KR20060052867A

KR20060052867A - 약제로서의 아제핀 유도체

Info

Publication number: KR20060052867A
Application number: KR1020067001566A
Authority: KR
Inventors: 리차드 마틴; 티에-린 왕; 브렌톤 티. 플래트; 시아오-휴이 구
Original assignee: 엑셀리시스, 인코포레이티드
Priority date: 2003-07-23
Filing date: 2004-07-23
Publication date: 2006-05-19
Also published as: WO2005009387A3; RU2006105646A; EP1648408A4; AU2004259009A1; EP1648408A1; CA2532798C; IL173287A0; US20070015746A1; BRPI0412262A; CA2532798A1; WO2005009387A2; US8466143B2; JP2006528637A; CR8258A; NO20060871L; ECSP066392A; JP4679517B2; CN1852748A

Abstract

본 발명은 수용체의 활성을 조절하고 수용체의 활성과 관련된 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키는 화합물, 조성물 및 방법을 제공하고 있다.

Description

약제로서의 아제핀 유도체 {AZEPINE DERIVATIVES AS PHARMACEUTICAL AGENTS}

수용체의 활성을 조절하고, 수용체의 활성과 관련된 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 개선하기 위한 화합물, 조성물 및 방법이 제공된다.

핵 수용체

핵 수용체는 구조적 및 기능적으로 관련되고, 예를 들어 스테로이드, 레티노이드, 비타민 D 및 갑상선 호르몬에 대한 수용체인 조절 단백질의 수퍼패밀리이다[참조예: Evans (1988) Science 240: 889-895]. 이들 단백질은 표적 유전자의 프로모터내의 시스-작용 요소와 결합하고, 수용체에 대한 리간드에 반응하여 유전자 발현을 조절한다.

핵 수용체는 DNA 결합 성질에 따라 분류될 수 있다[참조예: Evans, supra and Glass (1994) Endocr. Rev. 15: 391-407]. 예를 들어, 핵 수용체의 한 부류는 당질코르티코이드, 에스트로겐, 안드로겐, 프로게스틴, 및 무기질코르티코이드 수용체를 포함하며, 동종이량체(homodimer)로서 이들 수용체는 역전된 반복체로서 구성된 호르몬 반응 요소(hormone response elements: HRE)와 결합한다[참조예: Glass, supra]. 제2 부류의 수용체는 레티노산, 갑상선 호르몬, 비타민 D₃, 지방산/퍼옥시좀 증식인자(즉, 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체(peroxisome proliferator activated receptor(PPAR)), 및 엑디손에 의해 활성화되는 수용체를 포함하며, 이들은 공통적인 파트너인 레티노이드 X 수용체(즉, RXR(retinoid X receptors), 9-시스 레티노산 수용체로도 알려져 있음)와 함께 이종이량체(heterodimer)로서 HRE와 결합한다[참조: Levin et al. (1992) Nature 355: 359-361 and Heyman et al. (1992)Cell 68 : 397-406].

RXR은 동종이량체로서 DNA와 결합하고, 수많은 추가의 핵 수용체가 DNA와 결합하는 데에 이종이량체 파트너로서 요구된다는 점에서 핵 수용체중에서도 독특하다[참조예: Mangelsdorf et al. (1995) Cell 83 : 841-850]. 클래스 II 핵 수용체 서브패밀리로서 불리우는 후자의 수용체는 유전자 발현의 중요한 조절인자로서 확립되어 있거나 관련된 많은 것들을 포함한다. RXRα, -β, -γ를 코딩하는 3가지의 RXR 유전자가 존재하며[참조예: Mangelsdorf et al. (1992) Genes Dev. 6: 329-344], 이들 모두는 모든 클래스 II 수용체와 이종이량체를 형성할 수 있으나, 생체내에서 파트너 수용체에 의해 별개의 RXR 서브타입을 선호하는 것으로 보인다[참조예: Chiba et al. (1997) Mol. Cell. Biol. 17 : 3013-3020]. 성체의 간에서, RXRα가 3가지 RXR 중에서 가장 많고[참조예: Mangelsdorf et al. (1992) Genes Dev. 6: 329-344], 이는 RXRα가 클래스 II 핵 수용체에 의한 조절을 필요로 하는 간기능에 현저한 역할을 할 수 있음을 시사한다[참조예: Wan et al. (2000) Mol. Cell. Biol 20 : 4436-4444].

고아 핵 수용체(Orphan Nuclear Receptors)

조절 단백질의 핵 수용체 수퍼패밀리에는, 리간드가 공지되어 있는 핵 수용체와 공지된 리간드가 없는 핵 수용체가 포함된다. 후자 부류에 속하는 핵 수용체를 고아 핵 수용체라고 한다. 고아 수용체의 활성인자에 대한 조사 결과 이전에 알려져 있지 않은 시그날링 경로가 발견되었다[참조예: Levin et al., (1992), supra and Heyman et al., (1992), supra]. 예를 들어, 콜레스테롤 대사와 같은 생리학적 과정에 관련되어 있는 담즙산은 파르네소이드 X 수용체(farnesoid X receptor)에 대한 리간드인 것으로 보고되었다[참조: infra].

중간 대사 산물이 세균 및 효모에서 전사 조절인자로서 작용하는 것으로 알려져 있기 때문에, 이러한 분자들은 고등 유기체에서 유사한 기능을 할 수 있다[참조예: Tomkins (1975) Science 189 : 760-763 and O'Malley (1989) Endocrinology 125 : 1119-1120]. 예를 들어, 고등 진핵생물에서 하나의 생합성 경로는 메발로네이트 경로이며, 이 경로를 거쳐 콜레스테롤, 담즙산, 포르피린, 돌리콜, 유비퀴논, 카로티노이드, 레티노이드, 비타민 D, 스테로이드 호르몬 및 파네실화 단백질이 합성된다.

파르네소이드 X 수용체( FARNESOID X RECEPTOR)

파르네소이드 X 수용체(RIP14(X 수용체 상호작용 단백질-14)로서 최초로 분리됨)[참조예: Seol et al. (1995) Mol. Endocrinol. 9: 72-85]는 핵 호르몬 수용체 수퍼패밀리의 일원이고 주로 간, 신장, 장관에서 발현된다[참조예: Seol et al., supra and Forman et al. (1995) Cell 81 : 687-693]. 이 수용체는 레티노이드 X 수용체(RXR)와 함께 이종이량체로서 작용하고 표적 유전자의 프로모터 내의 반응 요소에 결합하여 유전자 전사를 조절한다. 파르네소이드 X 수용체-RXR 이종이량체는 컨센서스 수용체-결합 6량체가 하나의 누클레오티드에 의해 분리되어 있는 역전된 반복체-1(inverted repeat-1: IR-1) 반응 요소와 최고의 친화도로 결합한다. 파르네소이드 X 수용체는 이 수용체가 콜레스테롤 이화를 억제하는 작용을 하는 담즙산(콜레스테롤 대사의 최종 산물)에 의해 활성화된다[참조예: Makishima et al. (1999) Science 284: 1362-1365, Parks et al. (1999) Science 284: 1365-1368, Wang et al. (1999) Mol. Cell. 3: 543-553]는 점에서 상호관련된 과정의 일부이다. 또한, 문헌[Urizar et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 39313-39317]를 참조할 수 있다.

핵 수용체 및 질환

파르네소이드 X 수용체 및/또는 고아 핵 수용체 활성을 포함하여, 핵 수용체 활성은 다양한 질환 및 장애들에 관련되어 있으며, 상기 질환은 고지질혈증 및 고콜레스테롤혈증, 및 이들의 합병증으로서 관상 동맥 질환, 협심증, 경동맥 질환, 뇌졸중, 뇌 동맥경화증 및 황색종[참조예: International Patent Application Publication No. WO 00/57915]을 포함하되 이에 제한되지 않는 질환, 골다공증 및 비타민 결핍증[참조예: U. S. Patent No. 6,316, 5103], 고지질단백질혈증[참조예: International Patent Application Publication No. WO 01/60818], 고트리글리세라이드혈증, 지방이상증, 말초 폐색성 질환, 허혈성 뇌졸중, 고혈당증, 및 당뇨병[참 조예: International Patent Application Publication No. WO 01/82917], 당불내성, 혈장 트리글리세라이드 증가 및 고밀도 지질단백질 콜레스테롤 농도의 감소, 고혈압, 고요산혈증, 보다 소형의 조밀화된 저밀도 지질단백질 입자 및 플라스미노겐 활성인자 억제제-1의 높은 순환 수준, 동맥경화증, 및 담석과 같은 "X 증후군(Syndrome X)"을 구성하는 인슐린 저항성과 관련된 질환[참조예: International Patent Application Publication No. WO 00/37077], 피부 및 점막의 질환[참조예: U. S. Patent Nos. 6,184,215, 6,187,814, 및 International Patent Application Publication No. WO 98/32444], 비만, 여드름[참조예: International Patent Application Publication No. WO 00/49992], 및 암, 담즙분비정지, 파킨슨병 및 알츠하이머병[참조예: International Patent Application Publication No. WO 00/17334]을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

파르네소이드 X 수용체 및/또는 고아 핵 수용체 활성을 포함하여, 핵 수용체 활성은 생리학적 과정에 관련되어 있으며, 이들은 트리글리세라이드 대사, 이화, 수송 또는 흡수, 담즙산 대사, 이화, 수송, 흡수, 재흡수 또는 담즙 풀 조성, 콜레스테롤 대사, 이화, 수송, 흡수 또는 재흡수를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 또한, 콜레스테롤 7α-히드록실라제 유전자(CYP7A1) 전사[참조예: Chiang et al. (2000) J. Biol. Chem. 275 : 10918-10924], HDL 대사[참조예: Urizar et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 39313-39317], 고지질혈증, 담즙분비정지, 및 증가된 콜레스테롤 유출 및 ATP 결합 카세트 수송인자 단백질(ABC1)의 증가된 발현[참조예: International Patent Application Publication No. WO00/78972]의 조절은 파 르네소이드 X 수용체에 의해 조절되거나 영향을 받는다.

따라서, 파르네소이드 X 수용체 및/또는 고아 핵 수용체를 포함하는 핵 수용체의 활성을 조절하는 화합물, 조성물 및 방법이 요구된다. 이러한 화합물은 핵 수용체 활성이 관련되어 있는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방, 또는 개선하는 데에 유용하다.

발명의 요약

핵 수용체의 활성을 조절하기 위한 약제 조성물 및 방법에 사용되는 화합물이 제공된다. 특히, 파르네소이드 X 수용체 및/또는 고아 핵 수용체를 조절하기 위한 조성물 및 방법에 사용되는 화합물이 제공된다. 한 구체예에서, 본원에서 제공되는 화합물은 파르네소이드 X 수용체의 작용제이다. 다른 구체예에서, 본원에서 제공되는 화합물은 파르네소이드 X 수용체의 길항제이다. 다른 구체예에서, 본원에 제공되는 화합물은 파르네소이드 X 수용체의 역 작용제, 부분 작용제 또는 부분 길항제이다. 특정 구체예에서 낮은 효능성을 나타내는 작용제는 길항제이다.

한 구체예에서, 본원에 제공되는 조성물 및 방법에 사용되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체는 화학식(I)을 가진다:

상기 식에서,

X는 NR⁹, O 또는 S(O)_t이고 (여기서, t는 0 내지 2이다);

Y는 CR³⁰ 또는 N이며;

Z는 CR₃₁ 또는 N이고;

R³⁰ 및 R³¹은 각각 독립적으로 할로, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, -OR³², -SR³², -N(R³³)R³⁴, -N(R³³)S(0)₂R²³, -N(R³⁵)N(R³³)R³⁴, -N(R³⁵)N(R³³)S(0)₂R²³, -C(O)R³⁶, -C(O)OR³², -C(S)OR³², -C(O)SR³², -C(O)N(R³³)R³⁴, -C(S)N(R³³)R³⁴, -C(O)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(S)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(O)N(R³⁵)N(R³³)R³⁴, -C(S)N(R³⁵)N(R³³)R³⁴ 및 -C(O)N(R³⁵)N(R³³)S(O)₂R²³으로 구성된 군으로부터 선택되거나;

R³⁰ 및 R³¹은, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고리, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알키닐 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 고리를 형성하고, 단 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 나프틸은 제외되며;

R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶은 하기 (a) 또는 (b)에서와 같이 선택되고;

(a) R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이거나; (b) R³³ 및 R³⁴는, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리를 형성하고, 나머지 R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶은 상기 (a)에서와 같이 선택되며;

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 할로, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거니 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, -OR¹⁴, -SR¹⁴, -N(R¹⁵)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R²³; -N(R¹⁷)N(R¹⁵)R¹⁶, -N(R¹⁷)N(R¹⁵)S(O)₂R²³, -C(O)R¹⁸, -C(O)OR¹⁴, -C(S)OR¹⁴, -C(O)SR¹⁴, -C(O)N(R¹⁵)R¹⁶, -C(O)N(R¹⁵)S(O)₂R²³, -C(O)N(R¹⁵)N=R¹⁶, -C(O)N(R¹⁷)N(R¹⁵)R¹⁶, 및 -C(O)N(R¹⁷)N(R¹⁵)S(O)₂R²³로 구성된 군으로부터 선택되고;

R³는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, -C(O)R¹⁰, -C(O)OR¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -C(O)N(R¹¹)R¹², -C(O)N(R¹¹)S(O)₂R²³, -C(O)N(R¹³)N(R¹¹)R¹², -C(O)N(R¹³)N(R¹¹)S(O)₂R²³, -N(R¹³)C(O)R¹⁰, -N(R¹³)C(O)N(R¹¹)R¹², -N(R¹³)C(O)N(R¹¹)S(O)₂R²³, -N(R¹⁰)C(O)N(R¹³)N(R¹¹)R¹², -N(R¹⁰)C(O)N(R¹³)N(R¹¹)S(O)₂R²³, -N(R¹³)C(O)OR¹⁰, -P(O)OR¹⁰ 또는 -P(O)(OR¹⁹)OR¹²이며;

R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, -OR¹⁴, -SR¹⁴, -S(O)₂R¹⁴,-N(R¹⁵)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R²³,-C(O)R¹⁸, -C(O)OR²⁰, -C(O)N(R²¹)R²², -C(O)N(R²¹)S(O)₂R²³; -C(O)N(R²⁴)N(R²¹)R²² 및 -C(O)N(R²⁴)N(R²¹)S(O)₂R²³로 구성된 군으로부터 선택되거나;

R⁴ 및 R⁵ 또는 R⁶ 및 R⁷은, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하거나, 함께 이중결합을 형성하고, 나머지 R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 상기한 바와 같거나; R⁶ 및 R⁷ 은, 함께 옥소, 티옥소, 치환되거니 치환되지 않은 이미노, 치환되거나 치환되지 않은 옥심 또는 치환되거나 치환되지 않은 히드라존을 형성하거나, R⁶ 및 R⁷은, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환되거니 치환되지 않은 엑소시클릭 이중결합을 형성하며, R⁴ 및 R⁵ 는 상기한 바와 같고;

R⁹ 는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -C(O)R¹⁸, -C(O)OR²⁰ 또는 S(O)₂R²³이고;

R¹⁰,R¹¹,R¹²,R¹³ 및 R¹⁹ 는 하기 (a) 또는 (b)와 같이 선택되며: (a) R¹⁰,R¹¹,R¹²,R¹³ 및 R¹⁹ 는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이거나; (b)R¹¹ 및 R¹² 또는R¹²및 R¹⁹ 는, 이들이 결합되어 있는 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리를 형성하고; 나머지 R¹⁰,R¹¹,R¹²,R¹³ 및 R¹⁹는 상기 (a)에서와 같이 선택되며;

R¹⁴,R¹⁵,R¹⁶,R¹⁷ 및 R¹⁸은 하기 (a) 또는 (b)와 같이 선택되고: (a) R¹⁴,R¹⁵,R¹⁶,R¹⁷ 및 R¹⁸은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로알릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이거나; (b) R¹⁵ 및 R¹⁶가, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리를 형성하며, 나머지 R¹⁴,R¹⁵,R¹⁶,R¹⁷ 및 R¹⁸은 상기 (a)에서와 같이 선택되며;

R²⁰, R²¹, R²² 및 R²⁴ 는 하기 (a) 또는 (b)와 같이 선택되며:(a) R²⁰, R²¹, R²² 및 R²⁴ 는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이거나; (b) R²¹ 및 R²²은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리를 형성하고, 나머지 R²⁰, R²¹, R²² 및 R²⁴ 는 상기 (a)에서와 같이 선택되며;

R²³ 은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이고;

각 R¹-R²⁴ 및 R³¹-R³⁶은 치환되는 경우, 하나 이상의 치환기로 치환되며, 각 치환기는 Q¹으로부터 독립적으로 선택되며;

각 Q¹은 할로, 슈도할로, 옥소, 티옥소, 시아노, 티오시아노, 이소시아노, 니트로, 아지도, 알킬, 할로알킬, 알킬, 1 내지 2개의 이중 결합을 함유하는 알케닐, 1 내지 2개의 삼중 결합을 함유하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 히드록시카르보닐알킬티오, 할로설포닐, -OR⁷⁰, -SR⁷⁰, -R⁶⁰-C(J)R⁷¹, -R⁶⁰-N(R⁷⁰)C(J)R⁷¹, -OC(O)R⁷¹, -R⁶⁰-N(R⁷⁵)(R⁷⁶), -N⁺(R⁷⁷)₃, -P(R⁷⁸)₂, - P(O)(R⁷⁸)₂, -OP(O)(R⁷⁸)₂, -N(R⁷⁰)S(O)₂R⁷¹, -S(O)₂R⁷¹, -S(O)R⁸², -OS(O)R⁸³, -OS(O)₂R⁸³ 또는 -Si(R⁸³)₃ 으로부터 독립적으로 선택되고;

2개의 Q¹기는 1,2 또는 1,3 배열로 원자를 치환하며, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 시클로알킬 고리, 시클로알케닐 고리, 시클로알키닐 고리 또는 헤테로시클릴고리를 형성하거나;

각 Q¹은 독립적으로 Q²로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않으며;

각 Q²는 할로, 슈도할로, 옥소, 티옥소, 시아노, 티오시아노, 이소시아노, 니트로, 아지도, 알킬, 할로알킬, 1 내지 2개의 이중결합을 함유하는 알케닐, 1 내지 2개의 삼중결합을 함유하는 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐,시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 히드록시카르보닐알킬티오, 할로설포닐, -OR⁷⁰, -SR⁷⁰, -R⁶⁰-C(J)R⁷¹, -R⁶⁰-N(R⁷⁰)C(J)R⁷¹, -OC(O)R⁷¹, -R⁶⁰-N(R⁷⁵)(R⁷⁶), -N⁺(R⁷⁷)₃, -P(R⁷⁸)₂, -P(O)(R⁷⁸)₂, -OP(O)(R⁷⁸)₂, -N(R⁷⁰)S(O)₂R⁷¹, -S(O)₂R⁷¹, -S(O)R⁸², -OS(O)R⁸³, -OS(O)₂R⁸³ 또는 -Si(R⁸³)₃ 로부터 독립적으로 선택되고;

2개의 Q²기는 1,2 또는 1,3 배열로 원자를 치환하고, 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 시클로알킬 고리, 시클로알케닐 고리, 시클로알키닐 고리 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;

각 J는 독립적으로 O, S 또는 -NR⁷⁰이고;

각 R⁶⁰은 직접 결합 또는 알킬렌이고;

각 R⁷⁰은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아르알킬이고 ;

각 R⁷¹은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아르알킬, -OR⁷² 또는 -N(R⁷³)R⁷⁴이고 ;

R⁷², R⁷³ 및 R⁷⁴은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이거나;

R⁷³ 및 R⁷⁴은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

R⁷⁵ 및 R⁷⁶은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이거나;

R⁷⁵ 및 R⁷⁶은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

각 R⁷⁷은 독립적으로 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이며 ;

R⁷⁸은 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴, -OR⁷⁹ 또는 -N(R⁸⁰)R⁸¹이며;

R⁷⁹는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고 ;

R⁸⁰ 및 R⁸¹은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이거나;

R⁸⁰ 및 R⁸¹은, 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께, 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

R⁸²은 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 -OR⁸³이고;

각 R⁸³은 독립적으로 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다.

또한, 피검자에게 청구된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하여, 파르네소이드 X 수용체 및/또는 고아 핵 수용체 활성을 포함하는 핵 수용체 활성에 의해 매개되거나 또는 핵 수용체 활성이 관련되어 있는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 본원에 제공된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하여, 고콜레스테롤혈증, 고지질단백질혈증, 고트리글리세라이드혈증, 지방이상증, 고혈당증, 당뇨병, 이상지질혈증, 동맥경화증, 담석 질환, 여드름, 여드름형 피부 상태, 당뇨병, 파킨슨병, 암, 알츠하이머병, 염증, 면역질환, 지질 장애, 비만, 상피 장벽 기능 교란을 특징으로 하는 상태, 고지질혈증, 담즙분비정지, 말초 폐색성 질환, 허혈성 뇌졸중, 표피 또는 점막의 분화 억제 또는 과도한 증식 상태, 또는 심혈관계 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 및 개선하는 방법을 포함한다.

본원에 제공된 화합물 및 조성물을 사용하여 파르네소이드 X 수용체 및/또는 고아 핵 수용체를 포함하는 핵 수용체의 활성을 조절하는 방법이 또한 제공된다. 본원에서 화합물 및 조성물은 본원에 제공된 검정을 포함하여, 파르네소이드 X 수용체 및/또는 고아 수용체를 포함하는 핵 수용체의 활성을 측정하는 검정에서 활성이다. 이러한 방법은 파르네소이드 X 수용체 및/또는 고아 수용체를 포함하는 핵 수용체의 활성을 억제하고 상향조절하는 것을 포함한다.

또한, 본원에 제공된 하나 이상의 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 하나 이상의 하기 약제와 함께 사용하는 병용 요법이 고려된다: 고지질혈증약, 혈장 HDL 상승제, 항고콜레스테롤혈증약, 콜레스테롤 생합성 억제제(예를 들어, HMG CoA 환원효소 억제제, 예를 들어 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 및 리바스타틴), 아실-조효소 A:콜레스테롤 아실트랜스페라제(ACAT) 억제제, 프로부콜, 랄옥시펜, 니코틴산, 니아신아미드, 콜레스테롤 흡수 억제제, 담즙산 이온제거제(sequestrants) (예를 들어, 음이온 교환수지, 또는 4차 아민(예를 들어 콜레스티라민 또는 콜레스티폴)), 저밀도 지질단백질 수용체 유도제, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 벤조피브레이트, 시포피브레이트, 겜피브리졸, 비타민 B₆, 비타민 B₁₂, 항산화성 비타민, β 차단제, 항당뇨병제, 안지오텐신 II 길항제, 안지오텐신 전환효소 억제제, 혈소판 응집 억제제, 피브리노겐 수용체 길항제, LXR α 또는 β 작용제, 길항제, 또는 부분 작용제, 아스피린, 또는 피브린산 유도체. 본원에서 제공된 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체는 하나 이상의 상기 약제의 투여와 동시에, 투여 전에, 또는 투여 후에 투여된다. 본원에 제공된 화합물 및 하나 이상의 상기 약제를 함유하는 약제 조성물이 또한 제공된다.

본 발명의 방법의 실시에 있어서, 파르네소이드 X 수용체 및/또는 고아 핵 수용체를 포함하는 핵 수용체 매개 질환, 또는 파르네소이드 X 수용체 및/또는 고아 핵 수용체를 포함하는 핵 수용체가 관련된 질환(고콜레스테롤혈증, 고지질단백질혈증, 고트리글리세라이드혈증, 지방이상증, 고혈당증, 당뇨병, 이상지질혈증, 동맥경화증, 담석 질환, 여드름, 여드름형 피부 상태, 당뇨병, 파킨슨병, 암, 알츠하이머병, 염증, 면역질환, 지질 장애, 비만, 상피 장벽 기능 교란을 특징으로 하는 상태, 고지질혈증, 담즙분비정지, 말초 폐색성 질환, 허혈성 뇌졸중, 표피 또는 점막의 분화 억제 또는 과도한 증식 상태, 또는 심혈관계 장애를 포함하지만, 이에 한정되는 않는다)의 치료를 위해 유효한 양의 화합물 또는 치료적으로 유효한 농도의 화합물을 함유하는 조성물이, 비경구, 경구 또는 정맥내 투여를 포함하는 전신 투여 또는 국부 또는 국소 적용을 위해 제형화되어, 상기 질환 또는 장애의 증상을 나타내는 개체에 투여된다. 상기 양은 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 개선 또는 제거하는 데에 유효한 양이다.

파르네소이드 X 수용체 및/또는 고아 핵 수용체를 포함하는 핵 수용체의 활성을 조절하거나, 파르네소이드 X 수용체 및/또는 고아 핵 수용체를 포함하는 핵 수용체 매개 질환, 또는 파르네소이드 X 수용체 및/또는 고아 핵 수용체를 포함하는 핵 수용체가 관련된 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키는데 유효한 본원에 제공된 화합물 또는 조성물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체 및 포장재를 함유하고, 상기 포장재 및 라벨에 화합물 또는 조성물 또는 약제학적으로 허용되는 유도체가 파르네소이드 X 수용체 및/또는 고아 핵 수용체를 포함하는 핵 수용체의 활성을 조절하거나, 파르네소이드 X 수용체 및/또는 고아 핵 수용체를 포함하는 핵 수용체 매개 질환, 또는 파르네소이드 X 수용체 및/또는 고아 핵 수용체를 포함하는 핵 수용체가 관련된 질환의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키는 데에 사용됨이 언급되어 있는 제품이 제공된다.

발명의 상세한 설명

A. 정의

달리 언급되지 않으면, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 통상의 지식을 가진 바에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물들은 그 전문이 참고문헌으로 인용된다. 본원에서 하나의 용어에 대해 다수의 정의가 있는 경우에는, 달리 언급되지 않으면 본 섹션에 있는 정의가 유효한 것으로 한다.

본원에서 사용된 용어 핵 수용체는 예를 들어 스테로이드, 레티노이드, 비타민 D, 및 갑상선 호르몬에 대한 수용체인 조절 단백질의 수퍼패밀리의 일원이다. 이들 단백질은 이의 표적 유전자의 프로모터 내의 시스 작용 요소와 결합하여 이에 대한 리간드에 반응하여 유전자 발현을 조절한다. 핵 수용체는 그 DNA 결합 성질에 따라 분류될 수 있다. 예를 들어, 당질코르티코이드, 에스트로겐, 안드로겐, 프로게스틴, 및 무기질코르티코이드 수용체는 동종이량체로서, 역전된 반복체로 구성된 호르몬 반응 요소(HRE)와 결합한다. 다른 예는 레티노산, 갑상선 호르몬, 비타민 D₃, 지방산/퍼옥시좀 증식인자 및 엑디손에 의해 활성화되는 수용체를 포함하며, 이들은 공통적인 파트너인 레티노이드 X 수용체(RXR)와 함께 이종이량체로서 HRE와 결합하는 수용체이다. 후자 수용체들 중에 파르네소이드 X 수용체가 있다.

본원에서 사용된 용어 고아 핵 수용체는 추정 리간드와의 관련성이 종래에 알려져 있지 않고/거나 천연 리간드가 알려져 있지 않은, 동정된 핵 수용체의 구조적 특징을 구체화하는 유전자 산물이다. 이러한 정의 하에서, 고아 핵 수용체는 제한 없이 파르네소이드 X 수용체, 간 X 수용체(LXR α 및 β), 레티노이드 X 수용체(RXR α, β, 및 γ) 및 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체(PPAR α, β, 및 γ)를 포함한다[참조예: Giguere, Endocrine Reviews (1999), Vol. 20, No. 5: pp. 689-725].

본원에서 사용된 용어 파르네소이드 X 수용체는 이러한 수용체의 모든 포유동물 형태를 지칭하며, 예를 들어 대안적인 스플라이스 이소폼 및 천연 이소폼을 포함한다[참조예: Huber et al, Gene (2002), Vol. 290, pp.: 35-43]. 대표적인 파르네소이드 X 수용체 종은 제한 없이 상기 수용체의 랫트(GenBank Accession No.NM_21745), 마우스 (Genbank Accession No.NM_009108), 및 사람(GenBank Accession No.NM_005123) 형태를 포함한다.

본원에서 사용된 용어 화합물의 약제학적으로 허용되는 유도체는, 이것의 염, 에스테르, 에놀 에스테르, 아세탈, 케탈, 오르토에스테르, 헤미아세탈, 헤미케탈, 산, 염기, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 포함한다. 이러한 유도체는 이러한 유도체화에 공지된 방법을 사용하여 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 생성된 화합물은 실질적인 독성 효과 없이 동물이나 사람에게 투여될 수 있고, 약제학적으로 활성이거나 전구약물이다. 약제학적으로 허용되는 염은 아민 염, 예를 들어 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 암모니아, 디에탄올아민, 및 다른 히드록시알킬아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, 1-파라-클로로벤질-2-피롤리딘-1'-일메틸벤즈이미다졸, 디에틸아민 및 다른 알킬아민, 피페라진 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄을 포함하지만 이에 한정되지 않고; 알칼리 금속염, 예를 들어 리튬, 칼륨, 및 나트륨을 포함하지만 이에 한정되지 않으며; 알칼리 토금속염, 예를 들어 바륨, 칼슘 및 마그네슘을 포함하지만, 이에 한정되지 않고; 전이 금속염, 예를 들어 아연을 포함하지만 이에 한정되지 않고; 다른 금속염, 예를 들어 인산 수소 나트륨염, 인산 이나트륨염을 포함하지만 이에 한정되지 않고; 또한 무기산의 염, 예를 들어 염산염 및 황산염을 포함하지만 이에 한정되지 않고; 유기산의 염, 예를 들어 아세테이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 부티레이트, 발러레이트, 및 푸마레이트를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 에스테르는, 카르복실산, 인산, 포스핀산, 설폰산, 설핀산 및 붕산을 포함하지만 이에 한정되지 않는 산성 기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클릴 에스테르를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 에놀 에테르는 화학식 C=C(OR)[여기서, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이다]의 유도체를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 약제학적으로 허용되는 용매화물 및 수화물은 하나 이상의 용매 또는 물 분자, 또는 1 내지 약 100, 또는 1 내지 약 10, 또는 1 내지 약 2, 3, 또는 4개의 용매 또는 물 분자와 화합물의 복합체이다.

본원에서 사용된 용어 치료는 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상이 개선되거나 또는 유익하게 변화되는 모든 방식을 의미한다. 치료는 또한, 본원의 조성물의 약제학적 용도, 예를 들어 파르네소이드 X 수용체 또는 고아 핵 수용체 활성을 포함하는 핵 수용체 활성에 의해 매개된 질병 또는 장애, 또는 핵 수용체 활성이 관련되어 있는 질병 또는 장애를 치료하기 위한 용도를 포함한다.

본원에서, 특정 화합물 또는 약제 조성물의 투여에 의한 특정 질환의 증상의 개선은 영구적이든지 일시적이든지 간에 조성물의 투여에 기인하거나 이러한 투여와 관련될 수 있는 지속적이거나 일시적인 감소를 의미한다.

본원에서, IC₅₀은 최대 반응을 측정하는 검정에서 최대 반응, 예를 들어 파르네소이드 X 수용체를 포함하는 핵수용체의 조절, 활성의 50% 억제를 달성하는 특정 시험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 의미한다.

본원에서, EC₅₀은 특정 시험 화합물에 의해 유도되거나, 자극되거나 증강되는 특정 반응의 최대 발현의 50%에서 용량 의존적 반응을 일으키는 특정 시험 화합물의 투여량, 농도 또는 양을 의미한다.

본원에서, 전구약물은 생체내 투여시에 하나 이상의 단계 또는 과정에 의해 생물학적, 약학적 또는 치료적 활성 형태로 대사되거나 다른 방식으로 상기 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 전구약물을 생성하기 위해, 약제학적 활성 화합물은 이러한 활성 화합물이 대사 과정에 의해 재생되도록 변형된다. 전구약물은 부작용 또는 독성을 마스킹하기 위해, 약물의 향미를 개선시키기 위해 또는 약물의 그 밖의 특징 또는 특성을 변화시키기 위해 약물의 대사 안정성 또는 수송 특징을 변화시키도록 설계될 수 있다. 생체내 약동학적 과정 및 약물 대사의 지식에 의해, 당업자는 약제학적 활성 화합물이 공지된 경우에 이러한 화합물의 전구약물을 설계할 수 있다 (참조: Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392).

본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 그 밖의 기하 비대칭 중심을 함유하는 경우 및 달리 특정되지 않은 경우, 이러한 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 토토머 형태가 포함되는 것으로 또한 의도된다.

본원에 제공된 화합물은 키랄 중심을 함유할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 키랄 중심은 (R) 또는 (S) 형태일 수 있거나 이들의 혼합 형태일 수 있다. 따라서, 본원에 제공된 화합물은 에난티오머적으로 순수하거나 입체이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물일 수 있다. 아미노산 잔기의 경우, 이러한 잔기는 L형 또는 D형일 수 있다. 천연 아미노산 잔기에 대한 형태는 일반적으로 L형이다. 특정되지 않은 경우, 잔기는 L형이다. 본원에서, 용어 "아미노산"은 라세미체이거나 D 형태 또는 L 형태인 α-아미노산을 의미한다. 아미노산 명칭 앞의 표시 "d" (예를 들어, dAla, dSer, dVal 등)은 아미노산의 D-이성질체를 의미한다. 아미노산 명칭 앞의 표시 "dl" (예를 들어, dlPip)는 아미노산의 L-이성질체 및 D-이성질체의 혼합물을 의미한다. 본원에 제공된 화합물의 키랄 중심은 생체내에서 에피머화될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 이로써, 당업자는 생체내에서 에피머화되는 화합물의 경우에는 이의 (R) 형태의 화합물의 투여가 이의 (S) 형태의 화합물의 투여에 상당함을 인식할 것이다.

광학 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 합성단위체(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 역상 HPLC와 같은 통상적인 기술을 이용하여 분해될 수 있다.

본원에서, 실질적으로 순수한이란 순도를 평가하기 위해 당업자에게 의해 이용되는 표준 분석 방법, 예를 들어 박층 크로마토그래피 (TLC), 겔 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 및 질량 분광법 (MS)에 의해 측정하여 용이하게 검출가능한 불순물이 없는 것으로 여겨질 정도로 충분히 균질하거나, 추가의 정제가 물질의 효소적 및 생물학적 활성과 같은 물리 화학적 특성을 검출가능하게 변화시키지 않을 정도로 충분히 순수함을 의미한다. 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물을 생성하기 위해 화합물을 정제하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 실질적으로 화학적으로 순수한 화합물은 입체이성질체의 혼합물일 수 있다. 이러한 경우, 추가의 정제는 화합물의 고유 활성을 증가시킬 수 있다.

본원에서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 탄소 사슬은 특정되지 않은 경우에 1개 내지 20개의 탄소, 또는 1개 또는 2개 내지 16개의 탄소를 함유하고, 직쇄형 또는 분지형이다. 특정 구체예에서 2개 내지 20개 탄소를 지닌 알케닐 탄소 사슬은 1개 내지 8개의 이중 결합을 함유하고, 특정 구체예에서 2개 내지 16개 탄소를 지닌 알케닐 탄소 사슬은 1개 내지 5개의 이중 결합을 함유한다. 특정 구체예에서 2개 내지 20개 탄소를 지닌 알키닐 탄소 사슬은 1개 내지 8개의 삼중 결합을 함유하고, 특정 구체예에서 2개 내지 16개 탄소를 지닌 알키닐 탄소 사슬은 1개 내지 5개의 삼중 결합을 함유한다. 본원의 예시적인 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3차-펜틸, 이소헥실, 알릴(프로페닐) 및 프로파르길(프로피닐)을 포함한다. 본원에서, 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐은 약 1개 또는 약 2개 탄소 내지 약 6개 이하의 탄소를 지닌 탄소 사슬을 의미한다. 본원에서, "알크(엔)(인)일 (alk(en)(yn)yl)"은 하나 이상의 이중 결합 및 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 알킬기를 의미한다.

본원에서, "시클로알킬"은 특정 구체예에서는 3개 내지 10개 탄소 원자를 지니고 다른 구체예에서는 3개 내지 6개 탄소 원자를 지닌 포화된 모노시클릭(monocyclic) 또는 멀티시클릭(multicyclic) 고리 시스템을 의미하며; 시클로알케닐 및 시클로알키닐은 각각 하나 이상의 이중 결합 및 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리 시스템을 의미한다. 시클로알케닐 및 시클로알키닐기는 특정 구체예에서 3개 내지 10개 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 구체예에서 시클로알케닐기는 4개 내지 7개 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 구체예에서 시클로알키닐기는 8개 내지 10개 탄소 원자를 함유한다. 시클로알킬, 시클로알케닐 및 시클로알키닐기의 고리 시스템은 하나의 고리 또는 융합되거나 다리결합되거나 스피로-연결되는 방식으로 함께 결합될 수 있는 둘 이상의 고리로 구성될 수 있다. "시클로알크(엔)(인)일"은 하나 이상의 이중 결합 및 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 시클로알킬기를 의미한다.

