JPS6011037B2 - アミノジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン類の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はアミノジベンゾ【ｂ・ｄ］ピラン類の製法、更
に詳しくは薬理学的活性を有するテトラヒドロおよびへ
キサヒドロ１ーアミノー３ーアルキル一冊−ジベンゾ［
ｂ・ｄ］ピラン類の製法に関する。 本発明目的化合物は一般式： および 〔式中、Ｒ、ＲＩおよびＲ２はそれぞれ水素またはメチ
ル、Ｒ３はアミ／、低級アルキルアミノ、ジ（低級）ア
ルキルアミノまたは低級アルカノィルアミノを表わす。 ａｌｋは炭素数１〜１０のアルキルまたは炭素数３〜８
のシクロァルキルを表わす。〕で示される。 本発明目的化合物は抗抑うつ剤、抗不安剤または鎮痛剤
として有用なる化合物である。 本発明は式： 〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびａｌｋは前記と同意義。 〕で示される化合物と水素化アルカリ金属を反応させて
、そのアルカリ金属塩を得、このアルカリ金属塩と２ー
フェニルー４−ク。ロキナゾリンを反応させて化合物〔
ｍ〕の２′ーフェニルー４′ーキナゾリニルオキシ譲導
体を得、この誘導体を加熱することにより転位させて化
合物〔ｍ〕の２ーフェニル−４′−オキソー３′ーキナ
ゾリニル誘導体を形成せしめ、さらにこの譲導体を不活
性中溶媒中、アルカリで処理することによって式〔１〕
または〔ｌａ〕で示される本発明目的化合物を製造する
方法を提供するものである。１９４位辛代にイリノイ大
学において、ロジャー・アダムス（Ｒｏ度ｒＡ独ｍｓ）
教授指揮下のグループはインド産の麻すなわちインド大
麻の活性成分（キヤンナピス・サテイバ（ＣａｎＭｂｉ
ｓｓａｔｉｖａ）かち得られる樹脂性物質）について研
究を行った。 その結果によると大麻（Ｃａ皿ａｂｉｓ）中に含まれる
活性化合物は一般式：〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３お
よびａｌｋは前記と同意義。 数字は命名法による位置番号を示す。〕で示されるジベ
ンゾ【ｂ・ｄ］ピラン環系と同じ基本環系を有すること
が明らかにされた。その活性成分はＲ、ＲＩおよびＲ２
がメチル、Ｒ３がヒドロキシ、ａｌｋがｎ−ペンチルで
あるジベンゾ［ｂ・ｄ］ピラン〔１〕すなわち△８、△
９または△６ａ（ｌｏａ）位に二重結合を有するテトラ
ヒドロカンナビノールであると考えられた。△６ａ（１
ｏａ）位に二重結合を有するテトラヒドロカンナビノー
ルの合成法については競中、米国特許第２４１９９３５
号に記載されている。ａｌｋで表わされる基がｎ−ペン
チル以外の基である△母（ｌｏａ）一テトラヒドロカン
ナビノールの合成法についてはアダムスの二番目の特許
すなわち米国特許第２５０９総６号に記載されている。
△財（ｌｏａ）−テトラヒドロカンナビノールの光学活
性誘導体についてはアダムスの米国特許第２４１９９３
４号、△８ および△９ ーテトラヒドロカンナビノー
ルの合成法については共にァダムスの米国特許第２４１
９９３６号に開示されている。１９鼠年にガオニ（Ｇａ
ｏｎｉ）およびメコウラム（Ｍｅｃｈｏのａｍ）はイン
ド大麻に含まれている活性成分は△９ーテトラヒドロカ
ンブビノールであると発表した。 インド大麻が有する典型的な薬理活性は△舷１側ーテト
ラヒドロカンナビノールに困るのであるが、ガオニおよ
びメコウラムの方法（ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエティー第８６巻１６４６頁（１９
６４年）参照。）によれば、実際にインド大麻の樹脂状
分画中に△＆（１０ａ）ーテトラヒドロカンナビノール
を認めることが出来ないとのことである。ａｌｋで表わ
されるアルキルがｎ−ペンチル以外の基である△母（１
０１）ーテトラヒドロカンナビノール類は多数製造され
ている。 それらの製造法についてはプロプレム・オブ・ドラッグ
・デイベンダンスーキヤンナビス（マリヤーナ）・セレ
クテド・パイプリオグラフィー（１９５０〜１９６７年
）（米国保健・教育・福祉省・ＦＤＡ・医薬品局・ザ・
メディカル・リタラチュア−・ブランチ縁アデンダム１
、サブスタンシス−オカリング・ナチユラリイ・イン・
マリヤーナ・ｅｔｃ。（ワシントンＤ．Ｃ．在ィスベル
１９６３王刊））に記載されている。上記文敵およびリ
ースント・アドバンシス・イン・ザ・ケシストリー・オ
ブリ・ツシユ（メコウラムおよびガオニ著）並びにフオ
ルシユリツテ・デル・ヘミー・オルガニツヘル・ナチユ
アシユトッフェ（シュプリンガー著（１９７必王）〕第
２５篭１７５頁と題する評論雑誌にはマリヤーナ中に自
然に生成する成分の合成法およびその構造並びに種々の
実験によって製せられる類似化合物の合成法およびその
構造に関する広範な文献が収録されている。この評論雑
誌には、特に下記に挙げる特定の論文が収録されている
：ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサ
エティー第８９等４５５１頁（１９６７年）（スミス著
）、ジャーナル・オプ・ジ。アメリカン・ケミカル・ソ
サエティー第８袋萱２０７９頁（１９６６王）、同８甥
蓋５９３４頁（１９６７年）（いづれもカールステイー
ド著）、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル
・ソサエティー第８３蓋１８３４頁（１９６２王）（モ
シヤー著）、ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエティー第※巻３６刀頁（１９６３王）（テ
ィラー著）、ヘルベティカ・ヒミカ・アクタ第５坤蓋１
４１６頁（１９６７年）（ベトルジルカ著）。上記化学
文献からの参照例の他に以下に挙げる米国特許明細書に
もカンナピノール類の製造法について特定の記載がなさ
れている：米国特許第３３８８１３６号、米国特許第３
６３９４２７号、米国特許第３６６８２２４号、米国特
許第３６９４４６４号、米国特許第３５６０５２８号、
米国特許第３６３６０５８号およびそのいづれにも同様
に引用されている引用文献。アミノを含む置換基が結合
しているベンゼン環またはテトラヒドロベンゼン環から
なるジベンゾ［ｂ・ｄ］ピラン類については米国特許第
３６４９６５び号および米国特許第３６７６４６２号‘
こ記載されており、前者の明細書にはアミノアルキルを
含む△９ーテトラヒドロカンナビノールのェステル類お
よび３位に異なるアルキルを有するその誘導体、後者の
