CS219948B2 - Method of preparation of the stereoisomere 1,4,3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxyhexite - Google Patents
Method of preparation of the stereoisomere 1,4,3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxyhexite Download PDFInfo
- Publication number
- CS219948B2 CS219948B2 CS811780A CS178081A CS219948B2 CS 219948 B2 CS219948 B2 CS 219948B2 CS 811780 A CS811780 A CS 811780A CS 178081 A CS178081 A CS 178081A CS 219948 B2 CS219948 B2 CS 219948B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- diazido
- formula
- dianhydro
- dideoxy
- compound
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241001342895 Chorus Species 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 1
- 238000012656 cationic ring opening polymerization Methods 0.000 claims 1
- HAORKNGNJCEJBX-UHFFFAOYSA-N cyprodinil Chemical compound N=1C(C)=CC(C2CC2)=NC=1NC1=CC=CC=C1 HAORKNGNJCEJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 abstract description 5
- -1 alkali metal azide Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 abstract 1
- UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O azanium;azide Chemical compound [NH4+].[N-]=[N+]=[N-] UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O 0.000 abstract 1
- 238000007360 debenzoylation reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 abstract 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 abstract 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical class OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N Glutethimide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O JMBQKKAJIKAWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-BXKVDMCESA-N L-mannitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-BXKVDMCESA-N 0.000 description 6
- 229930182842 L-mannitol Natural products 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 229960002972 glutethimide Drugs 0.000 description 5
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-UNTFVMJOSA-N L-iditol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-UNTFVMJOSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000563924 Mitu Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000610375 Sparisoma viride Species 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N [(3r,3ar,6s,6as)-3-hydroxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001977 ataxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N diazinon Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC(C)=NC(C(C)C)=N1 FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N hexanitrodiphenylamine Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1NC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O CBCIHIVRDWLAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy farmakologicky účinných l,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxyhexitů.
Stereoisom&rní l,4;3,6-dianhydro-2,5-diázido-2,5-dideoxyhexity lze znázornit vzorcem I
Vezmou-li se v úvahu čtyři chirální centra (C—2, C—3, C—4, a C—5) a cis-anelace dvou pětičlenných kruhů, zahrnuje vzorec I šest sloučenin s různou konfigurací (po dvou antipodech mannitu, sorbitu a iditu).
Sloučeniny vzorce I jsou nové látky, které nebyly dosud v literatuře popsány.
Nyní se s překvapením zjistilo, že sloučeniny vzorce I rnají hypnotický účinek, který je řádově stejně silný, jako účinek ob2 chodně dostupného výrobku Glutethimidu (3-ethyl-3-f enyl-2,6-dioxopiperidinu).
Tento biologický účinek byl až dosud v oboru derivátů alkoholických cukrů neznámý. V oboru dianhydrohexitů byl pouze popsán dilatační účinek na koronární tepny, který mají některé estery s kyselinou dusičnou, například isosorbidnitrát. (J. W. Berry, R. Carney a H. Lankford: Angiolo<gy 12, 254 1961).
Přednostními zástupci sloučenin vzorce I jsou tyto deriváty:
l,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dldeoxy-D-glucit, l,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-idit, l,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-mannit a l,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-D-mannit.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy nových stereoisomerních l,4;3,6-dianhydiro-2,5-diazido-2,5-dideoxyhexitů vzorce I, vyznačující se tím, že se mesyluje nebo· tosyluje sloučenina vzorce III fH2°-í-O
CWN, O
I 3
CHOH
CHOH (W)
CHNzo __ i 3 н/TA chzo-c ”\_J>
a na takto vzniklý směsný ester obecného vzorce IV fVf-O
CHN- 0
I 5 CHOŘ I CHOŘ ' chzo-Í-Q kde
R představuje mesylskupinu nebo tosyb skupinu, se působí bází.
Vynález je založen na zjištění, že 3,4-dimesyl nebo ditosyldoriváty obecného vzorce IV připravené z 2,5-diazido-l,6-dibenzoyl-2,5-dideoxyhexitů obecného vzorce III, které mají otevřený řetězec, lze působením báze převést na sloučeniny vzorce I. ! Sloučeniny obecného vzorce III а IV jsou nové látky, které se mohou připravit o sobě známými způsoby.
Obecné vzorce III а IV zahrnují isomery hexitu, ve kterých mají atomy uhlíku v polohách 3 a 4 threo- konfiguraci, zatímco atomy uhlíku v polohách 2 a 5 mohou mít libovolnou konfiguraci. Obě skupiny sloučenin zahrnují tedy šest isomerů s různými konfiguracemi [vždy po dvou antipodech mannitu, glucitu a iditu).
