JPH0322390B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

治療剤である天然アルカロイドおよびその誘導
体の若干、特に脳血管拡張剤または抗新生物
（antineoplastic）ビスインドールアルカロイド
の全合成は大きな努力がはらわれてきた。 本発明は新規なピローロ（２，３−ｄ）カルバ
ゾール誘導体及びその製造法に関する。 本発明はまた、治療活性剤として上記ピローロ
カルバゾール誘導体の使用に関するものである。 従来、ピローロ（２，３−ｄ）カルバゾール誘
導体に関しては、限られた数の報告しかなく、６
−カルボアルコキシピローロ（２，３−ｄ）カル
バゾールに関する文献はない。 ピローロ（２，３−ｄ）カルバゾール４環骨格
を有する既知の化合物は、アルカロイドから間接
に得られるか（P.Kh.ユルダシエブ、S.ユー．ユ
ノソブ、Chem.Abstract 7820a、62巻、1965
年）、またはアスピドスペルマまたはイボガアル
カロイドの全合成における重要な中間体として得
られる（G.ブチラ、J.Am.Chem.Soc.，3299頁、
93巻、1971年）。他方、３，10b−メタノアゼピ
ノ（４，５−ｂ）インドールの例は報告がない。 ６−カルボアルコキシ−ピローロ（２，３−
ｄ）カルバゾールはＤ−セコビンカジホルミンの
誘導体とみなすことができ、ビンカジホルミン自
身は次の構造式を有する。 ケーネらは、アゼピノ（４，５−ｂ）インドー
ルの生物発生的に仮定されたセコジン中間物への
変換およびその５環アスピドスペルミジン骨格へ
の環化に基づく合成法を用いるビンカジホルミン
および多数の類縁体の全合成を記載している（J.
Cerg.Chem.43巻、3705頁、1978年、および米国
特許第4154943号）。 セコジン中間物発生のための幾つかの変形合成
法もケーネにより提案されている（1980年９月２
日付の米国特許第4220774号および1979年８月24
日提出の米国特許出願第936454号）。 本発明の一面は、６−位炭素に結合したカルボ
アルコキシ基をもつことを特徴とするピローロ
（２，３−ｄ）カルバゾール誘導体を含む。この
ような誘導体は、構造式Ａに記載の骨格を共通に
有しており、その好ましい番号づけもここに示し
てある。 本発明は、次の構造式Ｂの化合物を前駆物質と
する 構造式Ｂの化合物を塩基の存在でアルキル化剤
で処理すると、上記構造式Ａの新規な４環カルボ
アルコキシピローロカルバゾール誘導体が生成す
る。 本発明の上記カルバゾール誘導体は、価値ある
薬学的性質を有していることが判明した。したが
つて、構造式Ａのカルバゾール誘導体を含む製薬
組成物も、勿論本発明の技術的範囲内に入る。 上記の５−カルボアルコキシアゼピノインドー
ル原料は、トリプタミンと３−ハロピルビン酸ア
ルキルを縮合させ、ついで塩基で処理することか
らなる新規な製造方法で得られることに留意する
必要がある。 本発明の化合物は、次の構造式を有する化合
物、その付加塩ならびにその製造法に関する。 （たゞしR₁は水素、低級アルキルまたはベン
ジルを表わし、R₂およびR₃は各々水素または低
級アルキル、または一緒になつて５個までの炭素
原子を含む低級アルキレンを形成し、R₄は低級
アルキルである）それは、次の構造式の化合物
を中間体として、作ることができる。 （たゞしR″は水素、フエニル、または

【式】を表わす） 本発明で使用する「低級アルキル」の用語は、
直鎖および枝分れ鎖基の両者を意図しており、好
ましくは１〜５個の炭素原子を含むものである。
好ましい基の例は、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、メトキシ、エトキシを包
含する。 上記構造式およびの化合物は光学異性体、
ジアステレオマー、ラセミ化合物、またはその混
合物として提供できる。当該化合物を酸付加塩と
して提供することもできる。このようなすべての
形体は勿論本発明の技術的範囲内である。 構造式の化合物を得る方法は、第１段階で、
トリプタミンと３−ハロピルビン酸アルキルとを
縮合させ、ついでたとえばピリジンまたはトリア
ルキルアミンのような塩基で処理して、構造式
の６−カルボアルコキシアゼピノインドールを得
ることを含む。 （ただしR₄，R₆は上記の意味を有する。）その
収率は60％以上にすることができる。 適当な不活性溶剤が使用可能である。たとえ
ば、アルコールのような溶剤を使うのが一般に好
ましい。 従来公知の化合物からなる原料の例はトリプタ
ミン、クロロトリプタミン、フルオロトリプタミ
ン、ヒドロキシトリプタミン、ニトロトリプタミ
ン、メトキシトリプタミンを含む。置換基はトリ
プタミンの５位または６位にあるのが好ましい。
ピルビン酸エステルの例は３−クロロおよび３−
ブロモピルビン酸エステルである。 上記構造式の新規なアゼピノインドールは、
次の構造式のα−ハロメチル−α−カルボアル
コキシ−β−カルボリンを中間物として得ること
もできる。 （ただちＸはブロモまたはクロロであり、R₄，
R₆は上記の意味を有する。） このカルボリンは有機塩基の添加前に単離し、
精製できる。 構造式の化合物は、好ましくは50〜120℃で
塩基の存在で加熱すると転位して、構造式のア
ゼピノインドールを与える。 ブロモピルビン酸エステルを使うと、ふつうは
直接構造式のカルボリンと構造式のアゼピノ
インドールの混合物を与える。 標準操作に従つて反応混合物から縮合生成物を
単離する。シリカゲルでのクロマトグラフイーを
この点で便利に採用できる。 構造式は不飽和アゼピノインドールを、その
後好ましくは酢酸またはメタノール／HCl中
NaBH₃CNで処理して還元し、次の構造式の
化合物を得る。 （ただしR₄，R₆は上記の意味を有する。）成功
裡に使えた他の還元法は、液体アンモニア中でナ
トリウムによる処理、または水性硫酸中で亜鉛に
よる処理を含む。 収率は70〜90％である。 構造式のアゼピノインドールを得る上記還元
法は、タリウムまたはナトリウムジアルキルマロ
ナートの使用を含む従来の方法（上記米国特許第
4154943号参照）に比較するとき、かなりの改良
である。このような化合物は比較的安価な上記方
法を利用し多量に高収率で製造できる。 構造式のアゼピノインドールは種々のアスピ
ドスペルミジンアルカロイドおよびその誘導体、
たとえばビンカジホルミン、エルビンセイン、２
−メチルエルビンセイン、ビンドリン、パンドリ
ン、エピー20パンドリンの全合成のかぎとなる中
間物でもある。 構造式のピローロカルバゾール製造のための
反応順序の次の段階は、構造式のアゼピノイン
ドールと式R″−CHO（ただしR″はR₂R₃CH−基
であり、R₂，R₃は上記で定義した通りである）
のアルデヒドを縮合させて、構造式のメタノア
ゼピノインドールをつくることからなる。 この縮合を実施する場合、当該アルデヒドと構
造式のアゼピノインドールを実質上等モル量使
うのが一般に有利であり、アゼピノインドールは
酸付加塩、たとえば塩酸塩または過塩素酸塩の形
であることができる。 当該アルデヒドをアセタールまたはヘミアセタ
ールの形で存在させることができる。 所望により、少量の酸触媒たとえば安息香酸ま
たはｐ−トルエンスルホン酸を反応媒体に添加で
きる。 不活性雰囲気中で、好ましくはN₂またはアル
ゴンの存在下に、反応条件に不活性なアルコール
または他の適当な溶剤中で、当該縮合を便利に実
施できる。 条件および原料の性質に依存して、反応時間
は、約２〜約25時間の間で変化できる。 橋かけしたアゼピノインドールは、有機合成に
使われる通常の分光法により特性づけられる。特
に、特徴的なβ−アニリノアクリラート発色団
（UV λmax299，328nm）が存在する。 エーテルでうすめ、水性塩基好ましくは水性ア
ンモニアを添加して塩基性水層を得ることによ
り、生成物の単離を最もよく達成できる。標準操