明細書には１または３位にアミノァルキルを有するジベ
ンゾ【ｂ・ｄ］ピラン類について開示されている。 そしてこれらの化合物は中枢神経系に対する特性または
中枢神経系に対する活性を有するものとして記載されて
いる。しかしＲ３がアミノ（ただしＲ、Ｒ１、Ｒ２およ
びａｌｋで示される置換基名およびテトラヒドロベンゼ
ン環中の二重結合の正確な位置にかかわりなく。）であ
るジベンゾ［ｂ・ｄ］ピラン〔１〕に関する記載は文献
中に見し、出すことは出来ない。次に本明細書で用いる
各置換基を定義すればつぎのとおりである。 低級アルキルなる藷は炭素数１〜３のアルキル（たとえ
ば、メチル、エチル、ｎープロピル、イソプロピル）を
意味する。 同様に低級アルカノィルなる語は炭素数１〜３のアルキ
ル（たとえば、アセチル、プ ロピオニル、ブチリル、ィソブチリル）を意味する。 ａｌｋなる語はアルキルを意味し、次のものが包含され
る（但し、次に挙げるものだけに限定されない。 ）：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｓ
ｅｃーブチル、ｎーブチル、イソブチル、イソアミル、
ｔーアミル、ｎーアミル、２ーベンチル、３−ペンチル
「 ３ーメチルー２−ブチル、２ーヘキシル、１ーヘキ
シル、３ーヘキシル、４−メチル−１ーベンチル、３−
メチル一１ーベンチル、３ーメチルー２−ペンチル、ネ
オベンチル、３１３−ジメチルー１ーブチル、３・３ー
ジメチル−１ーベンチル、３１３０４ートリメチルー１
−ペンチル、２・２・４−トリメチル−１ーベンチル、
２１４・４ージメチルー２ーベンチル、イソーオクチル
、イソヘプチル、ｎ−へプチル「 ２ーヘブチル、３ー
ヘプチル、４ーヘプチル、２ーオクチル、３ーオクチル
、４ーオクチル、ｎーノニル、２一／ニル、４一／ニル
、５ーノニル、４−メチル−２−オクチル、２−ｎ−プ
ロピルー１−へキシル、ｎ−デシル、イソデシル、４−
デシル、１一メチルシクロベンチル、２一メチルシクロ
ベンチル、シクロプロピル、シクロブチル、２ーメチル
シクロプチル、シクロベンチル、１一メチルシクロヘキ
シル、３−メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル、２
−メチルシクロヘプチル、シクロオクチルなど。本発明
方法で用いる出発物質は式： 〔式中、Ｒ、ＲＩＲ２およびａｌｋは前記と同意義。 〕で示される。上記式〔ｍ〕で示すことが出来る△６ａ
（１０ａ）７・８・９・１０−テトラヒドロー１−ヒド
ロキシ−３一アルキルー６・６・９一トリメチルー母Ｈ
−ジベンゾ［ｂ・ｄ］ピランは１９６４王代にイリ／ィ
大学でロジャーおよび共同研究者によってはじめて製造
された（たとえば、米国特許第２４１９９３５号および
同第２４１９班４号参照。 ）。イリノイ大学の研究所で開発された方法による出発
物質〔ｍ〕の製法を説明すると次のとおりである：５ー
アルキルレゾルシノールをベンゼン溶液中、オキシ塩化
燐縮合剤の存在下、シクロヘキサノン−２ーカルボン酸
エチルェステル（または対応する５−メチル誘導体）と
縮合させて、式：〔式中、Ｒおよびａｌｋは前記と同意
義。 〕で示されるペンゾピロンを得る。このペンゾピロン〔
ロ〕をメチルグリニヤール試薬で処理し、ついで反応物
を酸性にしてＲＩおよびＲ２がメチルである△母（１０
ａ）−テトラヒドロジベンゾピラン出発物質〔ｍ〕を得
ることが出来る。 この化合物は式：〔式中、Ｒおよびａｌｋは前記と同意
菱。〕で示される。別法によりペンゾピロン

〔０〕をベ
ンゼン中、水素化アルミニウムビスメトキシェトキシナ
トリウムで還元して２−（２−ヒドロキシメチル）−△
１−シクロヘキセニル）一５−（要すればアルキル）レ
ゾルシノールを得、これをベンゼン中、酸化アルミニウ
ムで処理して閉環し、ＲＩおよびＲ２が共に水素である
出発物質〔ｍ〕を得ることが出釆る。上記後者の方法を
用いた出発物質〔ｍ〕の合成法について詳述すると次の
とおりである：無水ベンゼン２５の‘中水素化アルミニ
ウムビスメトキシェトキシナトリウム（ベンゼン７０％
）の溶液２２の‘をフラスコ（３００の【客）に入れる
。 この溶液を約０℃に冷やし、ベンゼン５０必中△６ａ（
ｌｏａ）−７・８・９・１０ーテトラヒドロ−１−ヒド
ロキシー３一（１′・２−ジメチルヘプチル）一９−メ
チル一６−ジベンゾピロン原料物質〔Ｄ〕４夕を徐々に
添加する。添加完了後、反応混合物を室温にあた）め、
この温度で更に１時間糟拝する。ついで溶液を約０℃に
冷やし、１０％水性塩酸２００の‘をゆっくりと追加す
ることにより、生成した鍔化合物および残留する過剰の
水素化アルミニウムを分解する。有機層を分離し、水層
をエーテル２００の‘で２回抽出する。エーテル綾出液
をはじめの有機層と合し、全量を乾燥する。この溶媒を
減圧下に蒸発させて２‐（２−ヒドロキシメチル）−５
′ーメチルー△１一（シクロヘキセニル）一５一（ｒ・
２−ジメチルヘプチル）レゾルシノールからなる白色結
晶性固体４夕を得る。この生成物の該磁気共鳴スペクト
ル（ＮＭＲ）（ＣＤＣ１３−ＤＭＳＯ一も）一Ｃ比‐０
一、３．８６（ｓ）、芳香族、６．５６（ｓ）。この粗
トリオール生成物をさらに精製することなくベンゼン約
２００の【に溶解し、これに中性の活性アルミナ（グレ
ード１）８夕を加える。水除去装置を用いて反応混合物
を一夜健枠下に還流する。アルミナ十８夕を追加し、さ
らに２独時間還流、蝿拝をつづける。アルミナを炉去し
、反応混合物を減圧下に蒸留乾固した後、粘穂な油状の
生成物を得る。この油状物を含むベンゼン溶液をシリカ
ゲル６０タ上ベンゼン３００の‘を溶離剤として用いク
ロマトグラフィーに付して△範（１０ａ）−７・８・９
・１０ーテトラヒドロー１ーヒドロキシ−３−（１′・
２ージメチルヘプチル）一９−メチル一冊−ジベンゾ［
ｂ・ｄ］ピラン出発物質〔ｍ〕からなる粘穂な油状物２
．２夕を得る。この油状物はその後徐々に結晶化する。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）−Ｃ凡一〇一、４．３５６（ｓ）
、ＯＨ、４．８０６（ｓ）、芳香族、６１０６（ｄ．Ｊ
＝ｌｃｐｓ）、６．２５（ｄ．Ｊ＝ｌｃｐｓ）。分子イ
オンｍ／ｅ：３４２。元素分析、Ｃ２３日３４０２とし
て、計算値：Ｃ、８０．６５％：日、１０．０１％。実
測値；Ｃ、８０．４８％：日、９．８１％。つぎに挙げ
る△剛１０ａ）−７・８・９・１０−テトラヒドロー１
−ヒドロキシー３ーアルキル−６・６−デスージメチル
ジベンゾ［ｂ・ｄ］ピラン出発物質〔ｍ〕（任意に、９
位をメチルで置換したもの）も上記の方法で製すること
が出来る：△６ａ（１０ａ）一７１８・９・１０ーテト