본원에서, "아릴"은 6개 내지 19개 탄소 원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 기이다. 아릴기는 비제한적으로 치환되거나 치환되지 않은 플루오레닐, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및 치환되거나 치환되지 않은 나프틸과 같은 기를 포함한다.

본원에서, "헤테로아릴"은 특정 구체예에서 약 5원 내지 약 15원의 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족 고리 시스템을 의미하며, 여기서 고리 시스템 중의 원자의 하나 이상, 한 가지 구체예에서는 1개 내지 3개는 헤테로원자, 즉, 질소, 산소 또는 황을 포함하지만 이에 제한되지 않는 탄소 이외의 원소이다. 헤테로아릴기는 벤젠 고리에 융합되거나 비융합될 수 있다. 헤테로아릴기는 비제한적으로 푸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 테트라졸릴, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐을 포함한다.

본원에서, "헤테로아릴륨"기는 하나 이상의 헤테로원자상에서 양하전된 헤테로아릴기이다.

본원에서, "헤테로시클릴"은 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자로 구성된 안정한 3원 내지 18원 고리 라디칼을 의미한다. 본 발명의 경우, 헤테로시클릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리 시스템이며, 이는 융합되거나 다리결합된 고리 시스템을 포함할 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 산화되거나 산화되지 않을 수 있고; 질소 원자는 사차화되거나 사차화되지 않을 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼은 방향족이거나 부분 또는 완전 포화될 수 있다. 이러한 헤테로시클릴 라디칼의 예는 비제한적으로 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐; 카르바졸릴, 신놀리닐, 디옥솔라닐, 디벤조푸라닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥사제피닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 옥시라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 테트라히드로푸릴, 트리아지닐, 테트라히드로피라닐, 티오페닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드 및 티아모르폴리닐 술폰을 포함한다.

본원에서, "옥사시클로헥실"은 고리 중의 하나의 탄소가 산소에 의해 치환된 시클로헥실 고리, 예를 들어 테트라히드로피라닐을 의미한다.

본원에서, "디옥사시클로헥실"은 고리 중의 두 개의 탄소가 두 개의 산소 원자에 의해 치환된 시클로헥실 고리를 의미하며, 이의 한 가지 예는 테트라히드로디옥사닐이다.

본원에서, "아자시클로헥실"은 고리 중의 하나의 탄소가 질소에 의해 치환된 시클로헥실 고리, 예를 들어 테트라히드로피페리디닐을 의미한다.

본원에서 "디아자시클로헥실"은 고리 중의 두 개의 탄소가 두 개의 질소 원자에 의해 치환된 시클로헥실 고리를 의미하며, 이의 한 가지 예는 피페라지닐이다.

본원에서, "옥사-아자시클로헥실"은 고리 중의 두 개의 탄소가 질소 원자 및 산소 원자에 의해 치환된 시클로헥실 고리를 의미하며, 이의 두 가지 예는 모르폴리닐 또는 옥사지닐이다.

본원에서, "티아-아자시클로헥실"은 고리 중의 두 개의 탄소가 질소 원자 및 산소 원자에 의해 치환된 시클로헥실 고리를 의미하며, 이의 한 가지 예는 티아지닐이다.

본원에서, "티아시클로헥실"은 고리 중의 하나의 탄소가 하나의 황 원자에 의해 치환된 시클로헥실 고리를 의미하며, 이의 한 가지 예는 테트라히드로티오피라닐이다.

본원에서, "디티아시클로헥실"은 고리 중의 두 개의 탄소가 두 개의 황 원자에 의해 치환된 시클로헥실 고리를 의미한다.

본원에서, "아르알킬"은 알킬의 수소 원자 중의 하나가 아릴기에 의해 치환된 알킬기를 의미한다.

본원에서, "헤테로아르알킬"은 알킬의 수소 원자 중의 하나가 헤테로아릴기에 의해 치환된 알킬기를 의미한다.

본원에서, "할로", "할로겐" 또는 "할라이드"는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.

본원에서, 슈도할라이드 또는 슈도할로 기는 할라이드와 실질적으로 유사하게 거동하는 기이다. 이러한 화합물은 할라이드와 동일한 방식으로 사용될 수 있고, 할라이드와 동일한 방식으로 취급될 수 있다. 슈도할라이드는 비제한적으로 시아나이드, 시아네이트, 티오시아네이트, 셀레노시아네이트, 트리플루오로메톡시 및 아지드를 포함한다.

본원에서, "할로알킬"은 수소 원자 중의 하나 이상이 할로겐에 의해 치환된 알킬기를 의미한다. 이러한 기는 비제한적으로 클로로메틸, 트리플루오로메틸 및 1-클로로-2-플루오로에틸을 포함한다.

본원에서, "할로알콕시"는 R이 할로알킬기인 RO-를 의미한다.

본원에서, "술피닐" 또는 "티오닐"은 -S(O)-를 의미한다. 본원에서, "술포닐" 또는 "술푸릴"은 -S(O)₂-를 의미한다. 본원에서, "술포"는 -S(O)₂O- 를 의미한다. 본원에서, "할로술포닐"은 -S(O)₂-R을 의미하며, 여기서 R은 할로 기, 바람직하게는 플루오로이다.

본원에서, "카르복시"는 2가 라디칼 -C(O)O-를 의미한다.

본원에서, "카르바모일" 또는 "아미노카르보닐"은 -C(O)NH₂-를 의미한다.

본원에서, "알킬아미노카르보닐"은 -C(O)NHR을 의미하며, 여기서 R은 저급 알킬을 포함하는 알킬이다. 본원에서, "디알킬아미노카르보닐"은 -C(O)NR'R이며, 여기서, R' 및 R은 독립적으로 저급 알킬을 포함하는 알킬이고; "카르복사미드"는 화학식 -NR'COR의 기를 의미하며, 여기서 R' 및 R은 독립적으로 저급 알킬을 포함하는 알킬이다.

본원에서, "디아릴아미노카르보닐"은 -C(O)NRR'를 의미하며, 여기서 R 및 R'은 독립적으로 저급 아릴, 예를 들어 페닐을 포함하는 아릴로부터 선택된다.

본원에서, "아릴알킬아미노카르보닐"은 -C(O)NRR'을 의미하며, 여기서 R 및 R' 중 하나는 저급 아릴, 예를 들어 페닐을 포함하는 아릴이며, R 및 R' 중 나머지 하나는 저급 알킬을 포함하는 알킬이다.

본원에서, "아릴아미노카르보닐"은 -C(O)NHR을 의미하며, 여기서 R은 저급 아릴, 예를 들어 페닐을 포함하는 아릴이다.

본원에서, "히드록시카르보닐"은 -COOH를 의미한다.

본원에서, "알콕시카르보닐"은 -C(O)OR이며, 여기서 R은 저급 알킬을 포함하는 알킬이다.

본원에서, "아릴옥시카르보닐"은 -C(O)OR을 의미하며, 여기서 R은 저급 아릴, 예를 들어 페닐을 포함하는 아릴이다.

본원에서, "알콕시" 및 "알킬티오"는 RO- 및 RS-를 의미하며, 여기서 R은 저급 알킬을 포함하는 알킬이다.

본원에서, "아릴옥시" 및 "아릴티오"는 RO- 및 RS-를 의미하며, 여기서 R은 저급 아릴, 예를 들어 페닐을 포함하는 아릴이다.

본원에서, "알킬렌"은 직쇄형, 분지형 또는 시클릭, 특정 경우 직쇄형 또는 분지형인, 2가 지방족 탄화수소 기를 의미하며, 탄소 원자 수는 한 가지 구체예에서는 1개 내지 20개이고, 또 다른 구체예에서는 1개 내지 12개이다. 또 다른 구체예에서, 알킬렌을 저급 알킬렌을 포함한다. 알킬렌기를 따라 S(O) 및 S(O)₂ 기를 포함하는 하나 이상의 산소, 황, 또는 NR- 및 -N⁺RR- 기를 포함하는 치환되거나 치환되지 않은 질소 원자가 임의로 삽입될 수 있고, 여기서 질소 치환기(들)는 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 COR'이며, 여기서 R'는 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -OY 또는 -NYY이며, 여기서 Y는 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴이다. 알킬렌기는 비제한적으로 메틸렌 (-CH₂-), 에틸렌 (-CH₂CH₂-), 프로필렌 (-(CH₂)₃-), 메틸렌디옥시 (-O-CH₂-O-) 및 에틸렌디옥시 (-O-(CH₂)₂-O-)를 포함한다. 용어 "저급 알킬렌"은 1개 내지 6개 탄소를 지닌 알킬렌기를 의미한다. 특정 구체예에서, 알킬렌기는 1개 내지 3개 탄소 원자를 지닌 알킬렌을 포함하는 저급 알킬렌이다.

본원에서, "아자알킬렌"은 -(CRR)_n-NR-(CRR)_m-을 의미하며, 여기서 n 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이다. 본원에서, "옥사알킬렌"은 -(CRR)_n-O-(CRR)_m-을 의미하며, 여기서 n 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이다. 본원에서, "티아알킬렌"은 -(CRR)_n-S-(CRR)_m-, -(CRR)_n-S(O)-(CRR)_m- 및 -(CRR)_n-S(O)₂-(CRR)_m-을 의미하며, 여기서 n 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이다.

본원에서, "알케닐렌"은 직쇄형, 분지형 또는 시클릭, 한 가지 구체예에서는 직쇄형 또는 분지형인, 2가 지방족 탄화수소기이며, 특정 구체예에서 이는 2개 내지 약 20개 탄소 원자 및 하나 이상의 이중 결합을 지니고, 다른 구체예에서는 1개 내지 12개의 탄소를 지닌다. 다른 구체예에서, 알케닐렌기는 저급 알케닐렌을 포함한다. 알케닐렌기를 따라 하나 이상의 산소, 황 또는 치환되거나 치환되지 않은 질소 원자가 임의로 삽입될 수 있으며, 여기서 질소 치환기는 알킬이다. 알케닐렌기는 비제한적으로 -CH=CH-CH=CH- 및 -CH=CH-CH₂-를 의미한다. 용어 "저급 알케닐렌"은 2개 내지 6개의 탄소를 지닌 알케닐렌기를 포함한다. 특정 구체예에서, 알케닐렌기는 3개 내지 4개의 탄소 원자를 지닌 알케닐렌을 포함하는 저급 알케닐렌이다.

본원에서, "알키닐렌"은 직쇄형, 분지형 또는 시클릭, 특정 구체예에서는 직쇄형 또는 분지형인, 2가 지방족 탄화수소기를 의미하며, 이는 한 가지 구체예에서 2개 내지 20개의 탄소 원자 및 하나 이상의 삼중 결합을 지니고, 또 다른 구체예에서 1개 내지 12개의 탄소를 지닌다. 또 다른 구체예에서, 알키닐렌은 저급 알키닐렌을 포함한다. 알키닐렌기를 따라 하나 이상의 산소, 황 또는 치환되거나 치환되지 않은 질소 원자가 임의로 삽입될 수 있으며, 여기서 질소 치환기는 알킬이다. 알키닐렌기는 비제한적으로 -C≡C-C≡C-, -C≡C- 및 -C≡C-CH₂-를 포함한다. 용어 "저급 알키닐렌"은 2개 내지 6개 탄소를 지닌 알키닐렌기를 의미한다. 특정 구체예에서, 알키닐렌기는 3개 내지 4개 탄소 원자를 포함하는 저급 알키닐렌이다.

본원에서, "알크(엔)(인)일렌"은 직쇄형, 분지형 또는 시클릭, 특정 구체예에서는 직쇄형 또는 분지형인, 2가 지방족 탄화수소기를 의미하며, 이는 한 가지 구체예에서 2개 내지 약 20개의 탄소 원자 및 하나 이상의 삼중 결합, 및 하나 이상의 이중 결합을 지니고; 또 다른 구체예에서 1개 내지 12개 탄소를 지닌다. 다른 구체예에서, 알크(엔)(인)일렌은 저급 알크(엔)(인)일렌을 포함한다. 알키닐렌기를 따라 하나 이상의 산소, 황 또는 치환되거나 치환되지 않은 질소 원자가 임의로 삽입될 수 있으며, 여기서 질소 치환기는 알킬이다. 알크(엔)(인)일렌기는 비제한적으로 -C≡C-(CH₂)_n-C≡C-를 포함하며, 여기서 n은 1 또는 2이다. 용어 "저급 알크(엔)(인)일렌"은 6개 이하의 탄소를 지닌 알크(엔)(인)일렌기를 의미한다. 특정 구체예에서, 알크(엔)(인)일렌기는 약 4개의 탄소 원자를 지닌다.

본원에서, "시클로알킬렌"은 특정 구체예에서는 3개 내지 10개의 탄소 원자, 다른 구체예에서는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 지니는 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리 시스템을 의미하며; 시클로알케닐렌 및 시클로알키닐렌은 각각 하나 이상의 이중 결합 및 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 2가의 모노시클릭 또는 멀티시클릭 고리 시스템을 의미한다. 시클로알케닐렌 및 시클로알키닐렌기는 특정 구체예에서는 3개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고, 특정 구체예에서 시클로알케닐렌기는 4개 내지 7개 탄소 원자를 함유하고, 특정 구체예에서 시클로알키닐렌기는 8개 내지 10개 탄소 원자를 함유한다. 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌 및 시클로알키닐렌기를 지닌 고리 시스템은 하나의 고리 또는 융합되거나, 다리결합되거나 스피로-연결된 방식으로 함께 결합될 수 있는 두 개 이상의 고리로 구성될 수 있다. "시클로알크(엔)(인)일렌"은 하나 이상의 이중 결합 및 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 시클로알킬렌기를 의미한다.

본원에서, "아릴렌"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 특정 구체예에서는 모노시클릭인, 2가 방향족 기를 의미하며, 이는 한 가지 구체예에서는 5개 내지 약 20개의 탄소 원자 및 하나 이상의 방향족 고리를 지니며, 또 다른 구체예에서는 5개 내지 12개 탄소를 지닌다. 다른 구체예에서, 아릴렌은 저급 아릴렌을 포함한다. 아릴렌기는 비제한적으로 1,2-, 1,3- 및 1,4-페닐렌을 포함한다. 용어 "저급 아릴렌"은 6개의 탄소를 지닌 아릴렌기를 의미한다.

본원에서, "헤테로아릴렌"은 2가의 모노시클릭 또는 멀티시클릭 방향족 고리 시스템을 의미하며, 이는 한 가지 구체예에서 고리(들)중에 약 5개 내지 약 15개 원자를 지니며, 여기서 고리 중의 원자의 하나 이상, 특정 구체예에서는 1개 내지 3개는 헤테로원자, 즉, 질소, 산소 또는 황을 포함하지만 이들에 제한되지 않는 탄소 이외의 원소이다. 용어 "저급 헤테로아릴렌"은 고리 중에 5개 내지 6개 원자를 지닌 헤테로아릴렌기를 의미한다.

본원에서, "헤테로시클릴렌"은 특정 구체예에서는 3원 내지 10원, 한 가지 구체예에서는 4원 내지 7원, 또 다른 구체예에서는 5원 내지 6원의 2가의 모노시클릭 또는 멀티시클릭 비방향족 고리 시스템을 의미하며, 여기서 고리 시스템 중의 1개 내지 3개를 포함하는 하나 이상의 원자는 헤테로원자, 즉, 질소, 산소 또는 황을 포함하지만 이들에 제한되지 않는 탄소 이외의 원소이다.

본원에서, "치환된 알킬", "치환된 알케닐", "치환된 알키닐", "치환된 시클로알킬", "치환된 시클로알케닐", "치환된 시클로알키닐", "치환된 아릴", "치환된 헤테로아릴", "치환된 헤테로시클릴", "치환된 알킬렌", "치환된 알케닐렌", "치환된 알키닐렌", "치환된 시클로알킬렌", "치환된 시클로알케닐렌", "치환된 시클로알키닐렌", "치환된 아릴렌", "치환된 헤테로아릴렌" 및 "치환된 헤테로시클릴렌"은 각각 본원에 정의되어 있고, 한 가지 구체예에서는 Q¹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 특정 구체예에서는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환기로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 시클로알킬렌, 시클로알케닐렌, 시클로알키닐렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클릴렌기를 의미한다.

본원에서, "알킬리덴"은 2가의 기, 예를 들어 =CR'R"을 의미하며, 이는 또 다른 기의 하나의 원자와 결합하여 이중 결합을 형성한다. 알킬리덴기는 비제한적으로 메틸리덴 (=CH₂) 및 에틸리덴 (=CHCH₃)을 포함한다. 본원에서, "아릴알킬리덴"은 R' 또는 R"이 아릴기인 알킬리덴기를 의미한다. "시클로알킬리덴"기는 R' 및 R"가 결합하여 카르보시클릭 고리를 형성하는 기이다. "헤테로시클리덴"기는 R' 및 R" 중 하나 이상이 사슬에서 헤테로원자를 함유하고, R' 및 R"가 결합하여 헤테로시클릭 고리를 형성하는 기이다.

본원에서, "아미도"는 2가의 기 -C(O)NH-를 의미한다. "티오아미도"는 2가의 기 -C(S)NH-를 의미한다. "옥시아미도"는 2가의 기 -OC(O)NH-를 의미한다. "티아아미도"는 2가의 기 -SC(O)NH-를 의미한다. "디티아아미도"는 2가의 기 -SC(S)NH-를 의미한다. "우레이도"는 2가의 기 -HNC(O)NH-를 의미한다. "티오우레이도"는 2가의 기 -HNC(S)NH-를 의미한다.

본원에서, "세미카르바지드"는 -NHC(O)NHNH-를 의미한다. "카르바제이트"는 2가의 기 -OC(O)NHNH-를 의미한다. "이소티오카르바제이트"는 2가의 기 -SC(O)NHNH-를 의미한다. "티오카르바제이트"는 2가의 기 -OC(S)NHNH-를 의미한다. "술포닐히드라지드"는 2가의 기 -SO2NHNH-를 의미한다. "히드라지드"는 2가의 기 -C(O)NHNH-를 의미한다. "아조"는 2가의 기 -N=N-를 의미한다. "히드라지닐"은 2가의 기 -NH-NH-를 의미한다.

임의의 주어진 치환기의 수가 특정되지 않은 경우 (예를 들어, 할로알킬), 하나 이상의 치환기가 존재할 수 있다. 예를 들어, "할로알킬"은 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, "C₁ _- ₃알콕시페닐"은 1개, 2개 또는 3개의 탄소를 함유하는 하나 이상의 동일하거나 상이한 알콕시기를 포함할 수 있다.

본원에서, 임의의 보호기, 아미노산 및 다른 화합물에 대한 약어는 달리 지시되지 않는 한 이들의 통상적인 용례, 인식된 약어 또는 IUPAC-IUB 커미션 온 바이오케미칼 누먼클레이쳐 (IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature) (참조: (1972) Biochem . 11:942-944)에 따른다.

본원에서, 하기 용어는 화학 문헌에서 이들의 용인된 의미를 지닌다.

AcOH 아세트산

CDI 카르보디이미드

CHCl₃ 클로로포름

conc 농축된

DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔

DCM 디클로로메탄

DDQ 2,3-디클로로-5,6-디시클로-1,4-벤조퀴논

DIEA 디이소프로필 에틸아민

DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘

DME 1,2-디메톡시에탄

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸술폭시드

ELSD 증기화 광산란 검출기

EtOAc 에틸 아세테이트

EtOH 에탄올 (100%)

Et₂O 디에틸 에테르

HBTU 1-H-벤조트리아졸륨, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-헥사 플루오로포스페이트(1-),3-옥시드

O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N' 테트라메틸우로늄 헥사 플루오로포스페이트

Hex 헥산

H₂SO₄ 황산

LDA 리튬 디(이소-프로필)아미드

MeCN 아세토니트릴

MeOH 메탄올

NaBH₃CN 소듐 시아노보로히드라이드

Pd/C 활성탄소상 팔라듐

TEA 트리에틸아민

THF 테트라히드로푸란

TFA 트리플루오로아세트산

B. 본 발명의 화합물의 바람직한 구체예

핵수용체의 활성을 조절하기 위한 조성물 및 방법에 사용되는 화합물이 제공된다. 특히, 파르네소이드 X 수용체 및/또는 오펀(orphan) 핵수용체를 조절하기 위한 조성물 및 방법에 사용되는 화합물이 제공된다.

특정 구체예에서, 상기 발명의 개요 부분에 기재된 본 발명의 화합물은 하기 화학식(I)의 화합물이다:

상기 식에서,

X는 NR⁹, O 또는 S(O)_t (여기서, t는 0 내지 2이다)이고;

Y는 CR³⁰ 또는 N이고;

Z는 CR³¹ 또는 N이고;

여기서, R³⁰ 및 R³¹은 독립적으로 하기 1a), 1b), 1c), 1d), 1e), 1f) 및 1g)로부터 선택되고; R¹은 독립적으로 하기 2a), 2b), 2c), 2d), 2e), 2f), 2g), 2h), 2i), 2j), 2k) 및 2l)로부터 선택되고; R²는 독립적으로 하기 3a), 3b), 3c), 3d), 3e), 3f), 3g), 3h), 3i) 및 3j)로부터 선택되고; R³는 독립적으로 하기 4a), 4b), 4c), 4d), 4e), 4f), 4g), 4h), 4i), 4j), 4k), 4l), 4m), 4n), 4o), 4p) 및 4q)로부터 선택되고; R⁹은 존재하는 경우 독립적으로 하기 5a), 5b), 5c) 및 5d)로부터 선택되고; R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 하기 6a) 내지 6y)로부터 선택된다.

1a) R³⁰ 및 R³¹은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고리, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알키닐 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 고리를 형성하며, 단, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및 치환되거나 치환되지 않은 나프틸이 아니고;

1b) R³⁰ 및 R³¹은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고리, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알키닐 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 고리를 형성하며, 단, 아릴은 페닐 또는 나프틸일 수 없고;

1c) R³⁰ 및 R³¹은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고리, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알키닐 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리를 형성하고;

1d) 상기 1c)에서, 시클로알킬 고리, 시클로알케닐 고리, 시클로알키닐 고리, 헤테로시클릴 고리, 헤테로아릴 고리는 치환되는 경우에 할로, 슈도할로(pseudohalo), 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 할로술포닐, 니트로, -OR⁷⁰, -SR⁷⁰, -R⁶⁰-C(=J)R⁷¹, -R⁶⁰-N(R⁷⁰)C(O)R⁷¹, -OC(O)R⁷¹, -R⁶⁰-N(R⁷⁵)(R⁷⁶), -N(R⁷⁰)S(O)₂R⁷¹ 및 -S(O)₂R⁷¹로 구성된 군으로부터 선택된 치환기로 치환되고;

각각의 R⁶⁰은 독립적으로 직접 결합 또는 알킬렌이고;

각각의 R⁷⁰은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아르알킬이고;

각각의 R⁷¹은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아르알킬, -OR⁷² 또는 -N(R⁷³)R⁷⁴이고;

R⁷², R⁷³ 및 R⁷⁴는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알키닐, 헤테로시를릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이거나;

R⁷³ 및 R⁷⁴는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

R⁷⁵ 및 R⁷⁶은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하며;

1e) R³⁰ 및 R³¹은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 형성하고;

1f) R³⁰ 및 R³¹은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 피롤리디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로푸라닐, 옥사시클로헥실, 옥사시클로헥실, 디옥사시클로헥실, 아자시클로헥실, 디아자시클로헥실, 옥사-아자시클로헥실, 티아-아자시클로헥실, 티아시클로헥실 또는 디티아시클로헥실을 형성하고;

1g) R³⁰ 및 R³¹은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,2,3-트리아지닐 또는 1,2,4-트리아지닐을 형성하며;

여기서, R¹은 하기 2a), 2b), 2c), 2d), 2e), 2f), 2g), 2h), 2i), 2j), 2k) 및 2l)로부터 선택된다:

2a) R¹은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -C(O)R¹⁸, -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁵)R¹⁶ 또는 -C(O)N(R¹⁷)N(R¹⁵)R¹⁶이며, 여기서 R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ 및 R¹⁸은 각각 상기 발명의 개요 부분에서 정의한 바와 같고, X, Y, Z, R² 내지 R⁷ 및 R⁹은 각각 상기 발명의 개요 부분에서 정의한 바와 같으며;

2b) R¹은 독립적으로 할로, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, -OR¹⁴, -SR¹⁴, -N(R¹⁵)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R²³, -N(R¹⁷)N(R¹⁵)R¹⁶, -N(R¹⁷)N(R¹⁵)S(O)₂R²³, -C(O)R¹⁸, -C(O)OR¹⁴, -C(S)OR¹⁴, -C(O)SR¹⁴, -C(O)N(R¹⁵)R¹⁶, -C(O)N(R¹⁵)S(O)₂R²³, -C(O)N(R¹⁵)N=R¹⁶, -C(O)N(R¹⁷)N(R¹⁵)R¹⁶ 및 -C(O)N(R¹⁷)N(R¹⁵)S(O)₂R²³로부터 선택되고, 여기서 R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ 및 R¹⁸은 상기 발명의 개요 부분에 기재된 바와 같으며;

2c) R¹은 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, -OR¹⁴, -N(R¹⁵)R¹⁶, -N(R¹⁷)N(R¹⁵)R¹⁶, -C(O)R¹⁸, -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁵)R¹⁶ 또는 -C(O)N(R¹⁷)N(R¹⁵)R¹⁶이고, 여기서 R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ 및 R¹⁸은 상기 발명의 개요 부분에 기재된 바와 같으며;

2d) R¹은 -OR¹⁴, -SR¹⁴, -N(R¹⁵)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R²³, -N(R¹⁷)N(R¹⁵)R¹⁶, -N(R¹⁷)N(R¹⁵)S(O)₂R²³, -C(O)R¹⁸, -C(O)OR¹⁴, -C(S)OR¹⁴, -C(O)SR¹⁴, -C(O)N(R¹⁵)R¹⁶, -C(O)N(R¹⁵)S(O)₂R²³, -C(O)N(R¹⁵)N=R¹⁶, -C(O)N(R¹⁷)N(R¹⁵)R¹⁶ 또는 -C(O)N(R¹⁷)N(R¹⁵)S(O)₂R²³이고;

2e) R¹은 -C(O)R¹⁸, -C(O)OR¹⁴, -C(S)OR¹⁴, -C(O)SR¹⁴, C(O)N(R¹⁵)R¹⁶, -C(O)N(R¹⁵)S(O)₂R²³, -C(O)N(R¹⁵)N=R¹⁶, -C(O)N(R¹⁷)N(R¹⁵)R¹⁶ 또는 -C(O)N(R¹⁷)N(R¹⁵)S(O)₂R²³이고;

2f) R¹은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -C(O)R¹⁸, -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁷)NR¹⁵R¹⁶ 또는 -C(O)N(R¹⁵)R¹⁶으로부터 선택되고;

2g) 상기 2e) 중의 R¹⁸은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬이고, R¹⁵ 및 R¹⁶은 상기 발명의 개요 부분에 기재된 바와 같으며;

2h) 상기 2e) 중의 R¹⁵는 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬이고;

2i) 상기 2e) 중의 R¹⁵는 알킬 또는 시클로알킬이고, R¹⁶은 수소이고;

2j) R¹은 -C(O)R¹⁸, -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁷)NR¹⁵R¹⁶ 또는 -C(O)N(R¹⁵)R¹⁶으로부터 선택되고, 여기서 R¹⁴, R¹⁵ 및 R¹⁶은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴이고, R¹⁸은 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;

2k) R¹은 -C(O)OCH₂CH₃, -C(O)OCH₃, -C(O)OCH(CH₃)₂, -C(O)OH, -C(O)OCH₂CH₂CH₃, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 시클로프로필아미노카르보닐, 시클로펜틸아미노카르보닐, 2-부틸아미노카르보닐 또는 시클로프로필 메틸아미노카르보닐이고;

2l) R¹은 -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁵)R¹⁶이고, R¹⁴, R¹⁵ 및 R¹⁶은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬이고;

여기서, R²는 하기 3a), 3b), 3c), 3d), 3e), 3f), 3g), 3h, 3i 및 3j)로부터 선택된다:

3a) R²는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, -(CO)O-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), -C(O)OH 또는 -C(O)N(R¹⁵)R¹⁶으로부터 선택되고, 여기서 R¹⁵ 및 R¹⁶은 상기 발명의 개요 부분에 기재된 바와 같으며;

3b) 상기 3a) 중의 R¹⁵는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;

3c) 상기 3a) 중의 R¹⁵는 알킬이고, R¹⁶은 수소이고;

3d) R²는 -C(O)OCH₂CH₃, -C(O)OCH₃, -C(O)OCH(CH₃)₂, -C(O)OH, -C(O)OCH₂CH₂CH₃, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 이소프로필아미노카르보닐, 시클로프로필아미노카르보닐, 시클로펜틸아미노카르보닐, 2-부틸아미노카르보닐 또는 시클로프로필 메틸아미노카르보닐이고;

3e) R²는 수소, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 알키닐이고;

3f) R²는 수소, 할로 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이다. 또 다른 구체예에서;

3g) R²는 치환되는 경우, 할로, 슈도할로, 알킬, 알콕시, 알킬렌디옥시, 할로알킬, 니트로, 시아노, 알콕시카르보닐, 아릴, 할로설포닐, 또는 할로알콕시로 치환되고;

3h) R²는 수소 또는 알킬이고;

3i) R²는 수소이고;

3j) R²는 독립적으로 할로, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, -OR¹⁴ _, -SR¹⁴, -N(R¹⁵)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R²³; -N(R¹⁷)N(R¹⁵)R¹⁶, -N(R¹⁷)N(R¹⁵)S(O)₂R²³,-C(O)R¹⁸, -C(O)OR¹⁴, -C(S)OR¹⁴, -C(O)SR¹⁴, -C(O)N(R¹⁵)R¹⁶, -C(O)N(R¹⁵)S(O)₂R²³, -C(O)N(R¹⁵)N=R¹⁶, -C(O)N(R¹⁷)N(R¹⁵)R¹⁶ 및 -C(O)N(R¹⁷)N(R¹⁵)S(O)₂R²³(여기서, R¹⁴,R¹⁵,R¹⁶,R¹⁷ 및 R¹⁵는 상기 발명의 요약에 기술된 것으로부터 선택될 수 있음)으로부터 선택되고;

여기서 R³은 4a), 4b), 4c), 4d), 4e), 4f), 4g), 4h), 4i), 4j), 4k), 4l), 4m), 4n), 4o), 4p) 및 4q)로부터 선택되고:

4a) R³은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, -C(O)R¹⁰, -C(O)OR¹⁰, -S(O)₂R¹⁰-, -C(O)N(R¹¹)R¹²,-C(O)N(R¹¹)S(O)₂R²³, -C(O)N(R¹³)N(R¹¹)R¹², -C(O)N(R¹³)N(R¹¹)S(O)₂R²³, -N(R¹³)C(O)R¹⁰, -N(R¹³)C(O)N(R¹¹)R¹², -N(R¹³)C(O)N(R¹¹)S(O)₂R²³, -N(R¹⁰)C(O)N(R¹³)N(R¹¹)R¹², -N(R¹⁰)C(O)N(R¹³)N(R^ll)S(O)₂R²³ _,-N(R¹³)C(O)OR¹⁰, -P(O)OR¹⁰ 또는 -P(O)(OR¹⁹)OR¹²(여기서, R¹⁰,R¹¹,R¹², R¹³, R¹⁹ 및 R¹⁹는 본원발명의 요약에 기술된 바와 같음)이고;

4b) R³은 -C(O)R¹⁰, -C(O)OR¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -C(O)N(R¹¹)R¹², C(O)N(R¹¹)S(O)₂R²³ , -C(O)N(R¹³)N(R¹¹)R¹², -C(O)N(R¹³)N(R¹¹)S(O)₂R²³, -N(R¹³)C(O)R¹⁰, -N(R¹³)C(O)N(R¹¹)R¹², -N(R¹³)C(O)N(R¹¹)S(O)₂R²³, -N(R¹⁰)C(O)N(R¹³)N(R¹¹)R¹², -N(R¹⁰)C(O)N(R¹³)N(R¹¹)S(O)₂R²³, -N(R¹³)C(O)OR¹⁰, -P(O)OR¹⁰ 또는 -P(O)(OR¹⁹)OR¹²이고;

4c) R³은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, -C(O)R¹⁰, -C(O)OR¹⁰, S0₂R¹⁰, -C(0)N(R¹¹)R¹², -C(O)N(R¹³)N(R¹¹)R¹², -N(R¹³)C(O)R¹⁰, N(R¹³)C(O)N(R¹¹)R¹², -N(R¹⁰)C(O)N(R¹³)N(R¹¹)R¹², -N(R¹³)C(O)OR¹⁰, -P(O)OR¹⁰ 또는 P(O)(OR¹⁹)OR¹²(여기서 R¹⁰, R¹¹,R¹²,R¹³ 및 R¹⁹는 발명의 요약에 기술된 것으로부터 선택됨)이고;

4d) R³는 수소, -C(O)R¹⁰,-C(O)OR¹⁰, -S(O)₂R¹⁰ 또는 C(O)N(R¹¹)R¹²(여기서, R¹⁰,R¹¹ 및 R¹²는 발명의 요약에 기술된 바와 같음)이고;

4e) 4d)에서 R¹⁰은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬이고;

4e) 4e)에서 R¹⁰은 치환될 경우, 할로, 슈도할로, 알킬, 알콕시, 알킬렌디옥시, 할로알킬, 니트로, 시아노, 할로설포닐, 아릴, 또는 C(O)OR⁷²로 치환되며, 여기서 R⁷²는 알킬이다. 또 다른 구체예에서, R¹¹ 및 R¹²는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴이거나; R¹¹ 및 R¹²는 이들이 부착되는 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리를 형성하고;

4f) 4d)에서 R¹¹은 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;

4g) 4d)에서 R¹¹은 수소 또는 알킬이고;

4h) 4d)에서 R¹¹은 수소이고;

4i) R³은 -C(O)-(치환되거나 치환되지 않은 아릴), -C(0)-(치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴), -C(0)-(치환되거나 치환되지 않은 알킬), 수소, -S0₂-(치환되거나 치환되지 않은 아릴), -C(O)(CH₂)_r-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)(여기서, r은 1 내지 4의 정수임), -C(0)0-(치환되거나 치환되지 않은 아릴), 또는 -C(O)N(H)-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이다.

4j) R³은 -C(O)-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)이며, 여기서 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 할로, 슈도할로, 알킬, 알콕시, 알킬렌디옥시, 할로알킬, 니트로, 시아노, -C(0)0-알킬, 아릴 또는 -SO₂F이다. 또 다른 구체예에서, R³은 -C(O)-헤테로아릴이고;

4k) R³은 -C(0)-알킬이고;

4l) R³은 수소이고;

4m) R³은 -SO₂-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)(여기서, 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 알킬, 할로, 알콕시 또는 할로알콕시임)이고;

4n) R³은 -C(O)-(CH₂)_r-아릴(여기서, r은 1 또는 2임)이고;

4o) R³은 -C(O)-0-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)(여기서, 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 할로, 알콕시 또는 알킬임)이고;

4p) R³은 -C(O)N(H)-(치환되거나 치환되지 않은 아릴)(여기서, 치환기가 존재하는 경우, 치환기는 할로, 알콕시 또는 알킬임)이고;

4q) R³은 수소, -C(0)-(4-클로로페닐), -C(O)-(4 플루오로페닐), -C(O)-(2 푸릴), -C(O)-(2,4-디클로로페닐), -C(O)-(3-니트로페닐), -C(O)-(페닐), -C(O)-(메틸), -C(0)-(4-3차-부틸페닐), -SO₂-(4-메틸페닐), -S0 ₂ -(4-3차-부틸페닐), -C(O)-(2-메톡시페닐), -C(O)-(3-메톡시페닐), -C(0)-(4-메톡시페닐), -C(O)-(벤질), -C(O)O-페닐, -C(O)O-(4-클로로페닐), -C(O)O-(4-메톡시페닐), -C(O)O-(4-메틸페닐), -C(O)N(H)-페닐, -C(O)N(H)-(4-클로로페닐), -C(O)N(H)-(2,4-디클로로페닐), -C(O)N(H)-(4-메톡시페닐), -C(O)N(H)-(4-메틸페닐), -C(O)-(3,4-메틸렌디옥시페닐), -C(0)-n-옥틸, -C(O)-CH₂CH₂페닐, -SO ₂ -(4-클로로페닐), -SO₂-(4-메톡시페닐), -SO₂-(3,4-디메톡시페닐), -S0₂-(4-트리플루오로메톡시페닐), -C(O)-(2,3-디플루오로페닐), -C(O)-(2,4-디플루오로페닐), -C(O)-(2,5-디플루오로페닐), -C(0)-(2,6-디플루오로페닐), -C(0)-(3,4-디플루오로페닐), -C(0)-(3,5-디플루오로페닐), -C(O)-(2,3,4-트리플루오로페닐), -C(O)-(2,3,6-트리플루오로페닐), -C(0)-(2,4,5-트리플루오로페닐), -C(0)-(2,3,4,5-테트라플루오로페닐), -C(0)-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페닐), -C(0)-(2,5-비스(트리플루오로메틸)페닐), -C(O)-(3,5-비스(트리플루오로메틸)-페닐), -C(O)-(2-트리플루오로메틸페닐), -C(O)-(3-트리플루오로메틸페닐), -C(0)-(4-트리플루오로메틸페닐), -C(0)-(2-플루오로페닐), -C(O)-(3-플루오로페닐), -C(O)-(4-니트로페닐), -C(0)-(3-니트로-4-메틸페닐), -C(O)-(4-메톡시카르보닐페닐), -C(O)-(3-피리딜), -C(0)-(4-피리딜), -C(O)-(3-시아노페닐), -C(O)-(3,4-디메톡시페닐), -C(O)-(2-메틸페닐), -C(O)-(4-메틸페닐), -C(0)-(2-클로로페닐), -C(O)-(2-나프틸), -C(O)-(4-비페닐), -C(0)-(4-플루오로설포닐페닐), -C(O)-(3-메틸페닐), 및 -C(O)-(3-클로로페닐)로부터 선택되고;

여기서, R⁹는 5a), 5b), 5c) 및 5d)로부터 선택되고:

5a) R⁹는 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;

5b) R⁹는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이며, 치환되는 경우, 할로, 슈도할로, 알킬, 알콕시, 알킬렌디옥시, 할로알킬, 니트로, 시아노, 알콕시카르보닐, 아릴, 할로설포닐, 또는 할로알콕시로 치환된다.