Při přednostním provedení způsobu podle vynálezu se na sloučeninu vzorce III působí přebytkem mesylchloridu nebo tosylchloridu v pyridinu, jako reakčním prostředí, při teplotě místnosti, načež se chloroformový -roztok takto získaného esteru obecného vzorce IV působí methoxidem sodným v přítomnosti 'bezvodého methanolu. Zpracování reakční směsi se přednostně provádí promytím vodou, vysušením a odpařením.
Výsledný produkt se může přímo přečistit sloupcovou chromatografií nebo se může zpracovat takto: nejprve se methylbenzoát hydrolyzuje vodnou alkálií, produkt se extrahuje chloroformem, etxrakt se promyje vodou, odpaří a zbytek se popřípadě podrobí sloupcové chromatografii.
Uzavření kruhu v esterech obecného vzorce IV se může rovněž provést tak, že se na chloroformový roztok esteru obecného vzorce IV působí 1,1 molárního ekvivalentu methoxidu sodného v přítomnosti methanolu, roztok se promyje vodou, odpaří, a zbytek, který obsahuje vedle methylbenzoátu též odpovídající 1,3-monoanhydroderivát, se smíchá s přebytkem vodné alkálie. Takto získaná směs obsahuje požadovaný konečný produkt a benzoan sodný. Konečný produkt se extrahuje chloroformem, extrakt se promyje vodou, vysuší a odpaří, a je-li to zapotřebí, přečistí se sloupcovou chromatografií.
Sloučenin vzorce I se používá ve formě farmaceuticky vhodných přípravků obsahujících kromě stereoisomerních l,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxyhexitů vzorce I vhodná inertní netoxická farmaceutická plniva a popřípadě další farmaceuticky vhodné přísady.
Farmaceutické přípravky se připravují způsoby známými ve farmaceutickém průmyslu za použití obvyklých pevných nebo kapalných organických nebo anorganických farmaceutických nosičů a pomocných činidel a mohou mít běžnou formu.
Denní dávka sloučenin vzorce I v humánní terapii činí přednostně 200 až 500 mg, vztaženo na pacienta o tělesné hmotnosti 70 kg. Uvedená hodnota má však pouze informativní charakter a skutečná dávka může být nižší nebo vyšší, než je shora uvedené rozmezí v závislosti na stavu pacienta, dané situaci a předpisu lékaře.
Účinnost sloučenin vzorce I byla zkoušena a srovnávána s účinností Glutethimidu za použití různých testů. Výsledky jsou souhrnně uvedeny v následujících tabulkách. Jako zkušební sloučeniny bylo použito l,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-mannitu.
V tabulce I jsou uvedeny hodnoty LD50 a HD50 naměřené na myších (HD = hypnotická dávka). Tabulka II obsahuje minimální hypnotické dávky naměřené u různých zvířat (HDmin). V tabulce III jsou uvedeny výsledky různých CNS testů na myších.
Tabulka I
LDr>0 a НГ^50 hodnoty u myší v mg/kg
Zkoušená sloučenina Způsob podání LD50 HD50
| 3-ethyl-3-fe.nyl-2,6-dioxopi- | h p. | 305 | 135 |
| peridin (Glutethimid) | p. p. | 580 | 200 |
| l,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido- | L p. | 380 | 195 |
| -2,5-dideoxy-L-mannit | p. p. | 390 | 220 |
Tabulka II
Minimální hypnotická dávka (HDmin) v mg/kg u různých zvířat
Zvíře (podávání i. p.) 3-ethyl-3-fenyl-2,6-dioxo- l,4;3,6-dianhydro-2,5-diazipiperidin (Glutethimid) do-2,5-dideoxy-L-mannit
| •myš | 100 | 100 |
| krysa . | 100 | 75 |
| kočka | 125 | 175 |
| králík | 175 | 125 |
Ta bulka III
Aktivita při CNS testech, v mg/kg, testy na myších
Test
3-ethyl-3-fenyl-2,6-dioxopiperidin (Glutethimid) ls4;36-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-mannit motilita p. o. ED50
Trankvilizační účinek (bojující myši) p. o.
Účinek na zvyšovárn účinnosti narkózy p. o. EDWo Rotující tyčinka t. p. ED-o
Výhodou sloučenin vzorce 1 nad známým 3-ethyl-3~fenyl-2,6--dioxopiperidinem je fakh ze ataxický sedatovaný stav pozorovaný po probuzení zvířat končí mnohem rychleji.
Dalrn podrotaostt -způsobu podle vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech. Příklady mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.
Při sloupcové chromatografií popsané v příkladech se jako adsorbentu používá silikagelu Gedu-ran SI 60 (Merck). Pro chromatografii v tenké vrstvě se používá silikagelu G (Reanal).
Při sloupcové chromatografií se používá následujících rozpouštědlových směsí (identifikační číslo razpouštědlové směsi se dále udává jako horní index hodnoty Rf):
= 1:1 směs ethylacetátu a tetrachlor- methanu, = 1:2 směs ethylacetátu a tetrachlorme- thanu, = 1:3 směs ethylacetátu a tetrachlor- methanu, = 1:5 směs ethylacetátu a tetrachlor- msthanu, = 5:1 směs ethylacetátu a tetrachlor- methanu.
