JPH05507687A - キヌクリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はキヌクリジン誘導体に関する。本発明の化合物は、物質Ｐを拮抗化し得 る能力を有する。従って、該化合物は、腸内疾患、中枢神経系疾患、炎症、痛み 及び片頭痛のような状態の治療に有用である。本発明はまた、上記化合物を含有 する医薬組成物及び前記の状態を治療する上記化合物の使用法に関する。

Ｅ、１．　Ｗｌｌ目通１米国特許第３．５６０．５１０号には、ある種の３−ア ミノ−２−ベンズヒドリルキヌクリジンが利尿剤として有用であり、相当する非 置換３−ベンジルアミノ化合物がその中間体としての作用を有することが記載さ れている。更に、ＥＪ。

’ｉ＋＋ｘｖｓ等のＪｏｕ＋ｎｚｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｏｔｌ　Ｃｈｅａ＋ｉ ＋ｔＢ　ｙｏｌ、１８．　ｐ、５８７１（１９７５）には、３−アミノ基をエチ ルアミノ、β−フェニルエチルアミノ、β−イソプロピルアミノ又は２−フルフ リルアミノである系の他の一群にまでその研究を広げているが、フェニル基それ 自体に置換基がある例はなく、２−ベンズヒドリル基は、常に対称的に置換基が ある（か又は非置換である）。上記の文献には、これらの化合物のいずれも物質 Ｐの拮抗剤として有用であるという記載も示唆もない。

１９８９年１１４２０日に本出願人により出願された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ 　８９１０５３３８には、シス−３−［（環状）メチルアミノ］−２−［（α− 置換）アリールメチル］キヌクリジン、３−［（環状）メチルアミノ］−２−［ （α−置換）アリールメチル］キヌクリジン及びシス−３−［（環状）メチレン アミノ］−２−［（α−置換）アリールメチル］キヌクリジンが記載され、物ｉ Ｐの拮抗剤として有用であることが記載されている。１９９０年１１月２８日に 出願され、本出願人に譲渡された米国特許出願６１９．３６１には、環の１つが アミノ基で置換され、２つの環のそれぞれにおける炭素原子１つがへテロ原子で 置換され得る炭素三環式理系が記載され、それらは物質Ｐの拮抗剤として有用で あることが述べられている。（ＫＤ−引用Ｐ　Ｃ７７９７Ａ　）。

物質Ｐは（平滑筋組織に対するその速い刺激作用の故に速効性キニン族と呼ばれ ているペプチドに属し、天然に産出するウンデカペプチドである。より具体的に は、物質Ｐは鴫乳動物中で生成される（最初消 他管から単離された）生理活性神経ペプチドであり、Ｄ、　Ｆ。

Ｖｅｂｅ「等の米国特許第４．６８０．０３号に示されている特定のアミノ酸配 列を有する。病態生理学上の多くの疾病に、物質Ｐ及び他の速効性キニンが広く 包含されることは当業者に十分証明されている。例えば、物質Ｐは不安症及び精 神分裂症のような中枢神経系疾患、それぞれぜん息及び慢性関節リウマチのよう な呼吸器系及び炎症性疾病並びに潰瘍性大腸炎及びクローン病のような胃腸疾患 及びＧ回路の疾病等におけると同様に（Ｆ、５ｉｃｕｆｅｒｉ等編集、Ｄ、　Ｒ ｅｇｏｌｉの“Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｃ１ａｔｔｅｒ１１ｅｔｄＢｈｅ、　”　 Ｅｌ＋ｅｔｉｅｔ　５ｃｉｅｉｉｆｉｃ　Ｐｕｂｌｉｓｂｓ＋３　Ａ＋ｌｃ＋ｄ ＋ｓ。

１９８７、　ｐｐ、８ｓ”　９５参照）、痛み又は片頭痛の伝達の際に関与して いる［８．　Ｅ、　Ｂ、　Ｓ■ｄｂｔＢ等、　Ｊｏｕ＋ｎＩｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉ ｃｉｃｓｌＣｈｅ１＋ｌＢ、ｔｅｌ、　２５．　ｐ、１００９（１９８２）参照 ］ことが最近見出さ本発明は、次の式 又は （式中、Ｙは（ＣＨ２）、であって、ｍは１〜３の整数であり、（本明細書中、 式Ｊの基として記載する）の基であり。

ｐは０〜１の整数であり； Ｚは腋素、硫黄、アミ八Ｎ−（Ｃ−Ｃ３）アルキルアミノ又は（ＣＨ２’）。で あって、ｎは０．１又は２であり：Ｒ１は５〜７の炭素原子を有するシクロアル キル、ピロリル、チェニル、ピリジル、フェニル又は置換フェニルであって、該 置換フェニルは、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、１〜３の炭素原子 を有するアルキル、１〜３の炭素原子を有するアルコキシ、カルボキシ、アルコ キン部分に１〜３の炭素原子を有するアルコキシカルボニル及びペンジルオキシ カルボニルから選択される１〜３の置換基で置換されており；Ｒ２はフリル、チ ェニル、ピリジル、インドリル、ビフェニル、フェニル又は置換フェニルであっ て、該置換フェニルはフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、炭素原子１〜 ３のアルキル、炭素原子１〜３のアルコキシ、カルボキシ、アルコキシ部分に１ 〜３の炭素原子を有するアルコキシカルボニル及びペンジルオキシカルボニルか ら選択される１又は２の置換基で置換されており；及び Ｒ３はチェニル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル又はブロモフェ ニルを示す） の化合物及びこのような化合物の医薬的に許容し得る塩に関する。

Ｙが式Ｊの基である式Ｉの化合物は、以下に示される。

本発明の好ましい化合物は式■の化合物である。本発明の更に好ましい化合物は 、式■（式中、Ｒ及びＲ３のそれぞれはフェニル及びｐ−フルオロフェニルから 選択され、Ｒ１は２−メトキシフェニル、フェニル及び２−クロロフェニルから 選択され、２は酸素又は（ＣＨ）（ｎは０又は１）である）を有する化合物であ る。

本発明の特定の好ましい化合物は： シスー８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−クロロフェニル）メチル）−９ −アザトリシクロ［ｔ３：　１．　ａ’°９１　デカン−７−アミン； シス−８−（シフ門ニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキシフェニル）メチル）− ９−アザトリシクロ［４’、　３．１．　Ｏ’°９］　デカン−７−アミン；及 び シス−９−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキシフェニル）メチル）− 【０−アザトリシクロ［４，４，１，０５°１０１　ウンデカン−８−アミンで ある。

本発明の他の化合物は： ９−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキシフェニル）メチル）−３−チ ア−１Ｇ−アザトリクロ［４，４，１，０”　”］　］ウンデカンー８−アミン ； ９−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（’２−クロロフェニル）メチル）−３−チ ア−１０−アザトリシクロ［４，４，ｌ、０５．１Ｇ、ウンデカン−８−アミン ； ３−メチル−ト（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキシフェニル）メチル ）−３，１０−ジアザトリシクロ［４，４，１，Ｏ”　１０］ウンデカン−８− アミン；３−メチル−９−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−クロロフェニル ）メチル）−）、１Ｇ−ジアザトリシクロ！４．４．１．　ｌ１５°１０１ウン デカン−８−アミン； ３−アセチル−９−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキシフェニル）メ チル）−３，１０−ジアザトリシクロ［４，４，１Ｏ５°１０１　ウンデカン− ８−アミン：３−アセチル−９−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−クロロフ ェニル）メチル）−３，１０−ジアザトリシクロ［４，４，１，Ｏ”　１０］　 ウンデカン−８−アミン；８−（ジフェニルメチル）　−Ｎ−（（Ｓ　−フルオ ロ、　２−メトキシフェニル）メチル）−９−アザトリシクロ［４，３，１，Ｏ ”　９］デカン−７−アミン； ８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（５−クロロ、　２−メトキシフェニル）メ チル）−９−アザトリシクロ［４，３，１，０’°９１デカン−７−アミン。

５．６−ペンタメチレン−Ｌ−（（５−フルオロ、　２−メトキシ）メチルアミ ノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジン；５．６−ペンタメチレン−３−（、（ ５−クロロ、　２−メトキシ）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジ ン：５．６−トリメチレンー　３−（（”５−フルオロ、　２−メトキシ）メチ ルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌクリジン；５．６−１−リメチレン−３− （（５−クロロ、　２−メトキシ）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルキヌク リジン：９−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−（（２−メトキシ フェニル）メチル）−１０−アザドリンク口［４，４，１，０５”１０１　ウン デカン−８−アミン；９−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−Ｎ−（（ ５−フルオロ、　２−メトキシフェニル）メチル）−１０−アザトリシクロ［４ ，４，１，Ｏ”　１Ｇ＋　ウンデカン−８−アミン。

２−（ジフェニルメチル）ドデカヒドロ−Ｎ−、（２−メトキシフェニル）メチ ル）　−２１（’−１，４−メタノベンゾ［ｈ、、］］キノリンー３−アミン。

シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−７−アザトリシク ロ［４，４，Ｉ　Ｏ”　ｌＯ］　ウンデカン−９−アミン。

シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキシフェニル）メチル）− ７−アザトリシクロ［４，４，１，０５°ｔＧ、ウンデカン−９−アミン； シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−クロロフェニル）メチル）−７ −アザトリシクロ［４，４，１，０５°ｔＧ、ウンデカン−９−アミン； シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−トリフルオシスー　８−ジフェ ニルメチル−Ｎ−（（２−メトキシフェニル）メチル）−７−アザトリシクロ［ ４，３，１，０’°９１　デカン−９８−（ビス（４−フルオロフェニル）メチ ル））−Ｎ−（（２−クロロフェニル）メチル）−９−アザトリシクロ［４，３ ，１，Ｏ’°９ｊデカン−７−アミン；及び５．６−ペンタメチレン−３−（（ 、２−メトキシ）メチルアミノ’）−２−（ビス−（４−フルオロフェニル）メ チル）キヌクリジン。

式１１式■及び式■の化合物はキラル中心を含むことがあり、従って異った異性 体の形で存在し得る。本発明は、式１．■及、　び■の化合物のすべての幾何異 性体及び立体異性体、これらの混合物を包含する。

本発明はまた、式Ｉ、■及び■の放射性標識型化合物をすべて包含する。このよ うな放射性標識化合物は、動物及びヒトの両方の代謝薬物動態学の研究及び結合 アッセイにおける研究及び診断用試薬として有用である。研究上の具体的な適用 には、放射リガンド結合アッセイ、オートラジオグラフィーの研究、及び目マ１ マＯ結合研究が包含され、一方診断分野で特別適用したものには、疾病状態にお ける上げ下げ調節、炎症の関連組織における１ｎ月マ０結合、例えば免疫欠乏細 胞又は炎症性腸疾患等に直接関与する細胞のような、ヒトの脳における物質Ｐの 受容体の研究を包含する。

本発明はまた、治療の必要な哺乳類（例えばヒト）の胃腸疾患、中枢神経系疾患 、炎症性疾患、痛み及び片頭痛から選ばれる状態を治療するのに有用で、その受 容体部位における物質Ｐの作用を相殺するのに有効な量の式１１式■又は式■を 声する化合物又は医薬的に許容し得るそれらの塩、並びに医薬的に許容し得る担 体を含有する医薬組成物に関する。　。

本発明はまた、治療の必要な哺乳類（例えばヒト）の胃腸疾患、中枢神経系疾患 、炎症性疾患、痛み及び片頭痛から選ばれる状態を治療する方法に関し、その受 容体部位における物質Ｐの効果を相殺するのに有効な量の式１１式■又は式■の いずれかを有する化合物又は医薬的に許容し得るそれらの塩を上記哺乳類に投与 することからなる。

本発明はまた、哺乳類において受容体部位における物質Ｐの効果を相殺する方法 に関連し、その受容体部位における物質Ｐの効果を相殺するのに有効な量の式１ １式■又は式■のいずれかを有する化合物又は医薬的に許容し得るそれらの塩を 上記哺乳類に投与することからなる。

発明の詳細な説明 式Ｉ、■及び■の化合物は反応式１〜３に示し、以下に記載するようにして製造 し得る。

特に指示しない限り、次の反応式及び記述におけるＲ１゜Ｒ２，Ｒ３，Ｙ、Ｚ、 ｍ、ｎ及びｐは上記で定義した通りである。

反応式１ 反応式２ ×× 反応式３ ％式％ 反応式１は式■の化合物の製造方法を示している。

反応式１の方法で使用する原料物質、すなわち、式ＸＸの化合物は、反応式２及 び以下に記載する方法に従って公知の化合物から製造し得る。しかしながら式中 の２が（ＣＨ２）、でｎが０である式Ｘｘの化合物は当業者に公知であり、また ５ｃｈＩｌｅｉｄｓ＋等の、Ａｒｃｈ、Ｐｈｔｒｔ、３０９．４４７（１９７６ ）の記載と同様にしても製造し得る。

反応式１に関し、式ＸＸの化合物は式Ｒ３ＣＨＯの化合物で処理される。この反 応は代表的には反応不活性な水溶液又は有機溶媒中で実施される。適切な溶媒に は、水、低級アルコール、エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチル ホルムアミド（ＤＭＦ）　、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、メチレンクロリド 及びクロロホルムが包含される。エタノールは好ましい溶媒である。好ましくは 、反応は塩基性触媒の存在下で実施する。水酸化ナトリウムが好ましい触媒であ るが、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩及びアルコキシド のような他の塩基も、さらにトリアルキルアミン及びピリジンのような有機アミ ン塩基も同様に使用し得る。通常、反応は約ＩＯ分間〜約２４時間実施する。反 応温度は約り℃〜約２００℃が良く、溶媒の還汰温度付近が好ましい。

上記反応は式■の化合物を生成し、これは、次に弐Ｒ’ＭｇＸ（Ｘは塩素、フッ 素、臭素又はヨードである）の化合物と反応し、式Ｖの化合物を生成する。この 反応は通常、ベンゼン、エーテル、小ルエン、ヘキサン、ＴＨＦ又は酢酸エチル のような、反応に不活性な炭化水素、クロロ炭化水素又はエーテル性溶媒中で実 施される。好ましい溶媒はエーテルである。

反応は通常的１分〜約ｌＯ時間実施される。適切な反応温度は約−７σ℃〜１０ ０℃であり、０℃付近が好ましい。このようにして生成した式Ｖの化合物は次に 式ＲＣＨ２ＮＨ２を有する化合物と反応させ、次に反応混合物を還元剤で処理す ることによって、相当する所望の式■の化合物に転化される。

式Ｖの化合物とＲ’ＣＨＮＨとの反応は、代表的には反応に不活性な炭化水素又 はクロロ炭化水素溶媒中、酸性触７媒の存在下実施される。使用し得る溶媒には 例えば、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、メチレンクロリド、エ ーテル、ＴＨＦ及び酢酸エチルが包含される。使用される触媒には例えば、鉱酸 、竺・塩化チタン、モレキュラーシーブ及びショウノウスルホン酸のような有機 酸が包含される。トルエンは好ましい溶媒であり、ショウノウスルホン酸は好ま しい触媒である。。

この反応は通常はぼ室温〜約２２０℃の温度で約０．５時間〜約２４時間かけて 実施される。好ましい反応温度は約１１０℃で、ある。、ノナン（９−ＢＢＮ） 　、トリエチルシラン並びにホウ水素化ナトリウム及びトリアセトキシホウ水素 化ナトリウムのような金属水素化物が包含される。好ましい還元剤は９−　Ｂ　 Ｂ　Ｎである。

通常、還元は反応に不活性な炭化水素、クロロ炭化水素、カルボキシ炭化水素１ 、水性又はアルコール性溶媒中で実施される。

適切であり、還元剤が９Ｂｆｊ、Ｎである場合には、ＴＨＥを用いるのが好まし い。好ましい反応温度は、はぼ室温であるが、還元は、はぼ室温〜約２１１１１ ℃で寒施し得る。

反応式２は、反応式１の方法で使用する原料物質の式ＸＸ、の　、化合物の合成 を示すものである。反応式２に関し、式■の化、金物は、水のような反応不活性 溶媒中１１．３−アセトンジカルボン酸及びペン、ジルアミンと反応させる。ｐ Ｈは、例えば鉱酸を添加して約５に調整し、約０．５〜約２４時間該値付近Ｊこ 保持される。

反応は、通常はぼ室温〜はぼ溶媒の還流温度、好ましくは、はぼ室温で実施され る。この反応は式■の化合物を生成し、該化合物は次にエタノールのような低級 アルコール、カリウム１−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドの存在 下、約０℃〜はぼ溶媒の還流温度、好ましくは約５０℃でトシルイソシアン化メ チルと反応させる。該反応は式■の化合物を生成する。

該反応に適した溶媒には、ジメチル不ルホキンド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルム アミド（ＤＭＦ）　、エーテル、Ｔ）ＩＦ及びグリムを包含する。

次に式■の化合物を、気体の塩化水素で飽和された低級アルコールと反応させる 。代表的には、反応混合物を還流加熱し、混合物に水を添加し、還流を約０．５ 〜約２４時間の間続ける。該反応は、はぼ室温〜はぼ溶媒の還流温度、好ましく は還流温度で実施される。反応生成物、式■の化合物を、次にパラジウムのよう な貴金属触媒の存在下、低級アルコールのような反応に不活性な溶媒中、ギ酸ア ンモニウムを用いて還元し、式Ｘの化合物を生成する。好ましい溶媒は、エタノ ールである。還元は、施し得る。

このようにして生成する式Ｘ１、の化合物は、該化合物とブロモ酢酸エチルのよ うなハロゲン化酢酸エステルとを、低級アルコール、アセトン、アセトニトリ、 ル、ＴＨＦ、クロロホルム、ヘキサン又はトルエンのような反応に不活性な溶媒 中、はぼ室温〜はぼ溶媒の還流温度で反応させることによって、式ＸＩを有する 化合物に転化し得る。エタノール中ブロモ酢酸エチルを使用し、還流温度で反応 を実施することが好ましい。。

弐ＸＩの化合物は、次の方法で式■の相当する所望の化合物に転化し得る。第１ に、トルエン、ベンゼン又はヘキサンのような反応に不活性な炭化水素溶媒中、 はぼ室−温〜はぼ溶媒の還流温度、好ましくは、はぼ還流温度で、アルカリ金属 又はアルカリ土類金属力アルコール性、好ましくはカリウムエ、トキシドと反応 させる。次に溶媒を蒸発させ、残分を希塩酸又は希硫酸のような鉱酸中に取り出 す。エーテル性炭化水素溶媒、例えばジオキサンを任意に共溶媒として加え得る 。この最終段階も、好ましくは溶媒の還流温度、適切には、はぼ室温〜はぼ還流 温度で実施される。

式Ｉの化合物は、反応式１に記載した式ＸＸの化合物でなく、反応式３に記載し た式Ｘ■の化合物を原料物質として、反応式１及び上記゛の記載と同様の方法で 製造し得る。

反応式３は公知の化合物から式ＸＩＸの化合物の製造を示すものである。反応式 ３の原料物質である式℃の化合物はＹが式Ｊの基である次の構造式を有する： 上記化合物は当業者に公知であり、市販されている（Ａｌｄｒｉｃｂ＠、０６． １５．　５０３〜Ｇ（１９９０）　）　。

反応式３に関連し、式Ｘｔの化合物は、水又は低級アルコール、好ましくはエタ ノールのような反応不活性溶媒中、アルカリ金属アルコキシド又は水酸化物、好 ましくはナトリウムエトキシドの存在下、約０℃〜はぼ溶媒の還流温度：好まし くは約ｏ℃の温度でジエチルオキシレートと反応させる。該反応は式℃を有する 中間体を生成し、任意に濾過によって単離し得る。濾過によって単離する場合に は、同じ溶媒中に再懸濶する。