作に従つて有機相を分離できる。 洗浄、過、減圧濃縮後、得られる縮合生成物
を分離し、再結晶および（または）クロマトグラ
フイーにより精製する。60％を越える単離生成物
収率がふつう認められる。この収率は95％程度の
高さであることもある。 式R₂CH₂−CHO（ただしR₂は水素ではない）
のアルデヒドを使うときは、２種の縮合生成物が
得られる。これらは薄層クロマトグラフイーによ
り検出でき、大抵の場合NMR技術を使つて識別
できる。アクリラート二重結合上に突き出たメタ
ノ炭素原子に置換基を有しまた一層妨害されない
窒素非共有電子対を有するエピマーは、薄層クロ
マトグラフイーで一層低いRf値を示すことが予
想される。特にアルミナ上でクロマトグラフイー
法を用い、当該混合物を分離する方法は一般に最
もよい。 式

【式】 （ただしR₂およびR₃は異なる置換基である）
のアルデヒドを使うときは、４種の縮合生成物が
得られる。これらは薄層クロマトグラフイーで検
出でき、大抵の場合NMR技術を使つて識別でき
る。 α−炭素に水素原子をもたない他のアルデヒ
ド、特にベンズアルデヒドのような芳香族アルデ
ヒドも構造式のアゼピノインドールと反応し
て、構造式の相当する橋かけ化合物を与える。
ホルムアルデヒドも縮合してＣ−11無置換メタノ
アゼピノインドール誘導体を与える。これらの誘
導体は、次に構造式の４環化合物に変換できな
い。下記のようにセコジン型中間物の要求される
エナミン残基を形成できないからである。 橋かけしたインドーロアゼピン生成物の形成は
容易な可逆反応であることがわかつた。これらの
反応に必要なインモニウム中間物も橋かけ炭素で
容易にエピマー化を行なう。個々の純粋な異性体
をエピマー化なしにシリカゲル上で迅速クロマト
グラフイーできるが、長い吸着ではインドーロア
ゼピンも含むエピマー混合物が形成された。 橋かけしたアゼピノインドールの臭化低級アル
キルまたはヨウ化低級アルキル、塩化ベンジル、
臭化ベンジル、ヨウ化ベンジル、フルオロスルホ
ン酸メチル、低級アルキルメタンスルホナート、
またはトリフルオロメタンスルホナートからなる
群から選ばれるアルキル化剤によるＮ−アルキル
化は、相当する第四級塩を生成した。アゼピノイ
ンドールの一つの異性体、多分一層障害の少ない
窒素非共有電子対を有する異性体がそのエピマー
より一層迅速にアルキル化されることが一般に認
められた。この第四級塩は橋かけしたアゼピノイ
ンドールの典型的UV発色団（λmax 299，325）
を保持しているが、一つのエピマーでは
νmax1675および1600cm^-1から、他のエピマーで
は1685，1640および1600cm^-1へとIR吸収の著し
い変化を示した。類似の変化が橋かけしたアゼピ
ノインドール塩酸塩でも見出された。３，10b−
メタノアゼピノインドリウム塩を古典的方法で単
離、精製でき、または転位生成物を得るためにさ
らに精製することなく直接使用できる。α−プロ
トンを有するアルデヒドから誘導されたＮ−アル
キル化橋かけアゼピノインドールへ第三級アミン
を添加すると、Ｄ環の欠けた５環アスピドスペル
マアルカロイドの骨格を有する構造式の４環生
成物に転位することが認められてきた。 そこでさきに達成された生物もほう
（biomime−tic）のセコジン中間物の発生と化学
反応性も次の（図１）の構造式の相当するセコ
中間物で示され、このような中間物およびその環
化生成物への融通性のある経路が提供される。 （ただしR₁，R₂，R₃，R₄，R₆は上記の意味を
有する） トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチル
アミンが便利な塩基である。アルキル化は、反応
条件に不活性な溶剤中で数時間から数日の加熱を
必要とし得る。クロロホルム、メタノール、また
はジクロロベンゼンが適当な溶剤である。 所望により、Ｎ−アルキルメタノアゼピニウム
塩を単離し、再結晶し、分光的に特性づけること
ができる。この場合には、アルキル化後塩基を添
加しない。 アセトアルデヒドおよびイソブチルアルデヒ
ド、またはR₂とR₃が同一であるアルデヒドから
誘導された構造式の橋かけしたインドーロアゼ
ピンは、唯一の生成物（Ｃ−Ｅ環融合を仮定）を
与え得るが、図１に記載の分裂において構造式
の異性体ＥまたはＺ中間物エナミンを与え得る他
のアルデヒドからはＣ−４エピマー生成物が予想
できる。しかし、プロピオンアルデヒドおよびｎ
−ブチルアルデヒドから誘導の場合一つの主生成
物のみが形成され、R₂＝CH₃またはC₂H₅，R₃＝
Ｈの場合にはＥエナミン中間物が優先的に発生し
反応することを暗示している。 Ｎ−ベンジル化を行なつたときは、所望により
生成Ｎ−ベンジルピローロカルバゾールを相当す
る第二級アミン（Ｉ，R₁＝Ｈ）に脱ベンジル化
できる。脱ベンジル化は古典的方法で、好ましく
は酢酸中水素で常圧で触媒の存在を行なう。この
触媒はPtO₂、木炭担持パラジウム、または木炭
担持白金からなる群から選ぶのが好ましい。理論
容量の水素が吸収されるまで反応を実施する。つ
いで減圧で溶剤を除き、当該第二級アミンを再結
晶する。 所望により、後者の化合物を適切なアルキル化
剤、たとえばヨウ化メチルまたはヨウ化エチルで
再アルキル化できる。脱ベンジル化、ついで再ア
ルキル化は、橋かけアゼピノインドールの直接ア
ルキル化では導入困難な基であるR₁を有する構
造式の化合物を得る方法を提供する。 なお所望により、構造式の化合物のインドー
ル窒素をアルキル化して、７位が低級アルキル基
である化合物を得ることができる。このアルキル
化は当業者が熟知の方法を使つて実施する。 上記のように、本発明の化合物をその酸付加塩
の形で使用できる。常法により、たとえば当該化
合物の遊離塩基形を適当な有機酸または無機酸に
よつて処理して、当該塩を製造できる。使用でき
る酸の例は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝
酸、安息香酸、メチルスルホン酸、クエン酸、乳
酸を含む。製薬上許容される酸から形成された酸
付加塩の形の本発明の化合物は、特に重要であ
る。 本発明の新規な化合物は、治療活性剤として使
用できる。当該化合物は薬学的試験操作によつて
興味ある抗酸素欠乏症性、精神向性
（psychotropic）血液動力学的性質を有すること
が見出された。 抗酸素欠乏症活性と精神向性活性の両者を有す
る本発明の化合物は、集中と注意の維持の問題す
なわち用心の欠如に悩む者の処置に、また特に老
人病患者における脳血管損傷および脳硬化症によ
る行動問題にうちかつため、治療上使用できる。
当該化合物は頭蓋損傷による記憶のそう失の処置
におよびうつ病状態の処置にも使用できる。当該
化合物はまた一般に脳血管または心臓循環病の処
置に使用できる。たとえば、化合物−a″（，
R₁＝R⁴＝CH₃，R₂＝R₃＝Ｈ）の場合、抗酸素欠
乏症、酸素計測定法（oxymetric）、血液動力学
試験結果は、特に高活性を示す。 抗酸素欠乏症効果はビンカミンの投与により示
されるものと少なくとも同等である。心臓血行お
よび脳における酸素の消費も著しく増加する。 精神向性および脳血管活性を決定し、また当該
化合物の臨床活性の決定に信頼性あるものとして
認められている他の標準試験および上記試験結果
によつて、構造式の化合物の有効な治療的使用
が示される。したがつて、これらの化合物を有利
な効果を得るため治療有効量で動物または人間に
投与できる。 治療用には、構造式の化合物およびその塩
を、カプセル、錠剤、ペレツト、糖剤、カシエ、
溶液、または懸濁液の形で消化管を通し吸収のた
め、好ましくは経口的に投与でき、または予めま
たは即座につくつた緩衝殺菌溶液として非経口経
路によつて投与でき、ただし活性物質の塩基また
は塩は、たとえば投薬単位当り約0.5〜約700mgの
量で存在させる。１日の投薬量は病気に従つて一
般に約１mg〜約500mgの間で変化するが、特別の
化合物および患者の状態に従つて一層多い量また