ラヒドロ−１ーヒドロキシー３・９ージメチル−ａＨ−
ジベンゾ［ｂ・ｄ］ピラン（融点１２８〜１２９ｑＣ）
。△６ａ（ｌｏａ）−７・８・９・１０ーテトラヒドロ
ー１ーヒドロキシ−３−ｎーベンチルー９ーメチル−母
日一ジベンゾ［ｂ・ｄ］ピラン（融点１３１〜１３２℃
）。△６ａ（１０ａ）一７・８１９・１０−テトラヒド
ロ−１−ヒドロキシー３−（１′・１′−ジメチルヘプ
チル）−９‐メチル一組‐ジベンゾ［ｂ・ｄ］ピラン（
元素分析、Ｃ２３比４０２として計算値：Ｃ、８０．６
５％；日、１０．０１％。実測値：Ｃ、８０．４７％：
日、１０．１１％）。△鱗（１０ａ）一７・８・９・１
０−テトラヒドロー１ーヒドロキシ−３一（２′一メチ
ルシクロヘキシル）−９‐メチル一組‐ジベンゾ［ｂ・
ｄ］ピラン（融点１６９〜１７０こ０）。上記出発物質
〔皿〕の製造のために有用なるピロン原料物質ｍ〕はア
ダムスおよびその共同研究者の方法によって得られる（
ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエ
ティー第６２蓋２４０５頁（１９４０年）。同第６袋篭
１９７３頁（１９４１年）。同第７碇萱６６４頁（１９
４８年）参照）。９位にメチル基が存在しないピロン出
発物質〔ｍ〕または３位に２一メチルシクロヘキシルが
存在するピラン出発物質〔ｍ〕はアダムスおよび共同研
究者の上記引例刊行物中に記載されている方法と全く同
様の方法によって製することが出来る。 ＲＩおよびＲ２のうち一方のみがメチルであるピラン出
発物質〔ｍ〕はメチルグリニヤール試薬を当量もしくは
それ以下の量を使用する以外は前記グリニャール試薬法
と同じ方法により製することが出釆る。本発明目的化合
物〔１〕および〔ｌａ〕は前述の如く、光学異性体を有
する。 これらの異性体に対応する出発物質の光学異性体および
その製法についてつぎに説明する。Ｒがメチル、ＲＩお
よびＲ２が共に水素または共にメチルである出発物質〔
ｍ〕は、９位の側鎖基（Ｒ）の炭素原子が不整であるか
ら、二種の光学的に活性な形態として存在することが出
来る。 （上記化合物〔ｍ〕中のａｌｋで表わされるアルキル側
鎖が１・２ージメチルヘプチルの如く、その中に不整炭
素原子が存在する基であると、化合物〔ｍ〕の上記合成
法は立体化学的な複雑さを増すであろう。）。前記アダ
ムスおよび共同研究者は立体異性体が存在する可能性を
認め、ＲＩおよびＲ２がメチル、ａｌｋがｎーベンチル
もしくは不整中心を有しないアルキル基である出発物質
〔ｍ〕のＤおよびＬ異性体の製造法について研究した。
その結果、８ーケトェステル類すなわちＤ（十）５−メ
チルシクロヘキサノンー２−カルボン酸エチルエステル
またはＬ（一）５ーメチルシクロヘキサノン−２−カル
ボン酸エチルヱステルを用いることによって上記出発物
質〔ｍ〕の異性体製造に用いられる光学活性ピロン原料
物質

〔０〕の製法が完成された。光学活性を有する８ー
ケトェステル類を用いて上記光学活性ピロン原料物質〔
Ｄ〕を経て出発物質〔ｍ〕のＤおよびＬ異性体を製造す
る反応において、光学活性ジベンゾピラン原料物質〔ロ
〕をメチルグリニャール試薬と反応させてＲＩおよびＲ
２が共にメチルである出発物質〔ｍ〕を得るか、もしく
は水素化物で還元しついで閉環する方法を用いてＲ１お
よびＲ２が共に水素である出発物質〔ｍ〕を得ることに
より光学活性ジベンゾピラン出発物質〔ｍ〕すなわちそ
のＤおよびＬ異性体を製することが出来る。３位の側鎖
が不整炭素原子を含む原料物質

〔０〕（たとえば、３位
の側鎖が１・２−ジメチルヘプチルであるものを使用す
る場合、得られる出発物質〔ｍ〕は更にジアステレオマ
−として存在するであろう。 たとえば、△鱗（１０ａ）−７・８・９・１０ーテトラ
ヒド。−１ーヒドロキシー６・６・９−トリメチルー３
−（１′・２ージメチルヘプチル）−母Ｈ−ジベンゾ［
ｂ・ｄ］ピラン出発物質〔ｍ〕には３つの不整中心、す
なわち３位側鎖内に２つ、および９位側鎖に１つの不整
中心があり、従って４種のラセミ対として認められる８
種のジアステレオマーが得られる。このような出発物質
（ｍ〕の光学異性体の純品は、上記反応で得られた最終
生成物である出発物質〔ｍ〕の異性体を光学分割するか
、レゾルシノール中間生成物の製造に光学活性を有する
アルキル基を用いるか、レゾルシノール中間体生成物を
４種の異性体に光学分割するか、上記例の如き光学活性
を有するシクロヘキサノンカルボン酸ェステル原料物質
を用いるかまたはこれらの公知の方法を組合せて用いる
ことによって得ることが出来るｏ光学活性を有する５−
メチルシクロヘキサノンー２−カルボン酸エチルェステ
ルを用いて製した光学活性を有するジベンゾピラン出発
物質〔ｍ〕は次の光学異性体を包含する：ｄ（十）およ
び１（一）△鱗（１０ａ）−７・８・９・１０ーテトラ
ヒドロー１ーヒドロキシー３一（１′・１′ージメチル
ヘプチル）−６・６・９‐トリメチル一服‐ジベンゾ［
ｂ・ｄ］ピラン（ｄ（十）異性体の比碇光度〔Ｑ〕Ｄ＝
十１４２．５０。 １（一）異性体の比旋光度〔Ｑ〕Ｄ＝一７８．２０（エ
タノール中））。 △剛ｌｏａ）一７・８・９・１０ーテトラヒドロ−１ー
ヒドロキシ−３−（１′・１′−ジメチルヘプチル）−
９−メチル一組‐ジベンゾ［ｂ・ｄ］ピラン（ｄ（十）
異性体の〔Ｑ〕Ｄ＝＋１２７。 １（一）の〔Ｑ〕Ｄ＝−５５０（ＣＤＣ１３））。 つぎに、上記記載の方法によって得られた出発物質〔山
〕およびその光学異性体を用いた本発明目的化合物〔１
〕および〔ｌａ〕の製造法を説明する。 １−ヒドロキシー３−アルキルジベンゾピラン出発物質
〔ｍ〕を適当な溶媒（たとえば、ジメチルホルムアミド
）に溶解し、水素化ナトリウムと反応させてフェノール
環に存在するヒドロキシと結合させナトリウム塩を形成
せしめる。 ついでこのナトリウム塩と２−フェニルー４ークロロキ
ナゾリンとを反応させて２′−フヱニル−４′−キナゾ
リニルオキシ誘導体を得る。ついでこのキナゾリニルオ
キシ中間体を転位させてＺ−フェニル−４′ーオキソー
３′ーキナゾリニル誘導体を得る。この転位したキナゾ
リニル誘導体をエチレングリコール中アル，カリ（たと
えば水酸化カリウム）で処理してキナゾリニル基を加水
分解し、本発明目的化合物〔１〕である△＆（ｌｏａ）
−７１８・９・１０−テトラヒドロ−１−アミノ−３−
アルキルー母日一ジベンゾ【ｂ・ｄ］ピラン（６および
９位に、メチル基が任意に存在してよい。）を製造する
ことが出来る。上記本発明方法により製した本発明目的
化合物〔１〕の１−アミノ基は、標準的な方法により容
易にこれをアシル化またはメチル化することが出来る。
たとえば、上記方法で製した本発明目的化合物〔１〕を