Pod označením „mesylskupina“ se rozumí methansulfonylskupina, pod označením „tosylskupina“ se rozumí toluensulfonylsku pina. Zkratkou Bz se označuje benzoylskupina.
135
Příklad 1
Příprava l,4;3,S-dianhydro-2,5-diazddo-2,5 · -dideoxy-D-soirbitu (I, D-sorbít) g l,4;3,6-dianhydгo-2,5-dímesyl-Г-.sorbítu ' (II, R = mesyl, D-sorbit) nebo 67,7 g l,4;3,6-dianhydro-2,5-ditosyl-Г-sorbitu (II, R = tosyl, D-sorbit) [Carbohydr. Res. · 64, 135 (1978)] se rozpustí v 1,5 1 bezvodého dimethylformamidu a k roztoku se za míchání přidá 30 g azidu sodného. Suspenze se za míchání vaří po dobu 4,5 hodiny, pak se ochladí a vysrážené soli se odfiltrují. Filtrát se odpaří, zbytek se rozpustí ve 300 ml chloroformu, sražené soli se odfiltrují, filtrát se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří. Takto získaný surový derivát se přečistí sloupcovou chromatografií za použití 1 : 5 směsi ethylacetátu a tetraclilormetlianu, jako elumúlio mnMla. Odpaří se frakce obsahující požadovanou látku které map holotu R f 4 0,40.
Získá se 23 g požadované sloučeniny, výtěžek 79 %.
[°,Ji/20 = +17°° (c = 1, chloroform).
Analýza pro С6Щ^О- (molekulová hmotnost 196,14) vypočteno:
C: 36,79, H: 4Д1 N 42,84 °/o, nalezeno:
C: 36,89, H: 4,21, N: 42,63 %.
219943
Příklad 2
Příprava l,4;3,'6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-iditu (I, L-idit) g l,4;3,6-dianhydro-2,5-dime3yl-D-mannitu (II, R = mesyl, D-mannit) nebo 67,7 g l,4;3,6-dianhydro-2,5-ditosyl-D-ma'nnitu (II, R = Ts, D-mannit] [Carbohydr. Res. 64, 135 (1978)] se rozpustí v 1,5 1 bezvodého dimethylformamidu a za míchání se přidá roztok 30 g azidu sodného. Suspenze se míchá při 120 °C po dobu 2 hodin a pak se reakční směs zpracuje způsobem popsaným v příkladě 1. Surový produkt se přečistí sloupcovou chromatografií. Získá se 25 g požadované sloučeniny ve formě nažloutlé kapaliny. Výtěžek je 86 %.
[ar]r>20 = +111° (c = 1, chloroform) R/1 = = 0,40.
Analýza pro CGH8N6O2 (molekulová hmotnost 196,14) vypočteno:
C: 36,73, H: 4,11, N: 42,84 %, nalezeno:
C: 36,86, H: 4,19, N: 42,48 °/o.
Příklad 3
Příprava l,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-iditu (I, L-idit)
Postupuje se způsobem popsaným v příkladě 1 s tím rozdílem, že se jako rozpouštědla použije dimethylformamidu obsahujícího 10 % vody. Získá se 22,5 g stejného produktu jako je produkt získaný v příkladě 2. Výtěžek je 77,4 %.
Příklad 4
Příprava l,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-mannltu (I, L-mannit) g 2,5-diazido-l,6-benzoyl-2,5-dideoxy-L-iditu se rozpustí ve 150 ml bezvodého pyridinu a za míchání se při +10 °C přikape během 30 minut 30 ml mesylchloridu. Reakční směs se nechá 4 hodiny stát při teplotě místnosti a pak se vlije do ledově chladné vody. Produkt se extrahuje chloroformem, spojené chloroformové extrakty se postupně promyjí 1N kyselinou sírovou, vodou a 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným. Roztok, který jako hlavní produkt obsahuje 3,4-dimesylderivát (IV, L-idit, R = mesyl, Rf 3 = 0,60) se přefiltruje a filtrát se odpaří na 500 ml. К tomuto roztoku se přidá 100 ml 4,65 N roztoku methoxidu sodného v methanolu, přičemž teplota se zvýší na 40 až 45 °C.
Reakční isměs se za mírného zahřívání udržuje při této teplotě další hodinu, pak se ochladí, promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří. Zbytek obsahuje kromě požadované sloučeniny (Rf3 = = 0,60) rovněž methylbenzoát (R(3 = 0,95) a nečistotu (Rf3 = 0,1). Tyto nečistoty se odstraní sloupcovou chromatografií, při které se jako elučního činidla použije 1 : 1 směsi ethylacetátu a tetrachlormethanu. Po odpaření rozpouštědel se výsledný produkt získá jako nažloutlá kapalina. Výtěžek 16,9 gramu (57,5 %).