は少ない量を使用もできる。投与量および投与回
数は、治療されている患者の障害、状態、必要、
および診療する医者の勧告にしたがつて、個々に
調節できる。 治療用では、本発明の化合物を活性物質として
少なくとも当該化合物１種を含み、所望により他
の活性物質および製薬でふつう使われる補助薬、
希釈剤、ビークルまたは担体、および染料、甘味
剤、防腐剤、酸化防止剤などと混合した製薬組成
物として提供できる。 活性物質と使う補形薬および補助薬を合体また
は混合することから実質上なる常法に従つて、製
薬および生薬処方物を製造しうる。 当該化合物を酸付加塩の形で投与するときは、
熟知の製薬上許容される酸を使う必要がある。 次の実施例は本発明の中間物化合物の製造およ
びそれから誘導される本発明の化合物ならびにそ
の製造法を示す。 実施例 １ １，２，３，４−テトラヒドロアゼピノ（４，
５−ｂ）−５−カルボン酸エチル……構造式、
R₄＝CH₃CH₂、以後「−ｂ」と呼ぶ。 ３％エタノール性HCl溶液500ml中のトリプタ
ミン50ｇ（0.312モル）、３−ブロモピルビン酸エ
チル76.18ｇ（0.39モル）の溶液をN₂下に５時間
還流した。溶剤を減圧で除去し、残留物を水500
ml、食塩水500ml、酢酸エチル500mlの間に分配し
た。有機層を分離し、水相を酢酸エチル500mlで
２回抽出した。有機相を集め、MgSO₄で乾燥し
た。減圧で濃縮し黒色油（100ｇ）を得た。この
油をメタンスルホン酸５％水溶液１と
CH₂Cl₂600mlの間に分離し、生成２相を別々に次
のように処理した。 ａ 有機層を分離し、源圧濃縮し、ジエチルエー
テル500mlおよびHCl5％水溶液500mlで処理し
た。新しい有機相を再び分離し、MgSO₄で乾
燥した。溶剤を除去し、残留物31.4ｇを得、エ
タノールで結晶化し純粋な−b7.7ｇを得た。 ｂ 水相を濃NH₄OHで塩基性にし、CH₂Cl₂で
数回抽出した。濃縮後、残留物をピリジン中で
３時間還流した。ピリジンを減圧で留去し、残
留物をHCl3％水溶液600mlおよびジエチルエー
テル600mlで処理した。この混合物を過後、
水層を分離し、ジエチルエーテルで３回抽出し
た。集めた有機相を食塩水で洗い、Na₂SO₄で
乾燥した。減圧で濃縮し、メタノールで結晶化
し−b30ｇを得た（合計収率47％）。質量ス
ペクトル：256（M⁺）、210（56％）、154（76％）。 NMR（CDCl₃）：δ1.53（三重線（以後t3H）、3.20
〔多重線、（以後ｍ）4H〕、4.16〔四重線（以後
ｑ）、2H〕、5.06（ｍ，1H）、7.00（ｍ，4H）、7.56
〔二重線（以後ｄ）、1H〕10.6〔一重線（以後ｓ）、
1H〕。 IR（CHCl₃）：3457，3415，3000，1665，1620，
1610cm^-1。 実施例 ２ １−クロロメチル−１−カルボメトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−9H−ピリド（３，
４−ｂ）インドール……構造式、Ｘ＝Cl，R₄
＝CH₃、以後「−ａ」と呼ぶ。 乾燥メタノール１中のトリプタミン塩酸塩
108.4ｇ（0.55モル）の懸濁液および３−クロロ
ピルビン酸メチル〔A.J.スペシヤル、L.R.スミ
ス、J.Org.Chem.27巻、4361頁（1962年）〕93.2ｇ
（0.68モル）をN₂下24時間還流した。冷えた混合
物を食塩水にあけ、水酸化アンモニウムで塩基性
にし、ジクロロメタンで抽出した。濃縮し、酢酸
エチルですりつぶし、クロロメチルテトラヒドロ
−β−カルボリン94.0ｇ（61.3％）を得た。融点
123〜125℃。生成物をジクロロメタン／ペンタン
から再結晶した。 NMR（DCCl₃）：δ2.80（ｔ，2H）、3.02（ｓ，
1H）、3.24（ｔ，2H）、3.81（ｄ，Ｊ＝11Hz，1H）、
3.87（ｓ，3H）、4.26（ｄ，Ｊ＝11Hz，1H）、7.08
〜7.68（ｍ，4H）、8.44（ｓ，1H）。 IR（CHCl₃）：νmax、3460，3010，2950，2820，
1735，1450，1430，1300cm^-1。 質量スペクトル（70eV）：ｍ／ｅ（％）278（15）
M⁺、242（66）、229（66）、219（100）。 実施例 ３ １，２，３，４−テトラヒドロアゼピノ（４，
５−ｂ）インドール−５−カルボン酸メチル……
構造式、R₄＝CH₃、以後「−ａ」と呼ぶ。 乾燥ピリジン５ml中のクロロメチルテトラヒド
ロ−β−カルボリン（実施例２の−ａ）0.229
ｇ（0.82ミリモル）の溶液をアルゴン下105℃で
２時間加熱した。混合物を冷し、60℃で減圧濃縮
した。残留物をシリカ上でクロマトグラフイー
し、ジクロロメタンで溶出した。生成物をヘキサ
ン中２％ジクロロメタンで再結晶し−a0.198ｇ
（定量的収率）を得た。融点138〜139℃。カルボ
リン（−ａ）10ｇとピリジン75mlの反応では収
率54％であつた。 NMR（CDCl₃）：δ1.30〔幅広一重線（以後bs）、
1H〕、3.00（ｔ，Ｊ＝６Hz、2H）、3.34〔二重三重
線（以後dt）、Ｊ＝９Hz，６Hz，2H）、3.72（ｓ，
3H）、6.96〜7.48（ｍ，4H）、7.54（ｄ，Ｊ＝９Hz，
1H）、10.40（ｓ，1H）。 UV（MeOH）：λmax220，242，264，291，
310，343nm。 IR：νmax 1600cm^-1。 質量スペクトル（70eV）：ｍ／ｅ（％）2.43
（18）Ｍ＋１，242（100）M⁺、241（９），211（９），
210（38）、209（18）、183（９）、182（18），181（1
8）、
155（15）、154（60）、153（15）、149（９）。 分析値 C₁₄H₁₃N₂O₂として計算値：Ｃ、69.40
％、Ｈ、5.81％、Ｎ，11.56％。 実測値：Ｃ，69.18％、Ｈ、5.86％、Ｎ、11.33％。 実施例 ４ １，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピ
ノ（４，５−ｂ）インドール−５−カルボン酸エ
チル……構造式、R₄＝CH₃CH₂以後「−ｂ」
と呼ぶ。 NaBH₃CN18.5ｇ（0.294モル）を酢酸350ml中
のアゼピノインドール−b37.7ｇ（0.147モル）
の懸濁液に加えた。溶液を室温で20時間かきまぜ
た。CH₂Cl₂ 500mlを添加後、溶液をK₂CO₃飽和
水溶液で塩基性にした。有機層を分離し、
CH₂Cl₂で抽出した。集めた有機相を食塩水で洗
い、Na₂SO₄で乾燥した。減圧濃縮し、残留物35
ｇを得、酢酸エチルで結晶化した。アゼピノイン
ドール−b28ｇが単離された（収率74％）。 質量スペクトル：258（M⁺ 63％）、216（100
％）。 IR（KBr）：1725cm^-1。 NMR（CDCl₃）：δ1.23（ｔ，3H）、2.18（ｓ，
1H）、2.70〜3.20（ｍ，4H）、3.20〜3.53（ｍ，
2H）、3.73（ｍ，1H）、4.13（ｑ，2H）、6.83〜7.53
（ｍ，4H）、8.33（ｓ，1H）。 実施例 ５ １，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロアゼピ
ノ（４，５−ｂ）インドール−５−カルボン酸メ
チル……構造式、R₅＝R₆＝Ｈ、R₄＝CH₃、以
後「−ａ」と呼ぶ。 実施例４に記載の操作に従い、当量のテトラヒ
ドロアゼピノインドール−ａを使い、80％収率
で相当するヘキヒドロアゼピノインドール−ａ
を得た。基準試料(1)〔M.E.ケンネ、D.M.ローラ
ンド、R.ハフター、J.Org.Chem.3705頁（1978
年）と一致した。 実施例 ６ ９−クロロ−１，２，３，４，５，６−ヘキサ
ヒドロアゼピノ（４，５−ｂ）インドール−５−
カルボン酸メチル……構造式、R₄＝CH₃、R₅
＝Ｈ、R₆＝Cl、以後「−ｃ」と呼ぶ。 実施例２，３，４に記載の操作に従い、原料と