式■の化合物をシアノアセトアミドでほぼ室温〜はぼ溶媒の還流温度、好ましく は、はぼ還流温度において処理すると、式ＸＩＶの化合物を生成する。該化合物 を、次の２段階で式Ｘｖの化合物に転化する。第１に、塩酸又は硫酸のような強 い鉱酸、好ましくは濃塩酸で処理する。共溶媒として、任意に酢酸を使用し得る 。該反応は代表的には、はぼ室温〜はぼ溶媒の還流温度、好ましくはほぼ還流温 度で実施される。蒸発及び濾過後、得られる残分をチオニルクロリド中に取出し 、約０．５〜約６．９時間還流する。次に過剰のチオニルクロリドを真空下蒸発 させて除去し、残分を低級アルコールで、約０℃〜はぼ溶媒の還流温度、好まし くは、はぼ室温で処理する。

このようにして生成した式Ｖの化合物は、アセトニトリル、アセトン、メチレン クロリド又は低級アルコールのような反応に不活性な溶媒又はエーテル性溶媒中 、アルカリ金属水酸化物又は炭酸塩のような塩基又はトリアルキルアミンのよう な有機塩基の存在下、５−クロロ−１−フェニルテトラゾールで処理する。通常 、該反応は、はぼ室温〜溶媒の還流温度で実施される。還流温度が好ましい。

上記反応は、式Ｘ■の化合物を生成する。反応式３に示すように、該化合物の式 Ｘ■の相当する化合物への転化は低級アルコール中、パラジウム触媒の存在下、 はぼ室温〜はぼ溶媒の還流温度、好ましくは、はぼ還流温度でギ酸アンモニウム と反応させることによって達成される。次に、式Ｘ■の化合物を、ハロゲン化酢 酸エステル、例えばブロモ酢酸エチルと反応させる。

通常、該反応は低級アルコール、アセトン、アセトニトリル、ＴＨＦ、クロロホ ルム、ベンゼン又はトルエンのような反応に不活性な溶媒中、はぼ室温〜はぼ溶 媒の還流温度で実施する。

エタノール中ブロモ酢酸エチルを使用し、還流下反応させることが好ましい。次 に反応混合物を蒸発させ、残分を水又は低級アルコールのような溶媒中に取出し 、ホウ水素化ナトリウムのような金属水素化物還元剤で処理する。次に、反応混 合物を濃縮し、水素化を行なう。通常、水素化は白金又はパラジウムのような貴 金属触媒の存在下、約０．５〜約１００気圧の水素ガス圧下で実施する。上記還 元段階の両者は、はぼ室温〜はぼ溶媒の還流温度、好ましくは、はぼ室温で実施 する。金属水素化物還元段階は任意に省略し得る。しかしながら、該段階によれ ば収率が高くなる。

上記反応は式Ｘ■の化合物を生成し、該化合物は次のように式ＸＩＸの相当する 所望の化合物に転化される。式Ｘ■の化合物はアルカリ金属又はアルカリ土類金 属のアルコキシド、好ましくはカリウムエトキシドと反応させる。該反応の適切 な反応不活性溶媒は、ヘキサン、ベンゼン及びトルエンのような炭化水素溶媒を 包含する。適切な反応温度は、はぼ室温〜はぼ溶媒の還流温度である。還流温度 が好ましい。次に溶媒を蒸発させ、残分を希塩酸又は希硫酸のような鉱酸中に取 出す。ジオキサンのようなエーテル性炭化水素溶媒は共溶媒として任意に使用し 得る。好ましくは、該反応は、溶媒の還流温度で実施されるが、はぼ室温〜はぼ 還流温度も適切である。

式■の化合物は、以下に図示し、説明するようにして製造し適切な環状ケトン（ シクロペンタノン又はシクロヘキサノンのいずれか）を、ホルムアルデヒド及び 低級アルカン酸、好ましくは酢酸の水溶液の存在下、はぼ室温〜はぼ溶媒の還流 温度、好ましくは８０℃で、１０分間〜２４時間（好ましくは、はぼ２時間）、 ベンジルアミンと反応させる。適切な反応処理後（ＤＨを８に調整し、所望の生 成物を酢酸エチル、ハロゲン化炭化水素又は炭化水素のような有機溶媒中で抽出 する）、得られる残分をアルカン酸無水物及び鉱酸、硫酸又は燐酸のような強酸 の存在下アルコールで処理する。残分は、好ましくは、無水酢酸及び塩酸の存在 下、エタノールで処理する。反応は室温〜溶媒の還流温度、好ましくは室温で、 １０分間〜４８時間、好ましくは４時間実施し得る。反応物をエタノール及び無 水酢酸中２時間攪拌後、好ましくは塩酸を加え１．その後反応物を更に２時間攪 拌する。

前記の反応は、上述のように式Ｘｘｌの化合物を生成する。次に該化合物は、反 応式１及び２に・記載したように（即ち、反応式２で反応■→■→■→ｘ４ｘｉ →ＸＸ１次に反応式１で反応ＸＸ→■→■→■）、式■の化合物を式■の化合物 に転化するために上述した方法によって、式■の化合物に転化し得る。

別に記載しない限り、前記反応体の反応圧力は臨界的でなく、例えば通常的０， ５〜約２０気圧の反応圧力が使用され、通常、周囲の圧力で又は、周囲の圧力付 近（即ち、約１気圧で）が好ましい圧力で・ある。　２ 式Ｉ、ＩＦ及び■の化合物の大部分は塩基性の化合物なので、これらは種々の無 機及び有機の酸と種々の異なる塩を生成し得る。このような塩は動物に投与する 上で医薬的に許容し得るものでなければならないが、しばしば実際には反応混合 物からキヌクリジン塩基化合物を医薬的に許容されない塩として最初に単離し、 次に後者をアルカリ性試薬で処理して遊離塩基化合物に単純に転化して戻し、そ の後、次に後者の遊離塩基を医薬的に許容し得る酸の付加塩に転化することも望 ましい。本発明のキヌクリジン塩基化合物の酸付加塩は、塩基化合物を、水性溶 媒の媒体中又はメタノールもしくはエタノールのような適切な有機溶媒中、実質 的に当量の選択され５る鉱酸又は有機酸で処理することによって容易に製造し得 る。溶媒を注意深く蒸発させることによって、所望の固体の塩を容易に取得する 。

本発明の上記キヌクリジン塩基化合物の医薬的に許容し得る酸の付加塩を製造す るのに使用する酸は非毒性の酸の付加塩を生成するもの、即ち、塩酸塩、臭化水 素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、燐酸塩又は酸性燐酸塩 、詐酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン酸塩、酒石酸塩又は重酒石酸塩、 コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩ζ安 息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンメルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、 ｐ−トルエンスル中ン酸塩及びパモ酸塩［即ち、Ｉ、１’−メチレン−ビス−（ ２−ヒドロキシ−３−ナフトニート）］塩がある。

また、例えば、Ｒ２がカルボキシフェニルである酸性傾向の式Ｉ、Ｉｔ及び■の これらの化合物は、種々の薬理学上許容し得る陽イオンと塩基性の塩を生成し得 る。このような塩には、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、特にナ トリウム及びカリウム塩が包含される。これらの塩はすべて一般的な技術辷よっ て製造される。本発明の医薬的に許容し得る塩基性塩を製造するための試薬とし て使用される化学塩基には、式Ｉ。

■笈び■の酸性化合物と非毒性の塩基性塩を生成するものがある。このよう□な 非毒性の塩基性塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム 等のような薬理学上許容し得る陽イオンから誘導されるものが包含される。これ ら、の塩は相当する酸性化合物を所望の薬理学上許容し得る陽イオンを含有する 水溶液で処理し、次に得られる溶液を好ましくは減圧下、蒸発させて乾燥するこ とによって容易に製造し得る。またこれらは、酸性化合物の低級アルカノール溶 液及び所望のアルカリ金属アルコキシドを共、に混合し、次に得心れた溶液を前 記と同様の方法で蒸発させて乾燥することによっても製造し得る。いずれ？する ために、化学量論量の試薬を使用するのが好ましい。

枢神経系疾患、慢性関節リウマチのような炎症性疾５病及び炎症これらの化合物 は、ヒ、トを含む哺乳類の前記臨床状態のいずれかの制御及び／又は治療用の物 質Ｐ拮抗剤として治療用の用途又は局所的な経路を介して投与し得る。通常、こ れらの化合物しいが、治療される患者の体重及び条件並びに選ばれる投与の特定 の経路により必要に応じて変化し得る。しかしながら、１日に体重１ｋｇ当り約 ０，０７■〜約２１■の範囲の投与量を使用するのが最も好ましい。それにもか かわらず、選ばれる医薬製剤の型及び投与が実施される時期及び間隔と同様、治 療される動物の種類及び上記薬剤に対するその個体の応答によっても変え得る。

ある場合には、上記範囲の下限以下の投与量も更に適切であり、一方、他の場合 には多量の投与量を最初に１日中のいくつかの少量の投与量に分ければ、多量の 投与量も有害な副作用にひき起すことなく使用し得る。

本発明の活性化合物は前記の３つの経路のいずれか１つによって、単独で又は医 薬的に許容し得る担体と共に投与され、このような投与は単−又は複数投与で実 施し得る。更に特に、本発明の新規な治療薬は広範囲の異なる投与形態で投与し 得る。

即ちこれらは、タブレット、カプセル、ロゼンジ、トローチ、固型のキャンディ 、粉末、スプレー、クリーム、軟膏、坐剤、ゼリー、ゲルペースト、ローシラン 、軟膏、水性懸濁液、注射可能な溶液、エリキシル、シロップ等の形で、種々の 医薬的に許容し得る担体と結合して投与し得る。このような担体は固体の希釈剤 、又は充填剤、無菌の水性媒体及び種々の非毒性有機溶媒を含有する。更に、経 口的医薬組成物は適宜甘くするか及び／又は風味付けし得る。一般に、化合物は 約５．０重量％〜約７０重量％の範囲の濃度でこのような投与形態中に存在する 。

経口投与のためには、微品質のセルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ ム、燐酸二カルシウム及びグリシンのような種々の賦形剤を含有するタブレット を、でんぷん、好ましくはコーン、馬鈴薯又はタピオカでんぷん、アルギン酸及 びある種の珪酸複塩のような種々の崩壊剤と共に、ポリビニルピロリドン、シ」 糖、ゼラチン、及びアカシアのような顆粒化結合剤と一緒に使用し得る。更にス テアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような潤滑剤は 、しばしばタブレット化する目的のために非常に有用である。同種の固体組成物 はゼラチンカプセルにおける充填剤としても使用し得る；この関連での好ましい 材料には高分子量のポリエチレングリコールと同様ラクトース又は乳糖が包含さ れる。経口投与のために水性懸濁液及び／又はエリキシルを必要とする場合には 、活性成分は種々の甘味剤又は風味料、着色性材料又は染料と共に、及び必要な らば乳化剤及び／又は懸濁剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリ セリン及びこれらの種々の好み冬こ応じた組み合わせのような希釈剤と共に混合 し得る。

非経口投与のためには、本発明の活性化合物のゴマ油又はピーナツ油の溶液又は プロピレングリコールの水溶液を使用し得る。水性溶液は、必要ならば適宜緩衝 液（好ましくはｐＨは８より大）とし、液体希釈剤は先ず等張液にする。これら の水性溶液は、静脈注射の目的に適している。油状の溶液は関節内、筋肉内及び 皮下注射の目的に適している。無菌条件下でのすべてのこれらの溶液の調製は、 当業者に良く知られた標準的な医薬技術によって容易に達成される。更に、炎症 性条件の皮膚を治療する場合局所的に、本発明の化合物を投与することができ、 好ましくはクリーム、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏等により、標準的な医薬診 療に従って実施し得る。

本発明化合物の物質Ｐの拮抗剤としての活性は、オートラジオグラフィーによっ てタキキニン受容体を視覚化するために放射性リガンドを使用し、ウシの尾の組 織における物質Ｐの受容体部位での結合阻害力によって決定する。物質Ｐの拮抗 活性性化合物は、Ｖ、＾、　Ｃ＊５ｅｉｅｒｉ等の　］ｏｉ＋ｎｓｌ　ｏｆ　Ｂ ｉｏｌｏｇｉｃｔｌＣｈｔｓｉ＋ｌＢ、　Ｙｏｌ、２５８．　ｐ、５Ｌ５１１　 （１９ｇ３１　に報告記載された標準アッセイ法を用いて評価される。この方法 は実質的に、上記の単離したウシ組織の放射要職した物質Ｐリガンドの受容体部 位での量を５０％まで減少させるのに必要な個々の化合物の濃度を決定し、それ により、テストした各化合物の特定ＩＣ５Ｏ値を与えることを包含する。

本発明化合物の抗炎症性活性は、標準のカラゲニン誘発性ラットの足の浮腫テス ト［Ｃ，Ａ、Ｗｉｌｅ＋等；こよりＰ＋ｏｃｅｅｌｉＢｔ粁」セー１見且り視」 １μ旦ｕｙ譚−１畦ｏｇｔと±１区ユ■Ｌ・Ｖｏｌ、ｌＩｌ　、　Ｐ、Ｓ４４　 （１９６２）ｌ、：記載］で証明される。このテストで抗炎症性活性は、カラゲ ニンの足底内側注射番ご対する応答で雄のラット（重さ　１５０〜１９０＊）の 後足における浮腫の生成を阻害するパーセントで決定する。カラゲニン（よ１％ 水溶液として注射する。次に注射した足の初めと及びカラゲニン注射後３時間の 容積を測定することによって浮腫の生成を評価する。カラゲニン注射後３時間の 容積増加は個体の応答を構成する。イし合物は、薬剤治療した動物（ラット６匹 ７１群）とビヒクルだ１すを与えた対照群との間の応答の相違が、フェニルブタ ・ｌンのような標準化合物を３３■／ｋｇ経口投与して得られた結果と比較して 高い場合には活性であると考えられる。

本発明化合物の種々の精神病疾患を抑制するための弛緩剤としての本発明化合物 の抗精神病活性はモルモットの物質Ｐ−誘発性運動機能冗進の抑制性の検討によ って決定する。この検討は本発明の適切なテスト化合物と対照化合物とを、モル モットに最初に投与し、次にカニユーレを介して大脳・脳室に物質Ｐを注射し、 その後刺激に対する個体の運動応答を測定する。

次に実施例を示すが、本発明の範囲を制限するものではない。

シス−（１，４−エタノ）　−３−（フェニルメチルアミノ）−凝縮器及びＮ２ 導入口を備えた１１丸底フラスコに、エチ卯キノリン−４−カルボキシレート　 １６．３８ｇ　（８１，４９ｍｗｏｌ）　、ブロモ酢酸エチル２７．２２　ｇ　 （１６２，９８ｍｍｏｌｌ及びエタノール４００１を加えた。溶液を５日間還流 加熱し、冷却し、溶媒を真空上蒸発させる。残分をメタノニル５００ｍ１に取出 し、０℃に冷却する。次に、ホウ水素化ナトリウム６、１９　ｇ　（１６２，９ ８■ｏ　ｌ）で処理し、室温に温める。室温で１時間攪拌後、°反応混合物を濃 縮し、塩化メチレンと水の間に分配し、層を分離し、有機層を水で洗浄し、脱水 し、蒸発させた。残分を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲ ルのクロマトグラフィーにかけて、油状物１２．１３ｇ　（５１％）を得、これ を直接還元した。油状物を酢酸２、３１１ｍ１　（４１，６６ｇ鵬・１．１当量 ）及び炭素に担持した１０％パラジウム６ｇを有するエタノール２００ｍ１に取 出し、１５ｐ＋ｉ水素圧で４日間還元し、触媒及び酢酸を加えて、還元を完結さ せる（合計酢酸３１及び触媒ｌｏｇ）。次に触媒を炉去し、溶媒を蒸発させて、 残分をメチレンクロリド及び水の間に分配した。有機相を水で洗浄し、脱水し、 蒸発させた。残分を溶離液として酢酸エチル／塩化メチレンを用いたシリカゲル のり６マトグロフイーにかけて、油状物６．９９　ｇ　（５６％）を得た。

’ＨＮＭＲＣ６，ＣＤＣＩ３’Ｉ　：　９．９＝２．０　（多重線系。

１０１１１、１，１４　（重複三重線、６Ｈ）　、　２．３２　（１，Ｉｎ）、 　２．６１　（ｉ、Ｉｌｌ；２．７４　（ｍ、２Ｈ）、　３．２５．　（ｄｄｄ 、２＋１）、４゜０（重複四重線及び■、５旧。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）　：　１４．２．２０．１１．２１．５．２２．９ ゜２６．１．２９．５．３９．４．　Ａ６．．２．５１９．、５３．．７．５７ ．５．５９．８．５９’、９゜＋７１．０５．１７４．０’。

ＭＳ（％）　：　２９７　Ｉ親、、３）、、２５４．（１６１，２２５（０１， ２２４（１００）　、＋５０　Ｆ１６）、８１　（１０）　、６７　（Ｉｌｌ　 。

Ｂ、　（１，４−エタノ）デカヒドロキシリン−３−オン凝縮器及びＮ２導入口 を備えた２５０ｍ１３つ口丸底フラスコに、脱水トルエン６０１及びカリウム金 ＠２．２９　ｇ　（５ｇ’、　８３８ｍｍｏ　Ｉ）を加えた。混合物を還流加熱 し、エタノール２．７１ｍ１　（５８，８３８■ｏｌ）をゆっ（り加えた。還流 はカリウムがすべて反応するまで続け、次に１−（カルボエトキシメチル）−４ −カルボエトキシデカヒドロキノリン６、９９　ｇ　（２３，５３５ｍｍｏｌ） のトルエン３０１溶液を加えた。反応混合物を１８時間還流し、冷却し、トルエ ン溶解部分を傾写し、減圧下蒸発させる。残分を合わせ、ｌＮ−ＨＣｌ中で２４ 時間加熱した。反応混合物を冷却し、固体の重炭酸ナトリウムで中和し、塩化メ チレンで抽出した。有機相を合わせ、脱水し、蒸発させて油状物とし、これを溶 離液としてメタノール／塩化メチレンを用ゞいたシリカゲルのクロマトグラフィ ーによって精製して油状物１．５８　ｇ　’（３７，５％）を得た。

’ＨＮＭＲ（δ、ＣＤ’Ｃ１３’　）　＋　１．１”　１．５（ｍ、４’Ｈ１， １，６−１’、　９　（■、５１１）、　、１．９５　（■、ＩＮ）、　２．０ ′９（１，ＩＨ）、　２．１Ｑ　（ｌＩ、ｌｔｌ。

橋頭）　、２．６４　１■、ＩＨ）、２．８４　（ｍ、’　Ｉｌｌ、３．’１５ 　（ｍ、Ｉｆｌ）；　Ｌ２７（＋、　２Ｈ）。　′　− Ｍ　、９　’　（％）：１８０（親　１．２３）、＋７９　（親、２０１’　、 ”　＋５１（＋ｏｏ＋、＋３６　（３３＋：’ｎ３（３ｉｉ、　？２２（’３ｇ ）、　＋ｏ９（２ｏ、Ｉｏｓ　（３５）。

９７　（３ｎ　、　９６−（３０）　’＋　９５　（２ｏ、＋１２　（２７）　 、８＋゛（２ｏ）、　ｙ’ｏ（、ｙ）。

６’？　（３０）　＋’　５５　Ｆ２４）　。　゛凝縮器及びＮ２導入口を備え た２５１１丸底フラスコに、（１，４−エタノ）−デカヒドロキシリン−゛３− オン１．５８ｇ（８，８２８ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒドＬ４Ｇ’４ｇ　（１ ３ｙ２４Ｌｓｏｌ　）、エタノール４．４１及び水酸化ナトリウムｄ、Ｏ’７１ 　ｇ　（１，７６５１１１０１）を加えた。反応物を１時間還流し、冷却Ｃ１得 られた黄色結晶を濾過により集め、エタノールで洗浄し、乾燥して’１’、１５ ｇ　（４９％）を得た。ｍｐ、６９〜７３℃、最初番と重亜硫酸ナトリウムの塩 化メチレン溶液で洗浄した母液を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチレンを用い たシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、追加の物質８４８■（３６％１合 計８５％）を得た。