[ajn20 = —343° (c = 0,5, chloroform).
Analýza pro CGH8NGO2 (molekulová hmotnost 196,14) vypočteno:
C: 36,73, H: 4,11, N: 42,84 %, nalezeno:
C: 36,52, H: 4,00, N: 42,56 %.
Shora uvedená výchozí látka se připraví takto:
Stupeň a)
Příprava 2,5-diazido-l,6-dibenzoyl-2,5-dideoxy-3,4-isopropyliden-L-iditu g l,6-dibenzoyl-3,4-isopropyliden-2,5-ditosyl-D-mannitu [P. Brigl., H. Gruner: Chem. Bev. 67, 1969—1973 (1934)] se rozpustí v 800 ml dimethylformamidu, přidá se 16 g azidu sodného a suspenze se hodinu míchá při 125 °C. Získaný čirý roztok se odpaří, zbytek se rozpustí v chloroformu, chloroformový roztok se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří. Získá se 45,3 g surového 2,5-diazidu, což odpovídá výtěžku 94,5 °/o. Produktu se může v následujícím stupni použít bez dalšího čištění.
[ajn20 — +13“ (c = 1, chloroform), Rf 4 = = 0,80.
Stupeň b)
Příprava 2,5-diazido-l,6-dibenzoyl-2,5-dideoxy-L-iditu (III, L-idit)
Surový produkt získaný ve stupni a] se rozpustí v 1 litru ledové kyseliny octové, přidá se 200 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se udržuje 30 minut na vodní lázni. К ochlazenému roztoku se přidá 800 g ledu a roztok se dále chladí. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí 50% vodnou kyselinou octovou a vedou a pak se vysuší. Výtěžek 121 g (70 %, teplota tání 128 až 130 °C).
[w]d20 = —10,7° (c = 1, chloroform), Rf 3 = = 0,35.
Příklad 5
Příprava l,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-D-mannitu (I, D-mannit) g 2,5-ďíazido-2,55dideoxy-l,6-dibenzOyl-D-mannitu se rozpustí v 1 1 bezvodého methanolu a pak se roztok zalkalizuje v přítomnosti fenoylftaleinového indikátoru přídavkem 4,5 N methanolického roztoku methoxidu sodného Reakční směs se zahřívá na 50 °C dokud chromatogram v tenké vrstvě neobsahuje jenom jedinou skvrnu požadované sloučeniny (Rř5 = 0,30 j, zatímco skvrny výchozí -látky (Rř5 — 0,95) a intermedtérntao monobenzoátu [ Rf5 = 0,85) již nejsou detegovatelné. Ochlazený roztok se neutralizuje oxidem uhličitým a odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě a methylbenzoát vzniklý v reakci směsi se oddělí extrakcí chloroformem.
Vodná vrstva se odpaří, zbytek se vysuší bezvodým síranem sodným, přefil.truje a. oolparí. Zbytek se suspenduje v malém množství ethylacetátu a suspenze se přefiltruje. Získá se tak 30 g čistého- 2,5-diazido-2,5-diideoxy-D-mannitu -výtažek: 85 %. Teplota. tání 98 až 100 °C.
[w]D20 = —38,5° (c = 1, voda), Rf5 = 0,30.
25,2 g takto získaného diazidu se rozpustí ve 150 ml pyridinu a za míchání se přidá 40 g tosylchloridu po malých dávkách při 5 °C během 30 minut. Roztok se nechá přes noc stát při teplotě místnosti, vlije se do vody a extrahuje chloroformem. Chloroformový roztok -se postupně promyje IN kyselrnou sírovou, vodou, 5% vodným roztokem hydrogemnhičitanu -sodného a vodou a vysuší se bezvodým síranem sodným.
Organická fáze obsahující hlavní produkt, kterým je le-ditosylderivét (V R = tosy^ D-manni^ Rf2 = 0,5h se přeHkruje, odpan na 300 ml a přidá se k rn 50 ml 5 N metoanolického roztok methoxidu sodného. Reakcm směs -se nechá hodinu stát pn teplotě místnost^ promyje se vodou vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí -sloupcovou chromatografií za použití 1 : 3 směsi ethylacetátu a tetra'cMormethanu jako- eiučntoo čintala. Frak!ce vykazuji holoto. Rf3 = 0,6 se odparí a zbytek se extrahuje tetrachlormethanem. 'Získá, se 7,65 g msta požadované douceniny. Výtěžek 39 0% [aJD20 - +338° [c = ’= 1, chloroform).
Analýza pro CGH8N(}O2 (molekulová hmotnost 196,14) vypočteno:
C: 36^ H: 4,11, N: 42,84 0% nalezeno:
C: 36^9 H: 4M N: 42,73 %.