して５−クロロトリプタミンを使い、相当するク
ロロアゼピノインドール−ｃを得た（収率43
％）。 質量スペクトル：278.5（M⁺）。 NMR（CDCl₃）：δ2.16（ｓ，1H）、2.66〜3.93
（ｍ，7H）、3.70（ｓ，3H）、7.06（ｍ，2H）、7.36
（ｓ，1H）、8.23（1H）。 融点：168〜170℃。 実施例 ７ １，２，４，６−テトラヒドロ−11−メチル−
３，5b−メタノアゼピノ（４，５−ｂ）インド
ール−５−カルボン酸メチル……構造式、
R′＝CHR₂R₃、R₂＝R₃＝R₅＝R₆＝Ｈ、R₄＝
CH₃。 ３％メタノール性HCl溶液を、乾燥メタノール
５ml中のインドーロアゼピンモノエステル−
a500mg（2.05ミリモル）に、溶液が強酸性となる
まで添加した。メタノールと過剰のHClを減圧で
除去し、残留アミン塩酸塩を水５mlに溶かした。
この溶液にアセトアルデヒド113mg（2.60ミリモ
ル）を含むメタノール0.51mlを加えた。22℃で８
時間かくはん後、反応混合物は薄層クロマトダラ
フイーでみられる（SiO₂ジクロロメタン中５％
メタノール）痕跡のインドーロアゼピンR_f0.1、
および２種の異性体生成物（以後「−ａ」、「
−a′」と呼ぶ）R_f0.20〜0.25を含んでいた。その
すべては硫酸アンモニウムセリウム（「CAs」）噴
霧で青色になつた。反応混合物をエーテル20mlで
うすめ、迅速にかきまぜ水層が強塩基性となるま
で水性アンモニアを滴下した。相を分離し、水層
をエーテル15mlで抽出した。エーテル溶液を集
め、水洗（２×25ml）し、食塩水（25ml）で洗
い、乾燥（Na₂SO₄）し、過し、減圧濃縮し、
NMR（下記）でしらべ３対２の比で無定形縮合
生成物−ａおよび−a′0.502ｇ（91％）を得
た。生成混合物は変動する融点をもつてエーテル
から結晶化した。エーテルで溶出することにより
アルミナ（中性、活性）上で混合物を分離し、
一層極性の生成物−ａ、融点149〜157℃を得
た。 NMR（CDCl₃）：δ9.33（bs，1H）、7.58〜7.0
（ｍ，4H）、4.17〜3.3（ｍ，4H）、3.2〜2.8（幅広多
重線、1H）、2.5〜2.05（ｍ，2H）、1.05〜ｄ，Ｊ
＝５Hz，3H）。 IR（KBr）：νmax3400，2910，2840，1675，
1605，1430，1280，1270，1240，1175，1140，
1030，760，725cm^-1。 UV（MeOH）：λmax225，295，327nm。 質量スペクトル（80eV）：ｍ／ｌ（％）271
（21）、270（100）、215（42）、214（90）、155（21
）、
154（64）、127（21）、56（43）。 分析値：C₁₆H₁₈N₂O₂として計算値：Ｃ，71.09
％、Ｈ、6.71％、Ｎ，10.37％； 実測値：Ｃ，77.24％、Ｈ、6.82％、Ｎ、10.22
％。 シクロヘキサンから結晶化した一層極性でない
生成物−a′は融点144〜145℃を有していた。 NMR（CDCl₃）：δ9.45（bs，1H）、7.78〜7.0
（ｍ，4H）、4.34〜3.5（ｍ，6H）、3.45〜2.81（ｍ，
2H）、2.49（，Ｊ＝８Hz，2H）、1.52（ｄ，Ｊ＝５
Hz，3H）。 IR（KBr）：νmax3400，2930，2860，1675，
1605，1460，1435，1270，1240，1230，1185，
1035，775，750，740，728cm^-1。 UV：λmax225，295，327nm。 質量スペクトル（80eV）：ｍ／ｅ（％）271
（22），270（100），215（46），214（89），155（23
），
154（64），127（21），56（42）。 分析値C₁₆H₁₈N₂O₂として計算値：Ｃ、71.09
％、Ｈ、6.71％、Ｎ、10.37％。 実測値：Ｃ，71.35％、Ｈ，6.88％、Ｎ、10.18
％。 実施例 ８ １，２，４，６−テトラヒドロ−11−フエニル
−３，5b−メタノアゼピノ（４，５−ｂ）イン
ドール−５−カルボン酸メチル……構造式、
R′＝フエニル、R₅＝R₆＝Ｈ、R⁴＝CH₃。 乾燥メタノール５ml中のインドーロアゼピン
−a200mg（0.82ミリモル）とベンズアルデヒド
96.7mg（0.90ミリモル）の混合物を８時間かきま
ぜた。減圧濃縮後、残留物の薄層クロマトグラフ
イー（SiO₂、ジクロメタン中５％メタノール）
はR_f0.5および0.7の２種の生成物およびR_f0.1の原
料アミンの痕跡を示した。すべてCAS噴霧で青
色となつた。以後「−ｂ」、「−b′」と呼ぶ。
２種の異性体生成物は２対１の比（次のNMRで
判定し）で存在した。エーテルまたはシクロヘキ
サンから分別結晶し、一層極性の異性体−ｂ、
融点148〜150℃を与えた。 NMR（CDCl₃）；δ9.19（bs，1H）、7.46〜6.90
（ｍ，9H）、4.69（ｍ，1H）、2.47（ｍ，2H）。 IR（KBr）：νmax3380，3310，2890，2850，
1675，1600，1460，1425，1380，1290，1245，
1225，1180，1045，800，770，750，735，730，
690cm^-1。 UV（MeOH）：λmax210，225（肩）、300，
330nm。 質量スペクトル（80eV）：ｍ／ｅ（％）333
（29）、332（96）、215（51）、214（100）、182（21
）、
155（22）、154（73）、91（37）。 分析値 C₂₁H₂₀N₂O₂として計算値：Ｃ、75.88
％、Ｈ、6.07％、Ｎ、8.43％。 実測値：Ｃ、75.93％、Ｈ、6.28％、Ｎ、8.26
％。 反応濃縮物（上記で生成した）の１対３ジクロ
ロメタン／エーテル溶液をアルミナを通し過し
て得られる異性体生成物164mg（60％）をアルミ
ナ（中性、活性）でクロマトグラフイーし、酢酸
エチル／ヘキサン（１対１）で溶出し分離する
と、一層極性でない異性体−b′を得た。融点
156〜158℃。 NMR（CDCl₃）：δ9.26（ｓ，1H）、7.46〜6.60
（ｍ，8H）、6.36（ｄ，Ｊ＝８Hz、1H）、4.28〜
3.48（ｍ，7H，−OCH₃を含む、3.72にｓ，3H、
4.16にｓ，1H）、3.20〜2.76（ｍ，2H）。 IR（KBr）：νmax3380，2900，2855，2855，
1670，1605，1460，1435，1285，1235，1190，
1050，1025，780，755，740，725，705。 UV（MeOH）：λmax227，229，328nm。 質量スペクトル（80eV）：ｍ／ｅ（％）333
（31），332（97），215（48），214（100），182（18
），
154（65），137（18），91（46）。 分析値 C₂₁H₂₀N₂O₂として計算値：Ｃ、75.88
％、Ｈ，6.07％，Ｎ，8.43％。 実測値：Ｃ，75.85％、Ｈ，6.23％，Ｎ，8.40
％。 実施例 ９ １，２，４，６−テトラヒドロ−3.5b−メタノ
アゼピノ（４，５−ｂ）インドール−５−カルボ
ン酸メチル……構造式、R′＝Ｈ，R₅＝R₆＝Ｈ，
R₄＝CH₃。 メタノール２ml中のパラホルムアルデヒド50mg
（1.67ミリモル）およびKOHの一つの結晶の溶液
を、メタノール５ml中のインドーロアゼピン−
a150mg（0.614ミリモル）に加えた。窒素下22℃
で５時間かくはん後、薄層クロマトグラフイー
（SiO₂、ジクロロメタン中５％メタノール）は原
料アミンを示さず、CAS噴霧で青色となるR_f0.2
の一層極性でない生成物を示した。減圧で濃縮
し、残留物のエーテル溶液を中性アルミナを通し
過し、濃縮し、エーテル−ヘキサンから結晶化
し、以後「−ｃ」と呼ぶ生成物0.15ｇ（95％）
を得た。融点147〜150℃。 250MHzNMR（CDCl₃）：δ8.91（bs，1H），7.31
〜6.82（ｍ，4H）、3.98（ｄ，Ｊ＝16Hz，1H），