’ＨＮＭＲ（δ、　ＣＤ　ＣＩ　ａ　）　：　１．１１．９’（ｍ、　９Ｆｌ） 、１．９’−２，２（鵬、２Ｈ）　、　’２．３５　（ｉ、Ｉｌｌ、橋頭）　、 ２．６−’２．７（ｍ、ＩＩＩ）。

２、８−３．０　（ｉ、１８１、−　３．２−３．’３（■、１１１１．　６． ８９　（ｓ、ＩＨ）。

？、２３（■、３Ｈ）、７．９４　（ｍ、２Ｈ）。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）：　１９．０．　１９．１．　１９．４．　２Ｇ、 ６゜ｊｌ、Ｌ　３４．３．　４０．０．　４５．４．　５６．６．　１２４、ｌ 　、１２１１．４　、　１２９．５　。

Ｈｌ　ｒ、　４３４．　ｌ　、１４６．２　、Ｎ７．２　（Ｃ＝Ｑ）　。

１　Ｒ（（２１、ＫＢ　ｒ）　：　１７０９　（Ｃ＝ｏｌ、１６２９　（Ｃ＝０ １゜ＭＳ（％）　：　２６８　１親＋１．　３Ｇ）　、２６７　（親、９５）　 、２’３Ｎ１００１゜２３８　＋１１２１．　１７０　（４５）、１５７　（９ ４）、１５６　（４３）、１４８　（３９）、１３０［４０３，１１７（４４１ ，１１６（３４）、９１　（３１）　、６７　（４２）　、５５　（３７）　。

Ｎ２導入口を備えた５０ｍ１丸底フラスコにフェニルマグネシウムプロミドの３ Ｍエーテル溶液３．３ｍｌ　（１０，０４４■ｓｏｌ）及び乾燥トルエン　５１ を加えた。溶液を０℃に冷却し、（１，４−エタノ）−２−ベンジリデン−デカ ヒドロキシリン−３−オン１．’Ｈ７８ｇ（６，６９６ｉｓｏｌ　）のトルエン 溶液１０ｍ１を滴下した。反応混合物を０℃で１．５時間攪拌し、飽和塩化アン モニウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機相を脱水し、濃縮し、残 分を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラ フィーにかけて油状物１．４７ｇ　（６３，６％）をシクロヘキシル環と二環状 核の間の結合についての異性体混合物として得た。

’ＨＮＭＲ（δ、　ＣＤＣＮ３　）　’　１．０　２．２　（１，１ｌＩ１１゜ ２．２７及び２．３３　（２個の多重線、ＩＨ１橋頭）　、２．４−３．４（ｍ 、　３Ｈ）。

４．０４−４．１（ｍ、ｌ、　４．５８及び４．１５（２個の二重線、ＩＦＩ、 　ベンズヒドリル）　、７．１−７．６　（■、１０１＋１゜１３ＣＮＭＲ（Ｃ ＤＣＩ　）　：　１８．６．　１９．２．　１９ｊ、１９．４゜１９．６．　２ Ｇ、６．　２１．１．　２１．７．　２２．０．　３４．８．　３５．５．　３ ６．８．　４２．７゜４５．９．　４６．１．　４９．３．　５０．Ｌ　５１． ５．　５９．４．　７３．７．　７４．８．　１２６．３　。

１２６．５　、　１２７．９　、　１２８．０　、　１２ｇ、２　、　１２８ｊ 　、１２８．５’、１２８．８　。

１２８．９　、　１４２．５　、　１４２．６　、　１４３．４　、　１４４． ２　、　２２Ｇ、０　、　２２０．７　。

ＭＳ（％）　：　３４６　（親＋１．　２．５１．　３１８　（４３１，３１７ （９６）、２７４（３６）、　１８０　（７１）、　１６７　（３１１，１６５ （３７）、　１５０　（１０Ｇ）　、　８４　（４３１゜４９　（３４）。

Ｄｅ＊ａ−３Ｉ畠ｒｋ　トラップ、凝縮器及びＮ２導入口を備えた２５１丸底フ ラスコに、（１，４−エタノ）−２−ベンズヒドリル−デカヒドロキシリン−３ −オン７０２■（２，０３５■ｓｏｌ　）　、ベンジルアミン３２６゜７■（３ ，０５３■ｓｏｌ　）　、ショウノウスルホン酸２０■及びトルエンｌ０ｍ１を 加えた。反応混合物を２４時間還流し、冷却し、蒸発させた。残分をテトラヒド ロフラン１．３１に取出し、０℃に冷却した。攪拌溶液に９−ボラビシクロノナ ンのテトラヒドロフラン０．５Ｍ溶液（４，０７１■ｓｏｌ　）を加え、反応物 を室温に温ため、３日間攪拌する。反応物をＩＮ　ＭＣＩ及びメチレンクロリド の混合物に注ぎ、層を分離し、水性相を、固体の水酸化ナトリウムでｐＨ１ｏに 調整した。次に水性層をメチレンクロリドで抽出し、有機層を脱水蒸発させた。

残分をイソプロパツールｔから出させ、白色固体４３１■（４９％）を原料物質 に見合う異性体混合物として得た。ｌＬ、１２５〜１４５℃。

ＩＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣＮ３　）　：　１．２　２．２　（１１，１０１１）。

２．４−３．９（■、９８１．４．５９　（細かく分かれた二重線、ｌｉｔ、ベ ンズヒドリル）　、６．４９　（ｍ、２１１　、　７．１−７．６（ｍ、１３Ｈ １。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）　：　ｌｓ、４．１９．７．２Ｇ、０．２Ｇ、２゜ ２０．９．．２１．９．２２．０．２２．２．２２．６．２２．７．２ｇ、７． ２９．７．３１．１゜３５．５．３６．６．４３．７．４９．１．４９．２．４ ９．７．５２．２．５２．３．５６．１゜５Ｇ、７．５９．Ｌ　６３．８．６４ ．Ｑ、　１２５．６　、１２５．８　、１２６．５　、１２６．７　。

ＢＴ、９　、１２１１．１　、１２１１．３　、１２９．３　、　Ｎ９．９　、 １４０．Ｏｉ　１４３．１　。

１４３．７　、　１４５．２　、　１４５．３　。

ＭＳ　（％）　＋　４３７　ＣＩｌ＋１．　［）、３４５　（１３）、２７Ｇ　 （２３１，２６９（１００）　。

Ｃ３１Ｈ３６Ｎ２トシテノ分析計算値：　Ｃ８５，２７，Ｉｔ　ｇ、３＋　。

Ｎ６．４２゜ 実測値：　Ｃ８４，９４，ＩＩ　８．１６　、Ｎ　６ｊ５゜Ｄ…−３ｔａｒｔ　 トラップ、凝縮器及びＮ２導入口を備えた２５１丸底フラスコに、（１，４−エ タノ）−２−ベンズヒドリルデカヒドロキノリン−３−オン７６９＋ｇ　（２， ２２９ｍ１ｏｌ）、２−メトキシベンジルアミン４５８■（３，３４３ｓｍｏｌ ）　、ショウノウスルホン酸２０■及びトルエンｌ１ｍ１を加えた。反応物を２ ４時間還流し、冷却し及び蒸発させた。残分をテトラヒドロフラン１．５１に取 り出し、０℃に冷却した。攪拌した反応物を９−ボラビシクロノナンの０．５Ｍ テトラヒドロフラン溶液（４，４５８ｍ５ｏｌ　）に加え、反応物を室温に温め 、２日間攪拌する。反応物をｌＮＨＣｌ／メチレンクロリドに注ぎ、層を分離し 、水性層を固体の水酸化ナトリラムでｐＨＩｏに調整した。水性層を塩化メチレ ンで抽出し、有機層を脱水、蒸発させた。残分を溶離液としてメタノール／塩化 メチレンを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、再びシクロヘキシ ル環及び二環状核間の異性体混合物としての油状物４６３■（４４，５％）を得 た。

ｌＨ、ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｌ　３）：　１．４−２．．２．　（１，…）。

２、５−４．０（■、　９１１）　、　３．５２　！ｎ４３．５６（２個の一重 線、３［１，ＯＭｅ）。

４６２（巾広二重線、ＩＨ，ベンズヒドリル）　、６．６−６．８（ｍ、、　２ ｔｌｌ。

７、０−７．４　（ｓ、　’１２ｔｌｌ。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）：　１４．９．１９．４．　＋９．７．　＋９．９ ゜２Ｇ、６．２１８．２２．Ｑ、　２２．１．２２．２．２８．３．２９．．５ ．３Ｇ、、８．３５．１゜３６．６．４３．６．４ｆｉ、ｌ、　４６．２．４８ ．７．４９．８．５５．２．５５．３．５５．６゜５６．１．５９．９．６３． ８．　’６４．１．１１０．０　、　１２Ｇ、２・、　１２Ｇ、３　、１２５． ９　。

１２６．６　＋’　＋２７．６　、１２７．７　、１２７．８　、　１２８．０ 　、１２ｇ、２　、１２８．４　。

１２９．１　、１２９．２　、１２９．４　、１２９．５　、　１５７．４　、 １５７．５゜ＭＳ（％）　＋　４６７　１親＋１．　？）、３４５　＋６０）、 ３１１Ｇ　（６１）、２９９（１０Ｇ＋　、　２９０　（２６）、　＋５０　（ ２１）、＋２１　Ｆ？２）、　９１　（７８１゜油状物をエーテルに溶解し、） （ＣＩガスで飽和されたエーテルで処理し、固体を濾過しエーテルで洗浄し、乾 燥して３４０■（２６，８％）を得た、ｍｐ＋７６−１８０℃。

Ｃ３２Ｈ３８Ｎ２０・２ＨＣＩ・　２．５Ｈ２０としての分析計算値：Ｃ６５， ７４、１１７，７６、Ｎ　４．７９゜　実測値：　Ｃ６５，８２，Ｎ７．Ｈ。

Ｎ２導入口を備えた２５０ｓｌ丸底フラスコに、エタノール７５１次にナトリウ ム（０，ＩＱ’ｇ原子）２ｊ７．を加えた。反応完了後、溶液を０℃に冷却し、 シュウ酸ジエチル１４．９８’ｇ　（ＯｙｌＯ’１ｉｏｌ）を、次にシクロベン ゛タノン８．４２　ｇ　（０’、　ＩＯｍｏｌ　’）　’を１０分かけて滴下し た。反応混合物（士数分以内に固体の黄色のかたまりとなり、次に０℃で２５分 間、手で間欠的に渦を巻くようにかきまぜた。

濾過によって鮮やかな黄色固体を集め、次にエタノール１００ｍ１中に懸濁させ 、これにシアノアセトアミド８ｙ４１’ｇ　（０，１０ｓｏｌ　）のエタノール １００ｍ１の温容液を加えた。混合物を　３，５時間還流゛し、冷却し、固体を 濾過して′エタノ′−ルで洗浄した。次に固体を水に取り出し、ｐＨを　１．５ に調整した。得られた固体を集め（ろ液からの第２の収集物と合わせて）、濃塩 酸２５０１に取り出し、１２時間還流した。得られた混合物を蒸発させて、はぼ 乾燥状態にし、固体を集め、少量の水で洗浄した。乾燥した生成物の収量は７４ ２ｇ　（４１％）であった。

’ＨＮＭＲ（δ、Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄ’ｓ　）　：　１．９７　（’ｍ、２旧　。

２．７１　ｆｔ、、２Ｈ）、　２．８６　（ｔ、２Ｈ１，６，６０（＋、ＩＨ） 。

ＭＳ（％）＋　１７９　（７９，親）　、　１５１　（６３）、　１０６　Ｆｌ ｏｏ）。

Ｂ、、５．６−（１−リメチレン）−ピリジン−２−オン−４−カルボン酸エチ ル 還流冷却器及びＮ２導入口を備えた２　５’Ｏｍ　Ｉ丸底フラスゴに、５．６− （）リメチレン）−ピリジン−２−オン−４−カルボン酸６：’４２ｇ及びチオ ニルクロリド５０１を入れた。混合物を１時間還流して（溶液となる）、過剰の 塩化チオニルを真空上除去した。残分に過゛剰のエタノールを加え、得られた混 合物を室温で５分攪拌゛後、更にエタノールを加え、濃縮し、得られた固体を集 め、溶離液としてメタノール／メチレンク゛ロリドを用いたシリカゲルの”クロ マトグラフィーにかけて固体７．１７３ｇ　（８３，６％）を得た。　゛ ’ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ　）：’　１．□２６　（１，３８１，２，０２（ｍ 、２Ｈ）　、２．８４　（＋、２Ｈ１，２，９１（１，２Ｈ１，４，２２’　（ ｑ、２Ｈ）　、６．８６ＩＲ（ｃｍ　、ＫＢｒ）　＋　１７２２及び１６５４　 （Ｃ＝０　）。

１３Ｃ’　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　’）　：　１４．１．２２．５．２Ｇ、４．”３ ０．９゜６１．５．１１８．０　、１＋９．５　、川、　５　、　’　＋５２． ’ｌ　、　１６５．−’ｌ　、　’１６６、１゜′ＭＳ（％）　：　ｕ７（６９ ，親）、１７“ｇ　（１’ｏ＋ｉ）”、　’　＋０６（３’ｎ。

Ｎ６．７６゜　実測値：　Ｃ６３，８５，ＨＦ’３ｔ　Ｎ　６．６５゜チル６． ９７ｇ’　（３３，６７ｓｓｏｌ　）、５−り藩′ロー　１−フェニルテトラ′ ゾール７．３０ｇ　（４０’、４１ｍ１ｏｌ　）　、炭酸カリウムＬ　２９　ｇ 　（６７、３４ｓｓｏｌ）及びアセトニトリル１７０１を入れた。混合物を１８ 時間還流し、冷却し、殆どの溶媒を真空下で除去した。残分をメチレンクロリド に取り出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム主で脱水し、蒸発させた。残分を、溶 離剤としてヘキサン／酢酸工′チルを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーに かけてエーテル／ヘキサンから晶出させた油状物７．４２ｇ　（６３％）を得た 、ｍｐ８３−８６゜’ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ　）　：　１１８　（１，３１１ １，２，１４（ｗ、　２１１）　、　２．９５　（１，２Ｈ）、　３．２５　（ １，２Ｂ）、　４．３９　（Ｑ、　２Ｈ）、　７．４−７．８　（ｓ、　６Ｈ） 。

１Ｒ（ｃｍ　、ＫＢｒ）　：　１７２６（Ｃ＝ｏ）。

”ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）　：　１４．２．２２．７．３１．１．３３．６゜６ １．８．１０９．６　、１０９．７　、１２２．５　、１２９．７　、１３２． ９　、１３７．６　。

１５１２　、１５９．３　、　１６４．５　、１６７．５゜ＭＳ（％）　：　３ ５１　（７，親）　、　３２３　（１００１、２９５（３３１，１７１１＋Ｓｏ １．　Ｎ２　（３８１，１１８（４７）、　１１７　（７９１，７７（５Ｇ＋　 、　６５　＋５７）。

Ｃｌ８Ｈ１７Ｎ５０３　としての分析計算値：　Ｃ６１，５３，Ｈ４，８ｇ。

Ｎ１９．９３゜　実測値：　Ｃ６１，５０，１１４，６Ｌ　Ｎ　１９．７１゜Ｄ 、　２ｊ−トリメチレン−ピリジン−４−カルボン酸エチル凝縮器及びＮ２導入 口を備えた２５ｈｌ丸底フラスコに、　５．６−（トリメチレン’）　−２−（ １−フェニル−５−テトラゾリルオキシ）−ピリジン−４−カルボン酸エチル１ ２．７７　ｇ　（３６，３８ｓｓｏｌ）　、ギ酸アンモニウム　１３．７５ｇ　 （２１８，３ｓ＋ｏｌ　）及びエタノール１８２１を入れた。攪拌及び加熱して 溶液を得た後、（炭素上の１０％パラジウム）　１２．７７ｇを加え、還流まで 加熱を続け、次に混合物を１０分間還流加熱し、次に冷却し、ケイ藻土（登録商 標Ｃｅ１ｉｔｅ　）パッドを通して濾過し、パラジウムを除去した。

ろ液を蒸発させ、残分をメチレンクロリドに取り出し、ＩＮ水酸化ナトリウム水 溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、蒸発させた。残分を、溶離液 としてヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフにかけて油 状物３．０７ｇ（４４％）を得た。

’ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ　）　：　１．２４　（１，３旧、１．９６（ｍ、２ １１）、２．８９　（１，２Ｈ］、３．１２　（１，２Ｈ）、４．２２　（Ｑ、 ２８１．　７ｊ７（ｄ、＋１１１　、　８．２６　（ｄ、ｌ旧。

−■ ＩＲ（ｃ＠、ＫＢｒ）　：　１７１２（Ｃ＝０　）。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）　：　１４．２．２２．５．　３１．６．３４．０ ゜６１．２．１２０．２　、１２０゜３　、　ｌＨ，ｏ　、　ＮＯ，０、１３３ ，６、１３７，６。

１４７．８　、１６５．８　、１６７．８゜ＭＳ（％）　：　１９１　（１１９ ，親）　、　＋６２　（１０Ｇ）　、１１ｇ　（７６）、　１ｉｔ（７１１，１ １６（５２１，９１（５５）　、　６３　（４９）。

Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ２として計算した正確な質量＋　１９１．０９４７゜実測値： 　１９１．０９２ｇ。

Ｅ、　エチル−２−エトキシカルボニルメチル−２−アザ−凝縮器及びＮ２導入 口を備えた２５０１丸底フラスコに、２．３−トリメチレン−ピリジン−４−カ ルボン酸エチル３．０７ｇ（１６，０７ｓｓｏｌ）　、ブロモ酢酸エチル５．３ ７ｇ　（３２，１５１１０１）及びエタノール８ｈｌを加えた。反応混合物を４ 日間還流し、冷却し、殆どの溶媒を真空下蒸発させた。残分をメタノール８０− １に取出し、ホウ水素化ナトリウム１．２２ｇ　（３２，１５ｍ１ｏｌ　）で室 温において１４時間処理した。反応混合物を濃縮し、メチレンクロリド中に取出 し、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、蒸発させた。残分を 酸化プラチナで４Ｑｐｓｉ水素圧下、１１酢酸を用いて２日間水素化し、次に濾 過、濃縮した。残分を溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲル上 のクロマトグラフィーにかけて油状物１７３ｇ（３８％）を得た。　ｌＨＮＭＲ （δ、ＣＤＣｌ　）　：　１．１８　（ａ、６Ｈ）、　１ｊ−１，９（ｓ、　８ １１　）　、２．２−２．９（多重線、　５１１）　、　３．２０　（Ｈ１２Ｈ ）　、　４．０７（謹、４Ｈ）。

ＴＲ（ｃｍ　、ＫＢｒ）　：　１７２Ｇ（Ｃ＝０　）　。

３Ｇ、、２．　４１．７．　４１．９．　５２１．　５５．３．　５９．Ｈ、５ ９，９４、６３，０゜１７Ｇ、９　、　１７４．１　。

ＭＳ（％）　：　２８４　（４５，親÷１）　、　２ｇ３（１６，親）　、　２ １０　（１００）　。

１３６　（４ｇ）。

Ｃ１５Ｈ２５ＮＯ４としての分析計算値：　Ｃ６３，５８、ＩＩ　８．８９゜Ｎ ４９４゜　実測値：　Ｃ６３，４３，１１８，９４、Ｎ　５．２９゜凝縮器及び Ｎ２導入口を備えた１２５ｓｌ丸底フラスコに、脱水トルエン２０１及びカリウ ム　１８．０７ｇ　（０，７０５ｇ　＃原子）を入れた。還流混合物にエタノー ル１．０６ｍ１　（１８，０７ｍ１ｏｌ）を加え、反応が完了するまで還流を続 けた。還流溶液にエチル−２−エトキシカルボニルメチル−２−アザ−［４，３ ，０１ビシクロノナンのトルエン２０ｍ１溶液を加え、還流を１４時間続けた。