標準的なアシル化法（たとえば不活性溶媒中アシルハラ
ィドまたは酸無水物を用いる方法）によってアシル化す
ることが出来る。また、本発明化合物〔１〕を還元的に
ホルミル化してジメチルアミノ譲導体を得るか、または
、アミノ基とホルミルィミダーゾルを反応させることに
より１ーホルミルアミノ誘導体を製し、これを水素化ア
ルミニウムジメトキシェトキシナトリウムで容易に還元
してモノメチルアミノ譲導体を得ることが出来る。本発
明目的化合物〔ｌａ〕は式： 〔式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびａｌｋは前記と同意義〕
で示されるへキサヒドロジベンゾピラン出発物質〔ｍａ
〕を上記方法と同様にアミノ化することによって製造す
ることが出来る。 このへキサヒドロ出発物質〔ｍａ〕は対応する出発物質
〔血〕を水素化することによって容易に製造することが
出来る。次に実施例を挙げて本発明の具体的実施態様を
説明す。 実施例は本発明における特定の実施例を説明するもので
あって、これらが本発明の技術的範囲を制限するものと
理解されてはならない。実施例 １凶 △６１Ｍａ）一
１−（２ーフエニルー４′ーキナゾリニルオキシー３一
（１′・２−ジメチルヘプチル）一７・８・９・１０ー
テトラヒドロ−６・６・９−トリメチルーａＨージベン
ゾ【ｂ・ｄ］ピランの合成：−ジメチルホルムアミド（
ＤＭＦ）３００叫中△６４（１０３）一１−ヒドロキシ
−３一（１′・ジージメチルヘプチル）−７・８・９・
１０ーテトラヒドロ−６１６・９ートリメチルー母日一
ジベンゾ［ｂ・ｄコピラン１９．８夕を含む溶液を製す
る。 この鷹拝溶液に鉱物油中水素化ナトリウム３．１夕を含
む５０％懸濁液を急速に加える。１時間後、溶液からの
水素ガスの放散が止む。 次に、２−フエニル−４ークロ。キナゾリン１４．２夕
を急速に加え、混合物を１５０〜１６０ｑｏで加熱しな
がら約２時間損拝する。反応混合物を冷やし、ついで約
１び０で水８００の‘に注ぐ。有機層を分離し、水層を
エーテル３００の【づつで５回抽出する。エーテル層を
合し、水洗し、乾燥する。エーテルを減圧下に蒸発させ
て反応により生成した△６ａ（１０ａ）一１一（２′−
フエニルー４′ーキナゾ、リニルオキシ）一３一（１′
・２ージメチルヘプチル）一７・８・９・１０−テトラ
ヒドロー６・６・９−トリメチル−８日ージベンゾ［ｂ
・ｄ］ピランからなる階色粘鋼油状物約３０夕を得る。
この粘稲油状物をベンゼンに溶解し、シリカゲル１００
０タ上クロマトグラフィーに付す。ベンゼンを用し、ク
。マトグラムを展開し、溶出パターンを薄層クロマトグ
ラフィーで追跡する。精製した△舷（ｌｏａ）−１−（
２′−フェニル−４′−キナゾリニルオキシ）一３一（
１′・２−ジメチルヘプチル）一７・８・９・１０−テ
トラヒドロー６・６・９−トリメチルー母日一ジベンゾ
［ｂ・ｄ］ピランを得る。収率６２％。この化合物は次
の特性を有する。入ｍａＸ（Ｍｅ。 Ｈ）：２１２机ム（２３０００）、２５７（１９２００
）。核磁気共鳴吸収スペクトル（ＮＭＲ）（ＣＤＣ１３
）６：６．６０（ｄ）、６．６５（ｄ、芳香族Ｃ−２お
よびＣ一４）、７．２〜８．５（ｍ、芳香族キナゾリン
）。質量スペクトルによる分子イオンｍ／ｅ：５７４（
ｍ／ｅ＝２５９に於て強いＭ−１５ピークを伴う）。元
素分析、Ｃ３９日齢Ｎ２０２として、計算値：８１．４
９％；日、８．０７％；Ｎ、４．８７％。美棚値：Ｃ、
８１．７６％：日、８．１０％：Ｎ、４．８０％上記の
方法によって得られる他の化合物には次のものが包含さ
れる。△６ａ（１０ａ）−１一（２−フヱニル−４′ー
キナゾリニルオキシ）−７・８・９・１０−テトラヒド
ロ−３・６・６・９ーテトラメチルー母日一ジベンゾ【
ｂ・ｄ］ピラン。 融点：１８４〜１８６℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６：２．３０（ｓ、芳香族ＣＨ３
）、６．５５（ｄ、芳香族Ｃ−２およびＣ−４）、７．
２〜８．５（ｍ、芳香族キナゾリン）。質量スペクトル
による分子イオンｍ／ｓ：４６２（ｍ／ｓ＝４４７にお
いて強いＭ−１５ピークを伴う。）。元素分析、Ｃ乳日
３ぶ２０２として、計算値：Ｃ、８０．４９％：日、６
．５４％：Ｎ、６．０６％。実測値：Ｃ、８０．２３％
：日、６．７７％：Ｎ、６．１３％。△６ａ（１０ａ）
−１−（２ーフエニル−４′ーキナゾリニルオキシ）一
３一ｎーベンチルー７・８・９・１０ーテトラヒドロー
６・６１９ートリメチル一服‐ジベンゾ［ｂ・ｄ］ピラ
ン。 融点：１３５〜１３が○（メタノールからの結晶。 ）分子イオンｍ／ｅ：５１８（ｍ／ｅ＝５０３において
Ｍ−１５ピークを伴う。）＾ｍａｘ（Ｍｅ〇Ｈ）：２５
７凧 山（２０２００）。 ＮＭ凪（ＣＤＣ１３）６：０．６５（ｄ、Ｃ−９メチル
）、１．３０（ｓ）、１．４５（ｓ、６・６−ジメチル
）、６．６５（ｄ）、６．７０（ｄ、芳香族Ｃ−２およ
びＣ−４）、７．２〜８．５（ｍ、芳香族キナゾリン）
。元素分析、Ｃ３５日斑Ｎ２０２として、計算値：Ｃ、
８１．０５％；日、７．３８％：Ｎ、５．４０％。実測
値：Ｃ、８１．００％；日、７．６４％：Ｎ、５．４１
％。△６ａ（１０ａ）−１一（２−フエニルーイーキナ
ゾリニルオキシ）一３−（１′・１′ージメチルヘプチ
ル）−７・８・９・１０−テトラヒドロー６・６・９−
トリメチル−母Ｈ−ジベンゾ［ｂ・ｄコピラン。ＮＭＲ
（ＣＤＣ１３）６：０．６５（ｄ、Ｃ−９メチル）、１
．１５（ｓ）、１．４５（ｓ、６．６ージメチル）、１
．２５（ｓ、１′・１′−ジメチル）、６．７５（ｄ）
、６．８５（ｄ、芳香族Ｃ−２およびＣ−４）、７．２
０〜８．５（ｍ芳香族キナゾリン）、分子イオンｍ／ｅ
：５７４（ｍ／ｅ＝５５９においてＭ−１５ピークを伴
う。 ）。元素分析、Ｃ３９日４６Ｎ２０２として、計算値：
Ｃ、８１．４９％：日、８．０７％；Ｎ、４．８７％。
実測値：Ｃ、８１．３５％；日、８．１８％；Ｎ、４．
６１％。△６ａ（１０ａ）−１−（２−フエニルーイー
キナゾリニルオキシ）一３一（２′一メチルシクロヘキ
シル）‐７・８・９・１０‐テトラヒドロー研ージベン
ゾ［ｂ・ｄ］ピラン。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６：６．６５（ｄ）、６．７５（
ｄ、芳香族Ｃ−２およびＣ−４）、７．２０〜８．５０
（ｍ、芳香族キナゾリン）。 分子イオンｍ／ｅ：５５４（ｍ／ｅ＝５２９においてＭ
−１５ピークを伴う。）。元素分析、Ｃの日４Ｎ２０２
として、計算値：Ｃ、８１．５８％；日、７．４０％：
Ｎ、５．１４％。実測値：Ｃ、８１．８６％；日、７．
６１％；Ｎ、４．８９％。脚 △６ａ（他）−１一（２