5c) 또 다른 구체예에서, R⁹는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 또는 -S(O)₂R⁴³(여기서, R⁴³은 본원발명의 요약에 정의된 바와 같음)이고;

5d) R⁹는 수소이고;

여기서, R⁴, R⁶,R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 6a)-6y)로부터 선택되며: 6a) R⁴, R⁶, R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, -OR¹⁴, -SR¹⁴, -S(O)₂R¹⁴, -N(R¹⁵)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R²³, -N(R¹⁵)C(O)R²³, -C(O)R¹⁸, -C(O)OR²⁰, -C(O)N(R²¹)R²², -C(O)N(R²¹)S(O)₂R²³; -C(O)N(R²⁴)N(R²¹)R²² 및 -C(O)N(R²⁴)N(R²¹)S(O)₂R²³으로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기서 R¹⁴ _, R¹⁵ _, R¹⁶, R¹⁸ _,R²⁰ _,R²¹ _, R²², R²³ 및 R²⁴는 본 발명의 요약에 기술된 바와 같으며;

6b) R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 수소, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -C(O)OH, -C(0)0-알킬, 또는 -C(O)N(R²¹)R²²로부터 선택되며, 여기서 R²¹ 및 R²²는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬이거나, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다.

6c) R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷는 독립적으로 수소, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -C(O)OH, -C(O)-O-알킬, 또는 -C(O)N(R²¹)R²²로부터 선택되고, 여기서 R²¹ 및 R²²는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 헤테로시클릭 고리를 형성한다.

6d) R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 수소, 할로, 메틸, 에틸, -C(O)OH, -C(O)OCH₂CH₃, -C(O)-N(H)CH₂CH₃, -C(O)-피페리딘-1-일, 또는 -CH₂OC(O)-(4-플루오로페닐)로부터 선택된다.

6e) R⁴ 및 R⁵, 또는 R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하거나, 함께 이중 결합을 형성하고, 나머지 R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 상기 정의된 바와 같거나; R⁶ 및 R⁷은 함께 옥소, 티옥소, 치환되거나 치환되지 않은 이미노, 치환되거나 치환되지 않은 옥심 또는 치환되거나 치환되지 않은 히드라존을 형성하거나, R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 엑소시클릭 이중 결합을 형성하고, R⁴ 및 R⁵는 상기 기술된 바와 같으며;

6f) R⁴ 및 R⁵는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐을 형성하고, R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐을 형성하고;

6g) R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, 할로 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이며;

6h) R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 각각 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;

6i) R⁴ 및 R⁵는 각각 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고, R⁶ 및 R⁷은 각각 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;

6j) R⁴ 및 R⁵는 각각 수소이고, R⁶ 및 R⁷은 각각 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;

6k) 또 다른 구체예에서, R⁶ 및 R⁷는 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고, R⁴ 및 R⁵는 각각 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;

6l) R⁶ 및 R⁷는 각각 수소이고, R⁴ 및 R⁵는 각각 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;

6m) R⁴ 및 R⁶은 각각 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고, R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하고;

6n) R⁴ 및 R⁵는 각각 수소이고, R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하고;

6o) R⁴ 및 R⁵는 각각 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고, R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하고;

6p) R⁶ 및 R⁷은 각각 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고, R⁴ 및 R⁵은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하고;

6q) R⁶ 및 R⁷은 각각 수소이고, R⁴ 및 R⁵은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하고;

6r) R⁶ 및R⁷은 각각 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고, R⁴ 및R⁵은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하고;

6s) R⁴ 및R⁵는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이거나, R⁴ 및R⁵는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로알킬을 형성하고, R⁶ 및 R⁷은 각각 수소이고;

6t) R⁴ 및 R⁵은 수소이고, R⁶ 및 R⁷은 각각 치환되거나 치환되지 않은 알킬이거나, R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하거나, R⁶ 및 R⁷은 함께 치환되거나 치환되지 않은 이미노, 치환되거나 치환되지 않은 티옥소, 치환되거나 치환되지 않은 옥소, 치환되거나 치환되지 않은 옥심 또는 치환되거나 치환되지 않은 히드라존을 형성하거나; R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 엔도시클릭 또는 치환되거나 치환되지 않은 엑소시클릭 이중 결합을 형성하고;

6u) R⁴ 및 R⁵는 수소이고, R⁶ 및 R⁷은 각각 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬이거나, R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 시클로알킬을 형성하고;

6v) R⁴는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -C(O)OR²⁰ 또는 -C(O)N(R²¹)R²²이며, 여기서 R²⁰는 수소, 알킬이고, R²¹ 및 R²²는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬이거나, 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성한다. 또 다른 구체예에서, R⁴, R²⁰,R²¹, 및 R²²는 치환되는 경우, 독립적으로 할로, 슈도할로, 알콕시, 알킬렌디옥시, 할로알킬, 니트로, 시아노, 알콕시카르보닐, 아릴, 할로설포닐, 또는 할로알콕시로 치환되고;

6w) R⁴는 -C(O)N(R²¹)R²²이고, R²¹ 및 R²²는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 할로, 슈도할로, 알킬, 알콕시, 알킬렌디옥시, 할로알킬, 니트로, 시아노, 알콕시카르보닐, 아릴, 할로설포닐 또는 할로알콕시로 치환되거나 치환되지 않은, 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고; 6x) R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -OR¹⁴이거나, R⁶ 및 R⁷은 함께 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하고;

6y) R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷는 치환되는 경우, 독립적으로 할로, 슈도할로, 알킬, 알콕시, 알킬렌디옥시, 할로알킬, 니트로, 시아노, 알콕시카르보닐, 아릴, 할로설포닐, 또는 할로알콕시로 치환된다.

또 다른 구체예에서, Y는 CR³이고, R³⁰은 상기 본원 발명의 요약에 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, Y는 CR³⁰이고, Z는 CR³¹이고, R³⁰ 및 R³¹은 상기 본원 발명의 요약에 정의된 바와 같다. 또 다른 구체예에서, R³⁰ 및 R³¹은 각각 독립적으로 할로, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, -OR³², -SR³², -N(R³³)R³⁴, -N(R³³)S(O)₂R²³; -N(R³⁵)N(R³³)R³⁴, -N(R³⁵)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(O)R³⁶, -C(O)OR³², -C(S)OR³², -C(O)SR³², -C(O)N(R³³)R³⁴, -C(O)N(R³³)S(O)₂R²³ 및 -C(O)N(R³⁵)N(R³³)R³⁴ 또는 -C(O)N(R³⁵)N(R³³)S(O)₂R²³로 구성된 군으로부터 선택된다_.

바람직한 구체예는 X가 -N(R⁹)이고; Y가 CR³⁰이고, Z가 CR³¹인 화합물이다. 추가의 바람직한 구체예는 X가 -N(R⁹)이고; Y가 CR³⁰이며; Z가 CR³¹이고; R¹이 -C(O)OR¹⁴, -C(S)OR¹⁴, -C(O)SR¹⁴, -C(O)N(R¹⁵)R¹⁶, -C(O)N(R¹⁵)S(O)₂R²³, -C(O)N(R¹⁵)N=R¹⁶, -C(O)N(R¹⁷)N(R¹⁵)R¹⁶ 또는 -C(O)N(R¹⁷)N(R¹⁵)S(O)₂R²³이고; R²가 수소, 할로 또는 알킬이고; R³이 -C(O)R¹⁰이고;

R⁴, R⁵,R⁶ 및 R⁷는 각각 독립적으로 수소, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하고, R⁴ 및 R⁵는 상기 기술된 바와 같으며;

R⁹은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -C(O)R¹⁸, -C(O)OR²⁰또는 -S(O)₂R²³이고; R¹⁰은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;

R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R²⁰ 및 R²³은 상기 본원발명의 요약에 기술된 바와 같다.

R³⁰ 및 R³¹은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고리, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알키닐 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 고리를 형성하며, 단 아릴은 페닐일 수 없는 화합물이다.

기타 바람직한 구체예는 X가 -N(R⁹)이고; Y가 CR³⁰이고; Z가 CR³¹이고; R¹이 C(O)OR¹⁴ 또는 -C(O)N(R¹⁵)R¹⁶이고; R²는 수소, 할로 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고; R³은 -C(O)R¹⁰이고;R⁴는 수소, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, -C(O)N(R²¹)R²² 또는 -C(O)OR²⁰이고; R⁵, R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐이거나, R⁶ 및 R⁷은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 헤테로시클릴 고리, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고리 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하고, R⁵는 상기 기술된 바와 같으며; R⁹는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -C(O)R¹⁸, -C(O)OR²⁰또는 -S(O)₂R²³이고; R¹⁰은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고; R¹⁴, R¹⁵ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고리이고; R²⁰,R²¹ 및 R²²은 상기 본원발명의 요약에 기술된 바와 같으며; R³⁰ 및 R³¹은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬 고리를 형성하는 화합물이다.

본 구체예의 바람직한 화합물은 3-(4-플루오로-벤조일)-1,1-디메틸-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타히드로-아제피노[4,5-b]인돌-5-카르복실산 에틸 에스테르이다.

기타 바람직한 구체예는 X가 -N(R⁹)이고; Y는 CR³⁰이고;Z는 CR³¹이고;R¹는 -C(O)OR¹⁴또는-C(O)N(R¹⁵)R¹⁶이고; R²는 수소, 할로 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고; R³은 -C(O)R¹⁰이고; R⁴는 수소, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, -C(O)N(R²¹)R²² 또는-C(O)OR²⁰이고; R⁵, R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐이거나, R⁶ 및R⁷은 이들이 부착되는 탄소와 함께, 헤테로시클릴 고리, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고리 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하고, R⁵는 상기 기술된 바와 같고; R⁹는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -C(O)R¹⁸, -C(O)OR²⁰ 또는 -S(O)₂R²³이고; R¹⁰는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고; R¹⁴, R¹⁵ 및 R¹⁶는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬이고; R²⁰, R²¹ 및 R²²은 상기 본원발명의 요약에 기술된 바와 같고; R³⁰ 및R³¹은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 할로, 슈도할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 할로설포닐, 니트로, -OR⁷⁰, -SR⁷⁰, -R⁶⁰-C(=J)R⁷¹, -R⁶⁰-N(R⁷⁰)C(O)R⁷¹, -OC(O)R⁷¹, -R⁶⁰-N(R⁷⁵)(R⁷⁶), -N(R⁷⁰)S(O)₂R⁷¹ 및 -S(O)₂R⁷¹로 치환된 시클로알킬 고리를 형성하고;

각각의 R⁶⁰은 독립적으로 직접 결합 또는 알킬렌이고;

R⁷²,R⁷³ 및 R⁷⁴는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이거나;

R⁷³ 및R⁷⁴는이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

R⁷⁵ 및 R⁷⁶은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하는 화합물이다.

기타 바람직한 구체예는 X가 -N(R⁹)이고; Y가 CR³⁰이고; Z가 CR³¹이고; R¹이 -C(O)OR¹⁴ 또는 -C(O)N(R¹⁵)R¹⁶이고; R²가 수소, 할로 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고; R³이 -C(O)R¹⁰이고; R⁴가 수소, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, - C(O)N(R²¹)R²² 또는 -C(O)OR²⁰이고; R⁵, R⁶ 및R⁷은 각각 독립적으로 수소, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐이거나, R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 헤테로시클릴 고리, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고리 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하고, R⁵는 상기 기술된 바와 같고; R⁹은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -C(O)R¹⁸, -C(O)OR²⁰ 또는 -S(O)₂R²³이고;R¹⁰은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고; R¹⁴, R¹⁵ 및 R¹⁶은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬이고; R²⁰,R²¹ 및 R²²는 상기 본원발명의 요약에 기술된 바와 같고; R³⁰ 및 R³¹은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 헤테로시클릴 고리를 형성하는 화합물이다.

기타 바람직한 구체예는 X가 -N(R⁹)이고; Y가 CR³⁰이고; Z가 CR³¹이고; R¹이 -C(O)OR¹⁴ 또는-C(O)N(R¹⁵)R¹⁶이고; R²가 수소, 할로 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고; R³이 -C(O)R¹⁰이고; R⁴가 수소, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, - C(O)N(R²¹)R²² 또는 -C(O)OR²⁰이고; R⁵, R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐이거나, R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착되는 탄소와 함께, 헤테로시클릴 고리, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고리 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하며, R⁵은 상기 정의된 바와 같고; R⁹는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -C(O)R¹⁸-C(O)OR²⁰ 또는 -S(O)₂R²³이고;R¹⁰은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고; R¹⁴,R¹⁵ 및 R¹⁶은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬이고; R²⁰, R²¹ 및 R²²은 상기 본원발명의 요약에 기술된 바와 같고; R³⁰및 R³¹은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 할로, 슈도할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 할로설포닐, 니트로, -OR⁷⁰, -SR⁷⁰, -R⁶⁰-C(=J)R⁷¹, -R⁶⁰-N(R⁷⁰)C(O)R⁷¹, -OC(O)R⁷¹, -R⁶⁰-N(R⁷⁵)(R⁷⁶), -N(R⁷⁰)S(O)₂R⁷¹ 및-S(O)₂R⁷¹로 치환된 헤테로시클릴 고리를 형성하고;

각각의 R⁶⁰은 독립적으로 직접 결합 또는 알킬렌이고;

R⁷², R⁷³ 및R⁷⁴은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이거나;

R⁷³ 및 R⁷⁴는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

기타 바람직한 구체예는 X가 -N(R⁹)이고; Y가 CR³⁰이고; Z가 CR³¹이고; R¹이 -C(O)OR¹⁴또는 -C(O)N(R¹⁵)R¹⁶이고; R²가 수소, 할로 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고; R³이 -C(O)R¹⁰이고; R⁴가 수소, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, -C(O)N(R²¹)R²² 또는 -C(O)OR²⁰이고; R⁵, R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐이거나, R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착되는 탄소와 함께, 헤테로시클릴 고리, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고리 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하고, R⁵는 상기 기술된 바와 같고; R⁹는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -C(O)R¹⁸, -C(O)OR²⁰ 또는 -S(O)₂R²³이고;R¹⁰은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고; R¹⁴,R¹⁵ 및 R¹⁶은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬이고; R²⁰, R²¹ 및 R²²은 본원발명의 요약에 상기 기술된 바와 같고; R³⁰ 및 R³¹은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 헤테로아릴 고리를 형성하는 화합물이다.

기타 바람직한 구체예는 X가 -N(R⁹)이고; Y가 CR³⁰이고; Z가 CR³¹이고; R¹이 -C(O)OR¹⁴또는 -C(O)N(R¹⁵)R¹⁶이고; R²가 수소, 할로 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고; R³이 -C(O)R¹⁰이고; R⁴가 수소, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, -C(O)N(R²¹)R²² 또는 -C(O)OR²⁰이고; R⁵, R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐이거나, R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착되는 탄소와 함께, 헤테로시클릴 고리, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고리 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하고, R⁵는 상기 기술된 바와 같고; R⁹는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -C(O)R¹⁸, -C(O)OR²⁰ 또는 -S(O)₂R²³이고;R¹⁰은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고; R¹⁴,R¹⁵ 및 R¹⁶은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬이고; R²⁰, R²¹ 및 R²²은 본원발명의 요약에 상기 기술된 바와 같고; R³⁰ 및 R³¹은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 할로, 슈도할로, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 할로설포닐, 니트로, -OR⁷⁰, -SR⁷⁰, -R⁶⁰-C(=J)R⁷¹, -R⁶⁰-N(R⁷⁰)C(O)R⁷¹, -OC(O)R⁷¹, -R⁵⁰-N(R⁷⁵)(R⁷⁶), -N(R⁷⁰)S(O)₂R⁷¹ 및-S(O)₂R⁷¹로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성하고;

각각의 R⁶⁰은 독립적으로 직접 결합 또는 알킬렌이고;

R⁷⁵ 및 R⁷⁶은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하는 화합물이다.

또 다른 구체예는 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체이다:

(III)

상기 식에서,

R¹은 -C(O)OR¹⁴, -C(S)OR¹⁴, -C(O)SR¹⁴, -C(O)N(R¹⁵)R¹⁶, -C(O)N(R¹⁵)S(O)₂R²³, -C(O)N(R¹⁵)N=R¹⁶, -C(O)N(R¹⁷)N(R¹⁵)R¹⁶ 또는 -C(O)N(R¹⁷)N(R¹⁵)S(O)₂R²³이고;

R²는 수소, 할로 또는 알킬이고;

R³은 -C(O)R¹⁰이고;

R⁴는 수소, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, -C(O)OR²⁰ 및 -C(O)N(R¹¹)R¹²로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁵, R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐 및 치환되거나 치환되지 않은 알키닐로 구성된 군으로부터 선택되거나;

R⁶ 및 R⁷은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하고, R⁵는 상기 기술된 바와 같고;

R⁹는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -C(O)R¹⁸, -C(O)OR²⁰ 또는 -S(O)₂R²³이고;

R¹⁰은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고; R³⁰ 및 R³¹은 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, -C(O)R³⁶, -C(O)OR³², -C(S)OR³², -C(O)SR³², -C(O)N(R³³)R³⁴, -C(O)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(O)N(R³⁵)N(R³³)R³⁴ 및 -C(O)N(R³⁵)N(R³³)S(O)₂R²³로 구성된 군으로부터 선택되거나;

R³⁰ 및 R³¹는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고리, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알키닐 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리 또는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 고리를 형성하며, 단 아릴은 페닐일 수 없다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 및 본 발명의 화합물과 동시에 투여되거나, 본 발명의 화합물의 투여 전 또는 투여 후에 투여되는 고지혈증치료제, 혈장 HDL-증진제, 고콜레스테롤혈증 치료제, 콜레스테롤 생합성 억제제, HMG CoA 환원효소 억제제, 아실-조효소 A:콜레스테롤 아시트랜스퍼라아제 (ACAT) 억제제, 프로부콜, 랄록시펜, 니코틴산, 니아신아미드, 콜레스테롤 흡착 억제제, 담즙제거제, 저밀도 지방단백질 수용체 유도체, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 벤조피브레이트, 시포피브레이트, 겜피브리졸, 비타민 B₆, 비타민 B₁₂, 비타민 C, 비타민 E, β-차단제, 항-당뇨병제, 설포닐우레아, 비구아니드, 티아졸리딘디온; PPARα, PPAβ 및 PPARγ의 활성화제, 데히드로에피안드로스테론, 항글루코코르티코이드, TNFα 억제제, α-글루코시다아제 억제제, 프라밀린타이드, 아밀린, 인슐린, 안지오텐신 II 길항제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 혈소판 응집 억제제, 피브리노겐 수용체 길항제, LXRα 작용제, 부분 작용제 또는 길항제, LXRβ 작용제, 부분 작용제 또는 길항제, 페닐프로판올아민, 펜테르민, 디에틸프로피온, 마진돌, 펜플루르아민, 덱스펜플루르아민, 펜티르아민, β₃ 아드레노셉터 길항제, 시부트르아민, 위장 리파아제 억제제, 뉴로펩티드 Y, 엔테로스타틴, 콜레사이토키닌, 봄베신, 아밀린, 히스타민 H₃ 수용체 작용제 또는 길항제, 도파민 D₂ 수용체 작용제 또는 길항제, 멜라노사이트 자극 호르몬, 코르티코트로핀 유출 인자, 렙틴, 갈라닌 또는 감마 아미노 부티르산 (GABA), 아스피린 또는 피브르산 유도체로부터 선택된 하나 이상의 추가적인 활성 제제(들)을 포함하는 약제 조성물을 포함한다.

본 발명의 또 다른 구체예는, 고지혈증 치료제, 혈장 HDL-상승제, 항고콜레스테롤혈증 치료제, 콜레스테롤 생합성 억제제, HMG CoA 환원효소 억제제, 아실-조효소 A:콜레스테롤 아시트랜스퍼라제(ACAT) 억제제, 프로부콜(probucol), 랄록시펜(raloxifene), 니코틴산, 니아신아미드, 콜레스테롤 흡수 억제제, 담즙산 격리제, 저밀도 지방단백 수용체 유도제, 클로피브레이트(clofibrate), 페노피브레이트(fenofibrae), 벤조피브레이트, 시포피브레이트, 겜피브리졸(gemfibrizol), 비타민 B₆, 비타민 B₁₂, 항산화 비타민, β-블록커(blocker), 항당뇨제, 안지티오텐신 II 길항제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 혈소판 응집 억제제, 피브리노겐 수용체 억제제, 아스피린, LXR α 작용제, 부분 작용제 또는 길항제, LXR β 작용제, 부분 작용제, 또는 길항제, 또는 피브르산 유도체로부터 선택된 하나 이상의 추가 활성제를, 본 발명의 화합물의 투여와 동시에, 투여 전에 또는 투여 이후에 투여하는 것을 포함하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 구체예는 설포닐우레아, 비구아니드, 티아졸리딘디온; PPARα, PPARβ, PPARγ의 활성제; 작용제, LXR α 작용제, 부분 작용제 또는 길항제, LXR β 작용제, 부분 작용제 또는 길항제, 디히드로에피안드로스페론(dehydroepiandrosterone); 항글루코코르티코이드; TNFα 억제제; α-글루코시다아제 억제제, 프람린티드(pramlintide), 아밀린, 또는 인슐린으로부터 선택된 하나 이상의 추가 활성제를, 본 발명의 화합물의 투여와 동시에, 투여 전에 또는 투여 이후에 투여하는 것을 포함하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 구체예는 페닐프로판올아민, 펜테르민, 디에틸프로피온, 마진돌, 펜플루아민, 덱스펜플루라민, 펜티라민, β₃ 아드레노셉터 작용제, 시부트라민(sibutramine), 위장관 리파아제 억제제, LXR α 작용제, 부분 작용제 또는 길항제, LXR β 작용제, 부분 작용제 또는 길항제, 뉴로펩티드 Y, 엔테로스타틴, 콜레시토키닌(cholecytokinin), 봄베신(bombesin), 아밀린, 히스타민 H₃ 수용체 작용제 또는 길항제, 도파민 D₂ 수용체 작용제 또는 길항제, 멜라노사이트 자극 호르몬, 코르토트로핀 방출 인자, 렙틴, 갈라닌 또는 감마 아미노 부티르산(GABA)으로부터 선택된 하나 이상의 추가 활성제를, 본 발명의 화합물의 투여와 동시에, 투여 전에 또는 투여 이후에 투여하는 것을 포함하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 구체예는, 본 발명의 화합물을 예방 유효량으로 투여하는 것을 포함하여, 대상에게서 고지혈증, 콜레스테롤과잉혈증, 고중성지방혈증, 이상지혈증, 지방이영양증, 죽상동맥경화, 동맥경화증, 동맥경화증 상태, 뇌혈관 동맥경화증, 증후군 X 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 인슐린 불감증, 고혈당증, 담즙분비장애 또는 비만의 발생 또는 이로부터 일어나는 합병증의 위험을 예방하거나 경감시키는 방법이다.

본 발명의 또 다른 구체예는, 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 필요로 하는 대상의 혈장 코레스테롤 수준을 경감시키는 방법이다.

본 발명의 또 다른 구체예는, 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 필요로 하는 대상의 혈장 중성지방 수준을 경감시키는 방법이다. 본 발명의 또 다른 구체예는, 유효량의 본 발명의 화합물을 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하여, 이상 콜레스테롤, 중성지방 또는 담즙산 수준에 의해 영향을 받는 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치료하거나, 예방하거나 개선시키는 방법이다. 본 발명의 또 다른 구체예는 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 포유 동물의 콜레스테롤 대사, 이화작용, 합성, 흡수, 재흡수, 분비 또는 배설을 조절하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 구체예는 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 포유 동물의 중성지방 대사, 이화작용, 합성, 흡수, 재흡수, 분비, 또는 배설을 조절하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 구체예는 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 담즙산 대사, 이화작용, 합성, 흡수, 재흡수, 분비, 배설 또는 담즙산 푸울(pool) 조성을 조절하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 구체예는 유효량의 본 발명의 화합물을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여 핵수용체 활성이 관련되어 있는 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치료하거나,예방하거나 개선시키는 방법이다. 또 다른 구체예에서, 상기 질병 또는 질환은 고지혈증, 콜레스테롤과잉혈증, 고중성지방혈증, 이상지혈증, 지방이영양증, 죽상동맥경화, 동맥경화증, 동맥경화증 상태, 뇌혈관 동맥경화증, 증후군 X 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 인슐린 불감증, 고혈당증, 담즙 분비 장애 및 비만으로부터 선택된다.

또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 질병은 고지혈증, 고중성지방혈증, 콜레스테롤과잉혈증 및 이상지혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 질병은 죽상동맥경화, 동맥경화증, 동맥경화증 상태 및 뇌혈관 동맥경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 구체예에서, 상기 질환 또는 질병은 증후군 X 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 인슐린 불감증 및 고혈당증으로부터 선택된다.

또 다른 구체예예서, 질환 또는 질병은 고지혈증이다. 또 다른 구체예에서, 질환 또는 질병은 고중성지방혈증이다. 또 다른 구체예에서, 질환 또는 질병은 콜레스테롤과잉혈증이다. 또 다른 구체예에서, 질환 또는 질병은 비만이다. 또 다른 구체예에서, 질환 또는 질병은 담즙분비장애이다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 파르네소이드 X 수용체 작용제, 부분 작용제, 부분 길항제 또는 길항제이다. 본 발명의 또 다른 구체예는, 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 파르네소이드 X 수용체 활성이 관련되어 있는 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치료하거나, 예방하거나 개선시키는 방법이다. 본 발명의 또 다른 구체예는, 고지혈증 치료제, 혈장 HDL-상승제, 항고콜레스테롤혈증 치료제, 콜레스테롤 생합성 억제제, HMG CoA 환원효소 억제제, 아실-조효소 A:콜레스테롤 아시트랜스퍼라제(ACAT) 억제제, 프로부콜, 랄록시펜, 니코틴산, 니아신아미드, 콜레스테롤 흡수 억제제, 담즙산 격리제, 저밀도 지방단백 수용체 유도제, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 벤조피브레이트, 시포피브레이트, 겜피브리졸, 비타민 B₆, 비타민 B₁₂, 비타민, C, 비타민 E, β-블록커, 항당뇨제, 설포닐우레아, 비구아니드, 티아졸리딘디온; PPARα, PPARβ, PPARγ의 활성제, 디히드로에피안드로스페론, 항글루티코코르티코이드, TNFα 억제제, α-글루코시다아제 억제제, 프람린티드, 아밀린, 인슐린, 안지티오텐신 II 길항제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 혈소판 응집 억제제, 피브리노겐 수용체 억제제, LXR α 작용제, 부분 작용제 또는 길항제, LXR β 작용제, 부분 작용제, 또는 길항제, 페닐프로판올아민, 펜테르민, 디에틸프로피온, 마진돌, 펜플루아민, 덱스펜플루라민, 펜티라민, β₃ 아드레노셉터 작용제, 시부트라민, 위장관 리파아제 억제제, 뉴로펩티드 Y, 엔테로스타틴, 콜레시토키닌, 봄베신, 아밀린, 히스타민 H₃ 수용체 작용제 또는 길항제, 도파민 D₂ 수용체 작용제 또는 길항제, 멜라노사이트 자극 호르몬, 코르토트로핀 방출 인자, 렙틴, 갈라닌 또는 감마 아미노 부티르산(GABA), 아스피린 또는 피브르산 유도체로부터 선택된 하나 이상의 추가 활성제를, 본 발명의 화합물의 투여와 동시에, 투여 전에, 또는 투여 이후에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법이다. 본 발명의 또 다른 구체예는, 고지혈증 치료제, 혈장 HDL-상승제, 항고콜레스테롤혈증 치료제, 콜레스테롤 생합성 억제제, HMG CoA 환원효소 억제제, 아실-조효소 A:콜레스테롤 아시트랜스퍼라제(ACAT) 억제제, 프로부콜, 랄록시펜, 니코틴산, 니아신아미드, 콜레스테롤 흡수 억제제, 담즙산 격리제, 저밀도 지방단백 수용체 유도제, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 벤조피브레이트, 시포피브레이트, 겜피브리졸, 비타민 B₆, 비타민 B₁₂, 항산화 비타민, β-블록커, 항당뇨제, 안지티오텐신 II 길항제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 혈소판 응집 억제제, 피브리노겐 수용체 억제제, 아스피린, LXR α 작용제, 부분 작용제 또는 길항제, LXR β 작용제, 부분 작용제, 또는 길항제, 또는 피브르산 유도체로부터 선택된 하나 이상의 추가 활성제를, 본 발명의 화합물의 투여와 동시에, 투여 전에, 또는 투여 이후에 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 구체예는 설포닐우레아, 비구아니드, 티아졸리딘디온; PPARα, PPARβ, PPARγ의 활성제; 작용제, LXR α 작용제, 부분 작용제 또는 길항제, LXR β 작용제, 부분 작용제 또는 길항제, 디히드로에피안드로스페론; 항글루코코르티코이드; TNFα 억제제; α-글루코시다아제 억제제, 프람린티드, 아밀린, 또는 인슐린으로부터 선택된 하나 이상의 추가 활성제를, 본 발명의 화합물의 투여와 동시에, 투여 전에 또는 투여 이후에 투여하는 것을 포함하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 구체예는 페닐프로판올아민, 펜테르민, 디에틸프로피온, 마진돌, 펜플루아민, 덱스펜플루라민, 펜티라민, β₃ 아드레노셉터 작용제, 시부트라민, 위장관 리파아제 억제제, LXR α 작용제, 부분 작용제 또는 길항제, LXR β 작용제, 부분 작용제 또는 길항제, 뉴로펩티드 Y, 엔테로스타틴, 콜레시토키닌, 봄베신, 아밀린, 히스타민 H₃ 수용체 작용제 또는 길항제, 도파민 D₂ 수용체 작용제 또는 길항제, 멜라노사이트 자극 호르몬, 코르토트로핀 방출 인자, 렙틴, 갈라닌 또는 감마 아미노 부티르산(GABA)으로부터 선택된 하나 이상의 추가 활성제를, 본 발명의 화합물의 투여와 동시에, 투여 전에 또는 투여 이후에 투여하는 것을 포함하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 구체예는, 예방 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 대상의 고지혈증, 콜레스테롤과잉혈증, 고중성지방혈증, 이상지혈증, 지방이영양증, 죽상동맥경화, 동맥경화증, 동맥경화증 상태, 뇌혈관 동맥경화증, 증후군 X 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 인슐린 불감증, 고혈당증, 담즙분비이상 및 비만의 발생 또는 이로부터 일어나는 합병증의 위험을 예방하거나 경감시키는 방법이다.

본 발명의 또 다른 구체예는 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상의 혈장 콜레스테롤 수준을 감소시키는 방법이다. 본 발명의 또 다른 구체예는 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 이를 필요로 하는 대상의 혈장 중성지방을 수준을 감소시키는 방법이다. 본 발명의 또 다른 구체예는, 유효량의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 이상 콜레스테롤, 중성지방, 또는 담즙 수준에 의해 영향받는 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상을 치료하거나, 예방하거나 개선시키는 방법이다.

본 발명의 또 다른 구체예는 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 포유 동물의 콜레스테롤 대사, 이화작용, 합성, 흡수, 재흡수, 분비 또는 배설을 조절하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 구체예는, 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 포유 동물의 중성 지방 대사, 이화작용, 합성, 흡수, 재흡수, 분비 또는 배설을 조절하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 구체예는, 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 포유 동물의 담즙산 대사, 이화작용, 합성, 흡수, 재흡수, 분비, 배설 또는 담즙산 푸울 조성을 조절하는 방법이다.

C. 본 발명의 화합물의 제조

본원에 제시되는 합성 실시예에서 출발 물질은 시판 제품 또는 문헌상의 절차(예를 들어, March Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, (1992), 4th Ed: Wiley Interscience, New York)으로부터 입수할 수 있다. 다르게 명시되지 않는 한, 시판되는 모든 화합물이 추가의 정제 없이 사용되었다. 예시된 모든 실험에서 CDCl₃(99.8% D, Cambridge Isotope Laboratories)를 사용하였다. 양성자(¹H) 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼은 브루커 어드밴스(Bruker Avance) 400 MHz NMR 분광계 상에서 기록하였다. 명확한 피크를 표로 만들었으며, 일반적으로 양성자 수 및 다중도(s, 싱글렛; d: 더블렛; t: 트리플렛; q:콰텟트; m, 멀티플렛, br s, 브로드 싱글렛)를 포함한다. 화학적 이동(chemical shift)은 테트라메틸실란에 대해 ppm(δ)으로서 기재하였다. 저해상 질량 스펙트럼(MS)를 전기분무 이온화(ESI) 질량 스펙트럼으로서 얻었으며, 이는 역상 조건(아세토니트릴/물, 0.05% 트리플루오로아세트산)을 사용하여 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) SCIEX HPLC/MS 기기 상에서 기록되었다. 플래시 크로마토그래피는 머크 실리카 겔(Merck Silica Gel) 60(230-400메쉬)사용하고 표준 프로토콜(Still et al. (1978), J. Org. Chem. 43:2923)을 사용하여 수행하였다.

하기 설명에서, 표시된 화학식에 대한 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 형성하는 경우에만 허용될 수 있는 것으로 이해해야 한다.

또한, 당업자들은 하기 기술되는 공정에서, 중간체 화합물의 작용기가 적합한 보호기에 의해 보호되는 것이 필요할 수 있음을 인지할 것이다. 이러한 작용기로는 히드록시, 아미노, 메르캅토 및 카르복실산이 포함된다. 히드록시에 대한 적합한 보호기로는, 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴(예컨대, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실리), 테트라히드로피라닐, 벤질 등이 포함된다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 대한 적합한 보호기로는, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등이 포함된다. 메르캅토에 대한 적합한 보호기로는 -C(O)-R(여기에서, R은 알킬, 아릴 또는 아르알킬), p-메톡시벤질, 트리틸 등이 포함된다. 카르복실산에 대한 적합한 보호기로는, 알킬, 아릴 또는 아르알킬 에스테르가 포함된다.

보호기는 당업자들에게 널리 공지되어 있으며, 본원에서 기술된 바와 같은 표준 기술에 따라 부가되거나 분리될 수 있다. 보호기의 사용은 문헌에 자세히 기술되어 있다[참조: Green, T.W. and P.G.M. Wutz, Protective Groups in Orgnic Synthesis(1991), 2nd Ed., Wiley-Interscience].

하기 반응식에서, 다르게 명시되지 않는 한, 여러 R 치환기 및 부호 X, Y 및 Z은 상기 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같으며, A는 할로이다. 당업자들은 각 치환기가 각 반응식의 반응 조건에 대해 선택 가능함을 용이하게 인지할 것이다. 또한, 치환기는 이에 대해 명세서에 기재된 바와 같은 구성 성분으로부터 선택되며, 당업자들에게 공지된 반응식에 따라 출발물질, 중간체 및/또는 최종 생성물에 부착될 수 있다.

또한, 다수의 생성물이 하나 이상의 이성질체, 즉, E/Z 이성질체, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있음이 자명하다.

추가의 상세한 특정 배경기술 정보, 절차, 화합물 및/또는 조성물을 기술하고 있는 가출원 제 60/383,574호(2002년 5월 24일 출원) 및 이의 대응하는 정규 출원 일련 번호 제 10/477,302호(2003년 5월 27일 출원)가 본원에 전체로서 참고문헌으로 인용된다.