Výchozí látka použitá v tomto příkladu se může připravit takto:
Stupeň a)
1.5- cFibenzoy l-^d-iscoLnoiaynďten-Lndid 74 g ^^tatabnnhyáro-SdhopropyHden-L· -iditu [L. Varga, E. Chem. Ber.
92, 2506—2515 (1959)) se - rozpustí ve 2 1 bezvodého dimethylformamidu, a pak se za míchání přidá 100 g kyseliny benzoové a 60 g benzoátu sodného. Reakční směs se 4 hodiny míchá při 120 °C, pak se ochladí, přefiltruje a filt^r^át se odpaří. Zbytek se rozpustí v -etheru, etherový roztok se promyje 5’°/o·' vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltruje a odpaří.
Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití 1 : 1 směsi ethylacetátu a te-trachlormethanu jako elučního činidla. Frakce vy^zuprn hodnotu Rf1 0,85 se odpaří a takto získaný surový produkt se překrystaluje ze směsi etheru a petroletheru. Tak se zfeká 94 g -msta požadoval doučenrny ve výtažku 55 %. Teplota tam: 89 až 91 °C.
[«jd20 — +8,8° (c = 1, chloroform).
Stupeň b)
1.6- dibenzoyli3,4dcopгopylideni2,5-ditocyli -L-idit g produktu připraveného podle stupně a) se rozpustí v 500 ml bezvodého pyridinu a pak se při teplotě místnost přidá 130 gramů tosylchloridu. Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti po- dobu 4 dnů, pak se vlije do vody a oddělený olej se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické -extrakty se promyjí postupně 1N kyselinou sírovou votou 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, vysuší bezvodým síranem sodným, přefiltrují a odpaří. Získá se 147 g požadované sloučeniп1, výtě-žek je 90 %. Proditato se -může v nádedujícím stupni použít bez dalšího čištění.
[a],?’0 = —67° (c = 1 chloroform^ Rf3 = = 0,85.
Stupeň c)
Příprava 2/5tanndOi2,5tadeoxyil,6niiιbeni zoyl-3,4-isopгopylideniD-manшtu
147 g tosylátu získaného- v předcházejícím stupni se rozpustí v 1 1 dimethyiformamidu a pak se k roztoku za míchání přidá 35 gramů azidu sodného. Reakční směs se hodinu míchá při 120 QC, pak se ochladí a odpaří. Zbytek se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří. Zbytek se nechá vykrystalovat z -methanolu. Získá se 85,5 g -čisté požadované sloučeni11 ny ve výtěžku 88 %. Teplota tání: 72 až 74 stupňů Celsia.
[o]d20 = +37,6'° (c = 1, chloroform), R/‘ = = 0,85.
Stupeň d) ^B-diazido-^S-dideoxy-l^-chbenzo^-D-mannit (III, D-mannit) g isopropylidenderivátu získaného v předcházejícím -stupni se rozpustí ve 400 ml ledové kyseliny octové a přidá se 80 m1 1 N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směřs se 30 minut zahřívá na vodní lázni a pak se nechá další dvě hodiny stát při teplotě místnosti. Po ochlazení se vysrážené krystaly odfiltrují, promyjí chladnou kyselinou octovou a vodou vysuší nad hydroxidem draselným. Získá se 67 g titulní sloučeniny [výtěžek 85 %). Produkt taje po ^etaystatování z benzenu při 189 až 191 °C.
[«Jo20 = —17° (c = 1, ^ridinL Rf3 = 0,5.
Příklad 6
Příprava l,4;3,6-dianhydro-2,5-diaziclo-2,5-dideoxy-L-mannitu (I, L-mannit) 66 g 2L^--^ia^^ido'^;l-,6-dib^enzoyl-^2,5-dideoxy-Mitu se rozpustí ve 200 ml bezvodého methylenchloridu a k roztoku se přikape 55 ' ml triethylaminu a pak 30 ml mesylchloridu při -teplotě +10 °C v průběhu 30 minut za míchání reakční směsi. Směs se nechá 4 hodiny stát při teplotě místnost^ přidá se 200 ml chloroformu a směs se promyje postupně vodou, 1 N kyselinou sírovou, vodou a 5’% vodným roztokem tydrogenuhliičttanu sodného a vodou a vysuší se bezvodým síranem sodným. Zj^acovárá reakčm směsi se provede způsobem popsaným v příkladu 4. Získá se 18,6 g požadované sloučeniny (výtěžek 636 %). produkt je totožný se -sloučeninou připravenou podle příkladu 4.