ーフエニルー４′ーオキソー３′ーキナゾリニル）一３
−（１′・２−ジメチルヘブチル）一７・８・９・１０
−テトラヒドロー６・６・９ートリメチルー母Ｈ−ジベ
ンゾ〔ｂ・ｄ〕ピランの製造：−△６８（１０ａ）一１
一（２−フエニルー４′−キナゾリニルオキシ）一３一
（１′・２ージメチルヘプチル）一７・８・９・１０ー
テトラヒドロ−６・６・９ートリメチルー母日一ジベン
ゾ〔ｂ・ｄ〕ピラン約６．０２夕を丸底フラスコ（２５
の‘客）に入れ、窒素雰囲気下、約３時間を要し、約３
３０ｏｏに加熱する。 上記転位反応で生成した△６ａ（１０ａ）−１一（２′
ーフエニルー４′−オキソー３′キナゾリニル）一３−
（１′・２′ージメチルヘプチル）一７・８・９・１０
ーテトラヒドロ−６・６・９−トリメチル−母日一ジベ
ンゾ〔ｂ・ｄ〕ピランからなるガラス状残澄をベンゼン
に溶解する。ベンゼン溶液をシリカゲル２５０タ上クロ
マトグラフィーに付す。ベンゼンｌ０００の【、ついで
酢酸エチル（１％）を含むベンゼン６０００泌でクロマ
トグラムを展開する。各分画を蒸発させることにより泡
沫状黄色固体４．１４夕を得る。これは薄層クロマトグ
ラフィー（ＴＬＣ）により出発物質と異なる化合物を含
むことがわかった。得られた△６ａ（１０ａ）−１−（
２′ーフェニルー４′ーオキソー３′−キナゾリニル）
一３−（１′・Ｚージメチルヘプチル）−７・８・９・
１０ーテトラヒドロー６・６・９ートリメチルー組‐ジ
ベンゾ〔ｂ・ｄ〕ピランは次の特性を有する。＾ｍ桃（
ＥＯ。 Ｈ）：２０５の〃（５９０００）、２２７の山（４６４
００）、２６１の仏（２４００００）。ＮＭＦ（ＣＤＣ
Ｉ３）６：６３〜８．５（ｍ、芳香族）。分子イオンｍ
／ｅ：５７４（ｍ／ｅ＝５５９においてＭ−１５ピーク
を伴う。）。元素分析、Ｃ３９ＨＢＮ２０２として、計
算値：Ｃ、８１．４９％；日、８．０７％；Ｎ、４．８
７％。実測値：Ｃ、８１．２４％；日、８．０４％：Ｎ
、５．０９％。上記の方法によって得られる他の化合物
は次のものを包含する。△６ａ（１００）一１一（２ー
フエニルー４′ーオキソー３−キナゾリニル）一７・８
・９・１０ーテトラヒドロー３・６・６・９ーテトラメ
チル−母Ｈ−ジベンゾ〔ｂ・ｄ〕ピラン。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６：０．４５（ｄ、Ｃ−９メチル
）、１．３０（ｓ、６・６ージメチル）、２．３０（ｓ
、Ｃ−３メチル）、６．５０〜８．６０（ｍ、芳香族）
。 分子イオンｍ／ｅ：４６２（ｍ／ｅ＝４４７においてＭ
−１５ピークを伴う。）。元素分析、Ｃ３，日３ぶ２０
２として、計算値：Ｃ、８０．４９％；日、６．５４％
：Ｎ、６．０６％。実測値：Ｃ、８０．２１％：日、６
．７９％；Ｎ、５．９２％。△６ａ（１０ａ）一１−（
２−フエニルー４′ーオキソー３′−キナゾリニル）−
３一ｎーベンチル−７・８・９・１０−テトラヒドロ−
６・６・９ートリメチル−母Ｈ−ジベンゾ〔ｂ 。 ｄ〕ピラン。入ｍａＸ（ＣＨ３０Ｈ）：２２７の仏（５
９６００）、２６０のｒ（２８８００）。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６：１．３０（ｓ、Ｃ−６ジメチ
ル）、６．３５〜８．８０（ｍ、芳香族）。分子イオン
ｍ／ｅ：５１８（ｍ／ｅ＝５０３においてＭ−１５ピー
クを伴う。）。元素分析、Ｃ＄日３８Ｎ２０２として、
計算値：Ｃ、８１．０５％：日、７．３８％；Ｎ、５．
４０％。実測値：Ｃ、８０．９５％；日、７．３４％、
Ｎ、５．６６％。△６ａ（１０ａ）−１一（２ーフエニ
ルー４′−オキソー３′−キナゾリニル）−３一（１′
・１′ージメチルヘプチル）一７・８・９・１０−テト
ラヒドロ−６・６・９ートリメチルー母日一ジベンゾ〔
ｂ．ｄ〕ピラン。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６：６．５０〜８．５０（ｍ、芳
香族）。分子イオンｍ／ｅ：５７４（ｍ／ｅ＝５５９に
おいてＭ−１５ピークを伴う。）。元素分析、Ｃ３９日
４６Ｎ２０２として、計算値：Ｃ、８１．４９％；日、
８．０７％：Ｎ、４．８７％。実測値：Ｃ、８１．７４
％：日、７．８７％：Ｎ、５．１２％。△６ａ（Ｉ０１
）−１一（Ｚーフエニルー４′ーオキソー３′ーキナゾ
リニル）−３一（２−メチルシクロヘキシル）−７・８
・９・１０−テトラヒドロ−６・６・９−トリメチル−
ａＨージベンゾ〔ｂ・ｄ〕ピラン。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６：６．４０〜８．９０（ｍ、芳
香族）。 分子イオンｍ／ｅ：５４４（ｍ／ｅ；５２９においてＭ
−１５ピークを伴う。）。元素分析、Ｃ３７日４州２０
２として、計算値：Ｃ、８１．球％：日、７．４０％；
Ｎ、５．１４％。実測値：Ｃ、８１．２６％：日、７．
３７％：Ｎ、４．９６％。に｝ △６ａ（１０ａ）一１
ーアミノー３一（１′・２−ジメチルヘプチル）一７０
８・９・１０−テトラヒド。 −６・６１９−トリメチルー母日一ジベンゾ〔ｂ・ｄ〕
ピランの合成：−水２０の‘を含むエチレングリコール
４００の【中水酸化カリウム３０夕を含む溶液を３類フ
ラスコ（１０００の【客）中に製する。 これに△６ａ（１０ａ）一１一（２−フエニルーイーオ
キソー３′ーキナゾリニル）−３一（１′・２ージメチ
ルヘプチル）−７・８・９・１０ーテトラヒドロー６１
６・９−トリメチルー８Ｈ−ジベンゾ〔ｂ・ｄ〕ピラン
約３．５４夕を加え、得られた混合物を燭拝しつつ、約
１５０００で約１印時間加熱する。反応混合物を室温に
冷やし、ついで約ｌｏｏ０に保持された水４００机‘に
注ぐ。水性混合物をエーテル１５０の‘で４回抽出する
。エーテル抽出物を分離し、合し、この合した抽出物を
水洗し乾燥する。エーテルを減圧下に蒸発させて△＆（
ｌｏａ）−１−アミノー３一（１′・Ｚージメチルヘプ
チル）一７・８・９・１０−テトラヒドロー６・６・９
ートリメチルー母Ｈ−ジベンゾ〔ｂ・ｄ〕ピラン３夕を
粘鋼な粗油状物として得る。この油状物をベンゼンに溶
解し、シリカゲル２００タ上クロマトグラフィーに付す
。ベンゼン３０００叫を用いクロマトグラムを展開して
△剛１０ａ）−１−アミノー３一（１′・２ージメチル
ヘプチル）−７・８・９・１０ーテトラヒドロー６・６
・９−トリメチル−紺‐ジベンゾ〔ｂ・ｄ〕ピランから
なる褐色の油状物を得る。収率６０％。ＮＭＲ（ＣＤＣ
１３）６：３．７（広いｓ、アミノ）、６．０（ｄ、Ｊ
）本ｐｓ）、６．９（ｄ、Ｊ）Ｘｐｓ、芳香族Ｃ一２お
よびＣ一４）。 分子イオンｍ／ｅ：３６９（ｍ／ｅ＝３５４においてＭ
−１５ピークを伴う。）。元素分析、Ｃ２５日斑ＮＯと