次に反応混合物を冷却し、トルエンを傾斜して除去して茶色の油状物とし、蒸発 させ、有機の残分をＩＮ　ＨＣＩ　５ｏｉｌ中に合わせ、２０時間還流した。反 応混合物を冷却し、固状の重炭酸ナトリウムで中和し、メチレンクロリドで抽出 した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、蒸発させて油状物とした。油状物を エタノール３１に溶解し、ベンズアルデヒド１．１ｍｌ　（１０，８４Ｂｍｏｌ 　）及び水酸化ナトリウム６０■（１，４４ｍｍｏｌ）で処理し、５分間還流し た。

次に反応混合物を冷却し、塩化メチレンに取り水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で 脱水し、蒸発させた。残分を溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカ ゲル上のクロマトグラフィーにかけて１．２４５　ｇ　（６８％）を得た、ｍｐ ８５−９５℃。

’ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ　）：　１．６−２．Ｈ一連の多重線、１１８）、３ ．３−３．５　（ｓ＋、２Ｈ）　、７．０２　（＋、ＩＨｌ、７．３−７．１（ ｍ、３旧　、８．０３　ｆ層、２Ｈ）。

１Ｒ（ｃｍ　、ＫＢｒ）　：　１６９０（Ｃ＝Ｏ）。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）：　１９．２．２６．４．２ｇ、１．２９．４゜３ ７．７．３７．８．３９．７．４４．７．６１．７．１２４．１　、１２８．４ 　、１２９．４　。

Ｎ２．　ｌ　、　１３４．　Ｉ　、　１４５．７　、２０６．９゜ＭＳ（％）　 ：　２５３　（１００，親）　、　２２４　（５２）、１５７　（５５）。

Ｃ１７Ｈ１９Ｎ　Ｏとしての分析計算値：　Ｃ８０，６０、１１７，５６゜Ｎ５ ．５３゜　実測値：　Ｃ８Ｇ、６４　、　Ｈ７，４５，Ｎ　５．４０ＯＮ２導入 口を備えた５０１丸底フラスコにフェニルマグネシウムブロミドの３．０Ｍエー テル溶液２．４ｍｌ　（７，１１ｍ５ｏｌ）を入れた。

溶液を０℃に冷却し、５．６−トリメチレンー　２−ベンジリデン−３−キヌク リドン１．２ｇ　（４，７４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液１Ｇ’ｍｌを加えた。反 応物を室温で１０分間攪拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液中に注ぎ、塩化メチ レンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、蒸発させて油状物とした 。油状物を、溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマ トグラフィーにかけてエキソ及びエンド生成物の混合物を油状物として得た。１ ．０５４ｇ　（６７％）。

’ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣＩ　）　：　１ｊ−２，６（ｍ、８１１）　。

２．８−２．９　（ｍ、　２）Ｉ）　、３．１−３．６　（３個の多重線、各ｌ １１１　、４．Ｏｆｆ及び４０８　（二重線、ｔＵ、　エキソ及びエンド異性体 の混合物）。

４．５９及び４６５（二重線、Ｉｌｌ、両方の異性体）　７．１−７．５　（９ ■。

１０Ｈ）。

１Ｒ（ｃｍ　、ＫＢｒ）　：　１７１５（Ｃ＝０　）。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）　＋　１８．９．　＋９．４．２６．２．２Ｌ３゜ ２７．７．２ｇ、１．２９．０．２９．２．３４．６．３１１．０．３９．３． ４２．３．４５．１゜５Ｇ、１．５１．２．５６．０．６４．７．７２．７．７ ３．８．１２６．３　、１２６．４　。

＋２８．３　、１２８．４　、１４２．５　、１４２．６　、　１４３．３　、 １４３．９　、２２０．１　。

２２０、６゜ ＭＳ（％）　：　３０３　（４１１，１８０Ｆ２ｇ＋、１３６　（１００）　。

Ｃ２３Ｈ２６ＮＯとして計算した正確な質量：　３３２．２０１５゜実測値：　 ３３２．２０１４゜ Ｈｌ　５．６−トリメチレンー　３−（（２−メトキシフェニル）メチルアミノ ）−２−ベンズヒドリル−キヌクリジンＤ■−３ｔｔｒｋ　トラップ、凝縮器及 びＮ２導入口を備えた５０ｍ１丸底フラスコに、５．６−１−リメチレン−２− ベンズヒドリル−３−キヌクリドン　０．９９６　ｇ　（３，０１ｍｍｏｌ）、 ２−メトキシベンジルアミン０．６１８　ｇ　（４，５１ｍｍｏｌ）、ショウノ ウスルホン酸３■及びトルエン１５１１を入れた。反応混合物を３日間還流し、 冷却し及び濃縮した。残分を乾燥テトラヒドロフラン２１に取出し、９−ボラビ シクロノナンのテトラヒドロフラン　０，５Ｍ溶液１２１（６，０ｊｍｏｌ　） 用い、０℃で処理した。次に反応混合物を室温に温め、４日間攪拌した。次に、 ｌＮＨＣｌに注ぎ、塩化メチレンで洗浄し、水性層をｐＨ１２に調整し、塩化メ チレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、蒸発させて油状物とし た。油状物を溶離液としてメタノール／メチレンクロリドを用いたシリカゲル上 のクロマトグラフィーにかけて油状物を得、これを乾燥エーテル中ＨＣＩガスを 用いてその塩酸塩に転化して白色の固体７７３＋＋＋ｇ（４７％）を得た、ｍｐ 　２０７〜２１２℃。

’ＨＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３．遊離塩基）　：　１．２−２．５（ｍ、８Ｈ）　 、２．７−３．８　（ｍ、７Ｉｌ）　、　３．５２及び３．５５　（ｓｉｎｇｌ ＊［。

３１１、エキソ及びエンド異性体として）　、４．６−４．７　（ｍ、１Ｂ　） 　。

６．６−６．８　（＋１．　３８　）　、　７．０７−７．４　（ｍ、　１０Ｂ ）　。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ　、遊離塩基）　：　１４．３．２１．０゜２５．４． ２１０．２ｇ、１．２８．３．２１９．３９．’０．３０．７．３３．４．３５ ．Ｃ３７，５，４３，０，４６，１，４６，３，４ｇ、７．４９．３．５３．６ ．５４．３．５４．９゜５５１、６３．５．６４．５．１１０．０　、１２０． １　、１２０．２　、１２５．８　、１２６．５　。

１２７．７　、１２７．８　、１２７．９　、１２８．Ｑ　、　１２ｇ、１　、 １２８．３　、１２９．１　。

１２９．２　、１４３．５　、１５７．４゜Ｍ’Ｓ（％）　＋　４５３　（１， ５，親＋１）　、　２１１６　（３６）、　２８５　（１００１。

１２１　（７０１，９１（６５）。

Ｃ３１Ｈ３７Ｎ２０として計算した正確な質量：　４５３．２９０６゜実測値： 　４５３．２９０３゜ Ｃ３１Ｈ３□Ｎ２０・２ＨＣＩ−Ｎ２０として計算した分析計算値Ｉ　Ｃ６８， ５Ｇ　、　Ｉｆ　７．４２．　Ｎ　５．１５゜　実測値：　Ｃ６８，５９。

Ｈ７，８０，Ｎ　５．Ｈ０ 実施例４ 実施例３の方法に従って、標題の化合物を塩酸塩として４８．９％の収率で製造 した。ｍｐ１８５〜１８９℃。

ＣＨＮ　・２ＨＣＩ・　５／４Ｈ２０としての分析計算値：Ｃ６９，５５、Ｈ７ ，４９，Ｎ　５．４１０　実測値：　Ｃ６９，３７、Ｉｔ　７．５５゜凝縮器及 びＮ　導入口を備えた　１００１丸底フラスコに、９−４．９ アザトリシクロ［４，３，１，０］　］デカンー７−オン［Ｗ、　５ｃｈｏｅｉ ｄｅ＋。

Ｂ、Ｌ＊ｎ（、及びＦ、　Ｓｃｂａｍ＋ｎｎ、　＾＋ｃｈ、Ｐｌ＋ｔ＋ｍ、　３ ０９．４４７　（１９７６）の方法に従って調製した）　１．３４ｇ　（８，８ ７１１＋ｍｏｌ）　、ベンズアルデヒド０．９０ｍ１　（８，８７ｍｍｏｌ）　 、エタノール３０＋ｌ及び水酸化ナトリウム５ペレツトを入れた。混合物を２時 間還流加熱し、冷却し、蒸発させた。残分を酢酸エチルに取出し、水、重亜硫酸 ナトリウム飽和水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水、蒸発さ せた。得られた黄色の油２．０７ｇ　（１００％）をエタノールから晶出させて 黄色固体を得た。ｍ　ｐ　９６−９８℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ　）　：　１．６−１．８　（ｉ、ｔＨ）　。

２．２−２．３　（ｍ、４）Ｉ）　、２．４０　（ｍ、１）ｌ）、３．４６　（ ｍ、２Ｈ）、７．１Ｇ（ｓ、１ｕｌｌ、７．３−７．４　（ｍ、２Ｈ）　、　８ ．０　（ｍ、　２ｔｌ）。

ＩＲ（ｃｌｌ　、−一ト）＋　１７００．　１６１５　（Ｃ＝０　、Ｃ＝Ｃ）。

ＭＳ（％）　：　２３９　（５１１，親Ｉ　、　２１１　Ｆ７２１．２１０　（ ＩＮ）　、　１１７（４３）、　１１６　［４３１，８４（４９）。

Ｃ１６Ｈ１７Ｎ　Ｏとしての分析計算値：　Ｃ８０ｊＯ、ｌ（７，１６，Ｎ５８ ５゜　実測値：　Ｃ８０，３７、Ｈ７，１８，１１５，８ｇ。

ゴムの隔壁及び窒素導入口を備えたｌｏｏｍｌ　３つ口火底フラスコに乾燥トル エン５１及びフェニルマグネシウムプロミドの３．０Ｍエーテル溶液４．４３ｍ １　（１３，３ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を０℃に冷却し、８−ベンジリデン− ９−アザトリシクロ［４，３，１゜０４．９］　デカン−７−オ：／　２．０７ 　ｇ　（８，８７ｍｍｏｌ）　（Ｄ　ｈ　／レニン２０ｍ１溶液を５分かけて加 えた。反応物を０℃で１時間攪拌し、次１こ塩化アンモニウムの飽和水溶液に注 ０だ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液及び ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、蒸発させた。残分を溶離液とし てヘキサン／酢酸エチルを用０たシ１ツカゲルのクロマトグラフィーにかけ、生 成した画分を合わせて白色の固体１．４７ｇ（５３％）を得た。ｍｐ　１３７− １３８℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ　）　＋　１．３−２．４　（多重線。

１０Ｒ）　、２．２３　（ｍ、ｔＨ，橋頭）　、　３．５４　（ｍ、ｌ旧、　４ ．１１　（ｄ、］＝４゜１旧　、４．８６　（ｄ、Ｉ＝４．　ｌ旧　、７．１− ７３　（嘗、８Ｈ１、７，５（ｍ。

２１１１　。

１Ｒ（ｃｍ　、ＣＤＣＩ３）　：　＋７１２（Ｃ・ｏ　）。

ＭＳ（％）３１７　（１，親）　、　２８９　（９９１，２４８（６６）、　１ ９８　（６６１゜１８０　（１００＋　、　１７９　Ｆ４５１．　＋６７　（４ ２）、　１６５　（５９１，＋２２　（５６）、９１（３４１，６９（５６１、 ５４（６０）　。

ＣＨＮｏとしての分析計算値：　Ｃ８３，２４、Ｉ（７，３０，Ｎ４．４１゜　 実測値：　Ｃ８３，４Ｇ　、　Ｉｔ　７．４＋、　Ｎ　４．４２゜Ｃ，Ｅ／Ｘユ ニユニ２ユ土三互り工上二二凡二匹」二り上玉上フェニル）メチル）−９−アザ トリシクロ［４，３１，０”　９］　デカＤｅｘｎ−５ｌｘ＋ｋ　トラップ、凝 縮器及び窒素導入口を備えた１００１丸底フラスコに８−（ジフェニルメチル） −９−アザトリシクロ［４，３，１，０’”９］　デカン−７−オン１．４７　 ｇ　（４，７１ｍｍｏｌ）、　２−メトキシベンジルアミン０．９２ａ＋ｌ　（ ７，０７ｍｍｏｌ）　、シ町つノウスルホン酸２■及びトルエン１５１を加えた 。反応物を２４時間還流し、冷却し、トルエンを蒸発させた。残分に９−ボラビ シクロ［３，３，１１ノナンのテトラヒドロフラン０．５Ｍ溶液１８．８ｍｌ　 （９，４２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応物を室温に温め２．５日間攪拌する。

反応物を元の体積の１７２まで蒸発させ、室温で２．５日間攪拌した。次に反応 物を蒸発させ、塩化メチレン数１、メタノール５０１及び６Ｎ塩酸１．５ｍｌに 取り出し、１４時間攪拌した。次に反応物を蒸発させ、残分を酢酸エチルに取り 出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリ ウムで脱水し、蒸発させた。残分を溶離液としてメタノール／塩化メチレンを用 いたシリカゲルのクロマトグラフにかけ、生成画分を合わせ、イソプロパツール から晶出させて白色固体５４０■（２６％）を得た。ｍｐＨ６−１１７℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ３’）：　１．３−２．０　（一連の多重線、１ｌ ｌ（）　、２．２０　（ｓ、ｌ旧、２．７２　（１，ＬＨ）、３．００　（履、 １１１１．　３．４０（ｌｄ、］＝１３．　９６．　２ｆｌ、　ベンジルのＣＨ ２）　１，３．３４　（１，ＩＨ）、３．５１１ｔ、３８）　、　３．１１０　 （Ｉｄ、　Ｉ＝８．２．　１２．　１８．　Ｃ−１ｉｌｌ、隣接するＣ−７位と カップリングしている　８．２Ｈ１はｃｉｓ立体化学関係に相当している）　、 　４．４６　（ｄ、Ｉ雪１２．　ＩＨ）、６．５−６．８　（ｍ、３旧、？、、 １ｌ−７、３（＋＋、１１８１゜ １　Ｒ（ｃｍ　、ＫＢ　ｒ）　：　３２５？　（Ｉｔ−Ｈｌ、１６００　（Ｃ＝ Ｃ）。

ＭＳ（％）　：　４３ｇ　（１，親）　、　３１７　（３４）、　２７２　（３ ３）、２７＋＋１００１　、　１Ｎ　（１９１，１６７（１０１，ＩＮ　（２４ １，１２１（８０１，９１＋５９１゜Ｃ３０Ｈ３４Ｎ２０としての分析計算値： 　Ｃ８２，１５、Ｈ７，８１゜Ｎ６．３９゜　実測値：　Ｃ８２，０ｇ　、　Ｉ ｔ　７．７５．　Ｎ　６．３９゜実施例６〜８の標題の化合物を実施例５の化合 物と同様の方法を用いて製造した。

実施例６ シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）ｍ、ｐ、１４７〜１ ４８℃、収率５％。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｌ　）　：　０．７６　（ｍ、ＩＩＩ）、１．１− ２．０　（ｍ、７８）　、２．１７．（■、１ｌｌ）、２．６７　（ｍ、ＩＨ） 、２．９９　ｆｍ、ＩＨ）。

３．３２　（■、１．　３．３４　（ＡＢ、Ｉ＝Ｈ，１１２，２＋１）、３．８ １　（ｄｄ、１−８．２゜１２．２．　１１１１　、　４．３８　（ｄ、Ｉ＝１ ２．２．　１ｉｔ）、６．５８　（■、２ｉｌｌ、　７．０−１、４　（１，１ ３Ｈ）。

ＭＳ（％）：　４０８　（３，６，親）　、　４０７　（Ｓ）　、　３１８　（ １７１，３１７（ＴＯ）、２４２　（１８）、、　２．４１　（１００）　、９ １　（３４）　。

０２９Ｈ３２Ｎ２としての分析計算値二０８５．２５．　ＩＩ　７．８！。

Ｎ６．＋１６゜　実測値：　Ｃ８５，＋２　、　ＩＩ　７．７？、　Ｎ　６．１ １０゜実施例７ シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−クロロフェニル）メチル）−９ −アザトリシクロ［４，３，１，０”　’　］　デカン−７−アミン ｍ、ｐ、１５９〜１６０℃、収率１２％。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ　、ＣＤＣｌ　）：　０．７６（腸、　１ｌｌ）、　１．１− ２、Ｏ（■、Ｔｉ１１　、　２．１７　（■、ＩＩＩ）、２．６７　（ｓ、１１ ）、１９９　（ｍ、ｌ１ｌ）。

３．３　（ｍ、　ＩＩ）　、　３．４３　（ＡＢ、　＋１３．　９０．　２旧　 、　３．８３　（ｍ、　ＩＩ）。

４３８（ｄ、Ｊ＝１２．２．　１８）　、６．５４　（ｓ、１Ｂ）、　７．０− ７．４　（ＨＨ）　。

ＭＳ　（％）　：　３１？　（３７）、２７７　（３４）、２１５　（ｔＧｏ） 、１２１　（２３１゜１２５　（７５）。

Ｃ２９Ｈ３１Ｎ　２　ＣＩ　＋！：　Ｌ　テｔ’３分析計算値：　Ｃ７ｇ、６２ ．　ＩＩ　７．０５゜１１６ｉ２゜　実測値：　Ｃ７１４５、１１７，１６，Ｎ 　６．２８゜実施例８ シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（４−トリフルオロメチルフェニル） −メチル））−９−アザトリシクロ［４，３，Ｉ。

ｍ、Ｉ）、１６２〜１６３．ｓ℃、収率２５％。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ　、　ＣＤＣｌ　）　：　０．７６　（ｍ、　１ｆｆ）、　１ ．１−２．０　（諺、７Ｈ）　、　２．１５　（ｓ、ＩＩＩ）、　２．６５　（ ｍ、ｆｉｌｌ、３．００　（麿、ＩＩ）。

３．３２（■、ｔｉｌｌ、　３．４０　（ＡＢ、Ｊ＝Ｈ，５，１０８，７，２＋ １１．３．８２　（ｄｄ、Ｉ＝８．２．　＋２．２．　ＩＩＩ）、　４１５　（ ｄ、Ｉ＝１２．２．　ＩＩＩ）、６．６９　（ｄ、Ｊ＝８．２１１１　。

７、０−７．４　（ｓ、＋２８）。

ＭＳ（％）　７　４７６　（２，親）　、　４７５　（３，５）　、　４７４　 （５，５）　。

３１ｇ　（１６）Ｌ　３１７　（６５１，３１０（１９＋、　３０９　（１００ ）　、１５９　（２１）。

Ｃ３０Ｈ３１Ｎ２　Ｆｌとしての分析計算値：　Ｃ７５，６１，Ｆｌ　６．５６ ゜１１５．１１８゜　実測値二　Ｃ７５ｊ８　、　ＩＩ　６．５５．　Ｎ　５． ８７゜実施例９ シス−９−（ジフェニルメチル’）−Ｎ−（フェニルメチル）−１トアザトリシ クロ［４，４，１，Ｏ’°ｔｏ、　ウンデカン−８−アミンＡ、Ｎ−ベンジル− ９−アザビシクロ［３，３，１１ノナン−３−凝縮器及び窒素導入口を備えた１ １丸底フラスコにグルタルアルデヒドの２５％水溶液８０　ｇ　（０，２ｍｏｌ ）、１．３−アセトンジカルボン酸２９．２ｇ　（０，２ｍｏｌ）　、及びベン ジルアミン１１．４ｇ　（０，２ｍｏｆ）を加えた。初期反応がおさまった後、 ｐＨを５に調整し、１４時間保持した。次に反応物を６ＮＨＣ１に取り出し、酢 酸エチルで洗浄し、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。水性層を塩化メ チレンで抽出し、有機層をケイ藻±（セライト「商標」）を介して濾過し、蒸発 させた。残分を溶離液として酢酸エチル／塩化メチレンを用いたシリカゲルのク ロマトグラフィーにかけて、淡橙色固体１５．０３４ｇ　（３３％）を得た。ｍ ｐ。