Příklad 7
Pnprava l,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-mannitu (I, L-mannit]
Stupeň a) l,4-anhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-3-mesyl-L-allrit g 2,5-diazido-2,5-dideoxy-l,6-dibenzoyl-L-iďiki se rozpustí ve I50 ml bezvodého pyridinu a k roztoku se přikape 30 ml mesylchloridu při teplotě +10 °C za míchání v průběhu 30 minut. Reakční směs se nechá 4 hodiny stát při teplotě místnosti a pak -se vlije do ledové vody. Produkt se extrahuje chloroformem, spojené chloroformové extrakty se spostupně promyjí 1N kyselinou sfrovo^ vodou a 5%.- vodným ^drogenuhh12 tritonem sodným a vodou a vysuší se -bezvodým síranem sodným.
Organická fáze obsahuji jako htovm produkt O^-dimesyyderivát (IV, R = mesyl, L-idit, Rf3 = -0,60) se přefiltruje a filtrát se odpaří na 400 ml. Ke zbytku se přidá 40 ml 3 N methanolického roztoku methoxidu sodného, přičemž teplota se udržuje při 10 až 15 °C. Reakčm směs se pn toto teptoto udržuje další hodinu za mírného chlazení, promyje se vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří. Zbytek obsahuje kromě p°žadované sloučeniny (Rf1 = 0,55) rovněž metoytoenzo^ (Rf1 = 0,95)r ze kterého se může požadovaný produkt uvolnit sloupovou chromatografií - za použití 1 : 1 směsi ethylacetátu a tetrachlormethanu, jako etoernho čirndla. Eluát se odpan a zbytek se nechá vykrystalovat z benzenu. ‘Získá, se 34 g požadované sloučeniny, výtěžek je 77 proč.
[a]D20 = —12° (c = 1, chloroform).
Analýza pro- C7H12N6'O5S (molekulová hmotnost 295,28) vypočteno:
C: 29,49, H: 4Д0, - N: 28^ S: 10,86 0% nalezeno:
C: 29,38, H: 3,99, N: 28^ S: 10,98 %.
Stupeň b) příprava l,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-main^itu (I, L-mannit) 29,5 g +4-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoχy-Зчllessl-L-al1ritu získaného ve stupni a) se -rozpustí ve 400 ml chloroformu a k roztoku -se za míchání přidá 40 ml 4 N methanolickétio- roztok methoxtou srdného, přičemž teplota se udržuje -mezi 40 a 44 °C. Reakční -směs se při této teplotě mírným zahříváním udržuje další hodinu, pak se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a za vakua odpaří. Získá se 13 g požadované sloučeniny (•výtožek 82 %). Produkt je totožný -se sloučeninou získanou způsobem popsaným v příkladě 4.
Příklad 8 příprava l,4;36-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-mannitu (I, L-mannit)
Postupuje se způsobem popsaným v příkladě 4 pouze s tím rozdílem, že se čištění požadované sloučeniny provádí odlišným způsobem. Chloroformový roztok se odpaří, zbylý -surový produkt, který -obsahuje kromě požadované -sloučeniny (Rf3 = 060) rovněž methyl!benzoát (Rř3 = O65) - a nectetotu Rf3 = 0Д) míchá v roztok 70 ml methano^ 25 g hydroxidu sodného a 400 mililitrů vody po- dobu 4 hodin. Během této doby se methylbenzoát hydrolyzuje.
Reakční směs se dvakrát extrahuje vždy 200 ml chloroformu, chloroformový roztok se .promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří. Zbytek obsahuje kromě požadované sloučeniny (Rf 3 = 0,60] pouze jednu nečistotu (Rř 3 = 0,1), kterou Lze odstranit sloupcovou chromatografií za použití 1 : 3 směsi ethylacetátu a tetrachlormethanu, jako elučního činidla. Po odpaření se požadovaná sloučenina získá ve formě nažloutlé kapaliny. Výtěžek je 15 g (51 %). Produkt je totožný s produktem získaným způsobem popsaným v příkladě 4.
Příklad 9
Příprava l,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-mannltu (I, L-mannit) g 2,5-diazido-2,5-dideoxy-l,6-dibenzoyl-L-iditu se rozpustí ve 150 ml bezvodého pyridinu а к roztoku se přikape za míchání 30 ml mesylchloridu při +10 °C během 30 minut. Reakční směs se nechá 4 hodiny stát při teplotě místnosti a pak se vlije do ledově chladné vody. Produkt se extrahuje chloroformem, spojené chloroformové extrakty se postupně promyjí 1N kyselinou sírovou, vodou, 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou a 'vysuší bezvodým síranem sodným. Organická fá ze obsahující jako hlavní produkt 3,4-dimesylderivát (IV, L-idit, R — mesyl, Rf3 — = 0,60) se přefiltruje a odpaří na 400 mil. Ke zbylému roztoku se přidá 40 ml 4 N methanolického roztoku methoxidu sodného, přičemž teplota se udržuje mezi 10 a 15 °C. Reakční směs se při této teplotě míchá další hodinu za mírného chlazení, pak se promyje vodou a organická fáze se odpaří. Zbytek, který obsahuje kromě 1,4-di.a.nhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-3-mesyl-L-altritu (Rí1 = 0,55) též methylbenzoát (Rf1 = 0,95) se míchá s roztokem 60 g hydroxidu sodného a 750 ml vody po dobu 6 hodin. Reakční směs se extrahuje dvakrát vždy 200 mililitry chloroformu, chloroformové extrakty se promyjí vodou, vysuší bezvodým síranem sodným, odpaří a zbaví zbytků rozpouštědla odsátím za vysokého vakua.