して、計算値：Ｃ、８１．２４％：日、１０．６４％：
Ｎ、３．７９％。実測値：Ｃ、８１．３５％；日、１０
．４５％；Ｎ、３．９６％。上記の方法で得られる他の
化合物には次のものが包含される。 △母（１０ａ）一１ーアミノー７・８・９・１０−テト
ラヒドロ−３・６・６・９ートリメチルー母Ｈ−ジベン
ゾ〔ｂ・ｄ〕ピラン。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６：０．９５（ｄ、Ｃ−９メチル
）、１．１５（ｓ）、１．３５（ｓ、Ｃ一６ジメチル）
２．１０（ｓ、Ｃ−３メチル）、３．６５（広いｓ、ア
ミノ）、５．９５（ｄ）、６．１０（ｄ、芳香族Ｃ−２
およびＣ−４）。 分子イオンｍ／ｃ：２５７（ｍ／ｅ＝２４２においてＭ
−１５ピークを伴う。）。元素分析、Ｃ，７日２３ＮＯ
として、計算値：Ｃ、７９．３３％；日、９．０１％：
Ｎ、５．４４％。実測値：Ｃ、７９．０９％；日、９．
０９％；Ｎ、５．１６％。△鱗（１０ａ）一１−アミノ
ー３一（ｎーベンチル）一７・８・９・１０ーテトラヒ
ドロー６・６・９ートリメチルーａＨ−ジベンゾ［ｂ
．ｄ］ピラン。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６：１．２０（ｓ）、１．４０（
ｓ、Ｃ一６ジメチル）、３．７５（広い単線、アミノ）
、６．０５（ｄ）、６．１５（ｄ、芳香族Ｃ−２および
Ｃ−４）。 入ｍａＸ（Ｍｅ。Ｈ）：２３４肌山（２３４００）、２
７８仇仏（１１２００）。分子イオンｍ／ｅ：３１３（
ｍ／ｅこ２９８においてＭ−１５ピークを伴う。）。元
素分析、Ｃ２，鴇，ＮＯとして、計算値：Ｃ、８０．４
６％：日、９．９７％：Ｎ、４．４７％。実測値：Ｃ、
８０．７０％：日、９．９７％；Ｎ、４．４５％。△Ｍ
Ｉ０ａ）一１ーアミノー３一（１′・１′−ジメチルヘ
フ。チル）一７・８・９・１０−テトラヒドロー６・６
・９−トリメチルー母Ｈ−ジベンゾ〔ｂ・ｄ〕ピラン。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６：１．２０（ｓ、Ｃ−１′およ
びＣ−６メチル）、３．７５（広いｓ、アミノ）、６．
２０（ｄ）、６．３０（ｄ、芳香族Ｃ−２およびＣ−４
）。 分子イオンｍ／ｅ：３６９（ｍ／ｅ：３５４においてＭ
−１５ピークを伴う。）。元素分析、Ｃ２５日３ぶ○と
して、計算値：Ｃ、８１．２４％；日、１０．６４％：
Ｎ、３．７９％。実測値：Ｃ、８１．４５％；日、１０
．４５％：Ｎ、３．８２％。△６ａ（１０ａ）一１ーア
ミノー３一（２′ーメチルシクロヘキシル）−７・８・
９・１０ーテトラヒドロ−６・６・９−トリメチル−母
日一ジベンゾ〔ｂ・ｄ〕ピラン。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６：０．７０（ｄ、Ｃ−９メチル
）、１．００（ｄ、Ｃ−２メチル）、１．２０（ｓ）、
１．４５（ｓ、Ｃ−６ジメチル）、３．００（広いｓ、
アミノ）、６１０（ｄ）、６．２０（ｄ、芳香族Ｃ‐２
およびＣ−４）。 分子イオンｍ／ｅ：３３９（ｍ／ｅ＝３２４においてＭ
−１５ピークを伴う。）。元素分析、Ｃ２３４３ＮＯと
して、計算値：Ｃ、８１．３７％；日、９．８０％；Ｎ
、４．１３％。実測値：Ｃ、８１．１１％；日、９．６
１％；Ｎ、４．３１％。実施例 ２△６ａ（ＩＱ）一１
ーアセチルアミノー３一（１′・グージメチルヘプチル
）−７・８・９・１０−テトラヒドロ−６・６・９ート
リメチル−ｑＨ−ジベンゾ［ｂ・ｄ］ピランの合成：−
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０泌に△６ａ（１０ａ
）−１ーアミノー３一（１′・２ージメチルヘプチル）
一７・８・９・１０−テトラヒドロー６・６・９ートリ
メチルー母Ｈ−ジベンゾ〔ｂ・ｄ〕ピラソ約７３＆９を
溶かし、この溶液をフラスコ（５０の‘客）に入れ、こ
れにトリェチルアミン２１２の夕を加える。 得られた混合物を約０℃に冷やし、ＴＨＦＩＯの‘中に
溶解したアセチルクロリド１６５ｗｇを１０分を要して
加える。 ただちにトリェチルアミン・塩酸塩が沈殿する。反応混
合物を一夜放置する。つぎに水１０ｗ‘を加え、減圧下
に有機溶媒を溜去する。水性混合物をエーテル５０の‘
で３回抽出し、エーテル抽出物を合す。合した抽出物を
乾燥し、減圧下にエーテルを溜去して、上記反応混合物
中に生成した△舷（ｌｏａ）−１ーアセチルアミ／−３
一（１′・２′−ジメチルヘプチル）−７・８・９・１
０−テトラヒドロー６・６・９−トリメチル−母Ｈ−ジ
ベンゾ〔ｂ・ｄ〕ピランからなるゴム状物質を得る。こ
のゴム状物質をベンゼンに溶解し、シリカゲル５０タ上
クロマトグラフィーに付す。２％酢酸エチルを含むベン
ゼン４０００の‘を用いてクロマトグラムを展開する。 １０％酢酸エチルーベンゼン系で薄層クロマトグラフィ
ーを行ない、展開を追跡する。 出発物質と異なる物質を含む分画を合して△母（ｌｏａ
）−１−アセチルアミノー３−（１′・２ージメチルヘ
プチル）一７・８・９・１０−テトラヒドロー６・６
・９ートリメチルー句日ージベンゾ〔ｂ・ｄ〕ピランか
らなる白色泡沫状残澄６１０の９を得る。ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１３）６：２．１５（広いｓ、メチルアミ／）、６．
０５（ｄ）、６１５（ｄ、芳香族Ｃ−２およびＣ−４）
。 分子イオンｍ／ｅ：４１１（ｍ／ｅ３９６においてＭ−
１５ピークを伴う。）。元素分析、Ｃ２７日４，ＮＱと
して、計算値：Ｃ、７８．７８％；日、１０．０４％：
Ｎ、３．４０％。実測値：Ｃ、７９．１７％；日、１０
．０５％；Ｎ、３．４０％。上記の方法により得られる
他の化合物には次のものが包含される。 △舷（１０３）一１−アセチルアミノー３一ｎーベンチ
ル−７・８・９１１０ーテトラヒドロー６・６・９ート
リメチルー母Ｈ−ジベンゾ〔ｂ・ｄ〕ピラン。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６：１．２５（ｓ）、１．４５（
ｓ、Ｃ−６ジメチル）、２．１５（広い単線、アセチル
メチル）、６．４０〜７．２０（ｍ、芳香族Ｃ−２およ
びＣ−４）、？．１５（広いｓ、ＮＨ）。 元素分析、Ｃ２３日３３Ｎ０２として、計算値：Ｃ、７
７．７０％：日、９．３６％；Ｎ、３．９４％。実測値
：Ｃ、７７．５９％；日、９．２６％；Ｎ、３．９３％
。融点１７５〜１７６ｑｏ（ベンゼン一石油エーテル溶
媒混合物から再結晶後のもの）。分子イオンｍ／ｅ：３
５５（ｍ／ｅ＝３４０においてＭ−１５ピークおよびｍ
／ｅ＝３１２においてＭ−４３ピークを伴う。）。△６