７０〜７３℃。　Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ　）　：　［，４ｇ　（１゜４Ｂ１ ．　１．９０　（ｍ、　２Ｈ１、２，２１１（ｓ、　２＋１）、　２．Ｈ（ｓ、 　２ｆｌ）、　３．２６　（ｍ。

２［１）、　３．８６　（ｓ、２Ｈ）、７．１−７．４　（ｓ、　５［１）。

ｒＲ（ｃｍ　、　ＫＢｒ）　：　１６９０　ｆｃＩＩＯ）。

ＭＳ（％）：　２２９　＋２７．　親）。

Ｃ＋ｓＨ１９Ｎ　Ｏとしての分析計算値：　Ｃ７１５６，ｌ’ｌ　１３５．　Ｉ Ｈ６，１１゜　実測値：　Ｃ７ｇ、６１　、　Ｈ８，３６，に５．９５゜Ｂ、Ｎ −ベンジル−９−アザビシクロ［３，３，ＩＩ　ノナン−３−凝縮器及び窒素導 入口を備えた５００ｍ１丸底フラスコにジメトキシエタン１８５ｍ１、Ｎ−ベン ジル−９−アザビシクロ［３，３，１］ノナン−３−オン５．００ｇ　（２７， ６２ｉｉｏｌ　）及びトシルメチルイソシアニド９．７０ｇ　（４９，７２ｉｉ ｏｌ　）を加えた。溶液を０℃に冷却し、エタノール２．９２ｍ１　（６３，５ ３ｇｍｏｌ　）を加え、次にカリウム−を−ブトキシド１０．８３　ｇ　（９６ ，６８ｉｉｏｌ　）を４回で加えた。次に反応物を５０℃で１０時間加熱し、飽 和塩化ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をケイ藻±（セラ イト「商標」）を介して炉遇し、蒸発させた。残分を溶離剤としてヘキサン／酢 酸エチルを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて油を得た。１．８５ ｇ　（３５％）。

’Ｈ−ＮＭＲ，Ｃ６，”ＣＤＣ１）　：　１．４５　（ｍ；　２Ｈ’）、　１． １８（ｍ、・２Ｈ）　、　１．８４　（ｍ、’　２Ｈ）、・　２．０３　ｆｉ、 　２Ｈ）、　２．２５’　Ｉｍ、　２Ｈ１，２，８７（＋、２８１．　３．３３ 　（ｍ、ＩＢ）、３．８Ｌ　（＋、’　２Ｈ）、７．２−７．４　（ｍ、５Ｈ） 　。

１３Ｃ−ＮＭＲ’（ＣＤＣＩ　）：　２Ｇ、４．２３．６．２６．Ｇ、　３０． ４゜４ｔ、、３．５６．．６．１２３．１　、　１２７．．０　、１２８！’、 ’　＋３９．５゜ｒＲ（ｃｍ　、ＫＢｒ）　：　２２２Ｇ　（ＣＮ）。

ＭＳ（％）　：　２４０　（７７、親）　、　１７２　（Ｓｏｌ、　９１　［１ ００）。

高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）、Ｃ，６Ｈ２ｏＮ２としての計算値：２４ ０．１６２２゜　実測値：　２４０．１６２ｇ。

凝縮器及び窒素導入口を備えた１２５ｉ１丸底フラスコにＮ−ベンジル−９−ア ザビシクロ［３，３，ＩＩ　ノナン−３−カルボニトリル１．８５　ｇ　（７， ７２ｉｉｏ、ｌ）及びエタノール５１ｍ１を加えた。溶液を加熱還流し、水Ｑ、 ９ｍｌを加え、１４時間還流を続けた。反応物を冷却し、濃縮し、塩化メチレン とＩＮ水酸化ナトリウム水溶液の間に分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウ ムで脱水し、蒸発させた。油は更に精製することなく直接使用した。収率８０． ４％。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ　：　１．１２　（＋、Ｉ・７．　３１１）。

１．４８　（ｍ、３８）、　１．６５　（ｉ、　３Ｈ）、　１．８８　（ｅ、Ｉ Ｈ）、２．０−２．２　（ｍ。

４１１１、、２．９２　（■、ｆｉｌ）；　’３．１２　（ｓ、　ＩＨ）、　３ ．８５　（＋、２Ｈ）、　４．１０　（Ｑ。

１＝７．２８）　、１．　Ｌ　−７，５（ｉ、　５１１）。

ＭＳ（％）　：　２Ｂ？　（２４，親）　；”２２９　”（２５）、、　、２＋ ４　（５４）、　１１１６（４５）、　＋７３　＋４２１．１７２　（６５１， １７０（２＋）、　９２　（２０）　、＋　Ｈ（，１０’Ｏ）。

ｊ５’　Ｃ２，２）　。

凝縮器及びＮ２導入口を備えた１２５ｇ＋Ｉ丸底フラスコにＮ−ベンジル−９− アザビシクロ［３，３，１１ノナン−３−カルボン酸エチル１１．’１４　ｇ　 （Ｈ，３６ｖｍｏ＋　）　、ｘ　９　／−ル６Ｇｍｌ、ギ酸アンモニウム８．９ ’３ｇ　（１４１，ｆ１ｍｍｏ＋　）及び１０％パラジウム−炭素担持５ｇを加 えた。反応物を還流し、新しい触媒及びギ酸アンモニウムを原料物質が消失する まで゛（約４時間　合計触媒量８ｇ）加°えた。

反応物を冷却し、ケイ藻土（セライト「商標」）を介して濾過し、蒸発させた。

残分を塩化メチレンと水酸化ナトリウム水溶液の間に分配し、有機層を分離し、 硫酸ナトリウム上で脱水し、蒸発させた。得られた油を次の工程に直接使用した 。

ＭＳ’（％）’　：　１９８　（９２）、”　１９７　（７’ｌ、親１　、　１ ６８（６３）、１５２Ｆ６１１．１４０　＋６７１．１３９（’７９１．１２４ 　（９，１１・、　９．７　（５０１、９６（１００１゜８３　（５１１、８２ Ｃ９６）　、　８１（５０）　’、　８０　（５２）　、　６９　（５Ｇ１　、 ６８（６１１，５５（５３１、５４（４３）。

Ｅ、Ｎ−エトキシカルボニルメチル−９−アザビシクａ（３゜３．１１ノナン− ４−カルボ°ン酸エチル凝縮器及び窒素導入口を備えた２５０ｍ１丸底フラスコ に９＝アザビシクロｊ３．３．　ＩＩ　ノナン−３−カルボン酸エチル５．５９ 　ｇ（２８ｊ６ｖｍｏｌ　）　、エタノール１４２１及びブロモ酢酸エチル９． ４７ｇ　（５６，７２ｉｉｏ、ｌ　）を加えた。反応物を３日間還流し、冷却し 、蒸発させた。残分を塩化メチレンと水性水酸化ナトリウムの間に分配し、有機 層を硫酸ナトリウム上で脱水し、蒸発させた。

残分を酢酸エチルを用い、シリカゲルを介して濾過し、油４．８３５ｇ（粗収率 １００％）をジアステレオマーの混合物として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ，ＩＢ、、）　：　ｌ、１８（三重線、６Ｈ）　。

１．２−２．４　（多重線、、？■）、２．６−　ｊ、　８　（１，、、６旧、 　３．３９．３．４７゜３．７５．及び３．９８　（−重線、　２１（）　、４ ．０−４．．２　（四重線、４Ｆｌｌ。

ＭＳ（％）　：、２８１　（１５，親１　、２１　（４９１、２１Ｇ　（１０， ０）　、　ＩＩ２（３６）、、＋６８　（：３，０）、＋５２、（７１）。

凝縮器及び窒素導入口を備えた２５０ｍ１３つ日丸底フラスコにトルエン４５１ 及びカリウム１．Ｊ、５ｇ　（４２，７２ｇ原子）を加えた。

くり加え、還流をカリウムが消失するまで続けた。次に還流反応物にＮ−エトキ シカルボニルメチル−９−アザビシクロ［３゜３．１１ノナン−３−カルボン酸 エチル４．１１４　ｇ　（１７，０９ａｓｏｌ　）のトルエン２０ｍ１溶液を加 え、反応物を１６時間還流した。次に反応物を冷却し、蒸発させて、残分をＩＮ ＨＣＩ８５ｍｌに取り出し、２４時間還流加熱した。次に反応物を冷却し、塩化 メチレンで抽出し、水酸化ナトリウムでｐＨを１４に調整した。水性層を塩化メ チレンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水、蒸発させた。

得られた茶色の固体（１，３４ｇ、粗収率４７５％）をエタノール１０■Ｉに取 り出し、ベンズアルデヒド１．２９　ｇ　（１２，１８１１６１）及び水酸化ナ トリウム０．０８５ｇ　（１，６２ｉｉｏ１）で処理した。溶液を１５分間還流 し、冷却し、濃縮した。残分を水と塩化メチレンの間に分配し、有機層を分離し 、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残分を溶離液としてヘキサン／酢酸エ チルを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、固体１．２３ｇ　（ＬＯ ％）を得た。

ｍｐ１０９〜１１２℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ　）　：　１．５５　（ｍ、３旧　、１．８−２． ２（多重線、７Ｈ）　、２．５４　（ｍ、ＩＨ）、３．１１１　（ｍ、２）ｌ） 、６．９６　（ｓ。

ＩＩ）、　７ｊ２　（■、　３＋１１．１１．０７　（謹、２Ｈ）。

１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）：　１２．５．　２９．６．　３０．０．　４Ｇ 、８゜５Ｇ、２．　１２４．６　、＋２１１．４　、　１２９．５　、Ｈ’２ｊ 　、　１３４．２　、１４５．１　。

２Ｇ？、　２　。

１Ｒ（ｃ園　、ＫＢ　ｒ）　：　１７００　（Ｃ＝ｏ１．　１６０　（Ｃ＝Ｃ） 。

ＭＳ（％）　：　２５４　（１２）、　２５３　（３６，劃、　２２４　（１０ ０）　、。

１１７　（１９１，１１６（２２）、５５　（２１１１。

ＣＨＮｏとしての分析計算値：　Ｃ８０，６０，Ｈ７，５６，Ｎ７　１ｇ ５．５３゜　実測値：　Ｃ８０，６４、Ｉｔ　７．６４．　Ｎ　５．４１゜窒素 導入口を備えた５０ｍ１丸底フラスコにフェニルマグネシウムプロミドのエーテ ル３Ｍ溶液を２．５ｍｌ　（７，６４ａｓｏｌ）及びトルエンｌｏｍｌを加えた 。溶液を０℃に冷却し、トベンジ「ノデンー１０−アザトリシクロ［４，４，１ ，０５°ｌｏｔ　−ウンデカン−８−オン１．２１ｇ　（４，７８１１６１）の トルエン溶液６１を滴下した。反応物を室温で１５分間攪拌し、次に飽和水性塩 化アンモニウム液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱 水、蒸発させた。残分を溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用（またシリカゲ ルのクロマトグラフィーにかけ、無色の油１．０２８ｇ　（６５％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ　）　：　１．１−２．１　（多重線。

１０１１１、２．３？　（■、　ｔｉｌｌ、２．７５　ｆ論、　ＩＩ）、　３． ２３　（ｍ、　１ｌｌ）、３．７７　（ＬＪ＝７．　１８１　、　４．６３　（ ｄ、Ｉ＝７．　ＩＩＩ）　、７．１−７．５　（■、１０１１１゜１３Ｃ−ＮＭ Ｒ（ＣＤＣＩ　）　：　Ｈ，２，２Ｇ、０．２９．７．３０．４゜３０．８．　 ４１．５．　４５．０．　４Ｇ、７．　５３．１．　７４．２．　１Ｈ，２、１ ２６，４。

１２１０　、　１２ｇ、４　、　１２１７　、　１２８．８　、　１４２．６． １４ｍ、８゜１Ｒ（Ｃ−、ＫＢｒ）　：　１７０２　（Ｃ＝ｏ）。

ＭＳ（％）：３３ｍ［１、親１　、３０４　＋４１１．３０３　（ｔｏＯ）　、 　２６２（７２１，２１２（７１１，ＮＯ（６０）、＋６５　（５４１，１３６ （６４）、＋１７　（６６）。

８３　（９４）　、　６７　（４３）。

ＨＲＭＳ、Ｃ２３Ｈ，、Ｎｏとしての計算値：　３３１．２０６４゜実測値：　 ３３１．　＋０００゜ Ｈｌ　ムＬ二士二Ω資」三ヱＬ二土り二り二しムビ、ＡｐｌｆＶユ旦二び上エビ ユニ４．１．０”　”］　’７ヱシ巨二工１肚 凝縮器、Ｄｓｓａ−５１１＋ｋ　トラップ及び窒素導入口を備えた２５１丸底フ ラスコにトベンズヒドリルー１０−アザトリシクロ［４，４゜１、０ｓ、　１０ １　−ウンデカン−８−オン　５１４■（１，５５ｉ■口１）、トルエン１０ｍ １、ベンジルアミン２４９■（２，３３ａｓｏｌ）及びシタウノウスルホン酸２ ■を加えた。反応物を２４時間還流し、冷却し、トルエンを蒸発させた。残分を テトラヒドロフラン１．２１に取り出し、０℃に冷却し、　９−ボラビシクロ（ ３，３，１１ノナン０．５Ｍのテトラヒドロフラン液６．　ｆ！Ｅ！ｍｌ　（３ ，Ｉｌｍｍｏｌ）で処理した。溶液を室温で５日間攪拌し、水性ＨＣＩ及び塩化 メチレンの間に分配し、次に水性層を分離して水酸化ナトリウムでｐＨを１４に 調整し、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させ た。残分を２−プロパツールで晶出させて白色固体１４４■（２２％）を得た。

ｍｐ　［３７〜１４０℃。

’）Ｉ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ　）　：　１．ｔｌ−Ｌ、Ｓ　（多重線。

＋０１１）、　２．０３　（ｍ、２８１．２．８２　（ｉ、　２１）、３．４３ 　（ＡＢ、　Ｊ１２．　８５゜２１’ｌｌ　、　３．５５　（ｄｄ、Ｊ−９，１ ２，ＩＩ）、　４．５５　［ｄ、　Ｊ＝１２．　ＩＩ）、６．Ｈ（馬、　２Ｈ） 　、　７．１−７．４　（１３Ｈ）　。

’Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）　：　１３．９．２３．３．　２５．８．　Ｈ，９ ゜３０．１．３０．７．４３．７．４．Ｉｌ、８．５２．１．５３．５．５４． ２．６５．２．１２５１　。

＋２６．５　、１２６．６　、１２７．７　、１２７．ｇ　、　１２１０　、１ ２ｇ、２　、１２９．２　。

＋４０．１　、１４３．７　、１４５．５゜ＭＳ（％）　：　４２１　＋１．親 −１１、３３１（１３）、　２５６　（！８）、　２５５（１００）、１Ｂ？　 ＋１２１．　１６３　（１１）、１３６１３６　（１２）、９１　＋９０１　。

ＣＨＮ　としての分析計算値：　Ｃ８５，２６，［１ｇ、１１．　Ｎ３Ｇ　３４ 　２ ６．６３゜　実測値：　Ｃ８４，８９、Ｈ８，０３，Ｎ　６．５２゜実施例１Ｇ シス−９−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキシフ鳳ニル）メチル）− １０−アザトリシクロ［４，４，１，０５°１０１　ウンデカン−８−アミン 実施例９と同様の方法を用いて標題の化合物を製造し、溶離液として塩化メチレ ン／メタノールを用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて精製後、１６ ％の収率で油として４得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣＩ　）：　１．ｏ＝１．８　（多重線４ｆｏｉｌ）、 　２．’ｌ　（ｗ、　２旧　、　２．８４　（ｍ、　２Ｈ）、　３．３３　（ｍ 、　２１）、　３．４８　ＩＩ。

３１’ｌ）、　３．’６２（■、　Ｉｔｌ）、　４．６９　（ｍ、ＩＨ）、　６ ．６９　（ｉ、　２ｔｌｌ、　６．７８　（ｍ。

Ｉｆｆ）、？、’０−７．４．　（ｍ、ｌ１ｌ）。

”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）　：　１３．７．　２３．０．２５．３８゜２Ｓ、 ４２　、２９．８．２９．９．３Ｇ、５．４３．７．．４６．＋１．４１１．６ ．５３．９．５５．３゜＋ｌｏ、ｏ　、」２ｏ、２．１２５．３　、１２６．５ ．’　！２７．７　、ｔｏ、４　、１２８．２　。

１２８．３　、１２８．Ｌ、　１，２９１　、　１２９；２　、＋２９．５　、 ■２９．５９．．Ｉ２９．６３゜１２９、７・、４５７．５゜ ＭＳ（％）　：　４５２　（１，親１　、３３ｔ　（２１１，２１１６’　（２ ９）；　２Ｎ（１００１、１’６７　（ｔ＋＋、　’１６５　（＋４＋ｙ　１３ ６　（１３）、１２２　（１２）、＋２１　（８ｎ。

９＋　＋６３）　。

エーテル中ＭＣＩで塩酸塩を生成させて固体を得た。ｍｐ２１９−２２３℃。

Ｃ３１Ｈ３６Ｎ２０・２ＨＣＩ・３Ｈ２０としての益析計算値二Ｃ６４，２４、 ’Ｈ７，６５，Ｎ　４．８３゜　実測値：　’Ｃ’　６４．６１　、’　Ｈ’　 ７．２ｇ。

Ｎ４．８６゜ 実施例９λと同様の方法で、収率３７％で製造゛した。ｍｐ１４２〜１４７　℃ 。

Ｈ−Ｎ、ＭＲ（δ　、　ＣＤＣｌ　３　）　：　２．２６　（鳳、’２１１）’ 、２．６６（ｓ、’　２Ｂ）　、　３．１１　（ｓ、　２１１）、　３．’７１ 　（ｄｄ、’　Ｊ＝１２．４２．４’Ｅ）’−’、”１．８６（ｓ、２Ｈ）　、 ７．１−７．４　（ｓ、Ｎｉｌ　。

１３Ｃ−ＮＭ’Ｒ（ＣＤＣＩ）：　４ｏ、４．４ｏ、ｓ、　５５．４．５６．− Ｌ７１、９．１２７．５　、１２８．”６”、　’１３７．９　’、　’２０’ ？、　４゜Ｉ　Ｒ’（Ｋ　Ｂ　ｒ　、　ｃｍ−’）　：　１６９５　（Ｃ＝Ｇ） 。

ＭＳ’（％）：’　２３１　”（６５，劃、　１０　（８２１，９１（ｌｆｌＱ ）、　６５（２２＋。

Ｃ’ＨＮＯとしての分析計算値：’　：Ｃ７２，７０、Ｈ７，４＋。

＋４１７２ Ｎ　６．”０６゜゛実測値：　’Ｃ’７２．６５　、’ｌｌ　７．’３９．　Ｎ 　６．’Ｑ３゜　。

パ実施例９Ｂと同゛様の方法で製造し、収率３５％で油として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ４３）’：　’　１．８？　（ｍ、２１＋）、２．２ ４（■、２旧　、２．６３’（巾広　ｓ、２Ｈ）　、３．８’２　（ｌｄ、’Ｉ ｎ２．４Ｌ　４Ｈ）。

３．８４　（＋、２’Ｈ１，３，９−４，Ｑ　（１，ＩＲＩ　、７．２−７．４ 　（ｍ、５１１）。

１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ’　）　：”　２３．’４．２７．０．５０．６．５ ０．７゜５５．９．７０．６．　１２２．８　、　１２７．３　、１２８．５　 、１３８．２゜Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ、　ｃｍ−’）　：　２１６５　、（ＣＭ）。