반응식 1은 화학식(I)의 화합물의 일반적인 합성법을 도시한 것이다. 일반적으로, 헤테로아르-3-일-에틸아민(1)이 할로케톤(2)(또는 할로알데히드)와 축합되고, 이후 재배열이 수행되어 아제핀(3)이 수득되고, 이는 이후 친전자체와 반응하여 화학식(I)의 생성물(4)가 수득될 수 있다. 특히, 아테로아르-3-일-2-에틸아민(1)(상기에서, R⁴-R⁷은 발명의 요약에서 정의된 바와 같다)은 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸-4-일에틸아민(X = NR⁹, Y = CR³⁰, Z= N), 치환되거나 치환되지 않은 피롤-3-일-2-에틸아민(X = NR⁹, Y = CR³⁰, Z=CR³¹) 또는 티오펜-3-일-2-에틸아민(X = S, Y = CR³⁰, Z= CR³¹)으로 구성될 수 있다. 예를 들어, 할로케톤(2)은 클로로- 또는 브로모피루베이트(R¹= CO₂R, R¹ = H)일 수 있으며, 친전자체는 아실 또는 설포닐 클로라이드, 클로로포르메이트, 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트(각각 R³ = COR, SO₂R, CO₂R, CONRR' 및 CSNRR')일 수 있다.

반응식 1

반응식 2에 도시된 바와 같이, 시판되지 않는 에틸아민(1a)은 화합물(5-10)과 같은 시판되는 물질로부터 제조될 수 있다. 화합물(5)의 합성에는 다수의 방법이 있다[참조: Katritzky, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Elsevier Science, 1997; Joule et al. Heterocyclic Chemistry, 3 ^rd Ed.,Chapman & Hall, 1995]. 알데히드(6)는 포밀화, 예를 들어 디클로로메틸 메틸 에테르 및 염화알루미늄을 사용하여 화합물(5)로부터 제조될 수 있다[참조: Carter et al. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 2711-2717]. 나트륨 보로하이드라이드에 의한 알데히드(6)의 환원에 의해 알코올(7)이 수득될 수 있다[참조: Ladduwahetty et al. J. Med . Chem. 1996, 39, 2907-2914]. 알코올(7)은 할라이드(8)로 변환될 수 있다[참조: Turner et a!. J. Am. Chem . Soc . 1949, 71, 2801; Michailow et al. Zh . Obshch. Khim. 1957, 27, 726)]. 시아나이드에 의한 할라이드(8)의 치환으로 아세토니트릴(9)이 수득될 수 있다[참조: Potvin et al. Tetrahedron Asymmetry, 1996, 10, 2821-24; Madronero et a1 . Eur . J. Med . Chem . Chim . Thor. 1974, 9, 445-448)]. 아세토니트릴(9)의 선택적 알킬화는 예를 들어, 수소화알루미늄리튬에 의한 환원에 의해 헤테로아르-3-일-2-에틸아민(1a)을 형성할 수 있다.

반응식 2

화학식(1a)의 화합물의 보다 구체적인 예(3-(2-아미노에틸)피롤-2-카르복실레이트)는 반응식 2a에 도시된 바와 같이 디메틸아미노메틸피롤 중간체(7)를 통해 합성될 수 있다. 알데히드(6a)는 디클로로메틸 메틸 에테르와 염화알루미늄의 포밀화를 통해 화합물(5)로부터 제조될 수 있다. 디메틸아민/나트륨 보로하이드라이드에 의한 알데히드(6a)의 환원적 아민화에 의해 디메틸아민(7a)이 수득될 수 있다[참조: Ladduwahetty et al, J. Med . Chem . 1996, 39, 2907-2914]. 디메틸아민(7a)은 4차 암모늄 염(8a)으로 변환될 수 있다. 시아나이드에 의한 염(8a)의 트리메틸암모늄 염의 치환은 아세토니트릴(9a)을 형성할 수 있다. Boc 기에 의한화합물(9a)의 질소 원자 보호는 선택적 알킬화 및 탈보호에 의해 수행되어 니트릴(10a)을 수득할 수 있다. 포름산 중의 라니-니켈에 의한 니트릴(10a)의 환원에 의해 3-(2-아미노에틸)피롤-2-카르복실레이트(1a)이 수득될 수 있다.

반응식 2a

하기 반응식 3에 도시된 바와 같이, 에틸아민(1b)은 니트로올레핀(11)으로부터 제조될 수 있다. 염기의 존재 하에서 니트로알칸과 알데히드(6)의 축합에 의해 니트로올레핀(11)이 수득된다[참조: Hamdan et al. Synth . Commun , 1985, 15, 71-74; Arnold et al. J. Heterocycl . Chem . 1990, 27, 1169-1171]. 니트로올레핀(11)은 수소화알루미늄리튬에 의해 환원되어 에틸아민(1b)을 형성할 수 있다.

반응식 3

반응식 4에 도시된 바와 같이, 아제핀 고리 형성은 핏텟-스펜글러(Pictet-Spengler) 반응 및 후속되는 재배치에 의해 달성될 수 있다. 아민(1)(동일계에서 첨가되는 HCl과 함께) 또는 이의 히드로클로라이드 염은 환류 하에 상응하는 알코올 중에서 3-할로피루베이트(2a)와 반응하여 피페리딘 유도체(12)를 형성할 수 있으며, 이후, 염기성 조건, 즉, TEA 또는 피리딘 중에서, 가열되어 아제핀 화합물(13)을 형성한다. 이후, 아제핀 화합물(13)은 염기, 예를 들어 TEA의 존재 하에서, 친전자체, 즉, 아실 또는 설포닐클로라이드, 이소시아네이트 및 클로로포르메이트로 처리되어 최종 생성물(14)을 형성한다[참조: Kuehne et al. (1985) J. Org . Chem. 50:919-924].

반응식 4

유사하게, 다른 할로케톤(2)(예를 들어, R¹ = 알킬 또는 아릴)은 유사한 반응 순서로 진행되어 하기 반응식 5에 도시된 바와 같은 상응하는 아제핀(15)을 형성할 수 있다.

반응식 5

하기 반응식 6에 도시되는 바와 같이, 인돌 벤젠 고리는 선택적으로 환원되어 포화된 고리를 형성할 수 있다. 인돌아제핀 고리의 형성은 핏텟-스펜글러 반응 및 이어지는 재배치에 의해 달성될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 트립타민(1c, X=NR⁹)은 3-할로피루베이트(2a)와 같은 할로케톤과 반응하여 β-카르볼린 중간체(16)를 형성할 수 있으며, 이후 R⁸이 미국 정규 출원 일련 번호 10/447,302호에 정의된 바와 같은 아제핀(17)을 형성할 수 있다[참조: Kuehne et al, (1985) J. Org . Chem. 50:919-924]. 이후, 아제핀(17)은 염기, 예를 들어, TEA의 존재 하에서, 친전자체, 예를 들어, 아실 또는 설포닐 클로라이드, 이소시아네이트 및 클로로포르메이트로 처리하여 최종 생성물(18)을 형성할 수 있다. 추가로, 아제피노[4,5-b]벤조푸란(18, X = O) 및 아제피노[4,5-b]벤조티오펜(18, X = S)는 각각 헤테로아르-3-일-2-에틸아민(1c, X = O 또는 S)로부터 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 아제피노인돌의 벤젠 고리는 40psi 수소압 하에서 아담 촉매(Adam's catalyst)에 의해 매개된 수소화에 의해 환원되어(Boekeiheide & Liu, J. Am. Chem. Soc . 1952, 74, 4920-4922) 화합물(19)을 형성하고, 화합물(19)은 예를 들어, 이중 결합을 재배치시키는 t-부틸 히포클로리트로의 산화에 의해 화합물(20)로 변환될 수 있다[참조: Kuehne et al. (1985) J. Org . Chem . 50:919-924]. 아담 촉매에 의해 매개된 수소화가 수소압 하에서 수행되는 경우, 화합물(18)은 선택적으로 환원되어 화합물(20)을 형성한다.

반응식 6

하기 반응식은 여러 치환된 아제피노[4,5-b]인돌(18, X =NR⁹), 아제피노[4,5-b]벤조푸란(18, X = O) 및 아제피노[4,5-b]벤조티오펜(18, X =S)의 형성을 도시하고 있으며, 이들 모두는 아담 촉매에 의해 매개되는 환원 단계 이후 이중 결합을 재배치하는 3차-부틸 히포클로리트에 의한 산화 단계가 수행되어 상응하는 화합물(20)을 형성시킬 수 있다.

반응식 7에서 일반적으로 헤테로아르-3-일-2-에틸아민(1c, X=NR⁹, O 또는 S) 및 할로케톤(2)(예를 들어, R¹ 및 R² = 알킬 또는 아릴)로부터 아제피노[4,5-b]인돌(22, X = NR⁹), 아제피노[4,5-b]벤조푸란(22, X = O), 및 아제피노[4,5-b]벤조티오펜(22, X = S)의 합성을 도시한 것이다.

반응식 7

반응식 6 또는 7은 할로케톤(2) 또는 할로피루베이트(2a)는 구입하거나, 통상적인 문헌 상의 절차를 통해 용이하게 제조될 수 있다. 특히, 3-할로피루베이트(2a, R² = H)는 반응식 8에 도시된 바와 같이 상응하는 알코올(R¹OH)과 3-할로피루브산 클로라이드(23)의 에스테르화에 의해 제조될 수 있다[참조: Teague , et al, Bioorg. & Med . Chem . Lett . 1995, 5, 2341-2346].

반응식 8

반응식 9에 도시된 바와 같이, 고급 3-할로피루베이트(2b)(예를 들어, R² = 알킬)는 α-히드록시에스테르(24)의 산화적 브롬화에 의해 합성될 수 있다[참조: Heterocycles 1991, 32, 693]. 비수소 R² 치환기가 최종 아제핀 생성물(22)에 혼입될 수 있으나, 하기 반응식은 R²를 생략하여 단순화된 실시예를 나타낸다.

반응식 9

몇몇 치환된 트립타민(28, X = NR⁹)은 구입될 수 있으나, 대다수가 하기 반응식 10에 도시된 바와 같이 인돌(25, X = NR⁹)로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 인돌(25)은 포밀화되어 알데히드(26, X = NR⁹)를 형성할 수 있다[참조: Mor et al, J. Med . Chem . 1998, 41, 3831-3844]. 이러한 3-포르밀인돌(26)은 1-니트로알칸으로 헨리(Henry) 반응(Rosini Comp. Org . Syn . 1991, 2, 321-340)을 수행하여 니트로알켄(27, X=NR⁹)을 형성하고, 이는 환원되고(즉, 촉매적 수소화 또는 수소화알루미늄리튬), HCl로 처리되어 트립타민 히드로클로라이드(28)를 형성한다. 유사하게, 다른 치환된 헤테로아르-3-일-2-에틸아민(28, X = O 또는 S)가 상응하는 헤테로사이클(25), 즉, 벤조푸란 및 벤조티오펜으로부터 합성될 수 있다. 또한, 다양한 인돌이 피셔(Fisher) 인돌 합성을 통해 제조될 수 있다[참조: Smith & March, March's Advanced Organic Chemistry, ⁵ ^thEd., John Wiley and Sons:NY, 2001, pp1453-24].

반응식 10

반응식 11에 도시된 바와 같이, 다른 치환된 트립타민(33)이 또한 제조될 수 있다. 3-인돌아세토니트릴(31)의, 예를 들어 Boc(t-부톡시카르보닐)로의 보호에 이어서 모노- 또는 디알킬화, 및 탈보호에 의해 치환된 3-인돌아세토니트릴(32)이 수득될 수 있다. 치환된 3-인돌아세토니트릴(32)의, 예를 들어, 수소화알루미늄리듐으로의 환원, 이어서 HCl로의 처리는 트립타민 히드로클로라이드(33)를 형성한다. 따라서, 예를 들어, 모노알킬 화학종(32, R = H, R⁶)은 1당량의 알킬 할라이드의 첨가에 의해 제조될 수 있다. Gem-디알킬 화학종(32, R = R⁶= R⁷)은 2당량의 알킬 할라이드로부터 제조될 수 있으며, 헤테로-디알킬 화학종(32, R = R⁶, R⁷)은 두개의 알킬 할라이드 각각 1당량을 연속 첨가하여 제조될 수 있다. 중간체(31)는 구입되거나 인돌(29)로부터 합성되는 그라민(30)으로부터 용이하게 제조될 수 있다[참조: Brown and Carrison, J. Chem . Chem . Soc . 1955, 77, 3839-3842]. 일반적으로, 그라민(30)은 메틸 요오다이드로 처리되어 4차 암모늄 염을 형성할 수 있으며, 이는 시아나이드에 의해 치환되어 3-인돌아세토니트릴(31)을 형성할 수 있다. 벤조푸란-3-일 및 벤조[b]티오펜-3-일 에틸아민(28, X = O, 또는 S)은 보호 및 탈보호가 요구되지 않는 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.

반응식 11

또한, 트립타민의 스피로시클릭 유사체(35)의 제조가 하기 반응식(12)에 도시된 바와 같이 달성될 수 있다. 예를 들어, 중간체(31)는 벤질 브로마이드로 보호되고 이어서 알킬 디할라이드, 예를 들어 1,4-디브로모부탄으로 알킬화되어 상응하는 중간체(34, n=2)를 수득할 수 있다. 이후, 중간체(34)는 환원되고, 탈보호되고(예를 들어, 액체 암모니아 중에서 나트륨 금속으로), HCl로 처리되어 스피로-치환된 트립타민 히드로클로라이드(35)를 수득할 수 있다.

반응식 12

반응식 13에 도시된 바와 같이, 치환된 트립타민(38, X = NR⁹)은 3-인돌릴아세토니트릴(36, X = NR⁹)의 알데히드와의 크노에베나겔(Knoevenagel) 축합 반응에 의해 제조되어 아크릴로니트릴(37, X = NR⁹)을 수득할 수 있다. 이후, 예를 들어, 라니 니켈로의 환원, 및 HCl 처리에 의해 트립타민 히드로클로라이드(38)를 수득할 수 있다. 또한, 유사한 방법을 사용하여 유사체 벤조푸란-3-일 및 벤조[b]티오펜-3-일 에틸아민(38, X = O 또는 S)이 제조될 수 있다.

반응식 13

반응식 14는 아제핀(39)의 환원에 의한 헥사히드로아제피노 화합물(40)의 합성을 도시한 것이다. 예를 들어, 테트라히드로아제피노[4,5-b]인돌(39)(X = NR⁹)은 NaBH₃CN에 의해 환원되어 헥사히드로아제피노[4,5-b]인돌(40)을 형성할 수 있으며(Kuehne et al, (1985) J. Org. Chem . 50:919-924), 이는 친전자체, 예를 들어 아실 클로라이드로 처리되어 상응하는 아제핀 생성물(41)을 형성할 수 있다.

반응식 14

반응식 15는 헥사히드로아제피노 화합물(40)을 출발물질로 하는 다단계 반응 순서를 통한 5-에스테르(40)의 5-아미드(44)로의 전환을 도시한 것이다. 예를 들어, 테트라히드로아제피노[4,5-b]인돌(17, A = NR⁹)은 NaBH₃CN에 의해 환원되어 헥사히드로아제피노[4,5-b]인돌(40)을 형성할 수 있으며(Kuehne et al, (1985) J. Org. Chem . 50:919-924), 이는 다양한 아민으로 처리되어 상응하는 아미드(42)르 형성할 수 있고, 이는 이후 친전자체, 예를 들어 아실 클로라이드와 반응하여 상응하는 아미드(43)를 형성할 수 있다. 이후, 아미드(43)의 t-부틸 히포클로리트로의 산화(Kuehne et al (1985) J. Org. Chem . 50:919-924)에 의해 아제핀 생성물(44)을 형성할 수 있다.

반응식 15

5-에스테르기 변환을 위한 보다 일반적인 방법이 반응식 16에 도시된다. 아제핀(41)은 비누화되어 각각의 산(45)을 형성할 수 있다. 친핵체 RBH(즉, 알코올, 페놀, 아민, 티올)는 예를 들어 카르보닐디이미다졸(CDI)을 사용하여 산(45)과 커플링되고, 이어서 t-부틸 히포클로리트로의 산화에 의해 아제핀(47)을 형성할 수 있다.

반응식 16

헤테로시클릴기는 산(45)으로부터 5-위치에 도입될 수 있다. 예를 들어, 반응식 17에 도시된 바와 같이, 옥사졸린은 각각의 아미노 알코올 및 산(45)으로부터 아미드(49)를 형성시키므로써 제조될 수 있다. 이후, 형성된 아미드(49)는 예를 들어, 티오닐 클로라이드로의 처리 후 강염기로의 처리에 의해 고리화되어 상응하는 헤테로사이클(51)을 형성할 수 있다. 중간체(50)(분리되지 않음)의 할로겐화 및 후속되는 탈수소할로겐화가 상기 반응 조건 하에서 일어날 수 있다. 유사한 반응이 다른 헤테로사이클, 즉, 이미다졸린 및 티아졸린에 대해 예상될 수 있다. 또한, 추가의 산화에 의해 상응하는 헤테로방향족 생성물, 예를 들어 옥사졸을 수득할 수 있다.

반응식 17

아제핀(17)의 5-에스테르기는 가수분해되어 5-카르복실산(53)을 수득할 수 있다. 그러나, 직접적인 가수분해는 5-카르복실산(53)을 낮은 수율로 형성한다. 따라서, 반응식 18에 도시된 바와 같이, 아제핀(17)은 3-Boc-보호된 화합물(52)로 변환되고, Boc 제거를 위한 표준 염기성 조건 하에서 가수분해되어 산(53)을 형성할 수 있다.

반응식 18

반응식 19에 도시된 바와 같이, 아제핀(17)은 로손 시약(Lawesson's reagent)으로 처리되어(Curphey, et al, J. Org . Chem . 2002, 67, 6461-6473), O-알킬 티오에스테르(54)를 형성할 수 있으며, 이는 예를 들어 아실화되어 아제핀 생성물(55)을 형성할 수 있다.

반응식 19

반응식 20은 3-알킬/아릴기의 혼입을 도시한 것이다. 예를 들어, 아제핀(17)은 염기, 예를 들어, NaH로 처리된 후, 알킬 할라이드(R³A)로 처리되어 3-알킬 아제핀(18)을 수득할 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴기(R³)는 중간체(41)과 보론산과의 커플링을 통해 도입되고(Lam, et al, Tetrahedron Lett . 2001, 42, 3415-3418), 이어서 중간체(41)의 산화에 의해 상응하는 아제핀 생성물(56)을 형성할 수 있다.

반응식 20

2-치환된 아제핀(57)의 유도체화가 반응식 21에 도시된다. 디에스테르(57)는 부분적으로 가수분해되어 산(58)을 형성하고, 이는 예를 들어 CDI를 사용하여 아미드(59)로 변환될 수 있다. 중간체(59)는 친전자체, 예를 들어 아실 클로라이드의 첨가에 의해 추가로 치환되어 상응하는 디아미드(60)를 형성할 수 있다.

반응식 21

반응식 22에 나타낸 바와 같이, 알코올 (61)은 친전자체 (예를 들면, 아실 클로라이드, 클로로포르메이트 또는 이소시아네이트)를 첨가하므로써 유도될 수 있다. 예를 들어, 알코올 (61)은 염기의 존재하에 에스테르화되어 디에스테르 (62)를 수득할 수 있으나, 디에스테르-아미드 (63)을 함유하는 혼합물을 초래할 것이다.

반응식 22

반응식 23에 나타낸 바와 같이, 1-옥소아제핀 (65)은 다른 작용기의 도입을 위한 중요한 중간체로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 아제핀 (64)은 예를 들어 DDQ와 함께 산화되어 1-옥소아제핀 (65)을 수득할 수 있으며, 이는 환원되어 상응하는 알코올 (66)을 수득할 수 있다. 알코올 (66)을 트리플루오로메탄술폰산 무수물로 처리한 후 친핵체 RYH (알코올, 티올, 아민, 히드록실아민 및 히드라진)을 첨가하여 상응하는 아제핀 생성물 (67)을 수득할 수 있다.

반응식 23

마찬가지로, 반응식 24에 나타낸 바와 같이, 1-옥소아제핀 (65)은 산-촉매작용하에서 에틸렌 글리콜로 처리되어 환형 아세탈 (68)을 형성할 수 있다. 또한, 1-옥소아제핀 (65)은 아민, 히드록실아민 및 히드라진으로 처리되어 이민 (69, YR=NR¹⁵), 옥심 (69, YR=NOR¹⁴) 및 히드라존 (69, YR=NNR¹⁵R¹⁶)을 각각 수득할 수 있다. 더욱이, 1-옥소아제핀 (65)은 비티히(Wittig) 또는 호너-워즈워스-엠몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 반응을 수행하여 외향 고리 알킬리덴 (69, 예를 들어 YR=CRR')을 수득할 수 있다 [Maercker (1965) Org. React. 14:270-490; Wadsworth, Jr. (1977) Org. React. 25:73-253].

반응식 24

반응식 25에 나타낸 바와 같이, 인돌 고리 상의 치환기는 예를 들어, 상응하는 아릴 브로마이드 (71)로부터 스즈키(Suzuki) 교차 커플링 및 아릴 아민화 반응에 의해 도입될 수 있다. 브로모-치환된 인돌 (71)은 NBS와, 또는 상업적으로 입수가능한 트립타민으로부터 인돌 (70)의 직접 브롬화에 의해 제조될 수 있다.

이러한 중간체 (71)는, 붕산과 함께 스즈키 교차 커플링 반응에서 사용되어 예를 들어 아릴-치환된 생성물 (72, R⁸=아릴)을 수득할 수 있으며, 아릴 아민화 반응 (Wolfe, et al, J. Org. Chem. 2000, 65, 1144-1157)에서 사용되어 아미노-치환된 생성물 (72, R⁸=NR²⁸R²⁹)을 수득할 수 있다.

반응식 25

반응식 26에 나타낸 바와 같이, 다른 작용기로의 변형은 예를 들어, 아제핀 (73)의 인돌 고리 상에서 달성될 수 있다. 아제핀 (73)의 산소, 황 또는 질소 함유 치환기 상의 보호기, 예를 들어 알킬 및 아릴기는 적절한 조건하에서 제거되어 아제핀 (74)을 수득할 수 있다. 아제핀 (74)을 친전자체, 예를 들어 카르바모일 클로라이드로 처리하여 상응하는 아제핀 (75)을 수득할 수 있으며, 치환기 R⁸는 대표적인 예로 C(O)NR²⁴R²⁵이다.

반응식 26

반응식 27에 나타낸 바와 같이, 아제핀 (76)의 6N-위치의 치환기는 예를 들어 염기 및 알킬 할라이드와 알킬화에 의해 도입되어 상응하는 아제핀 (77)을 수득할 수 있다.

반응식 27

D. 약제 조성물의 제형

본원에서 제공되는 약제 조성물은 파르네소이드(farnesoid) X 수용체 및/또는고아핵 수용체 활성을 포함하는, 핵수용체 활성과 관련된 하나 이상의 질병 또는 질환의 증세의 예방, 치료 또는 개선에 유용한, 치료학적으로 유효량의 본원에서 제공되는 하나 이상의 핵수용체 활성 조절제를 함유한다. 이러한 질병 또는 질환은 고콜레스테롤혈증, 고지방단백혈증, 고중성지방혈증, 지방이상증, 고혈당증, 당뇨병, 고지혈증, 죽상경화 질병 발생, 담석 질병, 여드름, 여르름 형태 피부 병태, 타입 II 당뇨병, 파킨스병, 암, 알츠하이머병, 염증, 면역학적 질환, 지질 질환, 비만, 섭동된 피부 장벽 작용에 의해 특징되는 병태, 고지질혈증, 쓸개즙정체, 말초 폐쇄병, 허혈 뇌졸중, 표피 또는 점막의 방해받는 분화 또는 과다 증식의 병태, 및 심장혈관 질병을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 본원에서 제공되는 약제 조성물은 핵수용체과 직접적으로 관련되지 않은 하나 이상의 질병 또는 질환의 증세의 예방, 치료 또는 개선에 유용한, 치료학적으로 유효량의 하나 이상의 본원에서 제공되는 핵수용체 활성 조절제를 함유하며, 질병 또는 질환의 합병증은 청구되는 화합물 및 조성물로 치료가능하다. 제한되지 않는 예로서, 낭포 섬유증은 핵수용체 활성과 통상적으로 관련되지 않으나, 쓸개즙정체를 유발시킬 수 있으며, 이는 본 발명의 화합물 및 조성물로 치료될 수 있다.

조성물은 본원에서 제공되는 하나 이상의 화합물을 함유한다. 화합물은 바람직하게는 적절한 약제학적 조제물, 예를 들어, 경구 투여를 위한 용액, 현탁액, 정제, 분산성 정제, 환제, 캡슐, 분말제, 서방출 제형 또는 엘릭시르, 또는 비경구 투여를 위한 멸균 용액 또는 현탁액, 및 경피 패취 조제물과 건조 분말 흡입제로 제형화된다. 통상적으로, 상술된 화합물은 당해 분야에 널리 공지된 기술 및 과정을 이용하여 약제 조성물로 제형화된다 [참조, Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, Fourth Edition 1985, 126].

조성물에서, 유효 농도의 하나 이상의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 유도체는 적절한 약제학적 담체 또는 비히클과 혼합된다. 화합물은 상술된 바와 같이, 상응하는 염, 에스테르, 에놀 에테르 또는 에스테르, 산, 염기, 용매화물, 수화물 또는 제형화되기 전의 프로드러그(prodrug)로서 유도화될 수 있다. 조성물에서 화합물의 농도는 투여시에 핵수용체 활성과 관련되거나 핵수용체 활성이 포함되는 하나 이상의 질병 또는 질환의 증세를 치료, 예방 또는 개선시키는 양을 전달하는데 효과적이다. 이러한 질병 또는 질환은 고콜레스테롤혈증, 고지방단백혈증, 고중성지방혈증, 지방이상증, 고혈당증, 당뇨병, 고지혈증, 죽상경화 질병 발생, 담석 질병, 여드름, 여르름 형태 피부 병태, 타입 II 당뇨병, 파킨스병, 암, 알츠하이머병, 염증, 면역학적 질환, 지질 질환, 비만, 섭동된 피부 장볍 작용에 의해 특징되는 병태, 고지질혈증, 쓸개즙정체, 말초 폐쇄병, 허혈 뇌중풍, 표피 또는 점막의 방해받는 분화 또는 과다 증식의 병태를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

통상적으로, 조성물은 단일 용량 투여용으로 제형화된다. 조성물을 제형화하기 위하여, 중량분율의 화합물은 치료되는 병태가 경감되거나 개선되는 유효 농도로 선택된 비히클에 용해되거나, 현탁되거나, 분산되거나 다른 방법으로 혼합된다. 본원에서 제공되는 화합물을 투여하기에 적절한 약제학적 담체 또는 비히클은 당업자에게 특정 투여 모드에 적합한 것으로 공지된 임의의 담체를 포함한다.

또한, 화합물은 조성물 중에 단독의 약제학적 활성 성분으로서 제형화될 수 있거나 다른 활성 성분과 결합될 수 있다. 조직-타겟 리포솜, 예를 들어 종양-타겟 리포솜을 포함하는 리포소말 현탁액은 또한 약제학적으로 허용되는 담체로서 적절할 수 있다. 이는 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 리포솜 제형은 미국특허 제4,522,811호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 요약하면, 리포솜, 예를 들어 다층판 소포(MLV's)는 플라스크 안쪽에 달걀 포스파티딜 콜린 및 뇌 포스파티딜 세린 (7:3 몰비)로 건조시키므로써 형성될 수 있다. 2가 양이온이 부족한 인산 완충 살린 (PBS) 중 본원에서 제공되는 화합물의 용액이 첨가되고 지질 필름이 분산될 때까지 플라스크를 흔든다. 얻어진 비히클은 세척되어 비캡슐화된 화합물을 제거하고, 원심분리하여 펠렛화시킨 후 PBS 중에 다시 현탁시킨다.

활성 화합물은 치료할 환자에게 요망되지 않는 부작용이 존재하지 않는 치료학적으로 유용한 효과를 나타내는데 충분한 양으로 약제학적으로 허용되는 담체에 포함된다. 치료학적으로 유효한 농도는 본원, 및 국제특허출원 제99/27365호 및 제00/25134호에 기술된 시험관내 및 생체내 시스템을 사용하여 화합물을 시험하므로써 경험적으로 결정될 수 있으며, 이로부터 인간에 대한 투여량을 추정한다.

약제 조성물 중 활성 화합물의 농도는 활성 화합물의 흡수, 비활성 및 분비 율, 화합물의 물리화학적 특성, 투약 계획, 투여되는 양 및 당업자에게 공지된 다른 인자에 따를 것이다. 예를 들어, 전달되는 양은 본원에서 기술된 바와 같이, 핵수용체 활성과 관련되거나 핵수용체 활성이 포함되는 하나 이상의 질병 또는 질환의 증세를 개선시키기에 충분한 것이다.

통상적으로, 치료학적으로 유효 용량은 약 0.1 ng/ml 내지 약 50 내지 100 ㎍/ml의 활성 성분의 혈청 농도를 생산할 것이다. 약제 조성물은 통상적으로 하루에 체중 1 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 2000 mg의 화합물의 용량을 제공할 것이다. 약제학적 투약 단위 형태는 투약 단위 형태 당 약 1 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 10 내지 약 500 mg의 필수 활성 성분 또는 필수 성분의 조합을 제공하도록 제조된다.

활성 성분은 한번에 투여될 수 있거나, 시간 간격으로 투여되도록 수회의 보다 작은 용량으로 나누어질 수 있다. 정확한 용량 및 치료 시간은 치료되는 질병의 함수이고, 공지된 시험 프로토콜을 이용하거나 시험관내 또는 생체내 시험 데이타로부터 추정하므로써 경험적으로 결정될 수 있는 것으로 사료된다. 농도 및 용량치는 또한 완화되는 병태의 정도에 따라 달라질 수 있는 것으로 알려져 있다. 또한 임의의 특정 피검체에 대해, 특정 투약법은 개별적인 필요 및 조성물을 투여하거나 이의 투여를 관리하는 사람의 전문적인 판정에 따라 시간에 걸쳐 조절될 수 있으며, 본원에 따른 농도 범위는 단지 예시적인 것으로 청구되는 조성물의 범위 또는 실시를 한정하려고 의도되지 않는 것으로 사료된다.

약제학적으로 허용되는 유도체는 산, 염기, 에놀 에테르 및 에스테르, 염, 에스테르, 수화물, 용매화물 및 프로드러그 형태를 포함한다. 유도체는 약물 동력학 성질이 상응하는 중성 화합물에 비해 우수한 것으로 선택된다.

따라서, 유효한 농도 또는 양의 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체는 전신, 국소 또는 국부 투여에 적절한 약제학적 담체 또는 비히클과 혼합되어 약제 조성물을 형성한다. 화합물은 본원에서 기술된 바와 같이, 핵수용체 활성과 관련되거나 핵수용체 활성이 포함되는 하나 이상의 질병 또는 질환의 증세를 개선하거나, 이를 치료하거나 예방하는데 유용한 양으로 포함된다. 조성물 중 활성 성분의 농도는 활성 화합물의 흡수, 비활성, 분비율, 투약 계획, 투여되는 양, 특정 제형 및 당업자에게 공지된 다른 인자에 따를 것이다.

조성물은 경구적, 비경구적, 직장적, 국소적 및 국부적 경로를 포함하는 적절한 경로에 의해 투여되도록 의도된다. 경구 투여에 대해, 캡슐 및 정제는 현재 바람직하다. 조성물은 액체, 반액체 또는 고체형이고, 각각의 투여 경로에 대해 적절한 방식으로 제형화된다. 바람직한 투여 모드는 비경구 및 경구 투여 모드를 포함한다. 경구 투여는 현재 가장 바람직하다.

비경구, 진피내, 피하, 또는 국소 적용을 위해 사용되는 용액 또는 현탁액은 임의의 하기 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예를 들어 주사용 물, 살린 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항균제, 예를 들어 벤질 알코올 및 메틸 파라벤스; 항산화제, 예를 들어 아스코브산 및 중아황산 나트륨; 킬레이트제, 예를 들어 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA); 완충제, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트; 및 삼투성 조절제, 예를 들어 나트륨 클로라이드 또는 덱스트로즈. 비경구 조제물은 유리, 플라스틱 또는 기타 적절한 물질로 제조된 앰플, 분산성 시린지 또는 다중 투여 바이알에 포함될 수 있다.

실제로, 화합물이 불충분한 용해도를 나타내는 경우, 화합물 용해시키기 위한 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 공지된 것이며, 조용제, 예를 들어 디메틸술폭사이드 (DMSO)를 사용하거나, 계면활성제, 예를 들어 트윈(TWEEN®)을 사용하거나, 수성 나트륨 비카르보네이트 중에 용해를 사용함을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 화합물의 유도체, 예를 들어 화합물의 프로드러그는 또한 유효한 약제 조성물을 제형화하는데 사용될 수 있다.

화합물을 혼합하거나 첨가한 후에, 얻어진 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀션 등일 수 있다. 얻어진 혼합물의 형태는 의도된 투여 모드 및 선택된 담체 또는 비히클 중 화합물의 용해도를 포함하는 다수의 인자에 따른다. 유효 농도는 치료되는 질병, 질환 또는 병태의 증세를 개선시키는데 충분하며, 경험적으로 결정될 수 있다.

약제 조성물은 적절한 양의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 함유하는 단위 투여 형태, 예를 들어 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 및 경구 용액 또는 현탁액, 및 오일-물 에멀젼으로 인간 및 동물에게 투여되도록 제공된다. 약제학적 치료 활성 화합물 및 이의 유도체는 통상적으로 단위 투약 형태 또는 다중 투약 형태로 제형화되고 투여된다. 본원에서 사용되는 단위 투약 형태는 인간 및 동물 피검체에 적절한 물리적으로 별도의 단위를 칭하며 당업계에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장된다. 각각의 단위 투약은 요망되는 약제학적 담체, 비히클 또는 희석제와 관련하여 요망되는 치료 효과를 나타내기에 충분한 미리결정된 양의 치료학적 활성 화합물을 함유한다. 단위 투약 형태의 예는 앰플 및 시린지, 및 개별적으로 포장된 정제 또는 캡슐을 포함한다. 단위 투약 형태는 일부씩 또는 여러번 투여될 수 있다. 다중 투약 형태는 분리된 단위 투약 형태로 투여되도록 단일 용기에 포장된 수개의 동일한 단위 투약 형태이다. 다중 투약 형태의 예는 바이알, 정제 또는 캡슐 병, 또는 파인트 또는 갤론의 병을 포함한다. 그 결과, 다중 투약 형태는 포장시 분리되지 않는 여러개의 단위 투약이다.

조성물은 활성 성분과 함께, 희석제, 예를 들어 락토즈, 수크로즈, 디칼슘 포스페이트, 또는 카르복시메틸셀룰로즈; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 탈크; 및 결합제, 예를 들어 전분, 천연 검, 예를 들어 검 아카시아 젤라틴, 글루코즈, 당밀, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈 및 이의 유도체, 포비돈, 크로스포비돈 및 당업자에게 공지된 기타 결합제를 함유할 수 있다. 액상의 약제학적으로 투여가능한 조성물은 예를 들어, 상기에서 규정된 바와 같은 활성 화합물 및 임의의 약제학적 보조제를 담체, 예를 들어 물, 염수, 수성 덱스트로즈, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 등에 용해시키거나, 분산시키거나 다른 방법으로 혼합시켜 용액 또는 분산액을 형성시키므로써 제조될 수 있다. 요망되는 경우, 투여되는 약제 조성물은 또한 소량의 비독성 보조 물질, 예를 들어 습윤제, 에멀젼화제, 또는 가용화제, pH 완충제 등, 예를 들어, 아세테이트, 나트륨 시트레이트, 시클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 트리에탄올아민 올레이트 및 기타 제제를 함유할 수 있다. 투약 형태를 제조하는 실제 방법은 공지된 것이거나 당업자에게 자명할 것이다 [참조, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 15th Edition, 1975]. 하여튼, 투여되는 조성물 또는 제형은 치료할 피검체의 증세를 완화시키기에 충분한 양으로 다소의 활성 화합물을 함유할 것이다.

0.005% 내지 100%의 활성 성분을 함유하고 나머지가 비독성 담체로 이루어진 투약 형태 또는 조성물이 제조될 수 있다. 경구 투여를 위한, 약제학적으로 허용되는 비독성 조성물은 일반적으로 사용되는 임의의 부형제, 예를 들어, 약제학적 등급의 만니톨, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 셀룰로즈 유도체, 나트륨 크로스카르멜로즈, 글루코즈, 수크로즈, 마그네슘 카르보네이트 또는 나트륨 사카린을 도입하므로써 형성된다. 이러한 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 분말 및 서방출 제형, 예를 들어 임플란트 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템 및 생분해성, 생체적합성 중합체, 예를 들어 콜라겐, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리언하이드리드, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이들 조성물을 제조하기 위한 방법은 당업자에게 공지된 것이다. 고려되는 조성물은 0.001% 내지 100%, 바람직하게는 0.1 내지 85%, 통상적으로 75 내지 95%의 활성 성분을 함유할 수 있다.