3.86（ｓ，3H），3.41（ｍ，2H），3.20（ｄ，Ｊ＝12
Hz，1H），2.92（ｍ，2H），2.44〜2.12（ｍ，2H）。 IR（KBr）：νmax3400，1675，1605cm^-1。 UV（MeOH）：λmax230，297，329nm。 質量スペクトル（80eV）：ｍ／ｅ（％）257
（29），256（100），215（48），214（87）155（28）
，
154（66），128（28），127（28）。 分析値 C₁₅H₁₆N₂O₂として計算値：Ｃ，70.29
％、Ｈ，29％、Ｎ，10.93％。 実測値：Ｃ，70.54％，Ｈ，6.38％，Ｎ，10.80
％。 実施例 10 11−エチル−１，２，4.6−テトラヒドロ−
3.5b−メタノアゼピノ（４，５−ｂ）インドール
−５−カルボン酸メチル……構造式、R′＝
CHR₂R₃，R₂＝CH₃，R₃＝R₅＝R₆＝Ｈ、R₄＝
CH₃。 メタノール５ml中22℃でインドーロアゼピン
200mg（0.82ミリモル）とプロピオンアルデヒド
52.4mg（0.90ミリモル）から８時間後得られた２
種の異性体生成物（以後「−ｄ」「−d′」と
呼ぶ）は、CASで検出（青色）されるR_f0.26およ
び0.48（SiO₂，ジクロロメタン中５％メタノール）
を有していた。この混合物のNMR分析は２対１
の生成物比を示し、一層極性の異性体−ｄが多
かつた。エーテルから分別結晶し一層極性の異性
体−ｄを得た。融点157〜158℃。Al₂O₃上エー
テルによる分取薄層クロマトグラフイーによる異
性体のクロマトグラフイー分離で、非結晶体固体
として一層極性でない異性体−d′を得た。 一層極性の異性体−ｄについては、NMR
（CDCl₃）：δ8.89（bs，1H），7.30〜6.75（ｍ，4H）
，
3.96〜3.65（ｍ，4H，3.73に−OCH₃，ｓ，3Hを
含む）、3.45〜2.72（ｍ，4H），2.39〜2.15（ｍ，
2H），1.48〜1.16（ｍ，2H），0.88（ｔ，Ｊ＝７Hz，
3H）。 IR（KBr）：νmax3360，2940，2850，1680，
1610，1465，1435，1295，1240，1180，1045，
1015，880，805，780，760，745，730cm^-1。 UV（MeOH）：λmax230，300，327nm。 質量スペクトル（80eV）：ｍ／ｅ（％）285
（54），284（99），215（71），214（100），182（46
），
154（79），127（43），70（54）。 分析値 C₁₇H₂₀N₂O₂として計算値：Ｃ，71.80
％，Ｈ，7.09％，Ｎ，9.85％。 実測値：Ｃ，71.71％，Ｈ，7.17％，Ｎ，9.59
％。 一層極性でない異性体−d′については、 NMR（CDCl₃）：δ9.02（bs，1H），7.34〜6.75
（ｍ，4H），4.08〜3.85（ｄ，Ｊ＝16Hz，1H），
3.74（ｓ，3H），3.50〜3.15（ｍ，2H），2.96〜2.64
（ｍ，2H），2.39〜2.15（ｍ，2H），1.95〜1.61（ｍ，
2H），1.03（ｔ，Ｊ＝７Hz，3H）。 IR（KBr）：νmax3360，2920，2860，1675，
1605，1465，1435，1365，1285，1235，1190，
1040，780，745cm_-1。 UV（MeOH）：λmax230，300，327nm。 質量スペクトル（80eV）：ｍ／ｅ（％）285
（42），284（100），215（74），214（99），182（36
），
154（78），127（34），70（52）。 実施例 11 １，２，４，６−テトラヒドロ−11−イソプロ
ビル−3.5b−メタノアゼピノ（４，５−ｂ）イン
ドール−５−カルボン酸メチル……構造式、
R′＝CHR₂R₃，R₂＝R₃＝R₄＝CH₃，R₅＝Ｈ、以
後「−ｅ」と呼ぶ。 乾燥メタノール10ml中のインドーロアゼピンＶ
−a250mg（1.02ミリモル）、イブチルアルデヒド
81.3mg（1.13ミリモル）、安息香酸の一つの結晶
の溶液を窒素下50℃で14時間かきまぜた。薄層ク
ロマトグラフイー（SiO₂、ジクロロメタン中５
％メタノール）はCAS噴霧（青色）で検出され
る２生成物、R_f0.7と0.3を示し、一層極性の成分
が多かつた。減圧濃縮し、結晶性残留物をメタノ
ールから再結晶し、低いR_f成分−e174mgを得、
これをエーテル／ヘキサンで再結晶した。融点
157−158℃。はじめのメタノール性母液をシリカ
ゲルでクロマトグラフイーし、ジクロロメタン中
2.5％メタノールで溶出し、エーテル／ヘキサン
で結晶化し、一層極性の生成物−ｅをさらに36
mg得た（全収率70％）。 NMR（CDCl₃）：δ9.31（bs，1H），7.58〜7.02
（ｍ，4H），4.02（ｄ，Ｊ＝17Hz，1H），3.88（ｓ，
3H），3.8〜3.3（ｍ，3H），3.18〜2.28（ｍ，3H），
2.5〜2.6（ｍ，2H），1.98〜1.66（ｍ，1H），1.13
（ｄ，Ｊ＝７Hz，3H），0.43（ｄ，Ｊ＝７Hz，
3H）。 IR（KBr）：νmax 3390，3310，2900，2860，
1605，1460，1430，1290，1245，1225，1180，
1050，775，750，740，730，695cm^-1。 UV（MeOH）：λmax225，300，327nm。 質量分析（80eV）：ｍ／ｅ（％）299（49），298
（99），215（67），214（100），167（30），155（33
），
154（78），84（57）。 分析値：C₁₈H₂₂N₂O₂として計算値：Ｃ，72.45
％，Ｈ，7.43％，Ｎ，9.39％。 実測値：Ｃ，72.69％，Ｈ，7.51％，Ｎ，9.37
％。 実施例 12 １，２，４，６−テトラヒドロ−11−プロピル
−３，5b−メタノアゼピノ（４，５−ｂ）イン
ドール−５−カルボン酸メチル……構造式，
R′＝CH₂R₂R₃，R₂＝CH₂CH₃，R₃＝R₅＝Ｈ，R₄
＝CH₃、以後「−ｆ」と呼ぶ。 メタノール５ml中のインドーロアゼピン−
a250mg（1.02ミリモル）とｎ−ブチルアルデヒド
77.6mg（1.08ミリモル）の溶液は、22℃で18時間
後、薄層クロマトグラフイー（SiO₂、ジクロロ
メタン中５％メタノール）によりCAS噴霧（青
色）で検出されるR_f0.58および0.38に２生成物と
若干の原料アミンR_f0.08（青色）を示した。溶剤
を減圧蒸圧し、残留物のエーテル溶液を中性アル
ミナを通し過した。濃縮し、反応生成物240mg
（80％）を下記NMRにより２対１の異性体比を
示し、低いR_fの生成物が多かつた。異性体をカ
ラムクロマトグラフイー（SiO₂，ジクロロメタ
ン中５％メタノール）で分離した。低いR_fの異
性体−ｆをエーテルで結晶化し融点144〜145℃
を有した。 NMR（CDCl₃）：δ8.99（ｓ，1H），7.33〜6.80
（ｍ，4H），4.02〜3.70（ｍ，4H，3.77にｓ，3H−
OCH₃を含む）、3.50〜3.19（ｍ，3H），3.09〜2.70
（ｍ，1H），2.40〜2.12（ｍ，2H），1.57〜1.02（ｍ，
4H），0.96〜0.69（ｔ，3H）。 IR（KBr）：νmax3340，2930，2860，1680，
1610，1460，1430，1290，1240，1180，735cm_-1。 UV（MeOH）：λmax232，305（肩）、332nm。 質量スペクトル（80eV）：ｍ／ｅ（％）299
（34），298（97），215（64），214（100），182（24
），
155（24），154（72），84（47）。 塩酸塩の融点183〜184℃。 一層高いR_fの異性体は無定形であつた。 NMR（CDCl₃）：δ9.01（ｓ，1H），7.35〜6.76
（ｍ，4H），3.95（ｄ，Ｊ＝16Hz1H），3.72（ｓ，
3H），3.59〜3.18（ｍ，2H），3.02〜2.59（ｍ，