ＭＳ（％＞　：　２！４３　（ａｎ’ｙ　２ｕ　（ｇｏ、劃、　２１２　（５３ １，’　２１１（川、　ｊ９８＋３６）　、　ｕｙ’ｕ６＋、　１５１（７ｏ） 、　＋’ｏ（４ｓ＋、　１３２　（３９１゜１２１　（３７１，１１７（３８） 、　９２　（４６）　、　９１　（１０Ｇ）、　６５　ｆ５６＋。

）（ＲＭＳ、ＣＨＮ’Ｏとしての・計算値：　２４２．１４１？。

実測値：　２４２．１４２７゜ 実施例９Ｃと同様の方法で製造し、収率８３％で・油として得た。

”Ｈ−ＮＭＲ□（δ、　ＣＤＣｌ５）　：　１．’２４　ｆｔ、　Ｊ・８．３１ １）　。

１．７１　（ｍ、２Ｈ）、２．１５　（１１，２Ｈ）’、２．６！ｌ　（巾広　 １．　２Ｈ）　、　、３．６５（■１１Ｈ１，３，８４’（＋、−２Ｈ）、３． Ｈ（ｄｄ、　’Ｉ＝１２．　４２．”４８）　、４．．１３　（ｇ、　。

］＝８．　２）１）　、７．１−７．４　（ｉ、　５ｔｌ）。

１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３．）　：　’１４．３．２５．６．３７．４．５ １．５゜ｓｓ、９．６［＋、２．７１．３．１２ｒ、ｏ　、　１２ｇ、３　、１ ２１５　、　１３８．９　、　１７６．０　。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ、ｃｍ−’）　：　１７３７　（Ｃ＝ｏ）。

ＭＳ（％）　：　２８９　（２０’）、”　２４４　（５３）　、　１８６　（ ６１）、　１３３　（２１）。

９４　（２２）　、　９３　（２７）　、　９１　（１０Ｇ１．６５　（３３） 　、、５７　（４１１二　′Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ３としての分析計算値：　’　Ｃ ７０，５６、）Ｉ　８．０１゜Ｎ４’、８４゜　実測値：、、　’Ｃ，７０，： 　６１　、１１８，０７．　Ｎ５．０１゜実施例９Ｄと同様の方法で製造し、収 率３４％で油として得、次の工程に直接使用した。

Ｅ、Ｎ−エトキシカルボニルメチル−７−オキサ−９−アザビシクロ［３，３， １１ノナン−３−カルボン酸エチル実施例９Ｅと同様の方法で製造し、収率６０ ％で油として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ　）：　１．１４（重複三重線。

６１１）　、１．６５　（■、２１１１．　１．９７　１■、２１１）、２．０ 　（巾広　＋、２８）　。

３．３９　（ｓ、　２）Ｉ）、　３．５４　［ｉ、ｆｉｌｌ、　３．８０　（ｄ ｄ、　Ｉ＝１２．５５．　４１１）　。

４．０３（重複四重線、２１１１゜ １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）　：　１４．１．１４．２．２５１．３６．９゜ ５２．３．５３．４．６Ｇ、１．６Ｇ、５．７＋、１．１７０．７　、１７５． ５゜−１。

ｆＲ（ＫＢｒ、　ｃｍ　）　、１７２５−１７４５　（Ｃ：０’Ｓ）。

ＭＳ（％）：　２８６　（３９１，２８５＋２７．　親）　、　Ｎｏ　＋４３１ ．２１２（１０Ｇ１　、１１１２　（８０）、　＋６６　＋３９１．１２９　＋ ２２）、　１１０（３５１，１０８（４０１゜９６　（２２）　、　９４　（２ ９）　、　８２　（２５）　、　Ｉｌｌ　（３１１、８０（２４）　、　７Ｇ（ ２０１，６８（３１）　、　６７　（３６１、５６（４５１、５５（３８１、５ ４（３７）　。

５３　（２２）。

ＣＨＮｏ　・Ｉ／４　Ｈ２Ｏとしての分析計算値：　Ｃ５８，０２゜ｉｔ　８． １？、　Ｎ　４．８３゜　実測値：　Ｃ５７，９９、ＩＩ　１１．２９．　Ｎ　 ５．０２゜Ｆ、　９−ベンジリゾノー３−オキサ−１０−アザトリシクロ［４， ４，１，０５°１０１　ウンデカン−８−オン実施例９Ｆと同様の方法で、収率 ７９％で油として生成する　３−オキサ−１０−アザビシクロ［４，４，１，０ ”　”！　ウンデカンートオンから製造し、収率８９％で得た。ｍｐ１２４〜１ ２５℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ　、　ＣＤＣｌ　）　：　２．１２　（膳、　４１１１．　２ ．５８（■、　ｌ１１１　、　２．９８　（膳、　２Ｈ）、　３．８５　（ｄｄ 、　Ｉ＝１２，４２　４Ｈ）　、７．００　（ｓ。

ＩＢＩ、７．２−７．４　（ｍ、　３８）　、８．０−ＩＩ　ｆ■、２Ｈ）。

’Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）　＋　２９．１．　４０．６．　５Ｇ、７．　フ１ ．０゜１２６．１　、１２８．５　、１２９．９　、１３２．２　、　Ｈ３，？ 　、　１４１３　、２Ｇ５．８゜−１。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ、　ｃｍ　）　、１７４０　（Ｃ＝Ｏ）、　１６２５　（Ｃ＝ Ｃ）。

ＭＳ（％）　：　２５５　（１０Ｇ、親）　、　２２７　（６１１，０６（９５ ）、１９８（５８）、　１９７　［９２）、　１９６　（８１１，１５５＋６７ ＋、　１２９　（５１）、　１２ｇ　、（６４１゜１１７　（６１１，ｔｅａ　 （７３）、９１　ｉｓｇ＋　、Ｈ（６４）　、フ７　（６Ｇ）　、５５実施例９ Ｇと同様の方法で製造し、収率３６％で得た。ｍｐ１４０〜１４７　℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ　、　ＣＤＣＩ　）　：　１．８−Ｃ１（鳳、　４１１１　。

２．２９　（ｍ、　ｌ旧、２．４２　（ｉ、　１）　、２．９９　（−、１Ｂ） 、３１０　（ｚ、　２Ｈ）。

３．５−３．７　１■、　３＋１）　、　４．７１１　（ｄ、　Ｊ＝６．　ｌ１ ｌ）　、　７．０−７．５　（會。

１６＋１１゜ １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）：　２ｇ、３．２９．９．４＋、２．４６．６゜ ４ｇ、９．５３．１．７０．８．７１．４．７３．？、　ｌＮ、５　、１２１２ 　、１２ｇ、４　。

１ｕ、ｉ　、　１２ｇ、８　、　１４２．０　、　１４３．４　、　ｔｕ、ｇ。

実施例９Ｈと同様の方法で製造し、収率１５％で得た。ねｐ５ｓ〜６０℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ５）：　１．４　（■、　１１１３　、　１．５− １．８　（膳、　３Ｈ１、２，０−２，２（ｍ、　２８）　、２．３１　（■、 　ｌ１１）、２．８４　（ｍ。

ＩＨ）、　３．０２　（ｓ、ｌ旧、　３．１４　（ｍ、ＩＩ）、３ｊ−３，５（ ｍ、３１１１　。

３．６７　（ｄｄ、　Ｉ＝１２．９０．２８）　、　３．５１　（ｓ、　３Ｈ） 、　４．５８　（ｄ、　＋１２゜１Ｂ）　、６．６−６．８　（ｍ、　２Ｈ１、 ７，０−７，４（ｓ、　Ｉｔ！Ｈ）。

１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　’）　：　２２．３．２５．７．２９．４．４５． ３゜４６．１．４１１．５．５２．３．５４．１．．５５．２．、６４．４．７ １．３．１０９．９　、１２０．１　。

ＵＳ、３　、１２６．５　、１２７．８　、１２７．９　、１２９．０　、　＋ ２９．４　、１４３．２　。

１４５．６　、　１５７．５　。

−１。

ＩＲ（ＫＢｒ、　ｃｍ　）　、Ｉｆｉ０３　（芳香族Ｃ＝Ｃ）。

ＣＨＮＯ弓／４Ｈ２０としての分析計算値：Ｃ７８，４ｇ　、　Ｉｔ　７．５？ 、　Ｎ　８．１Ｇ、実測値：　Ｃ７１６７、１１７，７２，ＩＩ２−（ジフェニ ルメチル）ドデカヒドロ−Ｎ−（２−メトキ４ヱ玉丘］ｌ」覧１雇り二」１二り にｌノ１ヱ運仁ム止り土スユ飽和環接合のシス及びトランス異性体の混合物とし て収率４６％で得た。ｍｐ２３３〜２３７℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ　）：　Ｉ、ｌ−２，１（ｍ、ｌ０Ｈ）。

１．４７　（＋、］＝７．　３Ｈ）　、　２．３７　（■、１Ｂ）、１５−２． ６　（ｍ、２Ｂ）　。

２．７５　（ｍ、ＩＨ）、　４．５１　（環に接合した部分に由来する異性体混 合物に対応する接近した重複四重線、２Ｈ）。

１Ｒ（ｃｍ　、　ＫＢｒ）　：　２２２Ｇ　（ＣＮ）　、１７４Ｇ及び１６４８ （Ｃ＝０１゜ ＭＳ（％）　：　３００　（４３，親）　、　０２　（５６）、２５５　（１０ ０）　、　２０３（２１）、６７　＋２１１１　。

Ｃ１７Ｈ２ＧＮ　２０３としての分析計算値：　Ｃ’６７．９ｇ、　ＩＩ　６． ７１゜！１１！！。　実測値：　Ｃ６７，６２，Ｈ６，７０，Ｎ　Ｇ、３７゜上 記入の部分と同様に、異性体の混合物として収率２３％で得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ　）　：　１．０−２．０’（ｍ、ＩｏＨ）。

１．３０　（１，Ｉ＝１．　３８１　、　２．１９　ｆｍ、Ｉｆｔ）、２．５− ２．７　（■、３’ｌｌ）　。

４．２７　（ｑ、Ｉ＝７．２８）　、　６．６６　（細かく分かれた重電線、１ ｌｌ）。

ＭＳ（％）　：　２７６　［４５１，２７５（，９Ｇ）、’２７４　（２１，親 ）　、　２４７＋３３）、　’２４６　（１０Ｇ）　、　２２０　（５７１’、 １７８　（３９）。

Ｃ，５，６−（オクタヒドロナフト）−２−（１−フェニルテトラゾール−５− イル）オキシ）ピリジン−４−カルボン酸エチル 異性体の混合物として収率８８％で得た。ｍｐ８５〜９８℃。

ＬＨ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ　）　：　０．８−２．３　（多重線。

Ｉｆｌｌｌ）、’　１．３１　（＋、Ｊ＝７．３ｔｌ）　、　２．６４　（−ｍ 、’　Ｉｌ＋）、２．８　”２．９　（ｉ。

２旧　、３．０　（ｉ、ＩＨ）　＋’　４．３ｆｌ　（ｑ、Ｉニア、２Ｈ）　、 ５．２２　（ｓ、ｌ旧。

７．３−７．’？　＋１．　５１１１　。

１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　’Ｉ　：　１４．２．２１．９．２３．５．２５． １゜２５．１１．　２６．０．　２６．４７　、　２６．５２　、　２１．３． 　２Ｌ５．　２９．６．　２９．９．　３１！、＋３３．７．　３９．４．　４ ２．６．　４７．２．　６１．８．　１０９．２　、　１０９．５７．　１０９ ，６３゜１２２．４　、　１２９．６　、’１２９．７　、　１２９．．８　、 ．１２９．９　、　１３３．０．、、　１４２．１？。

１４２．２１．　１５７．４　、　１５７．６　、　１６０．？　、１６２．２ 　、　１６５．４　、　１６５．４６゜１６５．４９゜ 刊 ｒＲ（ｃｍ　、ＫＢｒ）　：　１７Ｈ（Ｃ＝０）。

ＭＳ（％）　：　、４２０　（４６Ｌ　４１９　＋１９．　親）　、　３９１　 （５６１，２７５（５４）、２７４　（１ＧＧ）、１１８　（３６）、１．１７ 　（６３）、６５　（４８１、４１（３３）　。

ＨＲＭＳ９Ｃ２３Ｈ２５Ｎ５０３としての計算値＝４１目９５８゜実測値：　、 　４Ｌ９．２００６゜ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ　Ｓ　Ｏ３トシテｆ）分析計算１　：　Ｃ６５，８６，ｌ！　６ ．９１゜Ｎ　１６．７０’　、実測値：　Ｃ６５，５ｇ、　Ｈ５，９７，Ｎ　１ ６．７６゜シリカゲルのクロマトグラフィーで分離できる２つの異性体を、合計 収率６７％で得たｉ　生成物は共に油であった。

ＩＨ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ，１３）　直真性体１−１　’１．．ｏ、７２．０（ ｍ、ＩＯ［）、１．３４　（’＋、Ｉ’＝７’、　”３ｔｌｌ　＋’　２．３２ 　（ｍ、ｌ）　、　’２．７８’　（ｍ、ＩＨ）。

３．０−３．１”’（ｅ”、’　２１（３、’４．’３２　（Ｑ、　Ｉニア’、 　２１１　、１３５　（ｄ、Ｉｎ。

＋ｕ）−、８，４４（ｄ、Ｉ＝４．　ＩＨ）　；＜異性体２）　１．ｏ−２，０ （ｍ。

１１ＨＩ、１３０　（１，Ｊ＝６．　３Ｈ］　、２．０６　（ｍ、ｆｆｆｌ、２ ．９−３．０　（ａ。

２１１）、３゜ｌ−３，２（ｍ、ｌ１ｌ）　、４．２７　（Ｑ、Ｉ＝６．　２Ｈ ）　、７．３２　（ｄ。

ｓ＝ｓ、−ｌｕ）、ｇ、３ｚｄ、］＝５．　ＩＩ）　。

１３Ｃ−Ｎ−ＭＲ（’ＣＤＣｌ　）　：　’（Ｊｔ性体１）　１４．２．２６． ２゜２６．８．　２７．１．　２９．７．　３Ｇ、３．　３４．１１．　３９． ９．　４７．８．　６１．３．　１２０．４　。

１３Ｌｊ　、１３７．７　、１’＜６．＜　、　＋４６．’５　、１６１．４　 、１６６．９　；　＜異性体２）　１４．２．　２＋、６．　２３３．２　、　 ２５．８．　２６．５’、２’９．−９．　３０、ｓ、ｏ、ｒ。

ｎｊ、　６１．３．　＋２ｏ：４７．　＋ｕ、ｓｉ、　１３０．９　、　１３７ ．７　、　１４６．’８’。

＋６２．９　、　１６６．８　。

ｒＲ（ｃｍ　、ＫＢｒ）　：　１６９Ｇ　（Ｃ＝０１゜ＭＳ　（％　）　：　２ ’５９’（６２，親）　、　２３ｆｌ　（ｆｉ＆）、　２’Ｏ’４　（Ｉｆｌ（ １）　、　１８６（３’８）、　’１７６　（３１）。

異性体の混合物として、収率１４，５％で油として得た。

’Ｈ−ＮＭＲＣ６，ＣＤＣｌ　）’：　１．０−２．０　（ｔａ、　１１１＋１ ）。

１．１８及び１．２１（三重線、　６Ｈ）　、２．２−２．９・　（多重線、４ １１１　。

３．２８　（＋、２Ｈ）、　４．１　（四重線、４■）。

１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｃ’ＤＣＩ　）：　１４．２．　＋４．３．２Ｇ、５．２１． ５゜２４．７．　２６．Ｌ　２ｑ、２．’ｓａ、ｓ、３２．２．　３６．３．　 ｏ；ｇ、３１２．　４９，２゜５２．６．　５３．５．　６Ｇ、０．　６０．０ ５　、　６Ｇ、Ｉ　６０．＋５　、　６５．６．　１７１．０　、。

メタノベンゾ［ｈｌ　キノリン−３−オン異性体の混合物としで収率Ｉ７％で油 として得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ　、　ＣＤＣｌ　）　：　０．７−２．２　（ａ、　１）Ｈ） 　。

２．３７Ｆ細かく分かれた二重線、　Ｉ＝２．４８１．２．６１■、ｌｌｌ＋　 、３．１−’３．２　（ｍ、２１（１，６゜９６ｆｔ、１１１１　、　７．２− ７．３　、（ｍ、３ｎ）、８．０−８．１　ｆ、２Ｈ）。

１３Ｃ−ＮＭＲＣＣＤＣＩ　）　：　ＩＨ，１９，６，１１９，２０，２゜２Ｇ 、７．２０．９．２５．４．２６．３．２６．５．２６．６．．２６．７．２７ ．５．、２ｇ、３゜２９．２．３０．０．３０．８．、３１．６．３２．４．３ ２．８．、．３４．２．３４．．５．．３５．ｌ。

３５．４．３５．９．３６．０．３９．５’、　３９．７．．４．０．１．４２ ．３．４５！、　４５．６゜４６．１．５３．０．５９．５．６２．７．１２３ ．９　、１２８．３　、１２９．５　、１３２．２．　。

＋３４．２　、１４６．５　、２０７．０　。

１Ｒ（ｃｍ　、ＫＢ　ｒ）　：　１７０２　（Ｃ＝ｏｌ、１６４２　（Ｃ＝Ｃ） 。

ＭＳ（％）　：　３２１　（５６，親）　、　２９３　（Ｈ）、、２Ｇ２　（５ ５１，１７２（７３１，１５９（７４１，１５７（１００１、＋３５　（４８１ ，１３０（４４１，９５［６３１。

９１　（Ｎ）　、８１　（６２）　、７９　（５Ｇ）　、７丁　＋４７１　、　 ６７　＋９１１１　、、　５５（５７）。

ＨＲＭＳ、Ｃ２２１（２７Ｎｏとしての計算値：　３Ｎ、２…。

実測値：　３２１．２０６３゜ Ｇ、　ユニエム二三三土り工互しヱヱ左ふヱ！二」旦二ムＬ二メタノベンゾ［ｈ ｌ　キノリン−３−オン異性体の油状混合物として収率９１％で得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ　）　：　Ｏ，？−２，０（ｍ、１７Ｈ１。

１ｔ１５　（ａ、１１．２．１９　（■、１ｆｌ）、　２．４９　（ｍ、１８） 、　３．１２（ｓ、１１）　。

３．０　（１，Ｊ冨１．　１８）　、　４．４９　（ｄ、Ｉ：１　１１１１　、 　７．０−７．４　（ｍ。

１０１１１゜ １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）　：　１６．９．１９．４．２０ｊ、２１．０゜ Ｈ，１，２Ｇ。０．２６．１．１６．３．２６．６．２７．７．２９．０．３Ｇ 、１．３１．０゜３１０、３２．２．３３．０．３６．２．４０．６．４２．３ ．４２．８．　）、４．７．４５．２゜４６．３．４７．２．５＋、０．５３． ４．６０．５．７３．７．１２ｇ、［、＋２６．３　。

Ｎ７．Ｉ　、　Ｎ７．８　、１２１０　、１２ｇ、２　、１２１４　、１２１５ ｇ、　＋２８．６１゜１ｇｇ、７　、１２１ｇ　、　＋４１４　、　１４３．８ 　Ｃカルボニル炭素　非常に弱い）。

１Ｒ（ｃｍ　、ＫＢｒ）　：　１７６２　（Ｃ＝ｏ）。

ＭＳ（％）　：　３９９　（３，劃、　３７１　’（３６）、　２ｔ１４　（１ ００）　、　１８１１（６１１１，９１（４４１、６８（１２）　、６７　（Ｈ ）。

ＨＲＭＳ、　ＣＨＮＯトＬｒノ計算値＋　３９９．２５５６゜　実測値：　３９ ９．２５３２゜ Ｈ，２−（ジフェニルメチル）ドデカヒドロ−Ｎ−（（２−メトキシフェニル） メチルＶ−２Ｈ−１，４−メタノベンゾＴｏｌ　キノリシー３−アミン 異性体の混合物として収率１３％で得た。ｍ　ｐ　１４５−１５５℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ　、　ＣＤＣｌ　）　：　０．７−２．ｔｌ　（ｍ、　Ｈ［Ｉ ）　。