활성 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 유도체는 몸체로부터 빠르게 제거됨을 막기 위한 담체, 예를 들어 시간형 방출 제형 또는 코팅과 함께 제조될 수 있다. 조성물은 요망되는 성질의 조합을 얻기 위하여 다른 활성 화합물을 포함할 수 있다. 본원에서 제공되는 화합물 또는 본원에서 기술된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 유도체는 또한 유리하게는 치료학적 또는 예방적 목적으로 일반적인 분야에서 공지된 다른 약리학적 제제를 상기에서 언급된 하나 이상의 질병 또는 의학적 병태, 예를 들어 핵수용체 활성과 관련되거나 핵수용체 활성이 포함되는 질병 또는 질환을 치료하는 수치로 함께 투여될 수 있다. 이러한 조합 치료법은 본원에서 제공되는 조성물 및 치료 방법의 또다른 양태를 구성하는 것으로 이해된다.

1. 경구 투여용 조성물

경구 약제 투약 형태는 고체, 젤 또는 액체 중 하나이다. 고체 투약 형태는 정제, 캡슐, 과립, 및 대량 분말이다. 경구 정제의 타입은 장용제피, 당용제피 또는 막용제피일 수 있는, 압축된 저작가능한 로젠지 및 정제를 포함한다. 캡슐은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있으며, 과립 및 분말은 비발포성 또는 발포성 형태로 당업자에게 공지된 다른 성분과 조합하여 제공될 수 있다.

특정 구체예에서, 제형은 고체 투약 형태, 바람직하게는 캡슐 또는 정제이다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키(troche) 등은 임의의 하기 성분 또는 유사한 특성의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 유동화제, 감미제, 및 착향제.

결합제의 예는 미세결정성 셀룰로즈, 검 트래거캔스, 글루코즈액, 아카시아 점액, 젤라틴액, 수크로즈 및 전분 페이스트를 포함한다. 윤활제는 활석, 전분, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 석송속 및 스테아르산을 포함한다. 희석제는 예를 들어 락토즈, 수크로즈, 전분, 고령토, 염, 만니톨 및 디칼슘 포스페이트를 포함한다. 유동화제는 콜로이드성 실리콘 디옥사이드를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 붕해제는 크로스카르멜로즈 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 알긴산, 옥수수 전분, 감자 전분, 벤토나이트, 메틸셀룰로즈, 아가(agar) 및 카르복시메틸셀룰로즈를 포함한다. 착색제는 예를 들어, 임의의 입증된 수용성 FD 및 C 염료, 이의 혼합물; 및 알루미나 수화물에 현탁된 수불용성 FD 및 C 염료를 포함한다. 감미제는 수크로즈, 락토즈, 만니톨 및 인공 감미제, 예를 들어 사카린, 및 임의의 수개의 분무 건조된 향료를 포함한다. 착향제는 열매와 같은 식물로부터 추출된 천연 향료 및 유쾌한 감각을 만드는 화합물, 예를 들어 페파민트 및 메틸 살리실레이트 (그러나, 이에 제한되지 않음)의 합성 배합물을 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우랄 에테르를 포함한다. 구토제-코팅은 지방산, 지방, 왁스, 셀락(shellac), 암모니아화된 셀락 및 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트를 포함한다. 필름 코팅은 히드록시에틸셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트를 포함한다.

경구 투여가 요망되는 경우, 화합물은 조성물에 위의 산성 환경으로부터 이를 보호하도록 제공될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 위에서 상태를 유지하고 대장에서 활성 성분을 방출하는 장용피로 제형화될 수 있다. 또한 조성물은 제산제 또는 다른 성분과의 조합으로 제형화될 수 있다.

투약 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 타입의 물질에 추가로, 액체 담체, 예를 들어 지방유를 함유할 수 있다. 또한, 투약 단위 형태는 투약 단위의 물리적 형태을 변경하는 다양한 기타 물질, 예를 들어 당 및 다른 장 제제의 코팅을 함유할 수 있다. 또한, 화합물은 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 살수제, 츄잉검 등의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은 활성 화합물 이외에, 감미제 및 특정 방부제와 같은 수크로즈, 염료 및 착색제 및 향료를 함유할 수 있다.

또한, 활성 물질은 요망되는 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 물질, 또는 요망되는 작용을 보강하는 물질, 예를 들어 제산제, H2 차단제, 및 이뇨제와 혼합될 수 있다. 활성 성분은 본원에서 기술된 바와 같은 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 유도체이다. 보다 높은 농도, 약 98 중량%의 활성 성분이 포함될 수 있다.

정제에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 착향제 및 습윤제이다. 장용제피 정제는 장-코팅으로 인해 위산 작용에 영향을 받지 않으며 중성 또는 알칼리성 대장에서 용해되거나 붕해된다. 당용제피 정제는 상이한 약제학적으로 허용되는 물질 막이 적용되는 압착된 정제이다. 막용제피 정제는 중합체 또는 다른 적절한 코팅으로 코팅된 압착된 정제이다. 다중 압축된 정제는 종래 언급된 약제학적으로 허용되는 물질을 사용하여 한번을 초과하는 압착 주기에 의해 제조된 압착된 정제이다. 또한, 착색제는 상기 투약 형태에 사용될 수 있다. 착향제 및 감미제는 압착된 정제, 당-코팅된, 다중 압착되고 저작가능한 정제에 사용된다. 착향제 및 감미제는 특히 저작가능한 정제 및 로젠지의 제형에 유용하다.

액체 경구 투약 형태는 수용액, 에멀젼, 현탁액, 용액 및/또는 비발포성 과립으로부터 재구성된 현탁액 및 발포성 과립으로부터 재구성된 발포성 조제물을 포함한다. 수용액은 예를 들어 엘릭시르 및 시럽을 포함한다. 에멀젼은 수중유 또는 유중수 중 하나이다.

엘릭시르는 맑고 가당된 알코올성 조제물이다. 엘릭시르에서 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 용매를 포함한다. 시럽은 농축된 당 수용액, 예를 들어 수크로즈이며, 방부제를 함유할 수 있다. 에멀젼은 하나의 액체가 다른 액체를 통하여 작은 소구체의 형태로 분산되는 이상(two-phase) 시스템이다. 에멀젼에서 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 비수성 액체, 에멀젼제 및 방부제이다. 현탁액은 약제학적으로 허용되는 현탁 제제 및 방부제를 사용한다. 액체 경구 투약 형태로 재구성되는 비발포성 과립에 사용되는 약제학적으로 허용되는 물질은 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함한다. 액체 경구 투약 형태로 재구성되는 발포성 과립에 사용되는 약제학적으로 허용되는 물질은 유기산 및 이산화탄소의 소스를 포함한다. 착색제 및 착향제는 상기 모든 투약 형태에서 사용된다.

용매는 글리세린, 소르비톨, 에틸 알코올 및 시럽을 포함한다. 방부제의 예는 글리세린, 메틸 및 프로필파라벤, 벤조산, 나트륨 벤조에이트 및 알코올을 포함한다. 에멀젼에서 사용되는 비수성 액체의 예는 미네랄 오일 및 목화씨유를 포함한다. 에멀젼 제제의 예는 젤라틴, 아카시아, 트래거캔스, 벤토나이트, 및 계면활성제, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트를 포함한다. 현탁제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 펙틴, 트래거캔스, 비검(Veegum) 및 아카시아를 포함한다. 희석제는 락토즈 및 수크로즈를 포함한다. 감미제는 수크로즈, 시럽, 글리세린 및 인공 감미제, 예를 들어 사카린을 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르를 포함한다. 유기산은 시트르산 및 타르타르산을 포함한다. 이산화탄소의 소스는 나트륨 비카르보네이트 및 나트륨 카르보네이트를 포함한다. 착색제는 임의의 입증된 수용성 FD 및 C 염료, 및 이의 혼합물을 포함한다. 착향제는 열매와 같은 식물로부터 추출된 천연 향료 및 유쾌한 풍미 감각을 만드는 화합물의 합성 배합물을 포함한다.

고체 투약 형태에 대해, 예를 들어, 프로필렌 카르보네이트, 식물성 오일 또는 트리글리세라이드 중의 용액 또는 현탁액은 바람직하게는 젤라틴 캡슐에 밀봉된다. 이러한 용액, 및 이의 제법 및 캡슐화는 미국특허 제4,328,245호; 제4,409,239호; 및 제4,410,545호에 기술되어 있다. 액체 투약 형태에 대해, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액은 투여를 위해 용이하게 측정될 수 있는 충분한 양의 약제학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들어 물에 희석될 수 있다.

대안적으로는, 액체 또는 반고체 경구 제형은 활성 화합물을 식물성 오일, 글리콜, 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜 에스테르 (예를 들어, 프로필렌 카르보네이트) 및 기타 담체에 용해시키거나 분산시키고, 이러한 용액 또는 현탁액을 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 껍질에 밀봉시키므로써 제조될 수 있다. 다른 유용한 제형은 미국특허 Re 28,819호 및 제4,358,603호에 따른 제형을 포함한다. 요약하면, 이러한 제형은 본원에서 제공되는 화합물, 1,2-디메톡시메탄, 디글림, 트리글림, 테트라글림, 폴리에틸렌 글리콜-350-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-550-디메틸 에테르, 폴리에틸렌 글리콜-750-디메틸 에테르(여기서, 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균분자량이다)를 포함하는 (그러나 이에 제한되지 않는) 디알킬화된 모노- 또는 폴리-알킬렌글리콜, 및 하나 이상의 항산화제, 예를 들어 부틸화된 히드록시톨루엔 (BHT), 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 히드로퀴논, 히드록시코우마린스, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 소르비톨, 인산, 티오디프로피온산 및 이의 에스테르, 및 디티오카르바메이트를 함유하는 제형을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

다른 제형은 약제학적으로 허용되는 아세탈을 함유하는 알코올성 수용액을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 제형에서 사용되는 알코올은 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함하는 (그러나, 이에 제한되지 않는) 하나 이상의 히드록실기를 갖는 임의의 약제학적으로 허용되는 수혼화성 용매이다. 아세탈은 보다 저급의 알킬 알데히드의 디(보다 저급의 알킬) 아세탈, 예를 들어 아세트알데히드 디에틸 아세탈을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

모든 구체예에서, 정제 및 캡슐 제형은 활성 성분의 변형 또는 천천히 용해시키기 위하여 당업계에 공지된 기술로서 코팅될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 이들은 통상적인 장에서 소화될 수 있는 코팅, 예를 들어 페닐살리실레이트, 왁스 및 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트로 코팅될 수 있다.

2. 주사가능한 용액 및 에멀젼

일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의해 특징되는 비경구 투여는 본원에서 또한 고려된다. 주사제는 액체 용액 또는 현택액, 주사전에 액체 중에 용해시키거나 현탁시키기에 적절한 고체 형태 또는 에멀젼과 같은 통상적인 형태로 제조될 수 있다. 적절한 부형제는, 예를 들어 물, 염수, 덱스트로즈, 글리세롤 또는 에탄올이다. 또한, 요망되는 경우, 투여되는 약제 조성물은 소량의 비독성 보조 물질, 예를 들어 습윤제 또는 에멀젼화제, pH 완충제, 안정화제, 용해도 개선제, 및 기타 제제, 예를 들어 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트 및 시클로덱스트린을 함유할 수 있다.

일정한 수준의 용량을 유지하는 서방출 또는 지속방출 시스템의 주입(참조 미국특허 제3,710,795호)은 또한 본원에서 고려된다. 요약하면, 본원에서 제공되는 화합물은 고체 내부 메트릭스, 예를 들어, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화되거나 비가소화된 폴리비닐클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예를 들어 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 하이드로젤 , 콜라겐, 가교된 폴리비닐알코올 및 가교된 부분적으로 수화된 폴리비닐 아세테이트에 분산되며, 즉 신체 유체에서 불용성인 외피 중합체 막, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염화된 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트와의 비닐클로라이드 공중합체, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알코올 공중합체, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알코올 삼원중합체, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 공중합체의 의해 둘러싸여진다. 화합물은 방출 속도 조절 단계에서 중합체 막의 외피를 통하여 확산한다. 이러한 비경구 조성물에 함유되는 활성 화합물의 백분율은 이의 특정 특성, 및 화합물의 활성 및 피검체의 요구에 크게 따른다.

조성물의 비경구 투여는 정맥, 피하 및 근육내 투여를 포함한다. 비경구 투여을 위한 조제물은 주사를 위한 멸균 용액, 피하 정제를 포함하는 사용전에 용매와 조합되는 멸균 건조 용융성 산물, 예를 들어 동결건조된 분말, 주사를 위한 멸균 현탁액, 사용전에 비히클과 조합되는 멸균 건조 불용성 산물 및 멸균 에멀젼을 포함한다. 용액은 수성 또는 비수성 중 하나일 수 있다.

정맥으로 주사하는 경우, 적절한 담체는 생리학적 염수 또는 인산 완충 살린 (PBS), 및 농후제 및 용해제를 함유하는 용액, 예를 들어, 글루코즈, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜 및 이의 혼합물을 포함한다.

비경구 조제물에서 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항균제, 등장제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁제 및 분산제, 에멀젼제, 격리제 또는 킬레이트제 및 기타 약제학적으로 허용되는 물질을 포함한다.

수성 비히클의 예는 나트륨 클로라이드 주사액, 링거 주사액, 등장성 덱스트로즈 주사액, 멸균수 주사액, 덱스트로즈 및 락트화된 링거 주사액을 포함한다. 비수성 비경구 비히클은 식물성 기원의 고정유, 목화씨유, 옥수수 오일, 참깨 오일 및 땅콩 오일을 포함한다. 정균성 또는 정진균성 농도의 항균제는 페놀 또는 크레솔, 메르쿠리알, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-히드록시벤조산 에스테르, 티메로살, 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤즈토늄 클로라이드를 포함하는 다중 투약 용기에 포장된 비경구 조제물에 첨가되어야 한다. 등장제는 나트륨 클로라이드 및 덱스트로즈를 포함한다. 완충제는 포스페이트 및 시트레이트를 포함한다. 항산화제는 나트륨 비술페이트를 포함한다. 국소 마취제는 프로카인 염산을 포함한다. 현탁제 및 분산제는 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 에멀젼제는 폴리소르베이트 80 (TWEEN®80)을 포함한다. 금속이온의 격리제 또는 킬레이트제는 EDTA를 포함한다. 약제학적 담체는 또한 수혼화성 비히클용 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜 및 pH 조절용 수산화나트륨, 염산, 시트르산 또는 락트산을 포함한다.

약제학적 활성 화합물의 농도는 주사액이 요망되는 약리학적 효과를 나타낼 수 있는 유효량을 제공하도록 조절된다. 정확한 용량은 당업계에서 공지된 바와 같이 환자 또는 동물의 연령, 체중 및 상태에 따른다.

단위 투약 비경구 조제물은 앰플, 바이알 또는 바늘을 구비한 시린지에 패킹된다. 비경구 투여를 위한 모든 조제물은 당업계에서 공지되고 실행되는 바와 같이, 멸균되어야 한다.

실제적으로, 활성 화합물을 함유하는 멸균 수용액의 정맥내 또는 동맥내 주입은 효과적인 투여모드이다. 다른 구체예는 요망되는 약리학적 효과를 나타내는데 필수적으로 주사되는 활성 물질을 함유하는 멸균 수성 또는 오일성 용액 또는 현탁액이다.

주사제는 국소 및 전신 투여를 위해 고안된다. 통상적으로, 치료학적 유효량은 치료하는 조직에 약 0.1% w/w 내지 약 90% w/w 이상, 바람직하게는 1% w/w를 초과하는 활성 화합물의 농도로 함유되도록 제형화된다. 활성 성분은 한번 투여될 수 있거나 일정한 시간 간격으로 수회 보다 작은 용량으로 투여되도록 나누어질 수 있다. 정확한 용량 및 치료 기간은 치료되는 조직의 함수이며 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 생체내 또는 시험관내 시험 결과로부터 추정하므로써 경험적으로 결정될 수 있는 것으로 이해된다. 농도 및 용량치는 또한 치료되는 개체의 연령에 따라 변경될 수 있는 것으로 인식할 것이다. 또한 임의의 특정 피검체에 대해, 필요로하는 개체 및 특정 투약 법은 제형을 투여하거나 투여를 관리하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간적으로 조절될 수 있으며, 본원에 따른 농도 범위는 단지 예시적인 것으로 청구된 제형의 범위 또는 수행을 제한하려 의도되는 것은 아니다.

화합물은 미소화된 형태 또는 다른 적절한 형태로 현탁될 수 있거나 더욱 용해가능한 활성 산물 또는 프로드러그를 생성시키기 위해 유도화될 수 있다. 얻어진 혼합물의 형태는 의도된 투여 모드 및 선택된 담체 또는 비히클 중 화합물의 용해도를 포함하는 여러 인자에 따른다. 유효 농도는 병태의 증세를 완화시키기에 충분하며, 경험적으로 결정될 수 있다.

3. 동결건조된 분말

본원에서 또한 동결건조된 분말은 관심을 갖는데, 이는 용액, 에멀젼 및 다른 혼합물로서 투여하기 위해 재구성될 수 있다. 또한, 이는 고체 또는 젤로서 재구성되고 제형화될 수 있다.

멸균, 동결건조된 분말은 바람직하게는 본원에서 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 적절한 용매 중에 용해시키므로써 제조된다. 용매는 분말 또는 분말로부터 제조된 재구성된 용액의 안정성 또는 다른 약리학적 성분을 개선시키는 부형제를 함유할 수 있다. 사용될 수 있는 부형제는 덱스트로즈, 소르비탈, 프룩토즈, 옥수수 시럽, 자일리톨, 글리세린, 글루코즈, 수크로즈 또는 다른 적절한 제제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한 용매는 완충제, 예를 들어 시트레이트, 나트륨 또는 칼륨 포스페이트 또는 당업자에게 공지된, 통상적으로 약 중성 pH의 다른 완충제를 함유할 수 있다. 이후, 용액의 멸균 여과 이후 당업자에게 공지된 표준 조건 하에서 동결 건조는 요망되는 제형을 제공한다. 일반적으로, 얻어진 용액은 동결건조를 위해 바이알에 배분될 것이다. 각각의 바이알은 화합물이 단일 투약 (10 내지 1000 mg, 바람직하게는 100 내지 500 mg) 또는 다중 투약을 함유할 것이다. 동결건조된 분말은 적당한 조건, 예를 들어 약 4℃ 내지 실온에서 저장될 수 있다.

주입을 위해 물과 함께 동결건조된 분말의 재구성은 비경구 투여에 사용하기 위한 제형을 제공한다. 재구성을 위해서, 멸균된 물 또는 기타 적절한 담체의 ㎖ 당 약 1 내지 50 ㎎, 바람직하게는 5 내지 35 ㎎, 더욱 바람직하게는 약 9 내지 30 ㎎의 동결건조된 분말이 첨가된다. 정확한 양은 선택되는 화합물에 좌우된다. 상기량은 경험적으로 결정될 수 있다.

4. 국소 투여

국부 및 전신 투여를 위해 상기와 같이 국소용 혼합물이 제조된다. 생성된 혼합물은 용액, 현탁액, 에멀션 등일 수 있고, 크림, 겔, 연고, 에멀션, 용액, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크제(tincture), 페이스트, 포움, 에어로졸, 관주(irrigation), 스프레이, 좌약, 붕대, 피부용 패치 또는 국소 투여에 적합한 임의의 기타 제형으로 제형화된다.

본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체는 흡입과 같은 국소 적용을 위한 에어로졸로 제형화될 수 있다(참조 : U.S. Patent Nos. 4,044,126, 4,414,209, and 4,364,923, which describe aerosols for delivery of a steroid useful for treatment of inflammatory disease, particularly asthma). 기도 적용을 위한 이들 제형은 단독으로 또는 락토오스와 같은 비활성 담체와의 조합으로 분무기용 에어로졸 또는 용액의 형태일 수 있거나, 흡입용 마이크로파인(microfine) 분말로서 존재할 수 있다. 이러한 경우에, 상기 제형의 입자는 통상적으로 50 마이크론 미만, 바람직하게는 10 마이크론 미만의 직경을 지닌다.

상기 화합물은 국부 또는 국소 적용, 예를들어 피부 및 점막, 예를들어 안구에 대한 국소 적용을 위해 겔, 크림 및 로션으로 제형화될 수 있고, 안구 적용 또는 수조내(intracisternal) 또는 척추내 적용을 위해 제형화될 수 있다. 경피 전달, 및 안구 또는 점막층에 대한 투여, 또는 흡입 치료를 위해 국소 투여가 고려된다. 활성 화합물 단독 또는 기타 약제학적으로 허용되는 부형제와의 조합의 비(nasal) 용액이 또한 투여될 수 있다.

이들 용액, 특히 안과 용도의 용액은 적절한 염을 이용하여 pH가 약 5 내지 7인 0.01% 내지 10 %의 등장액으로 제형화될 수 있다.

5. 기타 경로의 투여를 위한 조성물

기타 경로의 투여, 예를들어 국소 적용, 피부용 패치, 및 직장 투여가 또한 본원에서 고려된다.

이오토포레틱(iotophoretic) 및 일렉트로포레틱(electrophoretic) 장치를 포함하는 피부용 패치는 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예를들어, 이러한 패치는 미국 특허 제6,267,983호, 제6,261,595호, 제6,256,533호, 제6,167,301호, 제6,024,975호, 제6,010,715호, 제5,985,317호, 제5,983,134호, 제5,948,433호 및 제5,860,957호에 기술되어 있다.

직장 투여를 위한 약제학적 복용 형태는 전신성 효과를 위해 직장용 좌약, 캡슐 및 정제이다. 직장 좌약은 본원에서 체온에서 용해되거나 연화되어 하나 이상의 약리학적으로 또는 치료적으로 활성인 성분을 방출하는, 직장으로 삽입하기 위한 고형체를 의미한다. 직장 좌약에서 사용되는 약제학적으로 허용되는 물질은 베이스(base) 또는 비히클 및 용해점을 상승시키기 위한 작용제이다. 베이스의 예에는 코코아 버터(테오브로마유), 글리세린-젤라틴, 카보왁스(carbowax)(폴리옥시에틸렌 글리콜) 및 모노-, 디- 및 지방산의 트리글리세라이드의 적절한 혼합물이 포함된다. 다양한 염기의 조합물이 사용될 수 있다. 좌약의 용융점을 상승시키기 위한 작용제에는 경랍이 포함된다. 직장 좌약은 압축 방법 또는 주조에 의해 제조될 수 있다. 직장 좌약의 통상적인 양은 약 2 내지 3 mg이다.

직장 투여를 위한 정제 및 캡슐은 경구 투여를 위한 제형에 관하여 동일한 약제학적으로 허용되는 물질 및 동일한 방법을 이용하여 제조된다.

6. 표적용 제형

본원에 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체는 또한 특정 조직, 수용체, 또는 치료받고자 하는 피검체의 신체의 기타 영역으로 표적화되도록 제형화될 수 있다. 다수의 이러한 표적 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 이러한 모든 표적 방법은 본원에서 즉석 조성물에 사용하는 것이 고려된다. 표적 방법의 비제한적인 예로서 미국 특허 제6,316,652호, 제6,274,552호, 제6,271,359호, 제6,253,872호, 제6,139,865호, 제6,131,570호, 제6,120,751호, 제6,071,495호, 제6,060,082호, 제6,048,736호, 제6,039,975호, 제6,04,534호, 제5,985,307호, 제5,972,366호, 제5,900,252호, 제5,840,674호, 제5,759,542호 및 제5,709,874호를 참조하라.

한 구체예에서, 조직 표적 리포솜, 예를들어 종양 표적 리포솜을 포함하는 리포솜 현탁액이 또한 약제학적으로 허용되는 담체로서 적합할 수 있다. 이들은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를들어, 리포솜 제형은 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 바에 따라 제조될 수 있다. 요컨대, 리포솜, 예를들어 다층소포(MLV)가 플라스크의 내부상에서 난(卵) 포스파티딜 콜린 및 뇌 포스파티딜 세린(7:3의 몰비)를 건조시킴으로써 형성될 수 있다. 2가의 양이온(PBS)이 결핍된 인산염완충식염수 중에 본원에서 제공된 화합물의 용액이 첨가되고 지질 필름이 분산될때까지 플라스크를 진탕시켰다. 생성된 비히클을 세척하여 캡슐화되지 않은 화합물을 제거하고, 원심분리하여 펠레트화시킨 후, PBS에 재현탁시켰다.

7. 제조 물품

화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체는 패킹 물질, 패킹 물질 내에서 파르네소이드 X 수용체 및/또는 고아핵 수용체를 포함하는 핵수용체의 활성을 조절하거나, 파르네소이드 X 수용체 및/또는 고아핵 수용체를 포함하는 하나 이상의 핵수용체의 증세, 매개된 질병 또는 질환, 또는 파르네소이드 X 수용체 및/또는 고아핵 수용체 활성을 포함하는 핵수용체 활성이 포함된 질병 또는 질환을 조절하는데 효과적인 본원에서 제공되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 함유하는 제조 물품으로서 패킹될 수 있으며, 화합물 또는 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체가 파르네소이드 X 수용체 및/또는 고아핵 수용체를 포함하는 핵수용체의 활성을 조절하거나, 파르네소이드 X 수용체 및/또는 고아핵 수용체를 포함하는 하나 이상의 핵수용체의 증세, 매개된 질병 또는 질환, 또는 파르네소이드 X 수용체 및/또는 고아핵 수용체 활성을 포함하는 핵수용체 활성이 포함된 질병 또는 질환을 치료, 예방 또는 개선시키는데 사용되도록 지시되는 라벨로 패키징될 수 있다.

본원에 제공된 제조 물품은 패키징 물질을 함유한다. 패키징 약제학적 생성물에 사용하기 위한 패키징 물질은 당업자에게 널리 공지되어 있다(참조 : U.S. Patent Nos. 5,323,907, 5,052,558 and 5,033,252). 약제학적 패키징 물질의 예는 블리스터 팩(blister pack), 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백(bag), 바이얼, 용기, 주사기, 병, 및 선택된 제형 및 소기 방식의 투여 및 치료에 적합한 임의의 패키징 물질을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본원에 제공된 화합물 및 조성물의 제형의 광범위한 배열은 파르네소이드 X 수용체 및/또는 고아핵 수용체 활성을 포함하는 핵 수용체 활성이 상기 증상 또는 원인에 대한 매개체 또는 기여체로서 관련되는 임의의 질환 또는 장애를 위한 다양한 치료제로서 간주된다.

E. 화합물의 활성 평가

파르네소이드 X 수용체 및/또는 고아핵 수용체를 포함하는 핵 수용체의 활성을 조절하는 생물학적 활성을 함유하는 화합물을 확인하기 위해서, 표준 생리학적, 약리학적 및 생화학적 방법으로 상기 화합물을 시험하는 것이 가능하다. 이러한 검정은, 예를들어 생화학적 검정, 예를들어 결합 검정, 형광 편극 검정, FRET 기재 보조활성인자 보충 검정(FRET based coactivator recruitment assay)(참조:Glickman et al., J. Biomolecular Screening, 7 No.1 3-10(2002)) 뿐만 아니라 코트랜스펙션(cotransfection) 검정, LBD-Gal 4 키메라의 용도 및 단백질-단백질 상호작용 검정을 포함하는 세포 기재 검정(참조 : Lehmann et al., J. Biol Chem., 272(6) 3137-3140(1997))을 포함한다.

상기 검정을 고속 방식으로 수행하는 것을 가능케 하는 고속 처리 스크리닝 시스템이 시판된다(참조 : Zymark Corp,. Hopkinton, MA; Air Technical Industries, Mentor, OH; Beckman Instruments Inc., Fullerton, CA; Precision Systems, Inc., Natick, MA). 통상적으로, 상기 시스템은 모든 샘플 및 시약이 파이페팅되고, 액체 분배가 일정 시각에 작동하는 인큐베이션, 및 검정에 적절한 검출기 내의 마이크로플레이트의 최종 판독을 포함하는 전체 공정이 자동화되어 있다. 이들 형태의 시스템은 고속 및 신속한 개시 뿐만 아니라 고도의 융통성 및 일대일맞춤성(customization)을 제공한다. 이러한 시스템의 제조자는 다양한 고속 시스템에 대한 상세한 프로토콜을 제공한다. 따라서, 예를들어 자이마크 코오퍼레이션(Zymark Corp.)은 유전자 전사, 리간드 결합 등의 조절을 검출하기 위한 스크리닝 시스템을 기술하는 기술적 게시물을 제공한다.

세척 또는 액체 분리 단계를 필요로 하지 않는 검정이 상기 고속 스크리닝 시스템에 바람직하고, 이는 생화학적 검정, 예를들어 형광 편극 검정(참조:Owicki, J., Biomol Screen 2000 Oct; 5(5):297), 신틸레이션근접검정(SPA, 참조:Carpenter et al., Methods Mol Biol 2002;190:31-49) 및 형광공명에너지전달(FRET) 또는 시간 분해 FRET 기재 보조활성인자 보충 검정(Mukherjee et al., J Steroid Biochem Mol Biol 2002 Jul;81(3)217-25;(Zhou et al., Mol Endocrinol. 1998 Oct;12(10):1594-604)을 포함한다. 일반적으로, 상기 검정은 전장의 수용체 또는 단리된 리간드 결합 도메인(LBD)를 이용하여 수행될 수 있다. 파르네소이드 X의 경우에서, LBD는 전장 서열중 244 내지 472 위치의 아미노산을 포함한다.

형광 라벨링된 리간드가 이용가능한 경우, 형광 편극 검정은 본 발명의 화합물에 의해 라벨 리간드의 트레이스(trace) 양의 치환의 결과로서 발생하는 형광 편극에서의 변화를 측정함으로써 관심 핵 수용체에 대한 화합물의 결합을 검출하는 방법을 제공한다. 게다가, 이러한 방법은 또한 관심 핵 수용체에 대한 리간드 결합을 검출하기 위해 관심 핵 수용체에 대한 형광 라벨링된 보조활성인자 펩티드의 리간드 의존성 결합을 모니터하는데 사용될 수 있다.

수용체 또는 RXR을 지닌 이질이합체(heterodimer) 복합체에 결합하는 화합물의 능력은 또한 상기 화합물이 신틸레이션근접검정(SPA)를 이용하는 수용체에 대한 공지된 친화력을 지닌 방사선라벨링된 리간드와 경쟁하는 정도를 평가함으로써 동종의 검정형에서 측정될 수 있다. 이러한 방법에서, 방사선 표지된 화합물이 신틸레이션, 예를들어 Ysi-구리 함유 비드에 근접하게 되어 핵 수용체에 결합되는 경우에 광학 신호를 발생시킴으로써 방사능이 방출된다. 방사선 표지된 화합물이 핵 수용체로부터 대체되는 경우, 핵 수용체 결합된 신틸레이션으로부터 방출되는 빛의 양이 감소되고, 이는 표준 마이크로플레이트 액체 신틸레이션 플레이트 판독기, 예를들어 월랙 마이크로베타(Wallac MicroBeta) 판독기를 이용하여 용이하게 검출될 수 있다.

RXRα를 지닌 파르네소이드 X 수용체의 이형이합체형성(heterodimerization)은 파르네소이드 X 수용체 또는 기타 핵 수용체에 대해 결합하는 본언에 제공된 화합물의 능력을 모니터하기 위해 형광공명에너지전달(FRET), 또는 시간 분해 FRET에 의해 또한 측정될 수 있다. 상기 둘 모두의 방법은 공여체 분자로부터 수용체 분자로의 에너지 전달이 공여체 및 수용체가 매우 근접되는 경우에만 발생한다는 사실에 기초한다. 통상적으로, 관심 핵 수용체의 정제된 LBD는 바이오틴으로 라벨링된 후 화학양론적 양의 유로퓸 라벨링된 스트렙트아비딘(Wallac Inc.)과 혼합되고, 정제된 RXRα의 LBD는 적절한 형광단, 예를들어 CY5^TM으로 라벨링된다. 등몰량의 각각의 개질된 LBD이 함께 혼합하여 친화력이 결정하기 위한 가변 또는 불변 농도의 샘플에 첨가되기 적어도 1시간 전에 평형화되도록 한다. 평형화 후, 시간 분해 형광 신호를 형광 플레이트 판독기를 이용하여 측량하였다. 이후, 화합물의 친화력이 첨가되는 화합물의 형광 대 농도의 플롯으로부터 예측될 수 있다.

이러한 방법은 또한 본원에 기술된 화합물의 작용제 또는 길항제의 특성을 확인하기 위해 보조활성인자 펩티드와 핵 수용체의 리간드 의존성 상호작용을 측정하는데 사용될 수 있다. 통상적으로, 이러한 경우의 검정은 재조합 글루타티온-S-트랜스페라제(GST)-핵 수용체 리간드 결합 도메인(LBD) 융합 단백질 및 보조활성인자, 예를들어 스테로이드 수용체 보조활성인자 1(SRC-1)의 수용체 상호작용 도메인으로부터 유래되어 시퀀싱된 합성 바이오틴화 펩티드을 사용하는 것을 포함한다. 통상적으로, GST-LBD는 유로퓸 태깅된 항-GST 항체를 통해 유로퓸 킬레이트(공여체)로 라벨링되고, 보조활성인자 펩티드는 스트렙트아비딘-바이오틴 결합을 통해 알로피코시아닌(allophycocyanin)으로 라벨링된다.

핵 수용체에 대한 길항제의 존재하에서, 펩티드는 유로퓸 및 알로피코시아닌가 매우 근접되도록 GST-LBD로 보충되어 유로퓸 킬레이트에서 알로피코시아닌으로 에너지가 전이를 가능케 한다. 상기 혼합물이 340 ㎚에서의 빛으로 여기되는 즉시, 유로퓸 킬레이트에 의해 흡수된 여기 에너지는 알로피코시아닌 부분으로 전달되어 665 ㎚에서의 발광을 발생시킨다. 유로퓸 킬레이트가 알로피코시아닌 부분에 매우 근접하지 않는 경우, 에너지 전이가 거의 없거나 완전히 없어 유로퓸 킬레이트의 여기가 615 ㎚에서 발광을 발생시킨다. 따라서, 665 ㎚에서의 방출되는 빛의 강도가 단백질-단백질 상호작용의 세기를 나타낸다. 핵 수용체 길항제의 활성은 핵 수용체에 대한 작용제의 활성을 경쟁적으로 억제(즉, IC₅₀)하는 화합물의 능력을 결정함으로써 측정될 수 있다.

게다가, 다양한 세포 기재 검정 방법이 본 발명의 화합물의 특이성을 확인하고 프로파일링하기 위한 스크리닝 검정에서 성공적으로 사용될 수 있다. 이들 방법은 코트랜스펙션 검정, 전위(translocation) 검정, 상보 검정, 및 과다 발현 내인성 핵 수용체에 대한 유전자 활성화 기술의 사용을 포함한다.

코트랜스펙션 검정 방법의 세가지 기본적인 변형, 즉 전장의 핵 수용체를 이용하는 코트랜스펙션, 이종 DNA 결합 도메인에 융합된 관심 핵 수용체의 리간드 결합 도메인을 포함하는 키메라 핵 수용체를 이용하는 코트랜스펙션 검정, 및 포유동물의 2개의 하이브리드 검정 시스템에 기초한 검정이 존재한다.

기본적인 코트랜스펙션 검정은 세포 내에서 관심 핵 수용체를 발현시키기 위한 발현 플라스미드와 함께 발현이 핵 수용체와 함께 상호작용할 수 있는 DNA 서열의 제어하에 있는 리포터(reporter) 유전자를 포함하는 리포터 플라스미드를 세포내로 코트랜스펙션시키는 것을 기초로 한다(참조: US Patents Nos. 5,071,773; 5,298,429, 6,416,957, WO 00/76523). 핵 수용체에 대한 트랜스펙션된 세포와 작용제의 처리는 리포터 유전자의 발현에서의 증가로 반영되는 핵 수용체의 전사 활성을 증가시키고, 이는 다양한 표준 방법에 의해 측정될 수 있다.

RXR과 함께 이질이합체로서 작용하는 상기 수용체들, 예를들어 파르네소이드 X 수용체에 대해서, 통상적으로 코트랜스펙션 검정은 관심 핵 수용체 및 RXR 둘 모두에 대한 발현 플라스미드의 사용을 포함한다. 통상적인 코트랜스펙션 검정은 전장의 핵 수용체 및 관심 핵수용체에 대해 충분한 스크리닝 민감도 및 특이성을 제공하는 적절한 트랜스펙션 성분에 접근하는 것을 필요로 한다.

본원에 기술된 화합물의 코트랜스펙션 연구 및 프로파일링에서 사용하기에 적합한 전장의 상기 기술된 단백질을 엔코딩하는 유전자는 래트 파르네소이드 X 수용체(GenBank Accession No. NM_021745), 인간 파르네소이드 X 수용체(GenBank Accession No. NM_005123), 인간 RXRα(GenBank Accession No. NM_002957), 인간 RXRβ(GenBank Accession No. XM_042579), 인간 RXRγ(GenBank Accession No. XM_053680), 인간 LXRα(GenBank Accession No. NM_005693), 인간 LXRβ(GenBank Accession No. NM_007121), 인간 PPARα(GenBank Accession No. NM_005036) 및 인간 PPARδ(GenBank Accession No. NM_006238)을 포함한다.

