O-(p-toluolsulfonyl)-2,5-didesoxyhexit der allgemeinen Formel
    (IV)
    ίο
    15
    worin R die angegebenen Bedeutungen hat, mit Basen, gegebenenfalls istufig, umsetzt oder c) 2,5-Diazido-l,6-di-0-(benzoyl)-2,5-didesoxyhexit der Formel
    20
    25
    (HD
    30
    35
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