Získá se 17,8 g požadované sloučeniny, což odpovídá výtěžku 60,5 %. Produkt je totožný se sloučeninou připravenou postupem popsaným v příkladě 4.
Příklad 10
Příprava farmaceutického přípravku
250 mg l,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-mannitu se naplní polotuhé želatinové kapsle.
Claims (2)
- i. Způsob přípravy stereoisomerních l,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxyhexitů vzorce I takto vzniklý směsný ester obecného vzorce IVI лCHNICHOŘ vyznačující se tím, že se mesyluje nebo tosyluje sloučenina vzorce ΙΠCH9O — C | А иCI-IN- 0I 3CHOHICHOŘZ-лCHZO-'Í-Q kde přednostně v pyridinu nebo v aprotickém organickém rozpouštědle za použití báze, jakožto činidla vázajícího kyselinu, a naR představuje mesyl- nebo tosylskupinu, se působí bází, jako například methoxidem sodným <v bezvoďém ethanolu.
- 2. Způsob podle bodu 1, pro přípravu l,4;3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxy-L-mannitu, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije 2,5-diazido-l,6-dibenzoyl-2,5-dideoxy-L-iditu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU8080580A HU178152B (en) | 1980-03-12 | 1980-03-12 | Process for preparing 1,4,3,6-dianhydro-2,5-diazodo-2,5-dideoxy-hexitols |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS219948B2 true CS219948B2 (en) | 1983-03-25 |
Family
ID=10950248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS811780A CS219948B2 (en) | 1980-03-12 | 1981-03-11 | Method of preparation of the stereoisomere 1,4,3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxyhexite |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4332818A (cs) |
| JP (1) | JPS56166193A (cs) |
| AT (1) | AT373890B (cs) |
| BE (1) | BE887834A (cs) |
| CH (1) | CH651835A5 (cs) |
| CS (1) | CS219948B2 (cs) |
| DD (1) | DD156814A5 (cs) |
| DE (1) | DE3109532C2 (cs) |
| DK (1) | DK152676C (cs) |
| ES (1) | ES500992A0 (cs) |
| FI (1) | FI72519C (cs) |
| FR (1) | FR2478105A1 (cs) |
| GB (1) | GB2072664B (cs) |
| HU (1) | HU178152B (cs) |
| IT (1) | IT1189011B (cs) |
| NO (1) | NO151009C (cs) |
| PL (1) | PL129828B1 (cs) |
| SE (1) | SE449994B (cs) |
| SU (1) | SU1176842A3 (cs) |
| YU (1) | YU59581A (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3229412A1 (de) * | 1982-08-06 | 1984-02-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von dianhydrohexitol-gemischen aus hexitolen, dianhydro-idit enthaltende dianhydro-hexitol-gemischen und ihre verwendung zur herstellung von polymeren |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2420519A (en) * | 1939-05-31 | 1947-05-13 | Atlas Powder Co | Etherified anhydro hexitols |
| US4169152A (en) * | 1977-10-31 | 1979-09-25 | Ici Americas Inc. | Isohexide and tetrahydrofuran ethers and their carbamates in method of bringing about relaxation of skeletal musculature |
-
1980
- 1980-03-12 HU HU8080580A patent/HU178152B/hu not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-03-09 YU YU00595/81A patent/YU59581A/xx unknown
- 1981-03-09 BE BE1/10163A patent/BE887834A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-03-09 DD DD81228147A patent/DD156814A5/de unknown
- 1981-03-10 SE SE8101515A patent/SE449994B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-03-11 PL PL1981230096A patent/PL129828B1/pl unknown
- 1981-03-11 FR FR8104830A patent/FR2478105A1/fr active Granted
- 1981-03-11 IT IT20277/81A patent/IT1189011B/it active
- 1981-03-11 GB GB8107594A patent/GB2072664B/en not_active Expired
- 1981-03-11 FI FI810760A patent/FI72519C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-03-11 DK DK111481A patent/DK152676C/da active
- 1981-03-11 CS CS811780A patent/CS219948B2/cs unknown
- 1981-03-11 NO NO810839A patent/NO151009C/no unknown
- 1981-03-11 ES ES500992A patent/ES500992A0/es active Granted