리포터 플라스미드는 적절한 최소 프로모터로부터 다운스트림에 리포터 유전자를 엔코딩하도록 cDNA를 배치시킴으로써 표준 분자생물학 기술을 이용하여 작제될 수 있다. 예를들어, 루시페라제 리포터 플라스미드는 다양한 반응 요소와 차례로 관련되는 헤르페스 바이러스 티미딘 키나아제 프로모터의 다운스트림 가까이에 개똥벌레 루시페라제를 엔코딩하도록 cDNA를 배치(티미딘 키나아제 뉴클레오티드 서열의 뉴클레오티드 잔기 -105 내지 +51에 위치)하여 작제될 수 있다.

발현 벡터 및 리포터 벡터를 코트랜스펙션시키는 다수의 방법이 당업자에게 공지되어 있고, 적절한 세포 유형으로 플라스미드를 도입시키기 위한 코트랜스펙션 검정에 사용될 수 있다. 통상적으로, 상기 세포는 리포터 플라스미드에서 사용되는 반응 요소와 상호작용하는 핵 수용체를 내생적으로 발현하지 않는다.

다수의 리포터 유전자 시스템이 당업자에게 공지되어 있고, 이는 예를들어 알칼리성 포스파타제(Berger, J., et al.(1988) Gene 66 1-10; Kain, S.R. (1997) Methods. Mol. Biol. 63 49-60), β-갈락토시다제(참조 : U.S. Patent No. 5,070,012, issued Dec, 3, 1991 to Nolan et al., and Bronstein, I., et al., (1989) J. Chemilum. Biolum. 4 99-111), 클로람페니콜 아세틸트랜스페라제(참조: Gorman et al., Mol Cell Biol. (1982) 2 1044-51), β-글루쿠로니다제, 페록시다제, β-락타마제(U.S. Patent Nos. 5,741,657 and 5,955,604), 촉매항체, 루시페라제(U.S. Patents 5,221,623; 5,683,888; 5,674,713; 5,650,289; 5,843,746) 및 천연 형광 단백질(Tsien, R.Y.(1998) Annu. Rev. Biochem. 67 509-44)을 포함한다.

이종 DNA 결합 도메인(DBD)에 대해 관심 핵 수용체의 리간드 결합 도메인(LBD)을 포함하는 키메라의 사용은 규정된 DNA 결합 도메인에 의해 인지되는 규정된 DNA 결합 요소에 대한 당해의 핵 수용체의 활성화에 관한 세포 기재 검정의 다용도를 확대시킨다(참조: WO95/18380). 이러한 검정은 천연의 결합 도메인을 사용하는 생물학적 반응 또는 스크리닝 윈도우가 만족스럽지 않은 경우에 세포 기재 코트랜스펙션 검정의 용도를 확대시킨다.

일반적으로, 상기 방법은 키메라 작제물이 전장의 핵 수용체 위치에 사용되는 것을 제외하고 기본적인 코트랜스펙션 검정에서 사용되는 방법과 유사하다. 전장의 핵 수용체를 이용함에 따라, 핵 수용체 LBD에 대한 트랜스펙션된 세포와 작용제의 처리는 상기 기술된 리포터 유전자의 발현이 증가하는 것으로 반영되는 이종 DNA 결합 도메인의 전사 활성을 증가시킨다. 통상적으로, 상기 키메라 작제물에 대해, 규정된 핵 수용체 또는 효모 또는 세균 유래의 전사 조절인자, 예를들어 GAL 4 및 Lex A/Umud 수퍼 패밀리의 일원으로부터의 DNA 결합 도메인이 사용된다.

본 발명의 화합물을 스크리닝하기 위해 사용되는 세번째 세포 기재 검정은 리간드의 존재하에서 보조인자와 상호작용하는 핵 호르몬 수용체의 능력을 측정하는 포유동물 2-하이브리드(two-hybrid) 검정이다(참조: US Patent Nos. US 5,667,973, 5,283,173 and 5,468,614). 기본적인 방법은 살아있는 세포 내에서 결합되어 전사 판독되기 위해 핵 수용체와 이의 상호작용되는 단백질의 상호작용을 가능케 하는 세개의 플라스미드 작제물을 생성시키는 것이다. 첫번째 작제물은 상호작용 단백질을 포함하는 융합 탄백질 또는 GAL4 DNA 결합 도메인과 융합되는 상호작용 도메인을 함유하는 단백질의 일부를 발현시키기 위한 발현 벡터이다. 두번째 발현 플라스미드는 강한 전사 활성화 도메인, 예를들어 VP16에 융합된 관심 핵 수용체를 엔코딩하는 DNA를 포함하고, 세번째 작제물은 최소 프로모터 및 GAL4 업스트림 활성 서열을 지닌 리포터 유전자를 포함하는 리포터 플라스미드를 포함한다.

일단 모든 세개의 플라스미드가 세포내로 도입되면, 첫번째 작제물에서 엔코딩되는 GAL4 DNA 결합 도메인은 최소 프로모터의 업스트림의 GAL4 위치에 대한 융합 단백질이 특이적으로 결합되도록 한다. 그러나, 통상적으로 GAL4 DNA 결합 도메인은 단독으로는 강한 전사 활성화 특성을 지니지 않으므로, 리포터 유전자의 발현이 낮은 수준으로 발생한다. 리간드의 존재하에서, 핵 수용체-VP16 융합 단백질은 GAL4-상호작용 단백질 융합 단백질에 결합하여, GAL4 결합 위치 및 리포터 유전자의 최소 프로모터 영역을 매우 근접시켜 강한 전사 활성인자 VP16을 발생시킨다. 이러한 상호작용이 리포터 유전자의 전사를 현저하게 향상시키고, 이는 상기 기술된 다양한 리포터 유전자에 대해 측정될 수 있다. 따라서, 리포터 유전자의 전사는 리간드 의존성 방식으로 상호작용 단백질 및 관심 핵 수용체의 상호작용에 의해 작동된다.

파르네소이드 X 수용체의 활성화에 대한 후보자인 임의의 화합물이 이러한 방법에 의해 시험될 수 있다. 일반적으로, 화합물은 존재하는 경우 수용체의 활성화가 검출되고 인식될 가능성을 최적화시키기 위해 여러 상이한 농도에서 시험된다. 통상적으로, 검정은 3배로 수행되고, 15% 미만의 실험적 오차 내에서 변한다. 통상적으로, 각각의 실험은 3회 이상 반복했고, 결과는 유사했다.

수용체 유전자의 활성은 내부 대조군 및 처리되지 않은 세포에 비해 갑절의 활성으로서 플로팅된 데이터에 대해 편리하게 표준화될 수 있다. 포지티브 대조군 화합물(작용제)는 검정 데이터의 표준화를 위한 높고 낮은 대조군으로서 DMSO와 함께 포함될 수 있다. 마찬가지로, 길항제 활성은 작용제의 활성을 경쟁적으로 억제하는 화합물의 능력을 결정함으로써 측정될 수 있다.

추가적으로, 본 발명의 화합물 및 조성물은 RNA 수준을 분석하기 위한 노던-블롯(Northern-blot), RT-PCR 또는 올리고뉴클레오티드 마이크로어레이 분석을 이용하여 생체내에서 파르네소이드 X 수용체 및 기타 핵 수용체에 의해 조절되는 것으로 공지된 유전자의 발현을 증가시키거나 감소시키는 이들의 능력에 대해 평가될 수 있다. 웨스턴-블롯(Western-blot) 분석이 파르네소이드 X 수용체 표적 유전자에 의해 엔코딩되는 단백질의 발현을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 파르네소이드 X 수용체에 의해 조절되는 것으로 공지된 유전자는 콜레스테롤 7α-히드록실라제(CYP7A1), 콜레스테롤에서의 담즙산으로의 변환에서의 속도 제한 유전자, 소형 이형이합체 파트너-1 (SHP-1), 담즙염 배출 펌프(BSEP, ABCB11), 소관 담즙산 배출 단백질, 나트륨 타우로콜레이트 공동수송 폴리펩티드(NTCP, SLC10A1) 및 장 담즙산 결합 단백질(l-BABP)을 포함한다.

청구되는 화합물에 대해 직접적으로 관련된 다수의 질병에 대해 동물 모델이 확립되어 있고, 이들은 청구되는 화합물을 추가로 프로파일링하고 특성을 규명하기 위해 사용될 수 있다. 이들 모델 시스템은 주커(Zucker) (fa/fa) 래트 또는 (db/db) 마우스를 이용한 당뇨병 디스리피데미아(dislipidemia), 아포지방단백질 E 결핍 마우스(ApoE^-/-)를 이용한 자발성 고지혈증, 저밀도 지질단백질 수용체 결핍 마우스(LDR^-/-)를 이용한 식이 유발성 고지혈증, 및 서구 식이(21% 지방, 0.05% 콜레스테롤)를 먹인 Apo E(^-/-) 및 LDL(^-/-) 마우스를 이용한 죽상동맥경화증을 포함한다. 추가적으로, 파르네소이드 X 수용체 또는 LXR 동물 모델(예를들어, 녹아웃 마우스)가 생체내에서 본 발명의 화합물 및 조성물을 추가로 평가하기 우해 사용될 수 있다(참조: Sinal, et al., Cell, 102:731-744(2000), Peet, et al., Cell, 93:693-704(1998)).

F. 본 발명의 화합물 및 조성물의 사용 방법

본원에 제공된 화합물 및 조성물의 사용 방법이 또한 제공된다. 상기 방법은 파르네소이드 X 수용체 및/또는 고아핵 수용체 활성을 포함하는 핵 수용체 활성의 변화, 및 파르네소이드 X 수용체 및/또는 고아핵 수용체 활성을 포함하는 핵 수용체 활성에 의해 조절되는 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상의 치료, 예방 또는 개선을 위한 화합물 및 조성물, 또는 파르네소이드 X 수용체 및/또는 고아핵 수용체 활성을 포함하는 핵 수용체 활성과 관련되는 화합물 및 조성물의 시험관내 및 생체내 용도를 포함한다. 통상적으로, 상기 화합물 또는 조성물은 상기 본원에 기술된 시험관내 검정의 하나에서 파르네소이드 X 수용체 작용제, 부분적인 작용제, 부분적인 길항제 또는 길항제 활성을 나타낼 것이다.

핵 수용체를 본원에 제공된 하나 이상의 화합물 또는 조성물과 접촉시킴으로써 파르네소이드 X 수용체 및/또는 고아핵 수용체 활성을 포함하는 핵 수용체 활성을 변화시키는 방법이 제공된다.

본원에 제공되어 청구된 화합물 및 조성물의 투여를 통해 혈장 콜레스테롤 수준을 감소시키는 방법 및 콜레스테롤 물질대사, 이화작용, 합성, 흡수, 재흡수, 분비 또는 배출을 직접 또는 간접적으로 조절하는 방법이 제공된다. 상기 화합물 및 조성물을 이용하여 식이 콜레스테롤 흡수를 감소시키는 방법(참조: 국제 특허 출원 공개 00/40965호)이 본원에 제공된다. 또한, 청구된 화합물 및 조성물을 이용하여 포유동물 세포 내에서 ATP-결합 카세트(ABCA1)의 발현을 증가시킴으로써 콜레스테롤 역수송을 증가시키는 방법이 제공된다(참조: 국제 특허 출원 공개 WO 00/78972호).

본원에 제공되어 청구된 화합물 및 조성물의 투여를 통해 혈장 트리글리세라이드 수준을 감소시키는 방법 및 트리글리세라이드 물질대사, 이화작용, 합성, 흡수, 재흡수, 분비 또는 배출을 직접 또는 간접적으로 조절하는 방법이 제공된다.

본원에 제공되어 청구된 화합물 및 조성물의 투여를 통해 담즙산 수준을 감소시키는 방법 및 담즙산 물질대사, 이화작용, 합성, 흡수, 재흡수, 분비, 배출, 또는 담즙산 풀(pool) 크기 또는 조성물을 직접 또는 간접적으로 조절하는 방법이 제공된다.

본원에 제공된 화합물 및/또는 조성물을 이용하여 콜레스테롤, 트리글리세라이드 또는 담즙산 수준, 또는 이들의 임의의 조합에 영향을 받은 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키는 방법이 제공된다.

청구된 화합물 및 조성물을 이를 필요로 하는 피검체에 투여하는 것을 포함하여 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지혈증 및 지방이상증의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키는 방법 뿐만 아니라, 상기 질환의 합병증을 치료하는 방법이 제공된다.

용어 "고지혈증"은 혈액 내에 비정상적으로 상승된 수준의 지질이 존재하는 것을 의미한다. 고지혈증은 (1) 고콜레스테롤혈증, 즉 상승된 LDL 콜레스테롤 수준(120 ㎎/dL 이상); (2) 고트리글리세라이드혈증, 즉 상승된 트리글리세라이드 수준(150 ㎎/dL 이상); 및 (3) 결합된 고지혈증, 즉 고콜레스테롤혈증 및 고트리글리세라이드혈증의 조합의 최소한 세가지 형태로 나타날 수 있다.

용어 "이상지혈증"은 지질단백질의 감소 및/또는 상승된 수준을 포함하는 혈장 내의 지질단백질의 비정상적인 수준을 의미한다(예를들어, 상승된 수준의 저밀도 지질단백질(LDL), 초저밀도 지질단백질(VLDL) 및 감소된 수준의 고밀도 지질단백질(HDL)(40 ㎎/dL 미만)).

또한, 청구된 화합물 및/또는 조성물을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함하여, 죽상동맥경화증, 죽상동맥경화성 질병, 죽상동맥경화성 질병 이벤트(event) 및 죽상동맥경화성 심혈관 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키는 방법이 제공된다.

죽상동맥경화증은 지방 물질, 콜레스테롤, 세포 폐기물질, 칼슘 및 기타 물질의 퇴적물이 동맥 내부에 형성되는 과정이다. 이렇게 형성된 것을 플라크라고 칭한다. 이는 처음에는 크거나 중간 크기의 동맥에 영향을 미친다. 사람들의 연령이 많아지는 경우 다소의 동맥 경화가 종종 발생한다.

플라크는 동맥을 통한 혈류를 현저하게 감소시키기에 충분히 크게 성장할 수 있다. 그러나, 혈관벽이 약해지고 파열하는 경우에 또한 신체에 현저한 손상이 발생할 수 있다. 파열되는 죽상동맥경화성 플라크는 혈괴를 야기시켜 혈류를 방해하거나 봉쇄하고 신체의 또 다른 부분으로 이동할 수 있다. 상기 두가지 경우가 발생하고 혈괴가 심장으로 공급되는 혈관을 봉쇄하는 경우, 심장 발작을 야기시킬 수 있다. 혈괴가 뇌로 공급되는 혈관을 봉쇄하는 경우, 뇌졸중을 야기시킬 수 있다. 그리고, 팔 또는 다리로의 혈액 공급이 감소되는 경우, 보행장애를 야기시키고 결국에는 괴저를 야기시킬 수 있다.

따라서, 죽상동맥경화증은 원발성 질병 양식의 결과로서 발생하는 다양한 혈관병 및 혈관질환을 포함한다. 죽상동맥경화성 심혈관 질병은 의학 분야의 숙련된 의사에 의해 인지될 수 있고 이해될 수 있으며, 이는 혈관재통 절차에 이은 재협착, 관동맥 심질환(관상동맥 심질환 또는 허혈성 심질환으로도 알려짐), 허혈성 뇌졸중, 다발경색치매를 포함하는 뇌혈관질환, 및 발기부전을 포함하는 말초혈관질환을 포함한다.

본 발명의 화합물 또는 조성물은 잠재성이 존재하는 경우 관동맥 심질환 이벤트, 뇌혈관 이벤트, 및/또는 간헐성 파행의 발병 위험을 예방하거나 감소시키기 위해 투여될 수 있다.

관동맥 심질환 이벤트는 관동맥 심질환 사망, 심근경색증 및 관상혈관재통 과정을 포함한다. 뇌혈관 이벤트는 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중(뇌혈관 사고로도 알려짐) 및 일과성 허혈 발작을 포함한다. 간헐성 파행은 말초혈관질환의 임상적 표시이다.

본원에서 사용되는 용어 "죽상동맥경화성 질환 이벤트"는 관동맥 심질환, 뇌혈관 이벤트, 및 간헐성 파행을 포함한다. 이전에 하나 이상의 치명적이지 않은 죽상동맥경화성 질환 이벤트를 경험한 사람은 이러한 이벤트가 재발할 잠재성이 존재하는 사람이다.

추가적으로, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 조성물의 예방적 유효량을 죽상동맥경화성 질환 이벤트의 최초 또는 차후의 발병의 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 상기 이벤트의 위험을 예방하거나 감소시키기 위한 방법을 제공한다. 상기 환자는 투여시에 이미 죽상동맥경화성 질환을 지니거나, 상기 질병이 발달할 위험이 있는 환자이다.

죽상동맥경화성 질환 이벤트가 발달할 위험 요소는 고령(65세 이상), 남성, 죽상동맥경화성 질환 이벤트의 가족력, 높은 혈중 콜레스테롤(특히 100 ㎎/dL 이상의 LDL 또는 "유해한" 콜레스테롤), 흡연 및 흡연에 대한 노출, 높은 혈압, 당뇨병, 비만 및 운동부족을 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 청구된 화합물 및 조성물을 이를 필요로 하는 피검체에 투여하여 임상적 증상, 예를들어 협심증, 절름발이, 잡음에 의해 명백해지는 죽상동맥경화성 질환을 지닌 환자, 심근경색증 또는 일과성 허혈 발작을 경험한 환자, 또는 혈관조영술, 초음파검사 또는 MRI로 진단된 환자에서 조직 퇴적물, 예를들어 죽상동맥경화성 플라크 또는 황색종으로부터 콜레스테롤을 제거하는 것을 제공한다.

본원에 제공된 화합물 및 조성물을 사용하여 당뇨병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키는 방법 뿐만 아니라 당뇨병의 합병증을 치료하는 방법(참조: 국제 특허 출원 공개 WO 01/82917호)이 또한 제공된다.

통상적으로, 당뇨병은 일반적으로 신체의 적절한 혈당 수준을 유지시키는데 실패하여 발생하는 글루코오스의 생성 및 이용의 대사 결핍으로 특징되는 질병 또는 질환을 의미한다(참조: LeRoith, D. et al., (eds.), DIABETES MELLITUS(Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa. U.S.A. 1996)).

유형2 형태의 당뇨병의 경우에서, 상기 질병은 인슐린이 광범위한 농도를 가로질러 이의 생물학적 효과를 발휘하는 능력을 손실한 인슐린 내성으로 특징된다. 이러한 인슐린 감응성에 대한 내성은 글루코오스 흡수의 불충분한 인슐린 활성화, 근육내의 산화 및 저장, 및 지방조직에서의 지질분해 및 간에서의 글루코오스 생성 및 분비의 부적절한 인슐린 억제를 발생시킨다(참조: Reaven, G. M., J. Basic & Clin. Phys. & Pharm. (1998)9:387-406 and Flier, J. Ann Rev. Med.(1983)34:145-60). 발생하는 질환은 "고혈당증"으로 불리는 상승된 혈액 글루코오스이다. 조절되지 않는 고혈당증은 망막병증(안구에서의 혈관 손상으로 인한 시력의 장애 또는 손실); 신경병증(신경계의 혈관 손상으로 이한 신경손상 및 발 문제); 및 신장병증(신장에서의 현관 손상으로 인한 신장 질환), 고혈압, 뇌혈관질환 및 관동맥심장질환을 포함하는 미세혈관 및 대혈관 질환에 대해 상승된 위험으로 인한 증가된 이른 사망과 관련된다. 따라서, 클루코오스 항상성의 조절은 당뇨병의 치료를 위한 중요한 방법이다.

인슐린 둔감 또는 내성의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키는 방법 뿐만 아니라 인슐린 둔감 또는 내성의 합병증을 치료하는 방법(참조: 국제 특허 출원 공개 WO 01/82917호)이 또한 본원에 제공된 화합물 및 조성물을 사용하여 제공된다.

고혈당증의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키는 방법 뿐만 아니라 고혈당증의 합병증을 치료하는 방법(참조: 국제 특허 출원 공개 WO 01/82917호)이 또한 본원에 제공된 화합물 및 조성물을 이용하여 제공된다.

인슐린 내성은 고혈압, 글루코오스 과민성, 고인슐린혈증, 트리글리세라이드의 증가된 수준 및 감소된 HDL 콜레스테롤, 및 중추 및 전신성 비만의 집단을 통합하는 것으로 가정되어왔다. 인슐린 내성과 글루코오스 과민성의 결합, 혈장 트리글리세라이드의 농도의 증가 및 고밀도 지질단백질 콜레스테롤 농도의 감소, 고혈압, 고요산혈증, 보다 적은 밀도의 저밀도 지질단백질 입자, 및 플라스미노겐 활성인자 억제제-1의 높은 순환 수준을 "증후군 X"로서 언급되어 왔다(참조: Reaven, G. M., Physiol. Rev.(1995)75:473-486). 따라서, "증후군 X"를 구성하는 질병상태, 질환 또는 장애를 포함하는 당뇨병, 고혈당증 또는 인슐린 내성과 관련된 임의의 장애를 치료, 예방 또는 개선하는 방법이 제공된다.

추가적으로, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 조성물의 예방적 유효량을 고혈당증, 인슐린 내성 또는 당뇨병 발달의 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하여, 환자의 상기 위험을 예방하거나 감소시키는 방법을 제공한다. 환자는 이미 비만(30.0 이상의 BMI), 과체중(25.0 내지 30.0의 BMI)일 수 있고, 연령, 가족력 및 운동부족을 포함하는 기타 당뇨병 발달 위험 요소를 지닐 수 있다.

본원에 제공된 화합물 또는 조성물을 투여함으로써, 담즙울체의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키는 방법 뿐만 아니라 담즙울체의 합병증을 치료하는 방법이 본원에 추가로 제공된다.

통상적으로, 담즙울체는 간의 내부(간내) 또는 간의 외부(간외)의 요인에 의해 야기되고, 일반적으로 제거되는 담즙염, 담즙 색소 빌리루빈, 및 지질의 혈류 내 축적을 일으킨다.

간내 담즙울체는 소관의 광범위한 봉쇄, 및 담즙을 제거하는 신체의 능력을 손상시키는 간염과 같은 장애로 특징된다. 간내 답즙울체는 또한 알코올성 간 질환, 원발성 담즙성 간경변증, 신체의 또 다른 부분으로부터 퍼지는(전이되는) 암, 원발성 경화성 담관염, 담석, 담도산통 및 급성쓸개염에 의해 야기될 수 있다. 이는 또한 외과수술, 심각한 손상, 낭성섬유증, 감염 또는 정맥내 영양공급의 합병증으로 발생할 수 있거나, 약물에 의해 유발된다. 담즙울체는 또한 임신의 합병증으로 발생할 수 있고, 제 2 및 제 3의 임신 3분기 동안 종종 발달한다.

간외 담즙울체는 온쓸개관돌증(담석), 양성 담도 협착(일반적인 관의 비암성 협착), 담관암종(관내암종), 및 췌장암종에 의해 가장 흔히 야기된다.

따라서, 본원에 제공된 화합물 또는 조성물이 담도 아르테시아(artesia), 산과 담즙울체, 신생아 담즙울체, 약물 유발성 담즙울체, C형 간염 감염으로부터 발생하는 담즙울체, 만성 담즙울체 간질환, 예를들어 원발성 담즙성 간경변증(PBC) 및 원발성 경화성 담관염(PSC)를 포함하나 이에 제한되지 않는 간내 또는 간외 담즙울체의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선시키기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여함으로써 비만을 치료하는 방법 뿐만 아니라 비만의 합병증을 치료하는 방법이 본 발명에 의해 추가로 제공된다. 용어 "살찐" 및 "비만"은 세계보건기구에 따라 남성은 27.8 ㎏/㎡, 여성은 27.3 ㎏/㎡ 초과의 신체 질량 지수(BMI)를 의미한다(BMI는 중량(㎏)/키(㎡)와 같다). 비만은 당뇨병 및 죽상동맥경화성 질환 이벤트를 포함하는 다양한 의학적 질환과 관련된다(참조: Barrett-Conner, E. Epidemol. Rev.(1989)11:172-181; and Knowler, et al., Am. J Clin. Nutr.(1991)53:1543-1551). 따라서, 청구된 화합물 또는 조성물은 비만 또는 이의 합병증을 치료하기 위해 사용될 수 있고, 상기에 기술된 바와 같이 확인되고, 제형화되고, 투여될 수 있다.

G. 복합 치료

또한, 본원에 제공된 하나 이상의 화합물 또는 조성물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 유도체와 이하의 화합물중 하나 이상을 함께 사용하는 복합 치료가 본원에서 고려된다: 항고지질혈증제, 혈장 HDL-상승제, 항고콜레스테롤혈증제, 콜레스테롤 생합성 억제제(예를들어, HMG CoA 환원효소 억제제, 예를들어 이오바스타틴(iovastatin), 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 및 리바스타틴), 아실-코엔자임 A: 콜레스테롤 아실트랜스페라제(ACAT) 억제제, 프로부콜, 랄록시펜, 니코틴산, 니아신아미드, 콜레스테롤 흡수 억제제, 담즙산 시퀘스트란트(sequestrant)(예를들어, 음이온 교환 수지, 또는 4급 아민(예를들어, 콜레스티르아민 또는 콜레스티폴)), 저밀도 지질단백질 수용체 유도인자, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 벤조피브레이트, 시포피브레이트, 젬피브리졸, 비타민 B₆, 비타민 B₁₂, 항산화 비타민, β-블로커, 항당뇨제, 안지오텐신 Ⅱ 길항제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 혈소판 응집 억제제, 피브리노겐 수용체 길항제, LXRα 또는 β 작용제, 길항제 또는 부분 작용제, 아스피린 또는 피브린산 유도체. 본원에 제공된 화합물 또는 조합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 작용제의 투여와 동시에, 투여 전에, 또는 투여 후에 투여된다. 본원에 제공된 화합물 및 상기 작용제중 하나 이상을 함유하는 약학적 조성물이 또한 제공된다.

복합 치료는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 활성제를 함유하는 단일 약제학적 투여 제형의 투여 뿐만 아니라 이의 별개의 약학적 복용 제형의 본 발명의 화합물 및 각각의 활성제의 투여를 포함한다. 예를들어, 본 발명의 파르네소이드X 수용체 작용제, 부분적 작용제, 부분적 길항제, 또는 길항제 및 HMG-CoA 환원효소 억제제가 정제 또는 캡슐과 같은 단일 경구 복용 조성물로 함게 환자에게 투여되거나, 각각의 작용제가 별개의 경구 복용 제형으로 투여될 수 있다. 별개의 복용 제형이 사용되는 경우, 본원에 기술된 화합물 및 하나 이상의 추가의 활성제는 동일한 시간, 즉 동시에, 또는 단독적으로 차이를 두어, 즉 순차적으로 투여될 수 있고; 복합 치료는 상기 모든 방법을 포함하는 것으로 이해된다.

죽상동맥경화증의 증상 또는 관련 합병증의 발병을 조절 또는 예방하는 복합 치료의 예는 이하의 작용제중 하나 이상과 함께 투여된다: 항고지질혈증제, 혈장 HDL-상승제; 항고콜레스테롤혈증제, 예를들어 콜레스테롤 생합성 억제제, 예를들어 히드록시메틸글루타릴(HMG) CoA 환원효소 억제제(또한 스타틴, 예를들어 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 및 아토르바스타틴으로 언급됨), HMG-CoA 합성효소 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 또는 스쿠알렌 합성효소(synthetase) 억제제(또한, 스쿠알렌 합성효소(synthase)로도 알려짐); 아실-코엔자임 A 콜레스테롤 아실트랜스페라제(ACAT) 억제제, 예를들어 멜린아미드; 프로부콜; 니코틴산 및 이의 염 및 니아신아미드; 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를들어 β-시토스테롤; 담즙산 시퀘스트란트 음이온 교환 수지, 예를들어 콜레스티르아민, 콜레스티폴 또는 가교된 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체; LDL(저밀도 지질단백질) 수용체 유도체; 피브레이트, 예를들어 클로피브레이트, 베자피브레이트, 페노피브레이트, 및 젬피브리졸; 비타민 B₆(또한, 피리독신으로 공지됨) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 예를들어 HCl 염; 비타민 B₁₂(또한, 시아노코발라민으로 공지됨); 비타민 B₃(또한, 니코틴산 및 니아신아미드로 공지됨, 상기 참조); 항산화 비타민, 예를들어 비타민 C 및 E 및 베타 카로틴; 베타-블로커; LXRα 또는 β 작용제, 길항제, 또는 부분 작용제, 안지오텐신Ⅱ 길항제; 안지오텐신 전환 효소 억제제; 및 혈소판 응집 억제제, 예를들어 피브리노겐 수용체 길항제(즉, 당단백질Ⅱb/Ⅱa 피브리노겐 수용체 길항제) 및 아스피린.

본 발명의 화합물 또는 조성물은 콜레스테론 생합성 억제제, 특히 HMG-CoA 환원효소 억제제와 함께 투여되는 것이 바람직하다. HMG-CoA 환원효소 억제제라는 용어는 HMG-CoA 환원효소 억제제 활성을 지니는 화합물의 모든 약제학적으로 허용되는 염, 에스테르, 유리 산 및 락톤 형태를 포함하며, 따라서 상기 염, 에스테르, 유리 산 및 락톤 형태의 용도가 본 발명의 범위내에 포함된다. 다른 HMG-CoA 환원효소 억제제가 당 분야에 널리 공지된 검정을 이용하여 용이하게 규명될 수 있다. 예를 들어, 적합한 검정이 미국특허 제 4,231,938호 및 WO 04/02131호에 기술되거나 개시되어 있다. 적합한 HMG-CoA 환원효소 억제제의 예로는 로바스타틴(MEVACOR

; 미국특허 제 4,231,938호 참조); 심바스타틴(ZOCOR

; 미국특허 제 4,444,784호 참조); 프라바스타틴 나트륨(PRAVACHOL

; 미국특허 제 4,346,227호 참조); 플루바스타틴 나트륨(LESCOL

; 미국특허 제 5,354,772호 참조); 아토르바스타틴 칼슘(LIPITOR

; 미국특허 제 5,273,995호 참조) 및 리바스타틴(또한 세리바스타틴으로서 공지됨; 미국특허 제 5,177,080호 참조)이 있으나, 이로 제한되지 않는다. 본 발명의 방법에 사용될 수 있는 상기 및 추가의 HMG-CoA 환원효소 억제제의 구조식이 문헌[page 87 of M. Yalpani, "Cholesterol Lowering Drugs," Chemistry & Industry, pp. 85-89 (5 February 1996)]에 기술되어 있다. 일 구체예에서, HMG-CoA 환원효소 억제제가 로바스타틴 및 심바스타틴으로부터 선택된다.

HMG-CoA 환원효소 억제제의 용량 정보는 다수의 HMG-CoA 환원효소 억제제가 미국에서 시판되고 있기 때문에 당 분야에 널리 공지되어 있다. 특히, HMG-CoA 환원효소 억제제의 매일의 용량은 항-고콜레스테롤 치료를 위해 적용되고 문헌[Physicians' Desk Reference ( PDR )]에 기술된 양과 동일하거나 유사할 수 있다. 예를 들어, 문헌[the 50th Ed. of the PDR, 1996 (Medical Economics Co)]; 특히 문헌[at page 216 the heading "Hypolipidemics," sub-heading "HMG-CoA Reductase Inhibitors"] 및 여기에 인용된 참조 페이지를 참고한다. 특히, HMG-CoA 환원효소 억제제의 경구 용량은 약 1 내지 200 mg/일이고, 보다 바람직하게는 약 5 내지 160 mg/일이다. 그러나, 용량은 사용된 특정 HMG-CoA 환원효소 억제제의 유효성 뿐만 아니라 상기 언급된 다른 인자에 따라 달라질 것이다. 충분히 큰 유효성을 지니는 HMG-CoA 환원효소 억제제가 매일 서브밀리그램 용량으로 제공될 수 있다.

예를 들어, 심바스타틴의 매일의 용량은 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg 및 160 mg으로부터 선택될 수 있고, 로바스타틴은 10 mg, 20 mg, 40 mg 및 80 mg; 플루바스타틴 나트륨은 20 mg, 40 mg 및 80 mg; 및 프라바스타틴은 나트륨은 10 mg, 20 mg 및 40 mg으로부터 선택될 수 있다. 아토르바스타틴 칼슘의 매일의 용량은 1 mg 내지 160 mg 및 보다 구체적으로 5 mg 내지 80 mg의 범위일 수 있다. 경구 투여는 비록 매일 단일 용량의 HMG-CoA 환원효소 억제제가 바람직하나, 매일 단일 용량이거나 2회, 3회 또는 4회의 용량으로 분할될 수 있다.

당뇨 환자는 죽상경화병 사건의 조기 발달 및 증가된 비율의 심혈관 및 말초 혈관 질병을 겪게 될 것이다. 고지질혈증 및 이상지혈증은 상기 질병의 중요한 촉진 인자이다. 참조 문헌[Wilson, J. 등,-(ed.), Disorders of Lipid Metabolism, Chapter 23, Textbook of Endocrinology, 9th Edition, (W. B. Sanders Company, Philadelphia, Pa. U.S.A. 1998]. 이상지혈증은 혈장에서 지단백질의 비정상적인 레벨을 특징으로 하고 (예컨대, LDL, VLDL의 상승된 레벨 및 HDL의 감소된 레벨), 당뇨 피검체 중에서 심장 사건 및 치사의 발생을 증가시키는 주된 기여인자 중의 하나인 것으로 나타났다 (참조, Joslin, E. Ann, Chim. Med. (1927) 5: 1061-1079). 그 이래로 역학적 연구가 관련성을 규명하였고 비당뇨 피검체와 비교하여 당뇨 피검체 중에서 심장 치사의 수 배의 증가를 보여주었다 (참조, Garcia, M. J. 등, Diabetes (1974) 23: 105-11 (1974); 및 Laakso, M. and Lehto, S., Diabetes Reviews (1997) 5(4): 294-315).

본 발명의 방법은 요망되는 표적 치료에 따라 하나 이상의 추가의 활성 항-당뇨제와 조합하여 유효하게 사용될 수 있다 (참조, 예컨대 Turner, N. 등 Prog, Drug Res. (1998) 51: 33-94; Haffner, S. Diabetes Care (1998) 21: 160-178; 및 DeFronzo, R. 등 (eds.), Diabetes Reviews (1997) Vol. 5 No, 4).

많은 연구가 경구용 작용제와의 조합 치료의 이점을 조사하였다 (참조, 예컨대 Mahler, R., J, Clin. Endocrinol. Metab. (1999) 84: 1165-71; United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998) 21: 87-92; Bardin, C, W.,(ed.), CURRENT THERAPY IN ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, 6th Edition (Mosby-Year Book, Inc., St. Louis, Mo. 1997); Chiasson, J. 등, Ann. Intern. Med. (1994) 121: 928-935; Coniff, R. 등, Clin. Thar. (1997) 19: 16-26; Coniff, R. 등, Am. J. Med. (1995) 98: 443-451; 및 Iwamoto, Y. 등, Diabet. Med. (1996) 13 365-370; Kwiterovich, P. Am. J. Cardlol (1998) 82(12A): 3U-17U). 상기 연구는 당뇨병과 관련된 고지질혈증의 조절이 당뇨병의 치료 성과를 추가로 개선시킬 수 있음을 나타낸다.

따라서, 본원에 청구된 또 다른 조합 치료는 당뇨병 및 이의 관련 징후, 합병증, 및 질환을 치료하는데 적합하고, 예를 들어 설포닐우레아(예컨대 클로르프로파미드, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 글리부리드, 글리클라지드, 글리나아제, 글리메피리드, 및 글리피지드), 비구아니드(예컨대 메트포르민), 티아졸리딘디온(예컨대 시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존 및 로시글리타존); 및 관련 인슐린 민감제, 예컨대 PPARα, PPARβ 및 PPARγ의 선택적이고 비선택적인 활성화제; LXRα 또는 β 효능제 길항제 및 부분적인 효능제, 데하이드로에피안드로스테론(또한 DHEA 또는 이의 컨쥬게이션된 설페이트 에스테르, DHEA-SO₄로서 언급됨); 항글루코코르티코이드; TNFα-억제제; α-글루코시다아제 억제제(예컨대 아카르보오스, 미글리톨 및 보글리보오스), 프라믈린티드(사람 호르몬 아밀린의 합성 유사체), 다른 인슐린 세그레토고그(secretogogue)(예컨대 레파글리니드, 글리퀴돈 및 나테글리니드), 인슐린 뿐만 아니라 상기 논의된 죽상경화증 치료용 활성제와 함께 본원에서 제공되는 화합물 또는 조성물의 공동 투여를 포함한다.