２．４６　（ｍ、　１Ｂ）、　２．７７　（ｍ、　ＩＩＩ）、２．９−３．０　 Ｃｍ、　２８）、　ＬＨ（ｄｄ、　Ｉ＝１４．９６．２Ｈ）、　３．５５　（ｓ 、　３Ｈ）、３．６−３．７　（ｉ、　ＩＨ）。

４．６０　（ｄ、　Ｊ＝ｌｌ　１１１１．　６．６−７．４　（醜、　１４１１ ）。

１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）　：　１５．３．　Ｈ，１，２１，５，２６，１ ゜２６．３．　２９．９．　３Ｇ、０．　３０．１．　３１．１．　３１１．　 ３２．６５　、　３１７５　、　３４．６゜３６．２．４６．３．４ｇ、７．４ ｇ、９．５５．２．５５．６．５５．７．５５．８．６４．５゜６５．１．１０ ９．９　、１２０．！　、　＋２５．１　、１２６．３　、１２６．４　、１２ ７．４　。

１２７．６　、１２７．９　、１２８．１８．１２８．２４．１２８．３　、１ ２ｇ、３７．１２８．４４゜Ｎ１３　、　１２９．０　、　１２９．１８．　１ ２９．２６．　１．Ｈｊ５．　＋２９．４７．　１２９．５１゜１４３．２　、 　１４５．７　、　１５７．４　。

ｌ ＩＲ（ｃｍ　、ＫＢｒ）　：　１５９９　（Ｃ：０１゜ＭＳ（％’Ｉ　：　８９ 　（３４１，３５４（Ｈ）、３５３　（９８１，３４４（３６）。

２１ｇ　＋４２＋、２０４　（４９）、ｊ３ｓ　（５１）、１０　（４１１，１ ２１（ｔｏｏｌ　、９２（１６）、９１　（８９）　、８１　（５０）　、７９ 　（ＳＧ）　、？７　（３４１、７０（４６）　。

Ｈ（４３１、６１１＜１７）　、６７　（７ｔ））　、８５　（３２＞　、５ｇ 　（３ｇ）　、５５（Ｓｏｌ、７？　＋３４１　、ＴＯ（４６１、６９＋４３） 　、６ｇ　［３７）、６７　（７０）　。

Ｈ（３２１、５６（３６）　、５５　（５５）　。

ＨＲＭＳ、Ｃ３６Ｈ，５Ｎ２０としての計算値：　５２＋、３５Ｎ。

実測値：　５２１．３４９３゜ ０３６Ｈ４５Ｎ２０・５／４　Ｎ２０としての分析計算値：　Ｃ７９，５９゜Ｆ ｌ　１６３．　Ｎ　５．＋６゜　実測値：　Ｃ７９，７４，Ｉｔ　８．４１．　 Ｎ　４．９５゜実施例１３ シス−８−（ジフェニルメチル’Ｉ　−Ｎ−（フェニルメチル）−７−７ザトリ シクロ［４，４，１，０５°１０１　−ウンデカン−９−アミ凝縮器及びＮ２導 入口を備えた２１丸底フラスコにベンジルアミン６９ｍ１　（０，６３８ｍｏｌ ）を加え、濃塩酸５３１を滴下した。得られた混合物に攪拌下、シクロヘキサン ５３ｍ１　（０，５１０ｍｏｌ）　、ホルムアルデヒド３７％水溶液１２５ｍ１ 　（０，６２０ｍｏｌ）及び酢酸７３０１を加えた。溶液を８０℃で２時間加熱 し、次に減圧上濃縮した。残分をエーテルと水の間に分配し、水層をエーテルで 洗浄し、固体の炭酸ナトリウムでｐＨ８に調整し、塩化メチレンで抽出した。有 機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。残分をエタノール１５０ｍ１に取 出し、無水酢酸５０１（０，５３０＠ｏｌ）で処理した。２時間攪拌後、溶液を 濃塩酸５３１で処理し、更に２時間攪拌した。次に濃縮して、水に取出し、塩化 メチレンで抽出し、炭酸ナトリウムでｐＨを８に調整した。次に水性層を塩化メ チレンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。

残分を溶離液としてヘキサン／酢酸エチルを用いたシリカゲルのクロマトグラフ ィーにかけて生成物８．８４ｇ（収率７．６％）を固体として得た。ｍｐ４７〜 ５１℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ　）　：　１．４８　ｆ■、１１１１．２．０（１ ，２０＋、２．１ｆ園、２１１＋　、２．３１　（巾広　＋、２Ｈ１、２，５１ （ｍ、２Ｒ）。

１９４　（ｍ、　ｌＨ）、　３．Ｈ（醜、２旧、３．４３　（＠、　２１１）、 　７．　２−　７．　４　（＊。

５ｉｌｌ　。

１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）　：　２１．４．　３４．７．　４７．８．　６ ０ｊ。

６２．２．　１２７．１　、　１２１４　、　１２１１．６　、Ｈ８，６＋’　 ２１８．２゜−１。

ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ　）　、　＋７２０　（Ｃ＝ｏ）。

ＭＳ（％）　：　、２３１１（３４１，２，Ｈ（８０，組、　、２Ｈ（４９）、 　１３８ｆ５５＋、　Ｎ２　（３２）、　１２Ｇ　［７３）、　１１９　（３７ ）、　１０６　Ｈ２Ｃｊ２　（５１Ｌ。

９１　（１００）、６５　（，５２）　、５５　（４７）　。

ＨＲＭＳ、Ｃ，５）（１，Ｎｏとしての計算値：２２日４６７゜実測値：　２２ ９．＋４６５゜ ＣｔｓＨ・１９Ｎｏとし、ての分析計算値：Ｃ，７８５６、、Ｈ８，３５゜Ｎ６ ．ｌ１６　実測値：　Ｃ７１５４、ＩＩ　８．２９．　Ｉｔ　６．．１３゜実施 例９Ｂと同様の方法で、ニトリル立体異性体の混合物である低融点固体として収 率８０％で標題の化合物を製造した。

’Ｈ−Ｎ、ＭＲ（δ、ＣＤ、Ｃｌ　３）　’　１．２　１．９　（１，５Ｈ）　 。

２．０４　（ｍ、２旧、　２．１１　に重線、Ｉ＝２．　ＩＩ）、２．．６−２ ，８　（ｍ、４Ｈ）。

２．９６（二重線、Ｊ：２゜ＩＨＩ、　３４８及び３．ｊ３　（−重、線、２１ １）　、７．２−７シ（ｍ、　５ｔｌ）。

１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：　２１．１ｇ、　２１．２′２　、２６．８ ．３０゜３１．７．　３１．８．　３１．９．　３４．４．　３４．８．　５４ ．９’、ｓ８．ａ、Ｈ，ｒ、６３．５゜＋２１．５　、　１２６．９　、’　１ ２７．０　、　１２ｇ、３　、　１２８．７　、　１３８．５’、１１ｇ、９　 。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ、　ｃｍ−’）　：’　２２１８　（ＣＮ）。

ＭＳ（％）　：　２４０−（’４Ｂ−、親）、ｎ９’ｔ４３）、１６３　ｕｓ） ：、　１４９（６６１，１２０（３３）、９１　（１００１，６５（Ｃ８）　。

　。

Ｃ１６Ｈ２ＯＮ２としての分析計算値：　Ｃ７９，９６，Ｎ１８．３９゜Ｎ１１ ．６６゜　実測値：　Ｃ７９，８？’、　Ｉｌ　８．２７．　ｌＩ　１１．５０ ゜実施例９Ｃと同様の方法を用いて油状立体異性体の混合物として収率３３％で 標題の化合物を製造した。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ　）：　１．２６（重複三重線。

３Ｂ）　、１３−１．９　＜ｌ、５Ｈ）　＋２．２−２．４（■、’５Ｈ）　、 ｒ、６−２．ｓ（ｍ、２Ｈ）　、２．９２　（履、１旧、３ｊ３及び３．４０（ −重線、２１（）、　、４．１７（重複四重線、２ｎ＋　＋’　１．１−７．’ ３　ｊ■、’５１１）。

ｒ　Ｒ（ＫＢ　ｒ、　ｃｍ−’）　：　１７３０　（Ｃ□ｏｌ。

ＭＳ（％）　：”　２８７１２６．親１　、１９６［８２）、Ｈ４’１３０）、 　９１（ｔｏ６）。　′　２ ＨＲＭ　Ｓ　、　Ｃｌ８Ｈ２５Ｎ　Ｏ２としての計算値：　２’８７．１８８３ ゜実測値：　２８？、１ｇ？２゜ 造し、次の工程に直接使用肇た。　、 Ｅ、Ｎ−エトキシカルボニルメチル−３−アザビシクロ［３３，１ｊノナン−９ −カルボン酸エチル実施例９Ｅと同様にして標題の化合物を製造した。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、’ＣＤＣｌ　）：　１．＋　（重複三重線、’　６ＦＩ）　 。

１．４−１．８　（■、５１１１　、　２．０−２．２　（■、’３１１）　、 ２．　ｔ　−２，’６　（ｉ。

４旧、　２．８２’　（１，１’Ｈ１，２，８８ｔｏｄ　２．９８　（−重線、 ２１！１　、４．０（重複四重線、２Ｈ）。

”’Ｃ’−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ）’：　１４．１．　２ｏ、ｓ、２１’、ｏ、’　 ｏ７’。

３０．６．　３０．８．３２．４．４５．６．４６．１．　５４．７．　５９． ２．　５９．６’、　’５９．７’。

５９．８．　５９．９．６０．０．６０．１．　１７０．７”、１７０．８’、 １７３．４　、１７３．’５゜ＩＲ（ＫＢｒ、　ｃｍ−’）　：　１７３５　（ Ｃ□ｏ）。

ＭＳ（％）　：　２８３　＋７．４．２１１　（３３’１．２１０　（１００） 　、　９５＋１７）、　９３　（ＩＴ）　、　５８　（４６１゜ＨＲＭＳ、Ｃｌ ５Ｈ２，ＮＯ４・としての計算値＋　２８．３．１７１１５゜−実測値：　２８ ３．１７６４゜ 実施例３Ｆと同様の方法を用いて標題の化合物を油として収率８３％で製造し、 次の工程に直接使用した。

実施例３Ｆと同様の方法を用いて収率７５ｉで標題の化合物を製造した。ｍｐ１ ３３〜１３７℃。

Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ５）：　１．３−１．６（■、　５１１）　。

１．９−２．１　（ａ、ＩＩ）　、２．２５　（ｍ、［１，２，ｊｔ　（国、＋ １１１．　！２．８−３．１　（ｍ、　４Ｈ１、６，９９（２，１旧、　７．２ −７．４　（ｉ、　３Ｈ）　、　７．９９　、（鳳。

２Ｈ）。

１３Ｃ−ＮＭＲ・（ＣＤＣ，１３）　：　１４，２．２！７．８．２９．ｆｌ、 　４９．０゜５１．９．　１２４．９　、　１２８．４　、　１２９．５　、　 １３２．１　、　１３４．０　、　１４４．４　。

２０６．１　０ −１　。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ、ｃｍ　）　、　＋７００　（Ｃ＝ｏｌ、１６２１　（Ｃ＝Ｃ ）。

ＭＳ（％）　：　２５４　（３２１，２５３（１００，親１　、２２５　（］６ ）、−２２４（０１，Ｈ！　（３３）、１０３　（３０）、７７　、＋４３）、 、６７　（４１）　。

ＣＩ７Ｈ１９Ｎ　Ｏとしての分析計算値：　Ｃ８０，６１１，１１７，５Ｇ。

Ｎ５．５３゜　実測値：　Ｃ８０，５？、　Ｅ　７．６７、　Ｎ　５．４９゜実 施例３Ｇと同様の方法を用い標題の化合物を収率７２％で油として製造した。

’Ｉ（−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣＩ　）　＋　１．２−１．６　（ｍ、４１）　。

１．８２（■、　１１１１．　２．１２　（■、　ｔｉｌｌ、　２．２０　（− 、１ｆｔ１．　２．２８　（層、　１＋１１゜２．３７　（ｄｄ、Ｉ：４．　１ ４．　ＩＨ）、２．７０　（ｍ、ＩＨ）、２．９２　（ｄｄ、Ｉ＝４．　“ｌ　 ｌｉ、。

ｆｉｌｌ、３．１５　（ｓ、ＩＨ）、３．８５　（ｄ、Ｉ＝８．　ＩＨＩ　、４ ．５３　（ｄ、Ｉ＝８゜１Ｂ）　、７．１−７．５　（＋ａ、１０８１゜”Ｃ− ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　’）　：　１４．３．２７．６．２７．７．２１．１１゜３ ０．０．　４６．１．　４９．６．　５０．３．　５４．６．　７１．５．　１ ２６．ｓ　、！２６．６　。

１２１４　、１２１５　、　１４２．３　、　１４３．３　、２１９．４゜−１ 。

ＩＲ（ＫＢｒ、　ｃｍ　）　、１７１０　（Ｃ＝０１゜ＭＳ（％）　：　３３１ 　（２，親１　、３０４　＋４８１．３１１３　（１００１、３１０２（３９） 、！２３　（３８＋、２２２　（１００１、１８０＋７５）、１７９　（３５） 、１６７　（３！、）、。

１６５　（５７１，＋３６　（７１１，９１ｆ〕４）　。

Ｃ２３Ｈ２５Ｎ　Ｏとしての分析計算値：　ＣＨ，３Ｓ、　Ｉｔ　７．６Ｇ。

Ｎ４．２３゜　実測値：　Ｃ８３，８９，ｌ（７，７＋、　Ｎ　４．２７゜実施 例３Ｈと同様の方法を用いて、標題の化合物を収率２８％で塩酸塩として製造し た。ｍｐ２１８〜２２２℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ、）：　（遊離塩基）　１ｊ−１，９（ｓ、　Ｈｌ ｌ　、　２．２−２．４　ｆ厘、　２１（１、２，７６（厘、　２１１１．　’ １．９２　（ｄｄ。

１＝４．　１０．　１１１１．３．３８　（ｄｄ、Ｉ＝１２．　１０２．　２１ １１．３．ｆｉ４　ｆｄｄ、Ｉ＝９゜１２、ＩＩＩ）　、　１４Ｇ　（ｄ、Ｉ＝ １２．　ｆｉｌｌ、　６．６４　（■、２１１１．　７．０−７．４（ｍ、１ｌ ｌ）。

”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）　：　１５．４．１５．８．２３．３．　Ｈ，３゜ ２９．７．２９．９．３４．２．３６．４．４５．７．４９．７．５２．０．５ ５．２．５５．６゜６２．６．６５．９．１２６．０　、　１２６．５　、　１ ２６．６　、１２６．７　、１２７．５　。

１２７．８　、１２７．９　、１２８．０　、　１２Ｂ、２　、１２１４　、１ ２９．３　、１３９．９　。

１４３．８　、１４５．４゜ −１。

ＩＲ（ＫＢｒ、　ｃｅ　）　、１５６１　（Ｃ＝Ｃ１゜ＭＳ（％”）　：　４２ ２　（＜１．　親１　、３３１　＋２４）、　２５６　（２９１，！’Ｓ’５（ ｔｏｏｌ　、０６　（９２１，９１１（Ｈｌ　。

Ｃ３０８３４Ｎ２　’　２　ＨＣＩ　’　９／４　Ｈ２０としての分析計算値： Ｃ６７、Ｈ、１１７，６１，Ｈ５，２３゜　実測値：　Ｃ６７，００，ＩＩ　？ 、４２゜実施例３Ｈと同様の方法を用い標題の化合物を収率３６％で製造した。

ｍｐ　９７〜１０２℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣＩ　）　：　１．３−１．８　（ａ、０１）　。

２．３０　（ａ、　２Ｈ）、　２．５５　ｆｍ、２Ｈ）、　２．９３　（ｄｄ、 　Ｊ＝３．１０．　１Ｈ）、　３．２４（履、　！Ｈ１，３，４４（ｄｄ、　Ｉ ＝１３．　８４．　２１（）　、、３．５４　（＋、　０１）、、３．６５（ｄ ｄ、Ｉ＝８．　１２．　ｌ１１１　、　４．５３　（ｄ、Ｊ＝１２．　！旧、６ ．６−６．８　（ｍ。

３旧、７．０−７．４　（＋、ＩＩＨＩ。

１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）　：　１５．８．２３．１．２９ｊ、　２９．７ ゜２９．９．３４．１．４５．６．４５．９，４９．５．５５．０．５５．１． ５５．２．、６２．６゜１０１９　、　＋２０．１　、１２６．０　、１２６． ４　、１２７．６　、１２７．７　、１２７．８　。

１２７．９　、　１２１４　、　１２９．１　、　１２９．３　、　１４３．６ 　、　１４５．６　、　１５７．４　。

ＩＲ（ＫＢｒ、　ｒｅ−’）　：　１６００　（Ｃ＝Ｃ）。

ＭＳ（％）　：　４５２　（３，親１　、３３１　（５２）、　２ｇｓ　（＋０ ０１　、１３６＋３１１１．　１２１　＋５４１．　９１　［５１１。

ＣＨＮ　Ｏ−１／２Ｈ２０とシテノ分析計算値：　Ｃ８０，６６。

ＨＩＨ，Ｎ　６．０？。　実測値：　Ｃ８０，４３，ＩＩ　７．Ｈ，Ｎ　５．８ ９゜実施例１５ シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−クロロフェニル）メチル）−７ −アザトリシクロ［４，４，１，０”　！Ｏ］　−ウンデカン−９−アミン 実施例３Ｈと同様の方法を用いて標題の化合物を収率６７％で製造した。ｍｐＨ ５〜１１８℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｌ　）　：　１．３−１．６　（ｓ、　５Ｈ）　。

１．７−１．９　（ｍ、　３Ｈ１、１２９（ｍ、　２Ｈ）、　２．７６　１麿、 　２ｉｌｌ、　２．９３（ｄｄ、Ｉ；３．　ｔｏ、ＩＨ）　、　３．１２　（ｅ 、１８）、　３．３４　（■、ｌ１ｌ）、３．６−３、．８　（１１，２１１） 　４．４８　（ｄ、Ｉ＝１２．　ＩＩ）、　６．６３　（１，１ｔｌｌ、７．０ −７．４（■、１３Ｈ１゜ ’Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）　：　１５．８．２３１．２９．５．２９．７゜Ｎ 、９．３４．５．４５．６．４ｇ、９．５５．２．５５．６．６２．６．１２６ ．０　、１２６．５　。

Ｈ７，Ｓ　、１２１０　、＋２１４　、　１２９．２　、　１２９．８　、　１ ３３．８　、　１３７．５　。

＋４３．７　、　１４５．５　。　・ Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ、　ｃｍ−’）　：　１５９９及び１５７１　（Ｃ＝Ｃ１゜Ｍ Ｓ（％）＝４５６（化親、Ｃｌ３５）　、　３３１　（３１１，２９１＋３３１ ゜２８９　（１００）　、＋３６　（９４）、１２７　（３２）、１２！ｒ　（ １１６）、９＋　＋６３１　。

Ｃ３０Ｈ３３Ｎ　２　ＣＩとしての分析計算値：　Ｃ７１１，８４、ＩＩ　７． ２ｇ。

Ｈ６，１３゜　実測値：　Ｃ７８，５８，１１７，１９，Ｎ　６．＋１５゜実施 例１６ シスー８−（ジフェニルメチル）＝Ｎ−（（，４−）ルフルオロメチルフェニル ）メチル）−７−アザビシクロ［４，４１，０”　”］−ウンデカンニ　９−ア ミン 実施例３Ｈと同様の方法を用いて収率４０％で標題の化合物を製造した。ｍｐＮ １〜１３５　℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、、　ＣＤＣ１３）　：、１．３　２．１（ａ＋、　８Ｈ）　 。