- 1981-03-11 CH CH1641/81A patent/CH651835A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-11 US US06/242,709 patent/US4332818A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-03-12 DE DE3109532A patent/DE3109532C2/de not_active Expired
- 1981-03-12 AT AT0113181A patent/AT373890B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-12 JP JP3469181A patent/JPS56166193A/ja active Pending
- 1981-03-12 SU SU813260548A patent/SU1176842A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2072664B (en) | 1983-09-21 |
| PL129828B1 (en) | 1984-06-30 |
| FI72519C (fi) | 1987-06-08 |
| PL230096A1 (cs) | 1982-08-02 |
| DE3109532C2 (de) | 1986-01-30 |
| NO151009C (no) | 1985-01-23 |
| NO151009B (no) | 1984-10-15 |
| SU1176842A3 (ru) | 1985-08-30 |
| DK152676C (da) | 1988-08-22 |
| BE887834A (fr) | 1981-09-09 |
| HU178152B (en) | 1982-03-28 |
| CH651835A5 (de) | 1985-10-15 |
| IT8120277A0 (it) | 1981-03-11 |
| ES8201584A1 (es) | 1982-01-16 |
| IT1189011B (it) | 1988-01-28 |
| YU59581A (en) | 1983-09-30 |
| SE8101515L (sv) | 1981-09-13 |
| DK152676B (da) | 1988-04-11 |
| FR2478105A1 (fr) | 1981-09-18 |
| IT8120277A1 (it) | 1982-09-11 |
| DD156814A5 (de) | 1982-09-22 |
| GB2072664A (en) | 1981-10-07 |
| FR2478105B1 (cs) | 1983-11-18 |
| US4332818A (en) | 1982-06-01 |
| DE3109532A1 (de) | 1981-12-24 |
| SE449994B (sv) | 1987-06-01 |
| ATA113181A (de) | 1983-07-15 |
| JPS56166193A (en) | 1981-12-21 |
| ES500992A0 (es) | 1982-01-16 |
| NO810839L (no) | 1981-09-14 |
| FI810760L (fi) | 1981-09-13 |
| FI72519B (fi) | 1987-02-27 |
| AT373890B (de) | 1984-02-27 |
| DK111481A (da) | 1981-09-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100191774B1 (ko) | 피라졸로[1,5-알파] 피리미딘 유도체 및 이것을 함유하는 항염증제 | |
| DE69027235T2 (de) | Xanthinderivate | |
| PT86120B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de n9-ciclopentil- adenina | |
| JP2002529467A (ja) | 勃起不全治療に効果を持つピラゾロピリミジノン化合物 | |
| JPS6011037B2 (ja) | アミノジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン類の製造法 | |
| CA1244411A (en) | Aminodesoxy-1.4;3.6-dianhydrohexitol nitrates, processes for their preparation and pharmaceutical composition | |
| RU2109743C1 (ru) | Производные галантамина и фармацевтическая композиция | |
| EP0130555A2 (en) | Dibenz (b,e) oxepin derivatives | |
| JP2023553057A (ja) | アミノピリジン系化合物及びその使用 | |
| JPS63104980A (ja) | ピペリジン−４−イル−四環式ベンゾジアゼピン類およびその製法 | |
| FR2502622A1 (fr) | Derives d'imidazo (1,2-a) pyrimidines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2611718A1 (fr) | Analogues d'amino prostaglandines 7-oxabicycloheptane substitues, a action therapeutique | |
| DE69524388T2 (de) | 4-amino-6-substituierte mycophenolsäurederivate mit immunsuppressiver wirkung | |
| US4956384A (en) | 1,4:3,6-dianhydrosorbitol 2-mononitrate and 5-mononitrate esters and pharmaceutical compositions therefrom | |
| US4585589A (en) | Water-soluble alkanoyloxy and alkoxycarbonyloxy rifampicin derivatives, process for its preparation, intermediates, and its pharmaceutical composition as antibacterials | |
| CS219948B2 (en) | Method of preparation of the stereoisomere 1,4,3,6-dianhydro-2,5-diazido-2,5-dideoxyhexite | |
| US4364953A (en) | 2-0- and 5-0-Substituted 1.4;3.6-dianhydrohexitol mononitrates and pharmaceutical composition | |
| ES2897496T3 (es) | Procedimiento para la preparación de un compuesto usado como antagonista del receptor de mineralocorticoides | |
| US4542137A (en) | Alkylaminodesoxy-1.4;3.6-dianhydrohexitol nitrates substituted by purine bases and pharmaceutical compositions | |
| JPS61158961A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
| US4002756A (en) | Useful pro-drug forms of theophylline | |
| HU193274B (en) | Process for preparing phenthiazines | |
| EP0292400A1 (fr) | Dérivés du Spiro (4,5) décane, leur procédé de préparation et les compositons pharmaceutiques les renfermant | |
| US4500708A (en) | Benzothiazine derivatives | |
| US2296167A (en) | Acyl derivatives of vitamin b6 and process of making the same |