ａ（１０ａ）一１ーアミノー３−（１′・２−ジメチル
ヘプチル）−７・８・９・１０−テトラヒドロー６・６
・９−トリメチル−母日一ジベンゾ〔ｂ・ｄ〕ピランの
他のアシル誘導体は本実施例で用いたアセチルクロリド
の代りに適当なアシルクロリドを用いることにより得る
ことが出来る。 実施例１に記載した１−アミノ化合物のアセチル誘導体
は実施例２に記載した方法により容易に製せられる。実
施例 ３ △剛１０ａ）−１−メチルアミノー３一（１′・２ージ
メチルヘプチル）一７・８・９・１０−テトラヒドロー
６・６・９−トリメチル−母Ｈ−ジベンゾ［ｂ・ｄ］ピ
ランの製造：−ＴＨＦ２０の【‘こ溶解した△６ａ（１
ｏａ）−１−アミノー３一（１′・２′ージメチルヘプ
チル）−７・８・９・１０ーテトラヒドロー６・６・９
−トリメチル一組−ジベンゾ〔ｂ・ｄ〕ピラン７３８ｍ
９を含む熔液をフラスコ（５０のＺ容）に入れ、ホルミ
ルイミダゾール３０Ｍを加え、得られた溶液を室温で約
２４時間魔梓する。 さらにホルミルィミダーゾル１５０の９を加え室温で一
夜連続して損拝する。溶媒を減圧下に溜去して１ーホル
ミルアミノ誘導体からなるゴム状物を得る。これをベン
ゼンに溶解し、シリカゲル５０タ上クロマトグラフィー
に付す。３〜４％酢酸エチルを含むベンゼン４０００の
‘を用いクロマトグラムに展開する。 シリカゲル上ＴＬＣにより出発物質と異なる物質を含む
ことが示された分画を合し、溶媒を減圧下に蒸発させる
。△６ａ（ｌｏａ）−１ーホルミルアミノー３一（１′
．２ージメチルヘプチル）−７・８１９・１０ーテトラ
ヒドロ−６ ，６１９ートリメチルー母日一ジベンゾ〔
ｂ・ｄ〕ピランからなる粘稲油状物約２１０の９を得る
。分子イオンｍ／ｅ：３９７（ｍ／ｅ＝３８２において
Ｍ−１５ピークを伴う。）。上記粘鋼油状物をベンゼン
約５の‘に溶解し「 この溶液をフラスコ（５０机客）
に入れる。 この溶液にベンゼン５の‘中水素化ジメトキシェトキシ
アルミニウムナトリウムを含むベンゼン溶液（７０％）
３の‘を徐々に加える。得られた混合物を室温で約１時
間燭拝し、ついで冷やす。反応混合物中の上記水素化ア
ルミニウム還元剤および生成したアルミニウム塩を１０
％水性塩酸２０の上で分解する。有機層を分離し、水層
をエーテル５０の‘で２回抽出する。エーテル抽出物を
分離し最初のエーテル層と合す。合したエーテル層をＩ
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０叫および水２０の【で洗
浄する。ついでエーテル溶液を乾燥し、減圧下に蒸発さ
せることによりエーテルを除去する。得られた△６ａ（
Ｍ）−１−メチルアミノー３一（１′・２ージメチルヘ
プチル）−７・８．９１１０−テトラヒドロ−６・６・
９ートリメチル−母Ｈ−ジベンゾ〔ｂ・ｄ〕ピランから
なるゴム状物質は次の物理的性質を有する。ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３）６：２．８５（ｓ、メチルアミノ）、６．０
５（ｄ）、６．１５（ｄ、芳香族）。 分子イオンｍ／ｅ：総３（ｍ／ｅ＝３６８においてＭ−
１５ピークを伴う。）。元素分析、Ｃ後日４，ＮＯとし
て、計算値：Ｃ、８１．４１％；Ｈ；１０．７７％；Ｎ
、３．６５％。実測値Ｃ、８１．２５％：日、１０．８
４％：Ｎ、３．５４％。△舷【１０ａ）−１ーメチルア
ミノー３−ｎーベンチル−７・８・９・１０ーテトラヒ
ドロー６・６・９−トリメチル−母Ｈ−ジベソゾ〔ｂ・
ｄ〕ピランは上記の方法により得ることが出来、次の特
性を有す。ＮＭＲ（ＣＤＣＷ６：１．２０（ｓ）、１．
４０（ｓ、Ｃ−６ジメチル）、２．８０（ｓ、メチルア
ミノ）、６．０５（ｄ）、６．１５（ｄ、芳香族Ｃ一２
およびＣ−４）。 △鰍１０１）一１ーアミ／−３一（１′・２−ジメチル
ヘプチル）−７・８・９・１０ーテトラヒドロー６・６
・９−トリメチルーｑＨ−ジベンゾ〔ｂ・ｄ〕ピランの
他のアルキル譲導体は上記で用いたホルミルィミグゾー
ルの代りに適当な置換ィミダゾールを用いることにより
得ることが出来る。実施例１【Ｃ｝の方法によって得る
ことが出来る本発明に係る１−アミノ化合物のＮ−メチ
ル誘導体は、△６ａ（１０ａ）一１ーアミノ−３−（１
′・２ージメチルヘプチル）−７・８・９・１０−テト
ラヒドロ−６１６・９−トリメチルー母Ｈ−ジベンゾ〔
ｂ・ｄ〕ピランの代りに適当な１−アミノ出発物質を用
い、実施例３の方法により同様に得ることが出来る。実
施例 ４ △６ａ（他）一１−ジメチルアミノー３−（１′’２′
−ジメチルヘプチル）‐７・８・９・１０ーテトラヒド
ロ−６・６・９−トリメチル−母Ｈ−ジベンゾ〔ｂ・ｄ
〕ピランの合成：−無水エタノール５０の上に溶解した
△６ａ（他）−１ーアミノー３一（１′・２′−ジメチ
ルヘプチル）一７・８・９・１０−テトラヒドロー６・
６・９ートリメチルー母日一ジベンゾ〔ｂ・ｄ〕ピラン
７３８雌、１０％パラジウム／炭素１２５の９および３
７％水性ホルマリン２の‘の混合物を低圧水素化装置中
、約５倣ｓｉで、約１６時間を要して水素化する。 水素化混合物を装置からとり出し、触媒を櫨去する。猿
液を蒸発乾固して△舷（ｌｏａ）−１ージメチルアミ／
−３一（１′・２−ジメチルヘプチル）一７・８・９・
１０−テトラヒドロ−６・６・９ートリメチル一組‐ジ
ベンゾ〔ｂ・ｄ〕ピランからなる油状物を得る。この残
澄をベンゼンに溶解し、シリカゲル５０タ上クロマトグ
ラフィーに付す。ベンゼン５００の‘で溶出して△６ａ
（Ｍ）−１ージメチルアミノ−３一（１′・２−ジメチ
ルヘプチル）−７・８・９・１０−テトラヒドロー６・
６・９ートリメチル一組‐ジベンゾ〔ｂ・ｄ〕ピランか
らなる粘楓油状物６６０のｏを得る。ＮＭ旧（ＣＤＣ１
３）６：２．磯（ｓ、ジメチルアミノ）、６．３５（ｓ
、芳香族）。 分子イオンｍ／ｅ：３９７（ｍ／ｅ＝斑２においてＭ−
１５ピークを伴う。）。元素分析、Ｃ幻日嫌ＮＯとして
、計算値：Ｃ、８１．５５％；日、１０．９０％：Ｎ、
３．５２％。実測値：Ｃ、８１．７７％；日、１０．７
５％；Ｎ、３．５２％。上記の方法に従って、△的（ｌ
ｏａ）−１−アミノー３一ｎーベンチルー７・８・９・
１０ーテトラヒドロー６・６・９ートリメチルー母Ｈ−
ジベンゾ〔ｂ・ｄ〕ピランをホルマリンで還元的にアル
カリ化して対応するＮ・Ｎ−ジメチル譲導体を得ること
が出釆る。ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６：２．６５（ｓ、ジ
メチルアミノ）、６．３５（ｓ、芳香族）。 分子イオンｍ／ｅ：３４１（ｍ／ｅ＝３２６においてＭ
−１５のピークを伴う。）。元素分析、Ｃ離日梼ＮＯと