2H），2.37〜2.14（ｍ，2H），1.82〜1.15（ｍ，
4H），1.08〜0.82（ｔ，3H）。 IR（KBr）：νmax3380，2950，2860，1675，
1605，1465，1435，1285，1235，1185，1050，
1020，800，735cm^-1。 UV（MeOH）：λmax232，305（肩），332nm。 質量スペクトル（80eV）：ｍ／ｅ（％）299
（18），298（84），215（31），214（100），155（13
），
154（51），84（23），43（29）。 実施例 13 ３−ベンジル−１，２，３，3a，４，５−ヘ
キサヒドロ−7H−ピローロ（２，３−ｄ）カル
バゾール−６−カルボン酸メチル……構造式、
R₁＝C₆H₅CH₂，R₂＝R₃＝R₅＝R₆＝Ｈ，R₄＝
CH₃，以後「−ａ」と呼ぶ。 クロロホルム５ml中のアセトアルデヒドから誘
導された生成物混合物−ａおよび−a′150mg
（0.56ミリモル）、臭化ベンジル105mg（0.61ミリ
モル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
150μlの溶液を窒素下に数日還流した。薄層クロ
マトグラフイー（SiO₂、ジクロロメタン中５％
メタノール）はR_f0.85に主生成物および少しの少
量成分を示した。減圧濃縮し、残留物をシリカゲ
ルでカラムクロマトグラフイーしジクロロメタン
50mlで非極性成分を得、ついで主生成物−a91
mg（45％）をジクロロメタン中５％エーテルで溶
出した。メタノールで再結晶した試料は融点58〜
60℃を有していた。 NMR（CDCl₃）：δ9.36（bs，1H），7.85〜7.03
（ｍ，9H），4.25（ｄ，Ｊ＝12Hz，1H）、4.08〜
3.80（ｍ，4H）、3.99にｓ，3H−OCH₃を含む）、
3.67（ｓ，2H），3.48（ｄ，Ｊ＝４Hz，1H）、3.19
〜1.20（幅広多重線6H）。 IR（KBr）：3390，2910，2810，1670，1605，
1465，1435，1275，1250，1235，1180，1025，
750cm^-1。 UV（MeOH）：λmax220，292，329nm。 質量スペクトル（80eV）：ｍ／ｅ（％）361
（46），360（98），228（74），227（100），167（62
），
154（51），146（83），91（79）。 分析値：C₂₃H₂₄N₂O₂として計算値：Ｃ，76.65
％、Ｈ，6.71％、Ｎ，7.77％。 実測値：Ｃ，76.42％、Ｈ，6.48％，Ｎ，7.57
％。 実施例 14 １，２，３，3a，４，５−ヘキサヒドロ−7H
−ピローロ（２，３−ｄ）カルバゾール−６−カ
ルボン酸メチル……構造式，R₁＝R₂＝R₃R₅＝
R₆＝Ｈ，R₄＝CH₃、以後「−a′」と呼ぶ。 酢酸５ml中の−a180mg（0.50ミリモル）を炭
素担持10パラジウム溶媒36mgで常圧で水素化分解
を、水素1.2当量が吸収されるまで続けた。溶液
を過し、フラスコと過器をメタノール５mlで
すすぎ、集めた液を水20mlとエーテル10mlから
なる溶剤をあけた。はげしくかきまぜ水層が塩基
性となるまで、水酸化アンモニウムを０℃で加え
た。有機相を分離し、乾燥し（Na₂SO₄）、濃縮
し、残留物をエーテル／ヘキサンから結晶化し
−a′123mg（91％）を得た。融点145〜158℃。 NMR（CDCl₃）：δ9.04（bs，1H），7.29〜6.75
（ｍ，4H），3.76（ｓ，3H），3.19〜2.97（ｍ，2H），
2.81〜2.90（ｍ，1H），2.28〜1.06（ｍ，7H）。 IR（KBr）：νmax3305，3200（幅広），2925，
2825，1675，1595，1245，1195，740cm^-1。 UV（MeOH）：λmax230，300，329nm。 質量スペクトル（80eV）：ｍ／ｅ（％）270
（100），227（63），215（99），214（91），182（33
）。
167（34），154（51），56（55）。 エーテル中乾燥HClで形成し、メタノール／ア
セトニルから再結晶した塩酸塩は融点212〜213℃
（分解）を有していた。 分析値 C₁₆H₁₉N₂O₂Clとして計算値：Ｃ、
62.54％、Ｈ，6.24％、Ｎ，9.13％，Cl，11.56％。 実測値：Ｃ，62.64％、Ｈ，6.52％、Ｎ，9.09
％、Cl、11.56％。 実施例 15 １，２，３，3a，４，５−ヘキサヒドロ−３
−メチル−7H−ピローロ（２，３−ｄ）カルバ
ゾール−６−カルボン酸メチル……構造式、
R₁＝R₄＝CH₃，R₂＝R₃＝R₅＝R₆＝Ｈ、以後「
−a″」と呼ぶ。 クロロホルム５ml中のアセトアルデヒドから誘
導された生成物混合物−a100mg（0.37ミリモ
ル）とヨウ化メチル57.8mg（0.41ミリモル）の溶
液をN₂下24時間かきまぜた。Ｎ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（7.5ml）および追加のヨウ
化メチル（６mg、0.04ミリモル）を加え、溶液を
数日還流した。薄層クロマトグラフイー（SiO₂，
メタノール中５％ジクロロメタン）は、CAS試
薬で青色となる１種の主生成物、R_f0.4を示した。
抽出し、ついでシリカゲルでクロマトグラフイー
し、エーテルで溶出し、無定形固体として生成物
−a″80.7mg（77％）を得た。 NMR（CDCl₃）：δ9.12（bs，1H）、7.36〜6.78
（ｍ，4H），3.78（ｓ，3H）3.12〜1.34（ｍ，12H，
2.58にｓ，Ｎ−Meを含む）、1.28〜0.86（幅広多重
線、1H）。 IR（KBr）：νmax3370，2940，2840，2780，
1670，1605，1239，1200，1190cm^-1。 UV（MeOH）：λmax230，297，330nm。 質量スペクトル（80eV）：ｍ／ｅ（％）284
（88），228（45），227（100），214（52），201（30
），
167（30），154（30），70（81）。 エーテル中で乾燥HClで形成し、アセトニトリ
ルから再結晶した塩酸塩は融点238〜239℃（分
解）を有していた。 分析値 C₁₇H₂₁N₂O₂Clとして計算値：Ｃ、
63.64％、Ｈ，6.60％、Ｎ，8.73％ 実測値：Ｏ，63.43％、Ｈ，6.64％、Ｎ，8.59
％。 一方、第二級アミン−a′のメチル化により転
位生成物−a″を形成できた。ジクロロメタン２
ml中のアミン−a′50mg（0.185ミリモル）とヨ
ードメタン1.1当量の混合物を暗所で48時間かき
まぜた。薄層クロマトグラフイー（SiO₂、酢酸
エチル−メタノール４対１）はR_f0.85（生成物
−a″）、R_f0.15（原料−a′）にCAS試薬で青色と
なる２個の移動性斑点および原点に青色斑点を示
した。基本処理についで、シリカゲルでクロマト
グラフイーし、酢酸エチル中20〜50％メタノール
で溶出し、白色フオームとしてＮ−メチル生成物
および、結晶性原料13.5mgを得た。このフオーム
ジクロロメタンに溶かし、エーテル中のHClガス
溶液で処理し、エーテル／アセトニトリルで結晶
化し、塩酸塩33.1mg（56％、回収原料基準で76
％）を得、IR，UV、薄層クロマトグラフイー、
融点で固定した（直接および混合物の両者）。生
成物−a″の塩酸塩を上記のように形成した。 実施例 16 ３−ベンジル−１，２，３，3a，４，５−ヘ
キサヒドロ−４−メチル−7H−ピローロ（２，
３−ｄ）カルバゾール−６−カルボン酸メチル…
…構造式、R₂＝R₄＝CH₃，R₁＝C₆H₅CH₂、R₃
＝R₅＝R₆＝Ｈ、以後「−ｄ」と呼ぶ。 実施例13の操作に従い、プロピオンアルデヒド
橋かけインドーロアゼピン−ｄおよび−
d′176mgおよび臭化ベンジル117mg（0.68ミリモ
ル）を使い、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン120mg（0.93ミリモル）の添加後48時間加熱し