２．２４　（ｓ、ＩＨＩ、２．３４　（ｄＬ　］＝２．　１４．　ｌ１ｌ）、２ ．７６　（ｍ、２１＋１．　２．９１（ｄｄ、Ｉ＝２．　１０．　ＩＨ）、３． ２４　、（ｍ、ＩＨ）、３．４１　（ｄｄ、Ｉ＝１３．　ｌＱ２゜２旧、３７３ 　（ｄｄ、Ｉす８．　１２．　１１１１．．４．４３　（ｄ、Ｉ＝１２．　ｔｉ ｌｌ、６．７４（ｍ、２Ｈ）、？、　ｌ　−７，５（ｍ、１２旧。

１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ・Ｉ　）　：１５．７．２３．２．２９．１．２９．５ ゜２９．８．　３４．２．　４５．６．　４９．７．　５１．４．　５５．１． 　５５．５．　６２．６．　１２５．１　。

１２６．２　、　１２６．６　、　１２７．５　、　１２１０　、　１２ｇ、６ 　、　１２８．７　、　１２９．４　。

１４３．６　、　１４４．０　、＋４４．８　。　“Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ、　ｃｍ −’）　：’　１Ｂ２’０．　１…（Ｃ＝Ｃ）。

ＭＳ（％）　：　４９０　（＜２．親）　、　３’３２　＋２４１．．３３１　 （６６）、　３２４（３７）、３２３　ｎ＋＋ｕ　、１８Ｇ　（２２）、１５９ 　（５３）、−＋３６−（２１，）。

Ｃ３１Ｈ３３Ｎ２　Ｆ３としての分析計算値：　Ｃ’７５，８９　、　！Ｉ　６ ．７８゜Ｈ５，７＋、実測値：　Ｃ７５，７５，１１６，６９，Ｎ　５．５ｇ。

実施例１３Ａと同様の方法を用い標題の化合物を収率４％で油として製造した。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ　）　：　１．８２　（ｍ、２１１）、　２．０４ （ｉ、２８）　、　１−１３　（ｍ、’　２８）、２’、’５１　（ｄ、”＋１ ２．　２１１）、　２．９４　（ｄｄ。

１３Ｃ−’Ｎ’ＭＲ（δ、ＣＤＣｌ　＞＝２２．８．　４５．４．　６Ｇ、２゜ ６１．７．　１２７．２　、　１２８ｊ　、　１２８．６　、　１３８．８　、 　２２０’、１　。

ＭＳ（％’）　：　２’１５　（３１劃、　１’２４　（１７１，９１！１０Ｇ ）、　６５（１４）、５５　＋１６１　、　４２　（１５１、４１（１７）　。

ＨＲＭＳ、Ｃ，Ｈ１７ＮＯとＬｒの計算値：　’２１５．Ｉ２５４゜実測値：　 ２＋５．＋３ｔ６゜ 実施例９Ｂと同様の方法を用い標題の化合物を収率９９％で油として製造した。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣ＋３　）　：　１．６３　（ｔ　１ｌｌ）、１．８ −２．０　（ａ、３旧　、２．０５　（ｄ、Ｉ＝１１．　ＩＨ）、’２．３５　 （ｉ、１旧、’２．４−２．８（■、　３８）　、　２．７１　（ｄｉ、　］＝ ３．　Ｉｌ、　ＩＩＩ）、３．４６及び３．５３（−重線、２０）　、７．２’ −７，４（ｉ、　５Ｈ）。

Ｉ　Ｒ（ｃｍ−’、ニート）　：　２２２０’（ＣＮ）　。

ＭＳ（％）　：　２２６　（４１，親１　、２２５　（３１）、　１４９　（３ ７１，＋３５（５９１，９１（ＬＯＧ）、６！ｌ　（３４１。

Ｃ０エチル−Ｎ−ベンジル−３−アザビシクロ［３，２，１１オフタン−８−カ ルボニトリル 実施例９Ｃと同様の方法を用い標題の化合物を定量的な・収率で８−位の異性体 の油状混合物として製造した。

’Ｈ”−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ　’）　：　、１．２５　（三重線、　３＋１１ 　。

１．６−４．８　（膿、４旧　、２．０２　匡　ｌ１ｌ）、２．１０　（ｄ、Ｉ ＝１５．　２＋１１　。

２．３−２．５　（ｍ、　４８）　、　２．７２　（ｄｄ、　１＝４．　１２１ １）、３．４３及び３．４８（−重線、２＋１１　、４．１７１四重線、２１＋ １　、　７．１−７．４１ｍ。

５）１１゜ ＋３Ｃ−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｌ５）　：　＋４．２．　＋４．４．２７．４゜ ２８．５．３６．７．３ｇ、３．４９．４．５４．４．５５．２．５９．１１． ６Ｇ、１．６１．９゜６２、’３．１２６．７　’＋　１２６．．８　、　＋２ ．８．１　、１２＋１．６　、　Ｈ９，３、１３９，５。

＋７２．７　、　１７４．ｆｌ　０ −１−。

ＩＲ（ｃｍ　、−ト）、　１７４０　（Ｃ：０１゜ＭＳ　（％）：　２７３　（ ６２，親）　、　２７２　（４３１，２００（３７１，ＩＮ（９１１，Ｈ４（６ ２）、　９２　（３１）　、　９１　（１００）。

実施例９Ｅと同様の方法を用い標題の化合物を通算収率７５％で８−位が異性体 の油状混合物として製造した。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ　）：　１．ＩＧ（三重線、６＋１１　。

１．５−１．７　（＋、４８）　、２．１９　（＋、ｌ１ｌ）、２．３−２．５ 　（ｉ、４１）　。

２．６　（ｍ、　２Ｈ）　、３．００及び３．０９　（−重線、２１１）　、４ ．９　（四重　。

線、４Ｈ）。

１３Ｃ−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣ＋３）　：　１４．０８　、１４．１５　。

１４、＋９　、　２７．０．　２ｇ、１．　３６ｊ、３ｇ、０．　４１＆、５３ ．６．　５４．５．　５１１゜５１７、　５’９．１．　５９．７．　６０．０ ．　１？０．６．　１７２．３　、　１７３．７　。

ＩＲ（ｃｓ　、−−１）　：　１７コ７　（Ｃ＝Ｏ）。

ＭＳ（％）　：　２６９　（Ｉｓ、　親）　＋、　１９６　（１００）　、　８ １　（３４）　。

１９　（Ｈ）　、５Ｂ　＋５５）　、Ｓ’ｌ　（３７）。

ＣＨＮｏ　−１／４　Ｈ２Ｏ，！：Ｌテノ分析計算値：　Ｃ６１，４１゜１１１ １．６５．　！ｌ　５．口。　実測値：　Ｃ６１，５３，Ｉｔ　［６９，’　Ｎ 　５．ＱＴ。

Ｅ、　７−アザトリシクロ［４，３，ｌ、０４１１　デカン−９−オン実施例１ ３Ｆと同様の方法で標題の化合物を収率７４％で中間体として製造し、更に特性 づけすることなく使用した。

実施例３Ｆと同様の方法で標題の化合物を収率８）％で製造した。　ｍｐ　Ｎ４ 〜１４０℃。

’ＨＮＭＲ（δ　、　ＣＤＣ＋３　）　’　１．６７　（１，２Ｈ）、１．９５ （−、２１１１，２，４２（■、　ＩＩ）、　２ｉ９　（ｍ、　２１１）、　２ ．６９　（ｍ、　２旧、３．１７（ｓ、２１＋１．　６．９３　（＋、ＩＩＩ） 、？、２−７．４（■、３１１）　、７．９８（禦、２Ｈ）。

１３Ｃ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ　）　：　３２．８．　３ｇ、９．　５２１゜５ １５、　１２３．１　、　１２８．４　、’ｌＮ、５　、　１３２．３’；　１ ３．３．９　、　１４４．３　。

２０５、６　。

１Ｒ（ｃｍ　、ＫＢ　ｒ）　：　１７ＧＧ　（Ｃ＝Ｏ）、１６３Ｇ　（Ｃ＝Ｃ） 。

ＭＳ（％）　：　２３９　（１００、親１　、２１１　（７５１，２１０（９６ ）、１ｇ２＋３２１．　１５６　（３０）、Ｎｏ　（３３１，１１６（３１）、 ？？　Ｈ３）　。

ＣＨＮｏとしての分析計算値：　Ｃ８ｆ１．３０　、１１７．１Ｓ。

Ｎ５．８５゜　実測値：　Ｃ８０１６、Ｈ６，９１，Ｉｔ　５．５ｇ。

実施例３Ｇと同様の方法で標題の化合物を収率３８％で油として製造した。

’Ｈ−ＮＭＲ（δ、ＣＤＣｌ　）　：　１．ｓ５　（＋ｅ、ＩＨ）、１．６５（ ｍ、ＩＩ、Ｉｔ９［■、２Ｂ１．２．１１　（ｉ、　４Ｈ１，２ｄ５　（ｓ、Ｉ Ｈ）、２．４３（ｍ、　ｌ旧、　２．５１　（ｍ、　ｉｔり、１６５　（醜、　 ＩＨ）、２．９２　（ｍ、　１［、３，３０（ｉ、ＩＨ）、３．Ｈ（Ｌ　ＩＲ１ ８，ＩＩ、４．５０　（ｄ、Ｊ＝８．　１１１１　、　７．１−７、５　（ｍ、 １０８）。

１３Ｃ−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣｌ５）　：　３２．７．３ｇ、５．４０．２゜５ ０ｊ、５２．３．　５２．６．　６０．８．　７１．Ｌ　１２６．４７．　１２ ６．５２．　＋２１４　。

１２１５　、　１２ｇ、６　、　１４２．２　、　１４３．２　、　２１９．３ 　。

［Ｒ（ｃｍ−’、ニート）　：　１７１５　［Ｃ・０）。

ＭＳ（％）　：　３１７　（６，親）　、　２Ｎ　（９６１，２２２（１００） 　、　２１３ｆ５６１．　１８４　（５４１，１８０＋５３）、＋６７　（Ｓｏ ＋、１６５　（５５）、＋５２　（５９１゜１２２　（６２１，９１（９１）　 、７９　（５５１、６７（，５３１、５５（５２）　。

Ｃ２２Ｈ２３Ｎ　Ｏとしての分析計算値：　３１７．＋８１２゜実測値＋　３１ ７．１７６４゜ Ｈｌ　シス−８−ジフェニルメチル−Ｎ−（（２−メトキシフェニル）メチル） −７−アザトリシクロ（４，３，１，Ｏ”　’　Ｉ　デカンートアミン 実施例３Ｈと同様の方法で標題の化合物を収率３３％で製造した。ｍｐ　１４７ 〜Ｉ５１　”Ｃ０ ’Ｈ−ＮＭＲ（δ、　ＣＤＣ，Ｉ　ａ　）　：　１．３　１−６　（ｍ、２Ｈ） 　。

１．６−１．８　（ｍ、２Ｈ）　、　、２．０２　（ｉ、　３Ｈ１，２、ｌ−２ ，４（ｍ、　３Ｈ）　。

２．９１１（■、１８）、３．Ｎ　（１，’ＩＨ）、３．５　（ｄｄ、２旧、３ ．５７　Ｉｓ、３Ｈ１゜３．６（■、　ＩＩＩ）　、　４．５ｊ（ｄ、　Ｊ＝１ ２．１＋１１．　６．６−６、．８及び７．１−７．４　（■、　１４１１１゜ ３４．５．３ｇ、６．４６．４．４９．ｔ　４９．６．５３．１１．５５．２． ６’Ｏ，，４，’　＋２．Ｌｌｌｏ、０　、１２０．１　、１２５．８　、１２ ６．３　、１２７．７　、１２８．２　、１２８ｊ　。

＋２９．０　、１２９．４　、１４３．５　、１４５．５　、川、７，１５７． ４゜Ｉ　Ｒ（ｃｍ　、ＫＢ　ｒ）　：　１６Ｈ（Ｃ＝Ｃ］。

ＭＳ　（％）　：　４３８　（１，劃、　３１７　（４６）、　２７２　（３Ｇ １．２７１＋ｆＧｏ＋　、＋２１　［６２１，９１（６１）　。

Ｃ３０Ｈ３４Ｎ　２０　’　Ｉ／２　Ｈ２０としテノ分析計算値：　Ｃ８Ｇ、５ ＬＩｔ　７．Ｈ，Ｎ　６．２６゜　実５［：　Ｃ８Ｇ、Ｈ、Ｈ７，７７、Ｉｔ　 ６．１ｇ。

要　約 又は （式中、ｍ、ｐ、ｚ、ｐ、Ｙ、Ｒ’　、Ｒ”及びＲ３は以下の定義と同一である ） で表わされるキヌクリジン誘導体又はその医薬的に許容し得る塩。該化合物は物 質中に拮抗剤であり、従って腸内疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾病、痛み及び 片頭痛の治療に有用である。

国際調査報告 国際調査報告 閏ａ肩査報告 ｆｆｆＭｌｌｃＴＩｌ’ｉＡ／２１０１１ｕ１１１１１・ｏ〜１１１１９１１一 式＋２１１１ＨＩフ＠０５４１国際調査報告 ＵＳ　９１０３３６９ Ｓ＾　４８０３ｇ 「

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ又 は ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中、Ｙは（ＣＨ２）ｍであって、 ｍは１〜３の整数であり、或いはＹは次の式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ｊ）で表わされる基であり； Ｐは０〜１の整数であり； Ｚは酸素、硫黄、アミノ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ又は−（ＣＨ２） ｎ−であってｎは０、１又は２であり；Ｒ１は炭素原子５〜７を有するシクロア ルキル、ピロリル、チエニル、ピリジル、フェニル又は置換フェニルであって、 該置換フェニルは、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、炭素原子１〜３ のアルキル、炭素原子１〜３のアルコキシ、カルボキジ、アルコキシ部分に１〜 ３の炭素原子を有するアルコキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルから 選択される１〜３個の置換基で置換されており；及びＲ２はフリル、チエニル、 ピリジル、インドリル、ビフェニル、フェニル又は置換フェニルであって、該置 換フェニルはフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、炭素原子１〜３のアル キル、炭素原子１〜３のアルコキシ、カルボキシ、アルコキシ部分に炭素原子１ 〜３を有するアルコキシカルボニル及びベンジルオキシカルボニルから選択され る１又は２個の置換基で置換されており； Ｒ３はチエニル、フェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル又はブロモフェ ニルである）で表わされる化合物又はその医薬的に許容し得る塩。 ２．式Ｉがシス−配置にある請求の範囲１に記載の化合物。 ３．式ＩＩがシス−配置にある請求の範囲１に記載の化合物。 ４．ｍが１である請求の範囲２に記載の化合物。 ５．ｍが２である請求の範囲２に記載の化合物。 ６．Ｚが酸素である請求の範囲３に記載の化合物。 ７．Ｚが−（ＣＨ２）ｎ−であつでｎが０である請求の範囲３に記載の化合物。 ８．Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれフェニルである請求の範囲４に記載の化合物 。 ９．Ｒ１が２−クロロフェニル、Ｒ２及びＲ３がそれぞれフェニルである請求の 範囲４に記載の化合物。 １０．Ｒ１が２−トリフルオロメチルフェニル、Ｒ２及びＲ３がそれぞれフェニ ルである請求の範囲４に記載の化合物。 １１．Ｒ１が２−メトキシフェニル、Ｒ２及びＲ３がそれぞれフェニルである請 求の範囲４に記載の化合物。 １２．Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれフェニルである請求の範囲５に記載の化合 物。 １３．Ｒ１が２−クロロフェニル、Ｒ２及びＲ３がそれぞれフェニルである請求 の範囲５に記載の化合物。 １４．Ｒ１が２−トリフルオロメチルフェニル、Ｒ２及びＲ３がそれぞれフェニ ルである請求の範囲５に記載化合物。 １５．Ｒ１が２−メトキシフェニル、Ｒ２及びＲ３がそれぞれフェニルである請 求の範囲５に記載の化合物。 １６．Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれフェニルである請求の範囲７に記載の化合 物。 １７．Ｒ１が２−クロロフェニル、Ｒ２及びＲ３がそれぞれフェニルである請求 の範囲７に記載の化合物。 １８．Ｒ１が４−トリフルオロメチルフェニル、Ｒ２及びＲ３がそれぞれフェニ ルである請求の範囲７に記載の化合物。 １９．Ｒ１が２−メトキシフェニル、Ｒ２及びＲ３がそれぞれフェニルである請 求の範囲７に記載の化合物。 ２０．８−ベンズヒドリル−Ｎ−フェニルメチル−９−アザトリシクロ［４．３ ，１．０４，９］デカン−７−アミンである請求の範囲１に記載の化合物。 ２１．８−ベンズヒドリル−Ｎ−［（２−クロロフェニル）メチル］−９−アザ トリシクロ［４．３，１．０４，９］デカン−７−アミンである請求の範囲１に 記載の化合物。 ２２．８−ベンズヒドリル−Ｎ−［（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル −９−アザトリシクロ［４．３，１．０４，９］デカン−７−アミンである請求 の範囲１に記載の化合物。 ２３．８−ベンズヒドリル−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］９−アザ トリシクロ［４．３，１．０４，９］デガン−７−アミンである請求の範囲１に 記載の化合物。 ２４．哺乳類における胃腸疾患、中枢神経系疾患、炎症性疾患、痛み及び片頭痛 から選択される状態を治療するのに有用で、その受容体部位における物質Ｐの作 用を相殺するのに有効な量の請求の範囲１に記載の化合物及び医薬的に許容し得 る担体からなる医薬組成物。 ２５．化合物を： シス−（１，４−エタノ）−３−（フェニルメチルアミノ）−２−ベンズヒドリ ルデカヒドロキノリン；シス−（１，４−エタノ）−３−（（２−メトキシフェ ニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリルデカヒドロキノリン；５，６−トリ メチレン−３−（（２−メトキシフェニル）メチルアミノ）−２−ベンズヒドリ ル−キヌクリジン；５，６−トリメチレン−３−ベンジルアミノ−２−ベンズヒ ドリル−キヌクリジン； ８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキシフェニル）メチル））−９− アザトリシクロ［４．３，１．０４，９］デカン−７−アミン； ８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−９−アザトリシクロ−〔 ４．３，１．０４，９］デカン−７−アミン；８−（ジフェニルメチル）−Ｎ− （（２−クロロフェニル）メチル））−９−アザトリシクロ［４．３，１．０４ ，９］デカン−７−アミン； ８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（４−トリフルオロメチルフェニル）−メチ ル））−９−アザトリシクロ［４．３，１．０４，９］デカン−７−アミン； シス−８−（フェニルメチル）アミノ−９−ベンズヒドリル−１０−アザトリシ クロ−［４．４，１．０５，９］ウンデカン；２−（ジフェニルメチル）ドデカ ヒドロ−Ｎ−（２−メトキシフェニル）−メチル〕−２Ｈ−１，４−メタノベン ゾ［ｈ］キノリン−３−アミン； シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−７−アザトリシク ロ［４．１，１．０５，１０］ウンデカン−９−アミン；シス−８−（ジフェニ ルメチル）−Ｎ−（（２−メトキシフェニル）メチル−７−アザトリシクロ［４ ．４，１．０５，１０］ウンデカン−９−アミン； シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−クロロフェニル）メチル）−７ −アザトリシクロ［４．４，１．０５，１０］ウンデカン−９−アミン； シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（４−トリフルオロメチルフェニル） −メチル）−７−アザトリシクロ［４．４，１．０５，１０］ウンデカン−９− アミン；シス−８−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキシフェニル）メ チル）−７−アザトリシクロ［４．３，１．０４，９］デカン−９−アミン； シス−８−（（２−メトキシフェニル）メチル）アミノ−９−ベンズヒドリル− １０−アザトリシクロ［４．４，１．０５，１０］ウンデカン；及び シス−９−（ジフェニルメチル）−Ｎ−（（２−メトキシフェニル）メチル）− ３−オキサ−１０−アザトリシクロ［４．４，１．０５，１０］ウンデカン−８ −アミンから選択してなる請求の範囲１に記載の化合物。 ２６．請求の範囲１に記載の化合物の放射性アイソトープであって、同位元素が トリチウム及びＣ１４同位元素からなる群から選択してなる上記放射性アイソト ープ。