して、計算値：Ｃ、８０．８８％；日、１０．３３％；
Ｎ、４．１０％。実測値：Ｃ、８１．０３％；日、１０
．４７％；Ｎ、４．０６％。実施例１【Ｃ｝の方法によ
って得られる他の１−アミノ化合物を実施例４の方法に
よりジメチル化して対応するＮ・Ｎージメチル誘導体を
得ることが出来る。１−アミノー３ーアルキルー舷・７
・８・９・１０・１の一へキサヒドロー母Ｈ−ジベンゾ
〔ｂ・ｄ〕ピラン（前記式〔ｌａ〕で示される。 ）は実施例１〜４の方法によって得た対応する△６ａ（
ｌｏａ）誘導体の接触的水素化反応によっても得ること
が出来る。この反応に用いる適当な触媒および溶媒には
酢酸中酸化第１白金またはエタノール中パラジウム／炭
素が包含される。本発明方法により得られた化合物は、
次に述べる１もしくはそれ以上の実験室的標準薬学試験
（ムリシダルラット（ｍｕｒｉｃｉｄａｌｒａｔ）、隔
膜障害ラット（ｓｅｐｔａｌ−ｌｅｓｉｏｎｅｄｒａｔ
）試験およびマウスの苦痛抑制試験）の１例またはそれ
以上の例において活性を示す。 ムリシダルラットを用いた試験における活性は抗抑制剤
および食欲抑制剤として高い有用性を示し、隔膜障害の
ラットに対する試験における活性は抗不安剤または精神
安定剤として高い有用性を示し、苦しみもがくマウスを
抑制する作用は鎮痛剤として高い有用性を示す。たとえ
ば△６ａ（１０ａ）−１−アミノ−３−（１′・２ージ
メチルヘプチル）一７・８・９・１０−テトラヒドロ−
６・６・９ートリメチル−８日ージベンゾ〔ｂ・ｄ〕ピ
ランを苦しんでいるマウスに皮下、静脈内または経口投
与するとその苦痛を抑制することが出来る。１位にアセ
トアミド基を有する対応する３−ｎ−ペンチル誘導体も
また鎮痛活性を示す。 △８ａ（１ｏａ）一１ーアミノ−３一（１′・２−ジメ
チルヘプチル）一７・８１９・１０−テトラヒドロ−６
・６・９−トリメチルー母日一ジベンゾ〔ｂ・ｄ〕ピラ
ンもまた瀕死のラツトに対する試験（１０雌′Ｘ９を経
口投与）および隔膜障害ラットに対する試験のいづれの
試験においても活性を示す。この化合物は最少有効投与
量５雌／ｋｇ（ラツトの体重）で食欲抑制剤としての活
性をも示す。１ーメチルアミノ基を有する類似の化合物
は２０の９／ｋ９の投与量で鎮痛活性を示し、△６ａ（
ｌｏａ）−１ーアミノー３一（２′ーメチルシクロヘキ
シル）−７・８・９・１０−テトラヒド０−６１６・９
ートリメチル−８日ージベンゾ〔ｂ・ｄ〕ピランを経口
投与した時、鎮痛活性を示す。 △６ａ（ｌｏａ）一１ーアミノー３−（１′・１′−ジ
メチルヘプチル）一７１８・９・１０ーテトラヒドロー
６・６・９ートリメチルーｑＨ一ジベンゾ〔ｂ・ｄ〕ピ
ランはまたムリシダルラツトを用いた分析試験で活性を
示す。本発明目的化合物は、これを経口または静脈内投
与方法を用いて投与することが出来る。 経口投与用として、この活性化合物を錠剤、差込み式ゼ
ラチンカプセルまたは水性溶媒の溶液もしくは懸濁液の
剤型に製剤することが出来る。この場合、活性成分の適
当な量をスターチまたは他の賭型剤と混合し、混合物を
差込み式ゼラチンカプセル内に充填する。同様に、活性
成分をスターチ、結合剤および糟沢剤と共に混合し、清
性成物有効量を含有する錠剤に打錠することが出来る。
投与量を少量または分割して投与するために錠剤に割れ
目をつけることが出来る。経口投与剤型の好ましい他の
剤型は適当な界面活性剤（たとえばトウィーン８０）約
１％を存在せしめた活性成分の水性懸濁液からなる。皮
下投与は低濃度（１％）の界面活性剤を含む水中活性成
分のアセトン分散懸濁液を用いて行うことが出来る。経
口または非経口投与のための好ましい薬剤型は当該分野
で公知のものである。 本発明方法を上記の△的（ｌｏａ）化合物のほか１−ヒ
ドロキシ−３ーアルキルテトラヒドロジベンゾ〔ｂ・ｄ
〕ピラン類の製造に適用出来ることは客易に理解される
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物をアルカリ金属塩の形で２−フエニル
   −４−クロロキナゾリンと反応させて２′−フエニル−
   ４′−キナゾリニルオキシ誘導体を得、これを加熱転位
   させて２′−フエニル−４′−オキソ−３′−キナゾリ
   ニル誘導体に変じ、ついでこれをアルカリで処理し、式
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を得ることを特徴とするアミノジベン
   ゾ［ｂ・ｄ］ピラン類の製造法。 ［式中、Ｒ、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ水素または
   メチル、Ｒ＾３はアミノ、ａｌｋは炭素数１〜１０のア
   ルキルまたは炭素数３〜８のシクロアルキルを表わす。 ］。２ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物をアルカリ金属塩の形で２−フエニル
   −４−クロロキナゾリンと反応させて２′−フエニル−
   ４′−キナゾリニルオキシ誘導体を得、これを加熱転位
   させて２′−フエニル−４′−オキソ−３′−キナゾリ
   ニル誘導体に変じ、ついでこれをアルカリで処理し、得
   られたアミン化合物をアルキル化して、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を得ることを特徴とするアミノジベン
   ゾ［ｂ・ｄ］ピラン類の製造法。 ［式中、Ｒ、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ水素または
   メチル、Ｒ＾３は低級アルキルアミノまたはジ（低級）
   アルキルアミノ、ａｌｋは炭素数１〜１０のアルキルま
   たは炭素数３〜８のシクロアルキルを表わす。 ］。３ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物をアルカリ金属塩の形で２−フエニル
   −４−クロロキナゾリンと反応させて２′−フエニル−
   ４′−キナゾリニルオキシ誘導体を得、これを加熱転位
   させて２′−フエニル−４′−オキソ−３′−キナゾリ
   ニル誘導体に変じ、ついでこれをアルカリで処理し、得
   られたアミン化合物をアシル化して式： ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を得ることを特徴とするアミノジベン
   ゾ［ｂ・ｄ］ピラン類の製造法。 ［式中、Ｒ、Ｒ＾１およびＲ＾２はそれぞれ水素または
   メチル、Ｒ＾３は低級アルカノイルアミノ、ａｌｋは炭
   素数１〜１０のアルキルまたは炭素数３〜８のシクロア
   ルキルを表わす。 ］。