て、クロマトグラフイー後無定形生成物−ｄ
194mg（84％）を得た。 NMR（CDCl₃）：δ8.99（bs，1H）、7.44〜6.76
（ｍ，4H）、4.12（ｄ，Ｊ＝13Hz，1H）3.81〜3.62
（ｍ，4H、3.77＝ｓ，3H−OCH₃を含む）、2.96〜
2.84（ｍ，2H）、2.73〜2.50（ｍ，3H）、2.15〜1.94
（ｍ，2H）、1.72〜1.60（ｍ，1H）、0.61（ｄ，Ｊ＝
７Hz，3H）。250MHzでδ3.75（ｓ，3H，−OCH₃）、
2.89（ｑ，1H，Ｈ−５）、2.87（ｓ，1H，Ｈ−21）。 IR（KBr）：νmax3360，2940，2900，2895，
1675，1610，1250，1205，1145，745，705cm^-1。
質量スペクトル（80eV）：ｍ／ｅ（％）374（69），
241（100），161（56），160（94），106（53），105
（55），91（75），77（54）。アセトニトリル／メタノ
ールから再結晶した塩酸塩は融点242〜243℃を有
していた。UV（MeOH）：λmax230，300，
327nm。 分析値C₂₄H₂₇N₂O₂Clとして計算値：Ｃ，70.14
％、Ｈ，6.62％、Ｎ，6.82％、Cl，8.63％。 実測値：Ｃ，70.00％、Ｈ，6.90％，Ｎ，6.81
％。Cl，8.63。 実施例 17 ３−ベンジル−１，２，３，3a，４，５−ヘ
キサヒドロ−４，４−ジメチル−7H−ピローロ
（２，３−ｄ）カルバゾール−６−カルボン酸メ
チル……構造式、R₂＝R₃＝R₄＝CH₃、R₁＝
C₆H₅CH₂、R₅＝R₆＝Ｈ、以後「−ｅ」と呼
ぶ。 実施例13の操作に従い、アミン−ｅ 200mg
（0.671ミリモル）、臭化ベンジル126mg（0.738ミ
リモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
200μlを使い、濃縮物とし、これをメタノール10
mlに溶かし、水性K₂CO₃にあけた。エーテルで
（３×10ml）抽出し、集めた抽出液を水および食
塩水で洗い、Na₂SO₄で乾燥し、濃縮し、カラム
クロマトグラフイーし（SiO₂、ジクロロメタン
中2.5％メタノール）、メタノールから結晶化し
−ｅ 0.18ｇ（69％）を得た。融点96〜97℃。 NMR（CDCl₃）：δ9.08（bs，1H）、7.62〜6.78
（ｍ，9H）、4.32（ｄ，Ｊ＝13Hz，1H）、3.84〜
3.64（ｍ，4H）、3.90にｓ、3H−OCH₃を含む）、
3.08〜1.88（ｍ，6H），1.70〜1.42（ｍ，1H）、1.30
（ｓ，3H）、0.62（ｓ，3H）。 IR（KBr）：νmax3400，2950，2840，2790，
1675，1605，1460，1435，1280，1245，4205，
1185，1165，1110，1040，745cm^-1。 UV（MeOH）：λmax220，292，328nm。 質量スペクトル（80eV）：ｍ／ｅ（％）388
（63），175（50），174（100），144（49），131（65
），
130（50），102（69），91（72）。 分析値 C₂₅H₂₈N₂O₂として計算値：Ｃ、77.29
％、Ｈ，7.26％、Ｎ，7.21％。 実測値：Ｃ，77.08％、Ｈ，7.43％、Ｎ，7.06
％。 実施例 18 １，２，３，3a，４，５−ヘキサヒドロ−４，
４−ジメチル−7H−ピローロ（２，３−ｄ）カ
ルバゾール−６−カルボン酸メチル……構造式
、R¹＝R₅＝R₆＝Ｈ，R₂＝R₃＝R₄＝CH₃、以後
「−e′」と呼ぶ。 酢酸３ml中の−ｅ 80mg（0.21ミリモル）を
炭素担持10％パラジウム触媒８mgで常圧で水素化
し、水素1.1当量が吸収されたとき反応を止めた。
溶液を過し、フラスコと触媒をメタノール５ml
ですすぎ、集めた液を水50mlおよびエーテル50
mlにあけた。迅速にかきまぜ水層が塩基性となる
まで、水酸化アンモニウムを０℃で滴下した。つ
いで有機相を分離し、水と食塩水で洗い、乾燥し
（Na₂SO₄）濃縮し、無定形アミン−e′を得た。
エーテル中乾燥HClで形成し、メタノールから再
結晶した塩酸塩は分解点300℃を有していた。 NMR（遊離塩基、CDCl₃）：δ9.17（bs，1H），
7.43〜6.97（ｍ，4H）、3.85（ｓ，3H）、3.33（ｓ，
1H），3.16（ｍ，2H）、2.26（ｓ，3H）、1.85（ｍ，
2H）、1.13（ｓ，3H）、0.57（ｓ，3H）。 IR（HCl塩、KBr）：νmax3400，3220，2950，
2860，1675，1600，1460，1435，1380，1305，
1285，1250，1225，1200，1165，870，750，730，
695cm^-1。 UV（HCl塩、MeOH）：λmax 225，295，
352nm。 遊離塩基の質量スペクトル（80eV）；ｍ／ｅ
（％）299（56），298（100），216（48），215（87）
，
214（37），154（43），84（85）。 分析値 C₁₈H₂₃N₂O₂Clとして計算値：Ｃ，
64.56％、Ｈ，6.92％、Ｎ，8.37％、Cl，10.59％。
実測値Ｃ，64.46％、Ｈ，7.22％、Ｎ，8.17％、
Cl，10.70％。 実施例 18′ Ｉ−e′の相当するエチルエステル、１，２，
３，3a，４，５−ヘキサヒドロ−４，４−ジメ
チル−7H−ピローロ（２，３−ｄ）カルバゾー
ル−６−カルボン酸エチル……構造式、R₁＝
R₅＝R₆＝Ｈ，R₂＝R₃＝CH₃，R₄＝CH₂CH₃、以
後「−e″」と呼ぶ。 実施例７，17，18の操作に従つたが、ただし原
料としてアゼピノインドールＶ−ｂを使い、全収
率52％で−e″を単離した。 IR（CCl₄，３％）：3395，2960，1676，1611，
1468，1247cm^-1。 UV（CH₃OH、塩酸塩）：λmax（log）328（4.23），
299（4.07），230（3.95）。 NMR（CDCl₃）：δ 0.56（ｓ，3H），1.18（ｓ，
3H），1.30（ｔ，3H），4.16（ｑ，2H）。 実施例 19 ４，４−ジメチル−３−エチル−１，２，３，
3a，４，５−ヘキサヒドロ−7H−ピロ−ロ（２，
３−ｄ）カルバゾール−６−カルボン酸メチル…
…構造式、R₂＝R₃＝R₄＝CH₃，R₁＝CH₂CH₃，
R₅＝R₆＝Ｈ、以後「−ｅ」と呼ぶ。 CHCl₃ 150ml中のピローロカルバゾール−
e′（実施例18）10.7ｇ（0.036モル）、ヨウ化エチル
6.7ｇ（0.043モル）、ジイソプロピルエチルアミ
ン5.55ｇ（0.043モル）の溶液を24時間還流した。
さらにヨウ化エチル３ｇとジイソプロピルエチル
アミン2.5ｇを加え、さらに24時間還流した。溶
剤と過剰の試薬を減圧で除去し、残留物をジエチ
ルエーテル300mlおよび水性K₂CO₃200mlで処理
した。有機層を分離し、エーテルで３回抽出し
た。集めた有機相を水およびNaCl飽和水溶液で
洗い、Na₂SO₄で乾燥した。溶剤を減圧除去し油
を得、メタノールで結晶化した。化合物−ｅ
10.14ｇ（収率85％）を単離した。融点108〜110
℃。 質量スペクトル326（M⁺，25％）、112（100％）。 UV（CH₃OH）：λmax，（log）330（4.09），300
（3.91），224（3.81）。 IR（CCl₄）：3395，2975，1681，1623，1610，
1474，1465cm^-1。 実施例 20 ３−ベンジル−４−エチル１，２，３，3a，
４，５−ヘキサヒドロ−7H−ピローロ（２，３
−ｄ）カルバゾール−６−カルボン酸メチル……
構造式，R₁＝C₆H₅CH₂，R₂＝CH₃CH₂，R₃＝
R₅＝R₆＝Ｈ、R₄＝CH₃、以来「−ｆ」と呼ぶ。 クロロホルム５ml中のアミン−ｆ（125mg，
0.43ミリモル）と臭化ベンジル（77mg，0.45ミリ