본원에 정의된 조합 치료의 또 다른 예는 비만 또는 비만 관련 질환 치료용 화합물 또는 조성물과 함께 본원에서 제공되는 청구된 화합물 또는 조성물의 공동 투여이고, 여기에서 청구된 화합물은 예를 들어 페닐프로판올아민, 펜테르민, 디에틸프로피온, 마진돌; 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜티라민, β₃ 아드레노셉터 효능제; 시부트라민, 위장 리파아제 억제제(예컨대 오를리스타트), LXRα 또는 β 효능제, 길항제 및 부분적인 효능제, 및 렙틴과 조합하여 효과적으로 사용될 수 있다. 비만 또는 비만 관련 질환을 치료하기 위해 사용되는 다른 작용제로는 뉴로펩티드 Y, 엔테로스타틴, 콜레시토키닌, 봄베신, 아밀린, 히스타민 H₃ 수용체, 도파민 D₂ 수용체, 멜라민세포 자극 호르몬, 코르티코트로핀 방출 인자, 갈라닌 및 감마 아미노 부티르산(GABA)이 있다.

청구된 조합 요법의 또 다른 예는 쓸개즙정체 및 이의 관련 징후, 합병증 및 질환 치료용 화합물 또는 조성물과 함께 본원에서 제공되는 청구된 화합물 또는 조성물의 공동 투여이다. 상기 공동 투여되는 화합물로는 간내 또는 간외 쓸개즙정체의 하나 이상의 징후를 치료, 예방 또는 완화시키기 위한, 예를 들어 악티갈(오르소데옥시콜린산 - UDCA), 코르티코스테로이드, 항-감염제(리팜핀, 리파딘, 리막탄), 항-바이러스제, 비타민 D, 비타민 A, 페노바르비탈, 콜레스티라민, UV 광, 항히스타민제, 경구 아편 수용체 길항제 및 비포스페이트가 있다. 상기 작용제의 용량 정보는 당 분야에 널리 공지되어 있다.

하기 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위해 제공된 것이며 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.

실시예 1

3,6,7,8-테트라히드로-이미다조[4,5-D]아제핀-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조

무수 EtOH (80mL) 중의 히스타민 디히드로클로라이드 (5.52g, 30mmol), 에틸 브로모피루베이트(5.OmL, 36mmol), 및 활성탄 (500mg)의 혼합물을 질소하게 24시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, Et ₃ N (30mL)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 환류시켰다. 활성탄을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CHCl ₃ 에 용해시키고, 물로 2회 세척한 다음, Na ₂ SO₄상에서 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 잔류 오일을 헥산-EtOAc(60:40)로 용리시키며 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 옅은 황색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl ₃ ): δ 7.49 (1H, d), 7.00 (1H, s), 6.79 (1H, s), 4.85 (1H, br s), 4.30 (2H, q), 3.38 (2H, m), 3.06 (2H, m), 1.36 (3H, t); MS (ES): 208 (MH⁺).

실시예 2

6-(4-플루오로-벤조일)-3,6,7,8-테트라히드로-이미다조[4,5-D] 아제핀-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조

4-플루오로벤조일 클로라이드를 건조 CH₂Cl₂ 중의 3,6,7,8-테트라히드로-이미다조[4,5-d]아제핀-4-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 1, 60mg, 0.29mmol) 및 Et ₃ N (0.2mL)의 교반된 용액에 0℃에서 질소하에 적가하였다. 생성된 혼합물이 밤새 주위 온도로 가온되게 하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 헥산-EtOAc(80:20)로 용리시키며 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다. ¹H-NMR(CDCl ₃ ): δ 8.27-8.21 (3H, m), 7.16 (2H, t), 7.OO (1H, s), 5.10 (1H, br s), 4.35 (2H, q), 3.56 (2H, m), 3.14 (2H, t), 1.39 (3H, t); MS (ES): 330 (MH ⁺ ).

실시예 3

6-(3,4-디플루오로-벤조일)-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-D] 아제핀-8-카르복실산 에틸 에스테르의 제조

A. 무수 에테르 (100 mL) 중의 3-티오펜아세토니트릴 (5 g, 40.6 mmol)의 용액에 수소화 알루미늄 리튬 (3g, 81.2 mmol)을 0℃에서 질소하에 부분씩 첨가하였다. 현탁액을 20℃에서 30분 동안 교반하고 질소하에 교반하면서 2시간 동안 환류로 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 10% 수성 로첼 염(Rochelle's salt) (Yamada, F. 등, Heterocycles, 1998, 49:451-457)으로 켄칭하였다. 고형물을 여과에 의해 제거하고 에테르 및 DCM으로 세척하였다. 여과물을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 오일 (4.73 g)을 수득하였고, 이것을 정제 없이 다음 단계에 이용하였다. ¹H-NMR(CDCl ₃ ): δ 7.27 (1H, m), 6.95-7.05 (2H, m), 2.96 (2H, t), 2.78 (2H, t).

B. 이전 단계로부터의 화합물을 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방식으로 사용하여 5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-d]아제핀-8-카르복실산 에틸 에스테르를 제조하였다. MS (ES): 224 (MH⁺).

C. 5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-d]아제핀-8-카르복실산 에틸 에스테르 및 3,4-디플루오로-벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 기술된 것과 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. ¹H-NMR(CDCl ₃ ): δ 8.01 (1H, s), 7.47 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.27 (2H, m), 6.85 (1H, d), 4.23 (2H, q), 4.13 (2H, m), 3.15 (2H, t), 1.23 (3H, t). MS (ES): 364 (MH⁺).

실시예 4

에틸 1,2,3,6-테트라히드로아제피노[4,5-B]인돌-5-카르복실레이트의 제조

무수 에탄올 중의 트립타민 히드로클로라이드 (1.96 g, 10 mmol), 에틸 3-브로모피루베이트 (1.67 mL, 1.2 당량) 및 탈색 목탄 (0.5 g)의 혼합물을 질소하에 밤새 환류로 가열하였다. TEA를 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 7.5시간 동안 환류로 가열하였다. 냉각 후, 목탄을 여과에 의해 제거하고 에탄올로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축시키고 물 (20 mL)로 희석시켰다. 이후 EtOAc (3x30 mL)로 추출하고 합친 유기층을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 DCM-헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 (1.17g)을 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl ₃ ): δ 10.49 (1H, br s), 7.79 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.06 (2H, m), 5.27 (1H, br s), 4.29 (2H, q) 3.58 (2H, m), 3.17 (2H, m), 1.36 (3H, t); MS (ES): 257 (MH⁺).

실시예 5

에틸 3-(4-플루오로벤조일)-1,2,3,6-테트라히드로아제피노[4,5-B]인돌-5-카르복실레이트의 제조

DCM 중의 에틸 1,2,3,6-테트라히드로아제피노[4,5-b]인돌-5-카르복실레이트 (실시예 4, 52 mg, 0,2 mmol)의 용액에 4-플루오로벤조일 클로라이드 (36 μL, 0.2 mmol) 및 TEA (56 μL, 0.4 mmol)를 첨가하고 이 혼합물을 밤새 20℃에서 진탕시켰다. 트리사민 수지 (50 mg)를 첨가하고 현탁액을 2시간 동안 20℃에서 진탕시켰다. 수지를 플로리실(Florisil

) 카트리지를 통해 여과에 의해 제거하였다. 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였고, 이것을 메탄올을 이용한 적정에 의해 정제시켜 표제 화합물 (28 mg)을 수득하였다; ¹H-NMR (CDCl ₃ ): δ 10.31 (1H, br s), 7.79 (1H, s), 7.41 (2H, m), 7.36 (1H, d), 6.90-7.04 (5H, m), 3.99-4.06 (4H, m), 3.06 (2H, t), 1.02 (3H, t); MS (ES): 379 (MH⁺).

실시예 6

3-(4-플루오로-벤조일)-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-데카히드로-아제피노[4,5-B]인돌-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조

500mg의 아담스 촉매를 함유하는 60mL의 빙초산 중의 3-(4-플루오로-벤조일)-1,2,3,6-테트라히드로-아제피노[4,5-b]인돌-5-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 5, 1.3 g, 3.4mmol)의 용액을 14시간 동안 실온에서 45psi의 수소하에 수소화하였다 (Boekelheide , V and Liu , C-T, J. Am, Chem , Soc . 1952, 74, 4920-4922). 촉매를 여과에 의해 제거하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 40% EtOAc-헥산으로 용리시키며 제조용 표준-상 HPLC에 의해 정제시켰다. ¹H-NMR(CDCl₃): δ 7.99 (1H, s), 7.40-7.37 (2H, m), 7.11-7.06 (2H, m), 4.22-4.15 (4H, m), 3.54 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.54-2.45 (2H, m), 2.31 (2H, m), 1.76 (4H, m), 1.61 (2H, m), 1.32 (3H, m); MS (ES): 385 (MH⁺).

실시예 7

3-(4-플루오로-벤조일)-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타히드로-아제피노[4,5-B]인돌-5--카르복실산 에틸 에스테르의 제조

DCM (2 mL) 중의 3-(4-플루오로-벤조일)-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-데카히드로-아제피노[4,5-b]인돌-5-카르복실산 에틸 에스테르 (실시예 6, 60 mg, 0.16 mmol)의 용액에 TEA (45 μL, 0.32 mmol) 및 DCM (1 mL) 중의 3차-부틸 히포클로라이트 (19.2 mL, 0.16 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 냉수를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고 수성층을 분리하고 DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 미정제물을 수득하고, 이것을 MeOH-DCM (1:19)으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 약간의 출발 재료 (27 mg)을 회수하면서 표제 화합물 (6.5 mg)을 수득하였다. ¹H-NMR(CDCl₃): δ 10.07 (1H, s), 7.57 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.10 (2H, m), 4.19 (2H, q), 4.07 (2H, t), 2.89 (2H, t), 2.62 (2H, t), 2.43 (2H, t), 1.80 (4H, m), 1.19 (3H, t). MS (ES): 383 (MH⁺).

실시예 8

A. 2-(1-3차-부톡시카르보닐 인돌-3-일)프로피오니트릴의 제조

DCM (100 mL, 무수) 중의 3-인돌릴아세토니트릴 (3.9 g, 25 mmol)의 교반된 용액에 BOC 무수물 (6.5 g, 30 mmol), DMAP (3.6 g, 30 mmol) 및 TEA (4.2 mL, 30 mmol)를 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석하고, 1N HCl (2 x 50 mL) 및 염수로 세척한 다음 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하고 크로마토그래피 처리하여 (실리카 겔, 6% EtOAc/Hex) 옅은 황색 고형물로서 (1-3차-부톡시카르보닐 인돌-3-일)아세토니트릴 (5.4 g, 84%)을 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.17 (1H, br d), 7.64 (1H, br s), 7.52 (1H, br d), 7.38 (1H, app t), 7.30 (1H, app t), 3.78 (2H, s), 1.68 (9H, s).

-78℃로 냉각된 THF (20 mL, 무수) 중의 (1-3차-부톡시카르보닐 인돌-3-일)아세토니트릴 (5.30 g, 20.7 mmol)의 교반된 용액에 THF (21 mL, 21 mmol) 중의 LiHMDS의 1.0 M 용액을 적가하였다. 40분 후, 요오도메탄 (1.3 mL, 21 mmol)을 신속하게 첨가하고, 반응 혼합물이 주위 온도로 가온되게 하였다. 15시간 후, 반응물을 0.2N HCl (100 mL)을 첨가시켜 켄칭하고 Et₂O (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 농축하고, 크로마토그래피 처리하여 (실리카 겔, 6% EtOAc/Hex) 밝은 황색 오일로서 표제 화합물 (4.0 g, 71%)을 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl₃): δ 8.17 (1H, br d), 7.60 (2H, m), 7.37 (1H, br d), 7.30 (1H, app t), 4.10 (1H, q), 1.76 (3H, d), 1.68 (9H, s).

B. 2-(1H-인돌-3-일)프로필아민의 제조

DCM (10 mL) 중의 2-(1-3차-부톡시카르보닐 인돌-3-일)프로피오니트릴 (4.00 g, 14.8 mmol)의 교반된 용액에 신중하게 TFA (10 mL)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 DCM (40 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 40 mL) 및 염수로 세척한 다음 건조시키고 (Na ₂ SO₄), 감압하에 농축시켜 옅은 갈색 고형물로서 2-(1H-인돌-3-일)프로피오니트릴 (2.5 g, 99%)을 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl ₃ ): δ 8.25 (1H, d), 7.69 (1H, s), 7.65 (1H, d), 7.45 (1H, app t), 7.37 (1H, app t), 4.12 (1H, q), 1.79 (3H, d).

0℃로 냉각된 THF (40 mL, 무수) 중의 LAH (3.4 g, 90 mmol)의 교반된 현탁액에 THF (40 mL, 무수) 중의 2-(1H-인돌-3-일)프로피오니트릴 (2.5 g, 14.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온까지 가온되게 한 다음 환류에서 가열하였다. 1시간 후 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고 기체 방출이 중단될 때까지 습윤 THF (5-10% H ₂ O)로 조심스럽게 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트(Celite™)를 통해 여과하고 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였다. 여과제를 Et₂0 (100 mL)로 세정하고, 이것을 잔류물과 합치고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 감압하에 농축시켜 옅 은 호박색 오일로서 표제 화합물 (2.1 g, 82%)을 수득하였다. ¹H-NMR (CDCl ₃ ): δ 8.28 (1H, br s), 7.61 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.16 (1H, app t), 7.08 (1H, app t), 6.96 (1H, br s), 3.41 (2H, br s), 3.19 (1H, q), 2.95 (2H, app d), 1.35 (3H, d).

C. 에틸 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로아제피노[4,5-b]인돌-5-카르복실레이트의 제조

실시예 1과 유사한 방식으로, 표제 화합물을 2-(1H-인돌-3-일)프로필아민 및 에틸 피루베이트로부터 제조하였다. MS(ESI): 271 (MH⁺).

D. 에틸 3-(4-플루오로벤조일)-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-아제피노[4,5-b]인돌-5-카르복실레이트의 제조

실시예 2와 유사한 방식으로, 표제 화합물을 에틸 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로아제피노[4,5-b]인돌-5-카르복실레이트 및 4-플루오로벤조일 클로라이드로부터 제조하였다. ¹H-NMR (CDCl ₃ ): δ 10.54 (1H, br s), 7.97 (1H, s), 7.63-7.68 (2H, m), 7.58 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.09-7.23 (4H, m), 5.28 (1H, dd), 4.25 (2H, m), 3.85 (1H, m), 3.18 (1H, d), 1.34 (3H, d), 1.22 (3H, t); MS(ESI): 393 (MH⁺).

실시예 9

에틸 1,1-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로-아제피노[4,5-B]인돌-5-카르복실레이트의 제조

실시예 8과 유사한 방식으로, 표제 화합물을 (1-3차-부톡시카르보닐 인돌-3-일)아세토니트릴의 알킬화 동안 2 당량의 요오도메탄을 이용하여 제조하였다. MS(ESI): 285 (MH⁺).

실시예 10

에틸 1,1-디메틸-3-(4-플루오로벤조일)-1,2,3,6-테트라히드로-아제피노[4,5-B]인돌-5-카르복실레이트의 제조

실시예 2에 기술된 대로, 표제 화합물을 에틸 1,1-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로-아제피노[4,5-b]인돌-5-카르복실레이트 및 4-플루오로벤조일 클로라이드로부터 제조하였다. ¹H-NMR (DMSO-d ₆ ): δ 10.82 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.61 (2H, dd), 7.54 (1H, d), 7.35 (2H, app t), 7.09 (1H, app t), 6.98 (1 H, app t), 4.22 (2H, q), 3.97 (2H, br s), 1.52 (6H, s), 1.17 (3H, t); MS(ESI): 407 (MH⁺).

실시예 11

3-(4-플루오로-벤조일)-1,1-디메틸-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타히드로-아제피노[4,5-B]인돌-5-카르복실산 에틸 에스테르의 제조

370mg의 아담스 촉매를 함유하는 40mL의 빙초산 중의 3-(4-플루오로-벤조일)-1,1-디메틸-1,2,3,6-테트라히드로-아제피노[4,5-b]인돌-5-카르복실산 에틸 에스테르 (1.03g)의 용액을 수소압하에 20시간 동안 실온에서 수소화시켰다 (Boekelheide, V. and Liu , C-T, J. Am. Chem . Soc . 1952, 74, 4920-4922). 촉매를 여과에 의해 제거하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 먼저 헥산/DCM으로 용리시키며 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨 다음 헥산/DCM으로 용리시키며 제조용 표준 상 HPLC에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고형물 (64mg)로서 수득하였다. ¹H-NMR(CDCl ₃ ): δ 10.18 (1H, s), 7.64-7.59 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.13-7.07 (2H, m), 4.18 (2H, q), 3.95 (2H, brs), 2.68-2.61 (4H, m), 1.78 (4H, m), 1.39 (6H, s), 1.18 (3H, t); MS (ES): 411 (MH⁺).

실시예 12

6-(3,4-디플루오로-벤조일)-4,4-디메틸-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-D]아제핀-8-카르복실산 에틸 에스테르의 제조

DMF (200 mL) 중의 티오펜-3-아세토니트릴 (6.15 g, 50 mmol) 및 Mel (12.5 mL, 4 당량)의 용액에 수소화 나트륨(6 g, 60%, 3 당량)을 0℃에서 질소하에 첨가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이후 이것을 물로 켄칭하고 헥산 (3x100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세척하고 MgSO₄상에서 건조 시켰다. 용매를 증발시켜 2-메틸-2-티오펜-3-일-프로피오니트릴을 오일로서 수득하였고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 이용하였다. ¹H-NMR(CDCl ₃ ): δ 8.02 (1H, m), 7.35 (1H, dd), 7.12 (1H, dd), 2.96 (3H, s), 2.89 (3H, s).

무수 에테르 (200 mL) 중의 2-메틸-2-티오펜-3-일-프로피오니트릴의 용액에 수소화알루미늄 리튬 (5.7 g, 3 당량)을 0℃에서 질소하에 첨가하였다. 교반을 0.5시간 동안 20℃에서 및 3시간 동안 환류에서 질소하에 지속하였다. 냉각 후, 이것은 10% 수성 로첼 염 (Yamada, F. 등 Heterocycles, 1998, 49:451-457)으로 켄칭하고 고형물을 여과에 의해 제거하고 에테르로 세척하였다. 합친 여과물을 물로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 2-메틸-2-티오펜-3-일-프로필아민 (4.62 g)을 오일로서 수득하였다. ¹H-NMR(CDCl ₃ ): δ 7.29 (1H, dd), 7.03 (1 H, dd), 6.99 (1H, dd), 2.74 (2H, s), 1.29 (6H, s).

2-메틸-2-티오펜-3-일-프로필아민을 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방식으로 사용하여 4,4-디메틸-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-d]아제핀-8-카르복실산 에틸 에스테르를 제조하였다. MS (ES): 252 (MH⁺).

표제 화합물을 실시예 2에 기술된 것과 유사한 방식으로 4,4-디메틸-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-d]아제핀-8-카르복실산 에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다. ¹H-NMR(CDCl ₃ ): δ 7.82 (1H, s), 7.49 (1H, m), 7.37 (1H, m), 7.26 (2H, m), 7.05 (1H, d), 4.23 (2H, q), 3.95 (2H, t), 1.23 (3H, t), MS (ES): 392 (MH⁺).

실시예 13

6-(3,4-디플루오로-벤조일)-4,4-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로-피롤로[2,3-D]아제핀-2,8-디카르복실산 디에틸 에스테르의 제조

1,2-디클로로에탄-니트로메탄 (1:1, 120 ml) 중의 에틸 피롤-2-카르복실레이트 (8.1 g, 58.3 mmol) 및 AlCl ₃ (15.5 g, 2 당량)의 혼합물에 α,α-디클로로메틸 메틸 에테르 (6.4 mL, 2 당량)를 -20℃에서 적가하였다. 교반을 1시간 동안 -20℃에서 지속하고, 반응 혼합물을 -20℃에서 밤새 저장하였다. 이후 이것을 얼음에 부었다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 물, 수성 NH₄OH 및 물로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 고형물로서 에틸 4-포르밀피롤-2-카르복실레이트 (8.8 g, 90%)를 수득하였다. ¹H-NMR(CDCl₃): δ 10.40 (1H, s), 8.95 (1H, s), 7.60 (1H, dd), 7.33 (1H, dd), 4.36 (2H, q), 1.39 (3H, t).

메탄올 (60 mL) 중의 에틸 4-포르밀피롤-2-카르복실레이트 (8.8g, 52.7 mmol) 및 디메틸아민 (THF 중의 2M, 40 mL, 1.5 당량)의 혼합물에 나트륨 시아노보 로히드라이드 (3.3 g, 1 당량)를 부분씩 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 20℃에서 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 미정제물을 수득하고, 이것을 MeOH-DCM (1:9)으로 용리시키며 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 에틸 4-디메틸아미노메틸-피롤-2-카르복실레이트를 고형물 (7.8 g, 76%)로서 수득하였다. MS (ES): 392 (MH⁺) 197.

THF-DCM (1:1, 200 ml) 중의 에틸 4-디메틸아미노메틸-피롤-2-카르복실레이트 (13.45 g, 68.6 mmol)의 용액에 Mel을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하고 냉장고에서 밤새 저장하였다. 용매를 증발시켜 미정제물을 수득하고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 이용하였다.

에탄올 (120 mL) 중의 상기 미정제물의 용액에 시안화 나트륨 (3.4 g, 5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류로 80시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 용매를 제거하고 미정제물을 물에 용해시키고 DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 에틸 4-시아노메틸피롤-2-카르복실레이트를 오일 (9.84 g, 2단계에 대하여 81%)로서 수득하였다. ¹H-NMR(CDCl₃): δ 9.30 (1H, s), 6.94 (1H, m), 6.86 (1H, d), 4.30 (2H, q), 3.60 (2H, s), 1.32 (3H, t).

DCM (250 mL) 중의 에틸 4-시아노메틸피롤-2-카르복실레이트 (9.84 g, 55.3

mmol), 디-3차-부틸 디카르보네이트 (14.5 g, 1.2 당량) 및 TEA (11.6 mL, 1.5 당량)의 혼합물에 4-디메틸아미노피리딘 (0.5 g, 44 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반한 다음 1N HCl, 물, 포화된 수성 NaHCO₃, 및 물로 세척하였다. Na₂SO₄상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 4-(시아노-메틸)-피롤-1,2-디카르복실산 1-3차-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르를 오일 (14.2 g)로서 수득하였다. MS (ES): 392 (MH⁺) 279.

DMF (250 mL) 중의 4-(시아노메틸)-피롤-1,2-디카르복실산 1-3차-부틸 에스테르 2-에틸 에스테르 (14.2 g, 51 mmol) 및 Mel (12.8 mL, 4 당량)의 용액에 NaH (6 g, 60%, 3 당량)를 부분씩 -50℃에서 첨가하였다. 교반을 2시간 동안 -5℃에서 지속하였다. 반응 혼합물을 염수로 켄칭하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 오일을 수득하였고, 이것을 TFA-DCM (1:2, 150 mL)의 혼합물에 용해하고, 교반을 1시간 동안 20℃에서 지속하였다. 용매를 제거하고, 미정제물을 DCM에 재용해시켰다. 이후 이것을 포화된 수성 NaHCO ₃ 로 세척하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고 MgSO₄상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 4-(시아노-디메틸-메틸)-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르를 오일 (10.2 g)로서 수득하였다. MS (ES): 392 (MH⁺) 207.

포름산 (80 mL) 중의 4-(시아노-디메틸-메틸)-피롤-2-카르복실산 에틸 에스 테르 (10.2 g)의 용액에 레이니 니켈(니켈-알루미늄 합금 (1:1, 39 g)으로부터 제조됨)을 첨가하고 현탁액을 교반하에 1.5시간 동안 환류로 가열하였다. 동일량의 또 다른 부분의 촉매를 첨가하고, 혼합물을 추가로 1.5시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 촉매를 여과에 의해 제거하고 물 및 DCM으로 세척하였다. 수성층을 분리하고 DCM으로 세척하였다. 1H HCl을 수성층에 첨가하였다. 물을 증발시켜 4-(2-아미노-1,1-디메틸-에틸)-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 고형물로서 수득하였다. MS (ES): (유리 염기의 MH⁺) 207.

4-(2-아미노-1,1-디메틸-에틸)-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 염을 실시예 1에 기술된 것과 유사한 방식으로 에틸 3-브로모피루베이트와의 축합 반응에 이용하여 4,4-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로-피롤[2,3-d]아제핀-2,8-디카르복실산 디에틸 에스테르를 제조하였다. ¹H-NMR(CDCl ₃ ): δ 11.05 (1H, s), 7.76 (1H, d), 6.80 (1H, m), 5.40 (1H, s), 4.26 (4H, m), 3.14 (2H, t), 1.30 (6H, m).

표제 화합물을 실시예 2에 기술된 것과 유사한 방식으로 4,4-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로-피롤로[2,3-d]아제핀-2,8-디카르복실산 디에틸 에스테르 및 3,4-디플루오로-벤조일 클로라이드를 이용하여 제조하였다. ¹H-NMR(CDCl ₃ ): δ 11.11 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.48 (1H, m), 7.36 (1H, m), 6.87 (1H, d), 4.33 (2H, q), 4.24 (2H, q), 3.89 (2H, s), 1.36 (3H, t), 1.33 (6H, s), 1.22 (3H, t). MS (ES): 447 (MH⁺).

실시예 14

6-(3,4-디플루오로-벤조일)-4,4-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로-피롤로[2,3-D]아제핀-2,8-디카르복실산 2-에틸 에스테르 8-이소프로필 에스테르의 제조

이소-프로필 3-브로모피루베이트를 4-(2-아미노-1,1-디메틸-에틸)-1H-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 염과의 축합 반응에 이용하여 4,4-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로-피롤로[2,3-d]아제핀-2,8-디카르복실산 2-에틸 에스테르 8-이소프로필 에스테르를 제조함에 의해 표제 화합물을 실시예 13에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. MS (ES): 321 (MH⁺).

표제 화합물을 4,4-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로-피롤로[2,3-d]아제핀-2,8-디카르복실산 2-에틸 에스테르 8-이소프로필 에스테르 및 3,4-디플루오로-벤조일 클로라이드를 이용하여 실시예 2에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. ¹H-NMR(CDCl₃): δ 11.11 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.48 (1H, m), 7.27 (1H, m), 6.87 (1H, d), 5.10 (1H, m), 4.33 (2H, q), 3.92 (2H, s), 1.37 (3H, t), 1.33 (6H, s), 1.21 (6H, d). MS (ES): 461 (MH⁺).

실시예 15

6-(3,4-디플루오로-벤조일)-1,4,4-트리메틸-1,4,5,6-테트라히드로-피롤로[2,3-D]아제핀-2,8-디카르복실산 2-에틸 에스테르 8-이소프로필 에스테르의 제조

한 경우에, 4-(시아노-디메틸-메틸)-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르의 제조시, 4-(시아노-디메틸-메틸)-1-메틸-피롤-2-카르복실산 에틸 에스테르가 부산물로서 수득되며, 이 혼합물에 대해 실시예 13에 기술된 4,4-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로-피롤로[2,3-d]아제핀-2,8-디카르복실산 2-에틸 에스테르 8-이소프로필 에스테르가 제조될 때까지 하기 반응을 수행하였다. 이 시점에, 1,4,4-트리메틸-1,4,5,6-테트라히드로-피롤로[2,3-d]아제핀-2,8-디카르복실산 2-에틸 에스테르 8-이소프로필 에스테르가 혼합물로부터 분리되었다. MS (ES): 335 (MH⁺).

표제 화합물을 1,4,4-트리메틸-1,4,5,6-테트라히드로-피롤로[2,3-d]아제핀-2,8-디카르복실산 2-에틸 에스테르 8-이소프로필 에스테르 및 3,4-디플루오로-벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 2에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. ¹H-NMR(CDCl₃): δ 7.75 (1H, s), 7.43 (1H, m), 7.28 (2H, m), 6.86 (1H, d), 5.06 (1H, m), 4.28 (2H, q), 3.87 (2H, s), 3.66 (3H, s), 1.35 (3H, 3), 1.33 (6H, s), 1.21 (6H, d). MS (ES): 475 (MH⁺).

실시예 16

시간 분해 형광 공명 에너지 이동(TR-FRET) 검정

8 nM의 GST-파르네소이드(farnesoid) X 수용체-LBD(파르네소이드 X 수용체 리간드 결합 도메인에 프레임으로 융합된 글루타티온-S-트랜스퍼라아제를 포함, (사람 파르네소이드 X 수용체의 아미노산 244-471)), 8 nM의 유로피움-표지된 항-GST 항체 (Wallac/PE Life Sciences Cat#AD0064), 16 nM의 비오틴-SRC-1 펩티드 [5'-비오틴-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-CONH2], 20 nM의 APC-SA [알로피코시아닌 컨쥬게이션된 스트렙타비딘](Wallac/PE Life Sciences, Cat# AD0059A)를 FRET 검정 완충액 (20 mM KH₂PO₄/K₂HPO₄ (pH 7.3), 150 mM NaCl, 2 mM CHAPS, 2 mM EDTA, 1 mM DTT)에서 시험 화합물(들)의 존재하에 2 내지 4시간 동안 실온에서 384 웰 검정 플레이트에서 인큐베이션함에 의해 TR-FRET 검정을 수행하였다. 65 μs의 지연 및 330 nm의 여기 파장 후 615 nm 및 665 nm의 방출 파장에서 판독하는 표준 작동 지침 및 조건을 사용하여 LJL 분석가를 사용하여 데이터를 수집하였다.

실시예 17

코-트랜스펙션 검정

파르네소이드 X 수용체 활성을 측정하기 위한 기본적인 코-트랜스펙션 프로토콜은 하기와 같다. CV-1 아프리카 그린 몽키 신장 세포를 24시간 동안 플레이팅 하고 약 70 내지 80%의 컨플루언시를 달성하도록 트랜스펙션하였다. 세포를 하기 발현 벡터, CMX-파르네소이드 X 수용체 (전장 사람 파르네소이드 X 수용체), CMX-RXRa (전장 사람 RXR), Luc12 ((ECREx7-Tk-루시퍼라아제) 루시퍼라아제 수용체 유전자 구성물)로 트랜스펙션하였다 (참조, WO 00/76523, Venkateswaran 등, (2000) J. Biol, Chem., 275 14700-14707). CMX-β-갈락토시다아제 발현 벡터를 트랜스펙션 대조군으로서 이용하였다. 사용된 트랜스펙션 시약은 DOTAP (Boehringer Mannheim)이었다. 세포를 DOTAP/DNA 혼합물과 함께 5시간 동안 인큐베이션한 후 세포를 회수하고 적합한 농도의 시험 화합물을 함유하는 96웰 또는 384웰 플레이트에 플레이팅하였다. 검정을 추가로 18 내지 20시간 동안 지속시킨 후, 세포를 용해 완충액 (1 % 트리톤 X 100, 10 % 글리세롤, 5 mM 디티오트레이톨, 1 mM EGTA, 25 mM 트리신, pH 7,8)으로 용해시키고, 표준 루미놈터 플레이트 리더(PE Biosystems, NorthStar Reader)상에서 추천되는 작동 지침 및 조건을 이용하여 루시퍼라아제 검정 완충액 (0.73 mM ATP, 22.3 mM 트리신, 0.11 mM EGTA, 0.55 mM 루시페린, 0.15 mM 코엔자임 A, 0.5 mM HEPES, 10 mM 마그네슘 설페이트)의 존재하에 루시퍼라아제 활성을 측정하였다.

실시예 18 및 19의 결과

파르네소이드 X 수용체/ECREx7 코-트랜스펙션 검정(실시예 10) 및 TR-FRET 검정 (실시예 9) 둘 모두를 유효성에 대한 EC₅₀/IC₅₀ 수치 및 효능에 대한 활성 또는 억제%를 확정하는데 사용할 수 있다. 효능은 고 대조군(체노데옥시콜린산, CDCA) 또는 저 대조군(DMSO/비히클)에 대한 화합물의 활성을 정의한다. 농도 차이를 이용하여 1/2 LOG 유닛에 의해 8개 눈금 곡선으로부터 용량 반응 곡선을 생성한다. 각 군은 384웰 플레이트로부터의 4웰의 데이터의 평균을 나타낸다. 데이터에 대한 곡선을 하기 방정식을 이용하여 생성한다:

Y = 바닥 + (정상 - 바닥)/(1+10^((LogEC50-X)^*언덕경사))

따라서 EC₅₀/IC₅₀은 효능제 또는 길항제가 정상(최대) 및 바닥(베이스라인) 수치의 중간인 반응을 유도하는 농도로서 정의된다. 표시되는 EC₅₀/IC₅₀ 수치는 적어도 3회의 독립적인 시험의 평균이다. 비교 효능 또는 효능제에 대한 대조%는 각각의 용량 반응 시험에서 개별적으로 측정된 체노데옥시콜린산에 의해 달성된 최대 반응과의 비교에 의해 결정된다.

길항제 검정을 위해, CDCA가 반응을 유도하는 384웰 플레이트의 각 웰에 첨가된다. 따라서 각 길항제의 억제%가 CDCA 활성의 억제 측정치이다. 예를 들어, 100% 억제는 CDCA의 활성이 베이스라인까지 감소되었음을 나타내고, 이것은 단지 DMSO만이 존재하는 검정 활성으로서 정의된다.

본원에 기술되고 시험된 대부분의 화합물은 상기 검정 중 하나 이상에서 활성을 나타내었다 (10μM 미만의 EC₅₀ 또는 IC₅₀). 대부분은 1μM 이하의 활성을 나타내었다. 예를 들어, 하기 화합물은 코-트랜스펙션 검정을 통해 측정된 대로 100%를 초과하는 효능과 함께 1μM EC₅₀ 이하의 효능제 활성을 나타내었다:

3-(4-플루오로-벤조일)-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타히드로-아제피노[4,5-b]인돌-5-카르복실산 에틸 에스테르.

하기 화합물은 코-트랜스펙션 검정을 통해 측정된 대로 100%를 초과하는 효능과 함께 100nM EC₅₀ 이하의 효능제 활성을 나타내었다:

3-(4-플루오로-벤조일)-1,1-디메틸-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-데카히드로-아제피노[4,5-b]인돌-5-카르복실산 에틸 에스테르;

3-(4-플루오로-벤조일)-1,1-디메틸-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타히드로-아제피노[4,5-b]인돌-5-카르복실산 에틸 에스테르;

6-(3,4-디플루오로-벤조일)-4,4-디메틸-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-d]아제핀-8-카르복실산 에틸 에스테르;

6-(3,4-디플루오로-벤조일)-4,4-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로-피롤로[2,3-d]아제핀-2,8-디카르복실산 디에틸 에스테르;

6-(3,4-디플루오로-벤조일)-4,4-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로-피롤로[2,3-d]아제핀-2,8-디카르복실산 2-에틸 에스테르 8-이소프로필 에스테르; 및

6-(3,4-디플루오로-벤조일)-1,4,4-트리메틸-1,4,5,6-테트라히드로-피롤로[2, 3-d]아제핀-2,8-디카르복실산 2-에틸 에스테르 8-이소프로필 에스테르.

개질이 당업자에게 자명할 것이므로, 본 발명의 첨부된 청구범위의 범위에 의해서만 제한되도록 의도된다.