モル）の溶液をN₂下16時間還流した。ジイソプ
ロピルエチルアミン（59mg、0.45ミリモル）加
え、混合物を４日還流した。薄層クロマトグラフ
イー（SiO₂、ジクロロメタン中５％メタノール）
は、CAS試薬で青色となるR_f0.85の１生成物を示
した。溶剤を減圧で蒸発し、残留物をクロマトグ
ラフイーし（SiO₂カラム、ジクロロメタン中２
〜３％エーテル）、−ｆを白色フオームとして
158mg（94％）得、メタノールまたはエーテル／
ヘキサンから結晶化し、白色結晶150mg（90％）
を得た。融点92−94℃。 NMR（CDCl₂）：δ9.10（bs，1H），7.60〜6.76
（ｍ，9H），4.13（ｄ，Ｊ＝13Hz，1H），3.84〜
3.60（ｍ，4H，3.77にｓ，3Hを含む）、2.93〜2.42
（ｍ，5H）、2.14〜1.60（ｍ，3H），0.92〜0.60（ｍ，
5H）。250MHzでδ3.77（ｓ，3H，−OCH₃）、2.93
（ｓ，1H，Ｈ−21），2.90（ｑ，1H，Ｈ−５）。 IR（KBr）：νmax3370，2900，2800，1670，
1608，1260，1245，1235，1195，740，695cm^-1。 UV（MeOH）：λmax227，300，327nm。 質量スペクトル：ｍ／ｅ（％）388（95），256（54），
255（100），175（65），174（99）167（46），154（34
），
91（81）。 分析値 C₂₅H₂₈N₂O₂として計算値：Ｃ，77.29
％、Ｈ，3.26％，Ｎ，7.21％。 実測値：Ｃ，77.27％，Ｈ，7.39％，Ｎ，7.00
％。 実施例 21 ４−エチル−１，２，３，3a，４，５−ヘキ
サヒドロ−7H−ピローロ（２，３−ｄ）カルバ
ゾール−６−カルボン酸メチル……構造式、
R₁＝R₃＝R₅＝R₆＝Ｈ，R₂＝CH₃CH₂，R₄＝
CH₃、以後「−f′」と呼ぶ。 酢酸３ml中の−ｆ 150mg（0.39ミリモル）
を炭素担持10％パラジウム触媒25mgで常圧で水素
化分解し、水素1.1当量が吸収されたとき反応を
止めた。溶液を過し、フラスコと触媒をメタノ
ール５mlで洗つた。メタノールを減圧で蒸発し、
残存溶液を水15mlとエーテル15mlからなる溶剤に
あけ、０℃に冷した。激しくかきまぜ水層が塩基
性となるまで濃アンモニアを滴下した。有機層を
分離し、水と食塩水で洗い、乾燥し（Na₂SO₄）、
濃縮し、白色フオーム114mgを得、エーテルから
白色結晶の−f′104mgを得た（収率90％）。エー
テル／ヘキサンから再結晶した分析試料は融点
127〜129℃を有していた。 NMR（CDCl₃）：δ9.37（bs，1H），7.60〜6.94
（ｍ，4H），3.86（ｓ，3H），3.54（bs，1H），3.34
〜3.09（ｍ，2H），2.80〜2.30（ｍ，3H），2.06〜
1.52（ｍ，3H），1.12〜0.80（ｍ，5H）。 IR（KBr）：νmax3290，3220，2920，2850，
1665，1590，1240，1195，730cm^-1。 UV（MeOH）：λmax230，300，330nm。 質量スペクトル（80eV）：ｍ／ｅ（％）298
（100），255（63），216（59），215（92），214（70
），
167（46），154（64），84（74）。 分析値 C₁₈H₂₂N₂O₂として計算値：Ｃ，72.45
％，Ｈ，7.43％，Ｎ，9.39％。 実測値：Ｃ，72.52％，Ｈ，7.36％，Ｎ，9.42
％。 実施例 22 1′，2′，3′，3a′，4′，5′−ヘキサヒドロ−Ｎ
−
スポロベンジル〔シクロヘキサン−１，4′−ピロ
−ロ（２，３−ｄ）カルバゾール〕−6′−カルボ
ン酸メチル、以後「−ｇ」と呼ぶ。 無水メタノール500ml中のアゼピノインドール、
構造式（R₄＝CH₃，R₅＝R₆＝Ｈ）30ｇと安息
香酸0.4ｇの懸濁液に、シクロヘキサンカルボキ
シアルデヒド16.54ｇ（0.147モル）を加えた。反
応混合物を室温でアルゴン下22時間かきまぜた。
原料の消失を薄層クロマトグラフイーで監視し、
主生成物（以後「−ｇ」と呼ぶ）の生成を認め
た。溶剤と過剰のアルデヒドを減圧で除いた。残
留物を無水CHCl₃ 450mlに溶かした。臭化ベンジ
ル23.14ｇ（0.135モル）とジイソプロピルエチル
アミン30mlを加えた。反応混合物を還流し、薄層
クロマトグラフイーで監視した。48時間後、さら
に臭化ベンジル4.86mlとジイソプロピルエチルア
ミン４mlを加え、72時間還流して保つた。溶剤と
過剰の有機塩基を除去し、残留物をK₂CO₃の飽
和水溶液200mlとジクロロメタン400mlで処理し
た。有機相を分離し、水層をジクロロメタンで２
回抽出した。集めた有機相を水300mlおよび食塩
水300mlで洗い、MgSO₄で乾燥した。溶剤を減圧
で除去し油を得、これをメタノールで結晶化し
た。生成物−ｇ 41.9ｇを単離した（収率79
％）。融点168℃。 質量スペクトル：428（M⁺，35％），332（39％），
214（100％）。 IR（CHCl₃，３％），3390，3000，2930，1670，
1641，1608，1463，1437cm^-1。UV（CH₃OH）：
λmax（log）331（4.25），300（4.06）226nm（4.02）
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の構造式（） （たゞしR₁は水素、低級アルキルまたはベン
   ジルを表わし、R₂およびR₃は各々水素または低
   級アルキル、または一緒になつて５個までの炭素
   原子を含む低級アルキレンを形成し、R₄は低級
   アルキルを表わし、R₆は水素または塩素である）
   で示される化合物または、その付加塩。 ２ 低級アルキルが５個より多くない炭素を有す
   る特許請求の範囲１記載の化合物またはその付加
   塩。 ３ (i) 【式】（たゞしR₂およびR₃ は、各々水素または低級アルキルまたは一緒に
   なつて５個までの炭素原子を含む低級アルキレ
   ンを形成するものである）と、 次の構造式、 （たゞしR₄は低級アルキルを表わし、R₆は
   水素または塩素である） のアゼピノインドールとを反応させ、 (ii) 得られる化合物を、ヨウ化低級アルキルまた
   は臭化低級アルキル、臭化ベンジル、塩化ベン
   ジル、またはヨウ化ベンジル、フルオロスルホ
   ン酸メチル、低級アルキルメタンスルホナー
   ト、または低級アルキルトリフルオロメタンス
   ルホナートからなる群から選ばれる化合物で処
   理し、 (iii) 必要により(ii)で得られた化合物を、脱アルキ
   ル化または脱ベンチル化することを特徴とす
   る、 次の構造式（） （たゞしR₁は水素、低級アルキルまたはベン
   ジルを表わし、R₂，R₃，R₄およびR₆は既に定義
   した通りである）で示される化合物またはその付
   加塩の製造法。 ４ (i) 【式】（たゞしR₂およびR₃ は、各々水素または低級アルキルまたは一緒に
   なつて５個までの炭素原子を含む低級アルキレ
   ンを形成するものである）と、 次の構造式、 （たゞしR₄は低級アルキルを表わし、R₆は
   水素または塩素である） のアゼピノインドールとを反応させ、 (ii) 得られた化合物を、ヨウ化低級アルキルまた
   は臭化低級アルキル、臭化ベンジル、塩化ベン
   ジル、またはヨウ化ベンジル、フルオロスルホ
   ン酸メチル、低級アルキルメタンスルホナー
   ト、または低級アルキルトリフルオロメタンス
   ルホナートからなる群から選ばれる化合物で処
   理し、 (iii) 必要により遊離塩基形のものを、酸付加塩の
   形に変えることを特徴とする。 次の構造式（） （たゞしR₁は水素、低級アルキルまたはベン
   ジルを表わし、R₂，R₂，R₄およびR₆は既に定義
   した通りである）で示される化合物またはその付
   加塩の製造法。