Claims

단일 이성체, 이성체의 혼합물, 이성체의 라세미 혼합물, 용매화물, 다형체, 프로드러그, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 하기 화학식(I)의 화합물:

상기 식에서,

X는 NR⁹, O 또는 S(O)_t (여기서 t는 0 내지 2이다)이고;

Y는 CR³⁰ 또는 N이고;

Z는 CR³¹ 또는 N이고;

R³⁰ 및 R³¹은 각각 독립적으로 할로, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, -OR³², -SR³², -N(R³³)R³⁴, N(R³³)S(O)₂R²³; -N(R³⁵)N(R³³)R³⁴, -N(R³⁵)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(O)R³⁶, -C(O)OR³², -C(S)OR³², -C(O)SR³², -C(O)N(R³³)R³⁴, -C(S)N(R³³)R³⁴, -C(O)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(S)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(O)N(R³⁵)N(R³³)R³⁴, -C(S)N(R³⁵)N(R³³)R³⁴ 및 -C(O)N(R³⁵)N(R³³)S(O)₂R²³으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

R³⁰ 및 R³¹은, 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고리, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알키닐 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리, 또는 치환되거나 비치화된 페닐 또는 치환되거나 비치화된 나프틸을 제외한 치환되거나 치환되지 않은 아릴을 형성하고;

R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶은 다음 (a) 또는 (b)로부터 선택되며: 즉, (a) R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환 되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이거나; (b) R³³ 및 R³⁴는, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리를 형성하고, R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶중 다른 기는 상기 (a)에서와 같이 선택되고,

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 할로, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, -OR¹⁴, -SR¹⁴, -N(R¹⁵)R¹⁶ -N(R¹⁵)S(O)₂R²³; -N(R¹⁷)N(R¹⁵)R¹⁶, -N(R¹⁷)N(R¹⁵)S(O)₂R²³, -C(O)R¹⁸, -C(O)OR¹⁴, -C(S)OR¹⁴, -C(O)SR¹⁴, -C(O)N(R¹⁵)R¹⁶, -C(O)N(R¹⁵)S(O)₂R²³, -C(O)N(R¹⁵)N=R¹⁶, -C(O)N(R¹⁷)N(R¹⁵)R¹⁶ 및 -C(O)N(R¹⁷)N(R¹⁵)S(O)₂R²³으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케 닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, -C(O)R¹⁰, -C(O)OR¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -C(O)N(R¹¹)R¹², -C(O)N(R¹¹)S(O)₂R²³, -C(O)N(R¹³)N(R¹¹)R¹², -C(O)N(R¹³)N(R¹¹)S(O)₂R²³, -N(R¹³)C(O)R¹⁰, -N(R¹³)C(O)N(R¹¹)R¹², -N(R¹³)C(O)N(R¹¹)S(O)₂R²³, -N(R¹⁰)C(O)N(R¹³)N(R¹¹)R¹², -N(R¹⁰)C(O)N(R¹³)N(R¹¹)S(O)₂R²³, -N(R¹³)C(O)OR¹⁰, -P(O)OR¹⁰, 또는 -P(O)(OR¹⁹)OR¹² 이고,

R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, -OR¹⁴, -SR¹⁴, -S(O)₂R¹⁴, -N(R¹⁵)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R²³, -N(R¹⁵)C(O)R²³, -C(O)R¹⁸, -C(O)OR²⁰, -C(O)N(R²¹)R²², -C(O)N(R²¹)S(O)₂R²³; -C(O)N(R²⁴)N(R²¹)R²² 및 -C(O)N(R²⁴)N(R²¹)S(0)₂R²³ 으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

R⁶과 R⁷은 함께 옥소, 티옥소, 치환되거나 치환되지 않은 이미노, 치환되거나 치환되지 않은 옥심 또는 치환되거나 치환되지 않은 히드라존을 형성하거나, R⁶과 R⁷은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 엑소시클릭 이중 결합을 형성하고, R⁴와 R⁵ 는 상기된 바와 같거나;

R⁴와 R⁵는 함께 옥소, 티옥소, 치환되거나 치환되지 않은 이미노, 치환되거나 치환되지 않은 옥심 또는 치환되거나 치환되지 않은 히드라존을 형성하거나, R⁴와 R⁵는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 엑소시클릭 이중 결합을 형성하고, R⁶과 R⁷은 상기된 바와 같거나;

R⁴와 R⁵, 또는 R⁴와 R⁶, 또는 R⁴와 R⁷, 또는 R⁵와 R⁶, 또는 R⁵와 R⁷, 또는 R⁶과 R⁷은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하거나, 함께 이중결합을 형성하고, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷중 다른 기는 상기된 바와 같거나, R⁴ 및 R⁵는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 및 R⁶ 및 R⁷은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고 리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하고,

R⁹는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -C(O)R¹⁸, -C(O)OR²⁰ 또는 -S(O)₂R²³이고;

R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 R¹⁹는 다음 (a) 또는 (b)중에서 선택되며; 즉, (a) R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 R¹⁹는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이거나; (b) R¹¹과 R¹², 또는 R¹²와 R¹⁹는, 이들이 결합된 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리를 형성하고; R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 R¹⁹중 다른 기는 상기 (a)에서와 같이 선택되고;

R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ 및 R¹⁸은 다음 (a) 또는 (b)중에서 선택되며; 즉, (a) R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ 및 R¹⁸은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환 되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이거나; (b) R¹⁵와 R¹⁶은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리를 형성하고, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ 및 R¹⁸중 다른 기는 상기 (a)에서와 같이 선택되고;

R²⁰,R²¹, R²² 및 R²⁴는 다음 (a) 또는 (b)에서와 같이 선택되고: 즉, (a) R²⁰, R²¹, R²² 및 R²⁴는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이거나; (b) R²¹과 R²²는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리를 형성하고, R²⁰, R²¹, R²² 및 R²⁴중 다른 기는 상기 (a)에서와 같이 선택되고;

R²³은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되 거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이거나;

R¹-R²⁴ 및 R³⁰-R³⁶ 각각은, 치환되는 경우, Q¹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;

Q¹ 각각은 독립적으로 할로, 슈도할로, 옥소, 티옥소, 시아노, 티오시아노, 이소시아노, 니트로, 아지도, 알킬, 할로알킬, 1 내지 2개의 이중 결합을 함유한 알케닐, 1 내지 2개의 삼중 결합을 함유한 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 히드록시카르보닐알킬티오, 할로술포닐, -OR⁷⁰, -SR⁷⁰, -R⁶⁰-C(J)R⁷¹, -R⁶⁰-N(R⁷⁰)C(J)R⁷¹, -OC(O)R⁷¹, -R⁶⁰-N(R⁷⁵)(R⁷⁶), -N⁺(R⁷⁷)₃, -P(R⁷⁸)₂, -P(O)(R⁷⁸)₂, -OP(O)(R⁷⁸)₂, -N(R⁷⁰)S(0)₂R⁷¹, -S(O)₂R⁷¹, -S(O)R⁸², -OS(O)R⁸³, -OS(O)₂R⁸³ 또는 -Si(R⁸³)₃으로부터 선택되고;

두 개의 Q¹은 1,2 또는 1,3 배열로 원자를 치환하며, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 시클로알킬 고리, 시클로알케닐 고리, 시클로알키닐 고리 또는 헤테로 시클릴 고리를 형성하거나;

각각의 Q¹은 독립적으로 Q²로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되고;

각각의 Q²는 독립적으로 할로, 슈도할로, 옥소, 티옥소, 시아노, 티오시아노, 이소시아노, 니트로, 아지도, 알킬, 할로알킬, 1 내지 2개의 이중 결합을 함유한 알케닐, 1 내지 2개의 삼중 결합을 함유한 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐,헤테로아릴알킬, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 히드록시카르보닐알킬티오, 할로술포닐, -OR⁷⁰, -SR⁷⁰, -R⁶⁰-C(J)R⁷¹, -R⁶⁰-N(R⁷⁰)C(J)R⁷¹, -OC(O)R⁷¹, -R⁶⁰-N(R⁷⁵)(R⁷⁶), -N⁺(R⁷⁷)₃, -P(R⁷⁸)₂, -P(O)(R⁷⁸)₂, -OP(O)(R⁷⁸)₂, -N(R⁷⁰)S(0)₂R⁷¹, -S(O)₂R⁷¹, -S(O)R⁸², -OS(O)R⁸³, -OS(O)₂R⁸³ 또는 -Si(R⁸³)₃으로부터 선택되고;

두 개의 Q²는 1,2 또는 1,3 배열로 원자를 치환하며, 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 시클로알킬 고리, 시클로알케닐 고리, 시클로알키닐 고리 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;

각각의 J는 독립적으로 O, S 또는 -NR⁷⁰이고;

각각의 R⁶⁰은 독립적으로 직접적인 결합 또는 알킬렌이고;

각각의 R⁷⁰은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아르알킬이고;

각각의 R⁷¹은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아르알킬, -OR⁷², 또는 -N(R⁷³)R⁷⁴이고;

R⁷², R⁷³ 및 R⁷⁴는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐,알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이거나;

R^73`과 R⁷⁴는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고 ;

R⁷⁵ 및 R⁷⁶은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이거나;

R⁷⁵ 및 R⁷⁶은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

각각의 R⁷⁷은 독립적으로 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고;

R⁷⁸은 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴, -OR⁷⁹ 또는 -N(R⁸⁰)R⁸¹이고;

R⁷⁹는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고;

R⁸⁰ 및 R⁸¹은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐,시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이거나;

R⁸⁰과 R⁸¹은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

R⁸²는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 -OR⁸³이고;

각각의 R⁸³은 독립적으로 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다.
제 1항에 있어서, R¹이 -C(O)R¹⁸, -C(O)OR¹⁴, -C(S)OR¹⁴, -C(O)SR¹⁴, -C(O)N(R¹⁵)R¹⁶, -C(O)N(R¹⁵)S(O)₂R²³, -C(O)N(R¹⁵)N=R¹⁶, -C(O)N(R¹⁷)N(R¹⁵)R¹⁶ 또는 -C(O)N(R¹⁷)N(R¹⁵)S(O)₂R²³이고, 여기서, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ 및 R²³은 제 1항에 기재된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물.
제 2항에 있어서, R³이 -C(O)R¹⁰, -C(O)OR¹⁰, -S(O)₂R¹⁰ 또는 -C(O)N(R¹¹)R¹²이고, 여기서, R¹⁰, R¹¹ 및 R¹²는 제 1항에 기재된 바와 같음을 특징으로 하는 화합물.
제 3항에 있어서, R²가 수소, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐 또는 치환되거나 치환되지 않은 알키닐임을 특징으로 하는 화합물.
제 4항에 있어서, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷이 다음 a), b), c), d), e), f), g), h) 및 i)로부터 선택되고: 즉,

a) R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로 수소 또는 할로이고 R⁶ 및 R⁷은 치환되거나 치환되지 않은 알킬이거나;

b) R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소 또는 할로이고 R⁴ 및 R⁵는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이거나;

c) R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 각각 치환되거나 치환되지 않은 알킬이거나;

d) R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소 또는 할로이고 R⁶과 R⁷은, 이들이 결합된 탄소와 함께, 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하거나;

e) R⁴ 및 R⁵는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고 R⁶ 및 R⁷은, 이들이 결합된 탄소와 함께, 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하거나;

f) R⁴ 및 R⁵는, 이들이 결합된 탄소와 함께, 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하고 R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소 또는 할로이거나;

g) R⁴ 및 R⁵는, 이들이 결합된 탄소와 함께, 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리이고 R⁶ 및 R⁷은 치환되거나 치환되지 않은 알킬이거나;

h) R⁴ 및 R⁵는, 이들이 결합된 탄소와 함께, 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고리 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하고 R⁶ 및 R⁷은, 이들이 결합된 탄소와 함께, 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고리 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하거나;

i) R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소 또는 할로임을 특징으로 하는 화합물.
제 5항에 있어서,

Y가 CR³⁰이고;

R³⁰이 할로, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, -OR³², -SR³², -N(R³³)R³⁴, N(R³³)S(O)₂R²³; -N(R³⁵)N(R³³)R²³, -N(R³⁵)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(O)R³⁶, -C(O)OR³², -C(S)OR³², -C(O)SR³², -C(O)N(R³³)R³⁴, -C(S)N(R³³)R³⁴, -C(O)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(S)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(O)N(R³⁵)N(R³³)R³⁴, -C(S)N(R³⁵)N(R³³)R³⁴ 또는 -C(O)N(R³⁵)N(R³³)S(O)₂R²³이고;

R²³은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이며;

R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶은 다음 (a) 또는 (b)에서와 같이 선택되고: 즉, (a) R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이거나; (b) R³³ 및 R³⁴는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리를 형성하고, R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶중 다른 기는 상기 (a)에서와 같이 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제 6항에 있어서, 하기 화학식(II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체:

상기 식에서,

R¹은 -C(O)OR¹⁴; -C(S)OR¹⁴, -C(O)SR¹⁴, -C(O)N(R¹⁵)R¹⁶, -C(O)N(R¹⁵)S(O)₂R²³, -C(O)N(R¹⁵)N=R¹⁶, -C(O)N(R¹⁷)N(R¹⁵)R¹⁶ 및 -C(O)N(R¹⁷)N(R¹⁵)S(O)₂R²³이고;

R²는 수소, 할로 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;

R³은 -C(O)R¹⁰이고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소 또는 할로이거나;

R⁴ 및 R⁵는 각각 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;

R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소 또는 할로이거나;

R⁶ 및 R⁷은 각각 치환되거나 치환되지 않은 알킬이거나;

R⁶과 R⁷은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고리 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하고;

R⁹는 수소, 치환되거나 치환되지 않은알킬, -C(O)R¹⁸, 또는 -S(0)₂R²³이고;

R¹⁰은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고;

R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ 및 R¹⁸은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이고;

R²³은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이고;

R³⁰은 할로, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않 은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, -OR³², -SR³², -N(R³³)R³⁴, N(R³³)S(O)₂R²³; -N(R³⁵)N(R³³)R³⁴, -N(R³⁵)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(O)R³⁶, -C(O)OR³², -C(S)OR³², -C(O)SR³², -C(O)N(R³³)R³⁴, -C(S)N(R³³)R³⁴, -C(O)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(S)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(O)N(R³⁵)N(R³³)R³⁴, -C(S)N(R³⁵)N(R³³)R³⁴ 또는 -C(O)N(R³⁵)N(R³³)S(O)₂R²³이다.
제 7항에 있어서, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소 또는 할로이고;

R³⁰은 수소, 할로, -C(O)R³⁶, -C(O)OR³², -C(S)OR³², -C(O)SR³², -C(O)N(R³³)R³⁴, -C(S)N(R³³)R³⁴, -C(O)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(S)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(O)N(R³⁵)N(R³³)R³⁴, -C(S)N(R³⁵)N(R³³)R³⁴ 및 -C(O)N(R³⁵)N(R³³)S(O)₂R²³으로 이루어진 군으로 부터 선택되고;

R²³은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이고;

R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶은 다음 (a) 또는 (b)에서와 같이 선택되고: 즉, (a) R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이거나; (b) R³³ 및 R³⁴는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리를 형성하고, R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶ 중 다른 기는 상기 (a)에서와 같이 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제 8항에 있어서, 화합물이 6-(4-플루오로-벤조일)-3,6,7,8-테트라히드로-이미다조[4,5-d]아제핀-4-카르복실산 에틸 에스테르임을 특징으로 하는 화합물.
제 7항에 있어서,

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소 또는 할로이고;

R⁶ 및 R⁷은 치환되거나 치환되지 않은 알킬이거나;

R⁶과 R⁷은, 이들이 결합된 탄소와 함께, 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고리를 형성함을 특징으로 하는 화합물.
제 10항에 있어서,

R²는 수소, 할로 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;

R⁹는 수소임을 특징으로 하는 화합물.
제 11항에 있어서, R³⁰이 -C(O)R³⁶, -C(O)OR³², -C(S)OR³², -C(O)SR³², -C(O) N(R³³)R³⁴, -C(S)N(R³³)R³⁴, -C(O)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(S)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(O)N(R³⁵)N(R³³)R³⁴, -C(S)N(R³⁵)N(R³³)R³⁴ 및 -C(O)N(R³⁵)N(R³³)S(O)₂R²³으로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R²³은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되 거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이고;

R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶은 하기 (a) 또는 (b)에서와 같이 선택되고: 즉, (a) R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이거나; (b) R³³ 및 R³⁴는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리를 형성하고, R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶중 다른 기는 상기 (a)에서와 같이 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제 12항에 있어서, R¹이 -C(O)OCH₂CH₃, -C(O)OCH₃, -C(O)OCH(CH₃)₂, -C(O)OH, -C(O)OCH₂CH₂CH₃, -C(O)NHCH₃, -C(O)NHCH₂CH₃, -C(O)NHCH(CH₃)₂, -C(O)NH(시클로프로필), -C(O)NH(시클로펜틸), -C(O)NCH(CH₃)(CH₂CH₃) 또는 -C(O)N(CH₃)(시클로프로필임 을 특징으로 하는 화합물.
제 6항에 있어서,

Z가 CR³¹이고;

R³¹이 독립적으로 할로, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, -OR³², -SR³², -N(R³³)R³⁴, N(R³³)S(O)₂R²³; -N(R³⁵)N(R³³)R³⁴, -N(R³⁵)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(O)R³⁶, -C(O)OR³², -C(S)OR³², -C(O)SR³², -C(O)N(R³³)R³⁴, -C(S)N(R³³)R³⁴, -C(O)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(S)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(O)N(R³⁵)N(R³³)R³⁴, -C(S)N(R³⁵)N(R³³)R³⁴ 및 -C(O)N(R³⁵)N(R³³)S(O)₂R²³로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²³은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되 거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이고;

R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶은 하기 (a) 또는 (b)에서와 같이 선택되고: 즉, (a) R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이거나; (b) R³³ 및 R³⁴는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리를 형성하고, R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶중 다른 기는 상기 (a)에서와 같이 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제 14항에 있어서,

Z가 CR³¹이고;

R³¹이 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤 테로아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은헤테로시클릴, -C(O)R³⁶, -C(O)OR³², -C(S)OR³², -C(O)SR³², -C(O) N(R³³)R³⁴, -C(S)N(R³³)R³⁴, -C(O)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(S)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(O)N(R³⁵)N(R³³)R³⁴, -C(S)N(R³⁵)N(R³³)R³⁴ 및 -C(O)N(R³⁵)N(R³³)S(O)₂R²³으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²³은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이고;

R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶은 하기 (a) 또는 (b)에서와 같이 선택되고: 즉, (a) R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이거나; (b) R³³ 및 R³⁴는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리를 형성하고, R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶중 다른 기는 상기 (a)에서와 같이 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제 14항에 있어서,

X가 O 또는 S(O)t (여기서, t는 0 내지 2이다)임을 특징으로 하는 화합물.
제 16항에 있어서, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷이 각각 독립적으로 수소 또는 할로이고;

R³⁰이 수소, 할로, -C(O)R³⁶, -C(O)OR³², -C(S)OR³², -C(O)SR³², -C(O) N(R³³)R³⁴, -C(S)N(R³³)R³⁴, -C(O)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(S)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(O)N(R³⁵)N(R³³)R³⁴, -C(S)N(R³⁵)N(R³³)R³⁴ 및 -C(O)N(R³⁵)N(R³³)S(O)₂R²³으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²³은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치 환되지 않은 헤테로아르알킬이고;

R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶은 하기 (a) 또는 (b)에서와 같이 선택되고: 즉, (a) R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이거나; (b) R³³ 및 R³⁴는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리를 형성하고, R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶중 다른 기는 상기 (a)에서와 같이 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제 17항에 있어서, 화합물이 6-(3,4-디플루오로-벤조일)-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-d]아제핀-8-카르복실산 에틸 에스테르임을 특징으로 하는 화합물.
제 16항에 있어서,

R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로 수소 또는 할로이고;

R⁶ 및 R⁷이 치환되거나 치환되지 않은 알킬이거나;

R⁶ 및 R⁷이, 이들이 결합된 탄소와 함께, 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고리를 형성함을 특징으로 하는 화합물.
제 19항에 있어서,

R²가 수소, 할로 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;

R⁹가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
제 20항에 있어서,

R³⁰이 -C(O)R³⁶, -C(O)OR³², -C(S)OR³², -C(O)SR³², -C(O)N(R³³)R³⁴, -C(S)N(R³³)R³⁴, -C(O)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(S)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(O)N(R³⁵)N(R³³)R³⁴, -C(S)N(R³⁵)N(R³³)R³⁴ 및 -C(O)N(R³⁵)N(R³³)S(O)₂R²³으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²³은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이고;

R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶은 다음 (a) 또는 (b)에서와 같이 선택되고: 즉, (a) R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이거나; (b) R³³ 및 R³⁴는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리를 형성하고, R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶ 중 다른 기는 상기 (a)에서와 같이 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제 21항에 있어서,

R¹이 -C(O)OCH₂CH₃, -C(O)OCH₃, -C(O)OCH(CH₃)₂, -C(O)OH, -C(O)OCH₂CH₂CH₃, -C(O)NHCH₃, -C(O)NHCH₂CH₃, -C(O)NHCH(CH₃)₂, -C(O)NH(시클로프로필), -C(O)NH(시클로펜틸), -C(O)NCH(CH₃)(CH₂CH₃) 또는 -C(O)N(CH₃)(시클로프로필)이고;

R³이 -C(O)R¹⁰이며, R¹⁰이 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않 은 아르알킬임을 특징으로 하는 화합물.
제 22항에 있어서, 화합물이 6-(3,4-디플루오로-벤조일)-4,4-디메틸-5,6-디히드로-4H-티에노[2,3-d]아제핀-8-카르복실산 에틸 에스테르임을 특징으로 하는 화합물.
제 14항에 있어서,

X가 NR⁹이고 ;

R⁹가 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -C(O)R¹⁸ 또는 -S(O)₂R²³이고; R¹⁸ 및 R²³이 각각 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬임을 특징으로 하는 화합물.
제 24항에 있어서,

R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로 수소 또는 할로이고;

R⁶ 및 R⁷이 치환되거나 치환되지 않은 알킬이거나;

R⁶과 R⁷이, 이들이 결합된 탄소와 함께, 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고리를 형성함을 특징으로 하는 화합물.
제 25항에 있어서,

R²가 수소, 할로 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;

R⁹가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
제 26항에 있어서,

R³⁰이 -C(O)R³⁶, -C(O)OR³², -C(S)OR³², -C(O)SR³², -C(O)N(R³³)R³⁴, -C(S)N(R³³)R³⁴, -C(O)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(S)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(O)N(R³⁵)N(R³³)R³⁴, -C(S)N(R³⁵)N(R³³)R³⁴ 및 -C(O)N(R³⁵)N(R³³)S(O)₂R²³으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²³은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이고;

R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶은 다음 (a) 또는 (b)에서와 같이 선택되고: 즉, (a) R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이거나; (b) R³³ 및 R³⁴는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리를 형성하고, R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶ 중 다른 기는 상기 (a)에서와 같이 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제 27항에 있어서,

R¹이 -C(O)OCH₂CH₃, -C(O)OCH₃, -C(O)OCH(CH₃)₂, -C(O)OH, -C(O)OCH₂CH₂CH₃, -C(O)NHCH₃, -C(O)NHCH₂CH₃, -C(O)NHCH(CH₃)₂, -C(O)NH(시클로프로필), -C(O)NH(시클로펜틸), -C(O)NCH(CH₃)(CH₂CH₃) 또는 -C(O)N(CH₃)(시클로프로필)이고;

R³이 -C(O)R¹⁰이며, R¹⁰이 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않 은 아르알킬임을 특징으로 하는 화합물.
제 28항에 있어서, 화합물이

6-(3,4-디플루오로-벤조일)-4,4-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로-피롤로[2,3-d] 아제핀-2,8-디카르복실산 디에틸 에스테르; 및

6-(3,4-디플루오로-벤조일)-4,4-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로-피롤로[2,3-d]아제핀-2,8-디카르복실산 2-에틸 에스테르 8-이소프로필 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제 29항에 있어서,

R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소 또는 할로이고;

R³⁰은 수소, 할로, -C(O)R³⁶, -C(O)OR³², -C(S)OR³², -C(O)SR³², -C(O)N(R³³)R³⁴, -C(S)N(R³³)R³⁴, -C(O)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(S)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(O)N(R³⁵)N(R³³)R³⁴, -C(S)N(R³⁵)N(R³³)R³⁴ 및 -C(O)N(R³⁵)N(R³³)S(O)₂R²³으로 이루어진 군으로 부터 선택되고;

R²³은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되 거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이고;

R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶은 다음 (a) 또는 (b)에서와 같이 선택되고: 즉 (a) R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이거나; (b) R³³ 및 R³⁴는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리를 형성하고, R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶ 중 다른 기는 상기 (a)에서와 같이 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
제 30항에 있어서, 화합물이 6-(3,4-디플루오로-벤조일)-1,4,4-트리메틸-1, 4,5,6-테트라히드로-피롤로[2,3-d]아제핀-2,8-디카르복실산 2-에틸 에스테르 8-이소프로필 에스테르임을 특징으로 하는 화합물.
제 5항에 있어서,

Y가 CR³⁰이고;

Z가 CR³¹이고;

R³⁰과 R³¹이, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고리, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알키닐 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리, 또는 치환되거나 비치화된 페닐 및 치환되거나 비치화된 나프틸을 제외한 치환되거나 치환되지 않은 아릴 고리를 형성함을 특징으로 하는 화합물.
제 32항에 있어서, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고리가 치환되거나 치환되지 않은 시클로펜틸, 치환되거나 치환되지 않은 시클로헥실, 치환되거나 치환되지 않은 시클로헵틸 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로옥틸임을 특징으로 하는 화합물.
하기 화학식(V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체:

상기 식에서,

n은 0 내지 8이며;

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 할로, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, -OR¹⁴, -SR¹⁴, -N(R¹⁵)R¹⁶ -N(R¹⁵)S(O)₂R²³; -N(R¹⁷)N(R¹⁵)R¹⁶, -N(R¹⁷)N(R¹⁵)S(O)₂R²³, -C(O)R¹⁸, -C(O)OR¹⁴, -C(S)OR¹⁴, -C(O)SR¹⁴, -C(O)N(R¹⁵)R¹⁶, -C(O)N(R¹⁵)S(O)₂R²³, -C(O)N(R¹⁵)N=R¹⁶, -C(O)N(R¹⁷)N(R¹⁵)R¹⁶ 및 -C(O)N(R¹⁷)N(R¹⁵)S(O)₂R²³으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, -C(O)R¹⁰, -C(O)OR¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -C(O)N(R¹¹)R¹², -C(O)N(R¹¹)S(O)₂R²³, -C(O)N(R¹³)N(R¹¹)R¹², -C(O)N(R¹³)N(R¹¹)S(O)₂R²³, -N(R¹³)C(O)R¹⁰, -N(R¹³)C(O)N(R¹¹)R¹², -N(R¹³)C(O)N(R¹¹)S(O)₂R²³, -N(R¹⁰)C(O)N(R¹³)N(R¹¹)R¹², -N(R¹⁰)C(O)N(R¹³)N(R¹¹)S(O)₂R²³, -N(R¹³)C(O)OR¹⁰, -P(O)OR¹⁰, 또는 -P(O)(OR¹⁹)OR¹² 이고,

R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치 환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, -OR¹⁴, -SR¹⁴, -S(O)₂R¹⁴, -N(R¹⁵)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R²³, -N(R¹⁵)C(O)R²³, -C(O)R¹⁸, -C(O)OR²⁰, -C(O)N(R²¹)R²², -C(O)N(R²¹)S(O)₂R²³; -C(O)N(R²⁴)N(R²¹)R²² 및 -C(O)N(R²⁴)N(R²¹)S(0)₂R²³으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

R⁴와 R⁵, 또는 R⁴와 R⁶, 또는 R⁴와 R⁷, 또는 R⁵와 R⁶, 또는 R⁵와 R⁷, 또는 R⁶과 R⁷은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하거나, 함께 이중결합을 형성하고, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷중 다른 기는 상기된 바와 같거나, R⁶ 및 R⁷은 함께 옥소, 티옥소, 치환되거나 치환되지 않은 이미노, 임의로 치환된 옥심 또는 치환되거나 치환되지 않은 히드라존을 형성하거나, R⁶과 R⁷은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 엑소시클릭 이중 결합을 형성하고, R⁴ 및 R⁵는 상기된 바와 같고;

R⁹는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -C(O)R¹⁸, 또는 -S(O)₂R²³이고;

R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 R¹⁹는 다음 (a) 또는 (b)중에서 선택되며: 즉, (a) R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 R¹⁹는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이거나; (b) R¹¹과 R¹², 또는 R¹²와 R¹⁹는, 이들이 결합된 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리를 형성하고; R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 R¹⁹중 다른 기는 상기 (a)에서와 같이 선택되고;

R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ 및 R¹⁸은 다음 (a) 또는 (b)중에서 선택되며; 즉, (a) R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ 및 R¹⁸은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이거나; (b) R¹⁵와 R¹⁶은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리를 형성하고, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ 및 R¹⁸중 다른 기는 상기 (a)에서와 같이 선택되고;

R²⁰,R²¹, R²² 및 R²⁴는 다음 (a) 또는 (b)에서와 같이 선택되고: 즉, (a) R²⁰, R²¹, R²² 및 R²⁴는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이거나; (b) R²¹과 R²²는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리를 형성하고, R²⁰, R²¹, R²² 및 R²⁴중 다른 기는 상기 (a)에서와 같이 선택되고;

R²³은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이거나;

R¹-R²⁴ 각각은, 치환되는 경우, Q¹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;

Q¹ 각각은 독립적으로 할로, 슈도할로, 옥소, 티옥소, 시아노, 티오시아노, 이소시아노, 니트로, 아지도, 알킬, 할로알킬, 1 내지 2개의 이중 결합을 함유한 알케닐, 1 내지 2개의 삼중 결합을 함유한 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 히드록시카르보닐알킬티오, 할로술포닐, -OR⁷⁰, -SR⁷⁰, -R⁶⁰-C(J)R⁷¹, -R⁶⁰-N(R⁷⁰)C(J)R⁷¹, -OC(O)R⁷¹, -R⁶⁰-N(R⁷⁵)(R⁷⁶), -N⁺(R⁷⁷)₃, -P(R⁷⁸)₂, -P(O)(R⁷⁸)₂, -OP(O)(R⁷⁸)₂, -N(R⁷⁰)S(0)₂R⁷¹, -S(O)₂R⁷¹, -S(O)R⁸², -OS(O)R⁸³, -OS(O)₂R⁸³ 또는 -Si(R⁸³)₃으로부터 선택되고;

두 개의 Q¹은 1,2 또는 1,3 배열로 원자를 치환하며, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 시클로알킬 고리, 시클로알케닐 고리, 시클로알키닐 고리 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하거나;

각각의 Q¹은 독립적으로 Q²로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되고;

각각의 Q²는 독립적으로 할로, 슈도할로, 옥소, 티옥소, 시아노, 티오시아노, 이소시아노, 니트로, 아지도, 알킬, 할로알킬, 1 내지 2개의 이중 결합을 함유 한 알케닐, 1 내지 2개의 삼중 결합을 함유한 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐,헤테로아릴알킬, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 히드록시카르보닐알킬티오, 할로술포닐, -OR⁷⁰, -SR⁷⁰, -R⁶⁰-C(J)R⁷¹, -R⁶⁰-N(R⁷⁰)C(J)R⁷¹, -OC(O)R⁷¹, -R⁶⁰-N(R⁷⁵)(R⁷⁶), -N⁺(R⁷⁷)₃, -P(R⁷⁸)₂, -P(O)(R⁷⁸)₂, -OP(O)(R⁷⁸)₂, -N(R⁷⁰)S(0)₂R⁷¹, -S(O)₂R⁷¹, -S(O)R⁸², -OS(O)R⁸³, -OS(O)₂R⁸³ 또는 -Si(R⁸³)₃으로부터 선택되고;

두 개의 Q²는 1,2 또는 1,3 배열로 원자를 치환하며 , 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 시클로알킬 고리, 시클로알케닐 고리, 시클로알키닐 고리 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;

각각의 J는 독립적으로 O, S 또는 -NR⁷⁰이고;

각각의 R⁶⁰은 독립적으로 직접적인 결합 또는 알킬렌이고;

각각의 R⁷⁰은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아르알킬이고;

각각의 R⁷¹은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로 시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아르알킬, -OR⁷², 또는 -N(R⁷³)R⁷⁴이고;

R⁷², R⁷³ 및 R⁷⁴는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이거나;

R⁷³과 R⁷⁴는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고 ;

R⁷⁵ 및 R⁷⁶은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이거나;

R⁷⁵ 및 R⁷⁶은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

각각의 R⁷⁷은 독립적으로 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고;

R⁷⁸은 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴, -OR⁷⁹ 또는 -N(R⁸⁰)R⁸¹이고;

R⁷⁹는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고;

R⁸⁰ 및 R⁸¹은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐,시클로알킬, 헤테 로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이거나;

R⁸⁰과 R⁸¹은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

R⁸²는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 -OR⁸³이고;

각각의 R⁸³은 독립적으로 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다.
제 34항에 있어서,

R³이 -C(O)R¹⁰이고,

R¹⁰이 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬임을 특징으로 하는 화합물.
제 35항에 있어서,

R¹이 -C(O)R¹⁸, -C(O)OR¹⁴ 또는 -C(O)N(R¹⁵)R¹⁶이고, R¹⁴ 및 R¹⁵가 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 또는 치환되거나 치환되 지 않은 헤테로시클릴이고, R¹⁶이 수소이고, R¹⁸이 치환되거나 치환되지 않은 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
제 36항에 있어서,

R²가 할로, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬임을 특징으로 하는 화합물.
제 37항에 있어서,

R²가 수소, 할로 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;

R⁹가 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
제 38항에 있어서, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷이 다음 a), b), c), d), e), f), g), h) 및 i)로부터 선택되고: 즉,

a) R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로 수소 또는 할로이고 R⁶ 및 R⁷은 치환되거나 치환되지 않은 알킬이거나;

b) R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소 또는 할로이고 R⁴ 및 R⁵는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이거나;

c) R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 각각 치환되거나 치환되지 않은 알킬이거나;

d) R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소 또는 할로이고 R⁶과 R⁷은, 이들이 결합된 탄소와 함께, 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하거나;

e) R⁴ 및 R⁵는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고 R⁶ 및 R⁷은, 이들이 결합된 탄소와 함께, 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하거나;

f) R⁴ 및 R⁵는, 이들이 결합된 탄소와 함께, 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하고 R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소 또는 할로이거나;

g) R⁴ 및 R⁵는, 이들이 결합된 탄소와 함께, 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리이고 R⁶ 및 R⁷은 치환되거나 치환되지 않은 알킬이거나;

h) R⁴ 및 R⁵는, 이들이 결합된 탄소와 함께, 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고리 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하고 R⁶ 및 R⁷은, 이들이 결합된 탄소와 함께, 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고리 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하거나;

i) R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소 또는 할로임을 특징으로 하는 화합물.
제 39항에 있어서,

R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로 수소 또는 할로이고;

R⁶ 및 R⁷이 치환되거나 치환되지 않은 알킬이거나

R⁶과 R⁷은, 이들이 결합된 탄소와 함께, 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고리를 형성함을 특징으로 하는 화합물.
제 40항에 있어서,

R²가 수소, 할로 또는 치환되거나 치환되지 않은 알킬이고;

R⁹가 수소임을 특징으로 하는 화합물.
제 41항에 있어서,

R¹이 -C(O)OCH₂CH₃, -C(O)OCH₃, -C(O)OCH(CH₃)₂, -C(O)OH, -C(O)OCH₂CH₂CH₃, -C(O)NHCH₃, -C(O)NHCH₂CH₃, -C(O)NHCH(CH₃)₂, -C(O)NH(시클로프로필), -C(O)NH(시클로펜틸), -C(O)NCH(CH₃)(CH₂CH₃) 또는 -C(O)N(CH₃)(시클로프로필)이고;

R³이 -C(O)R¹⁰이며, R¹⁰이 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬임을 특징으로 하는 화합물.
제 42항에 있어서, 화합물이 3-(4-플루오로-벤조일)-1,1-디메틸-1,2,3,6,7, 8,9,10-옥타히드로-아제피노[4,5-b]인돌-5-카르복실산 에틸 에스테르임을 특징으로 하는 화합물.
제 39항에 있어서,

R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷이 각각 독립적으로 수소 또는 할로임을 특징으로 하는 화합물.
제 44항에 있어서, 화합물이 3-(4-플루오로-벤조일)-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10- 데카히드로-아제피노[4,5-b]인돌-5-카르복실산 에틸 에스테르 또는

3-(4-플루오로-벤조일)-1,2,3,6,7,8,9,10-옥타히드로-아제피노[4,5-b]인돌-5-카르복실산 에틸 에스테르임을 특징으로 하는 화합물.
단일 이성체, 이성체의 혼합물, 이성체의 라세미 혼합물, 용매화물, 다형체, 프로드러그, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 하기 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물:

상기 식에서,

X는 NR⁹, O 또는 S(O)_t (여기서 t는 0 내지 2이다)이고;

Y는 CR³⁰ 또는 N이고;

Z는 CR³¹ 또는 N이고;

R³⁰ 및 R³¹은 각각 독립적으로 할로, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, -OR³², -SR³², -N(R³³)R³⁴, N(R³³)S(O)₂R²³; -N(R³⁵)N(R³³)R³⁴, -N(R³⁵)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(O)R³⁶, -C(O)OR³², -C(S)OR³², -C(O)SR³², -C(O)N(R³³)R³⁴, -C(S)N(R³³)R³⁴, -C(O)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(S)N(R³³)S(O)₂R²³, -C(O)N(R³⁵)N(R³³)R³⁴, -C(S)N(R³⁵)N(R³³)R³⁴ 및 -C(O)N(R³⁵)N(R³³)S(O)₂R²³으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

R³⁰ 및 R³¹은, 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고리, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알키닐 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리, 또는 치환되거나 비치화된 페닐 또는 치환되거나 비치화된 나프틸을 제외한 치환되거나 치환되지 않은 아릴을 형성하고;

R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶은 다음 (a) 또는 (b)로부터 선택되며: 즉, (a) R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이거나; (b) R³³ 및 R³⁴는, 이들이 결합된 질소원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리를 형성하고, R³², R³³, R³⁴, R³⁵ 및 R³⁶중 다른 기는 상기 (a)에서와 같이 선택되고,

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 할로, 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, -OR¹⁴, -SR¹⁴, -N(R¹⁵)R¹⁶ -N(R¹⁵)S(O)₂R²³; -N(R¹⁷)N(R¹⁵)R¹⁶, -N(R¹⁷)N(R¹⁵)S(O)₂R²³, -C(O)R¹⁸, -C(O)OR¹⁴, -C(S)OR¹⁴, -C(O)SR¹⁴, -C(O)N(R¹⁵)R¹⁶, -C(O)N(R¹⁵)S(O)₂R²³, -C(O)N(R¹⁵)N=R¹⁶, -C(O)N(R¹⁷)N(R¹⁵)R¹⁶ 및 -C(O)N(R¹⁷)N(R¹⁵)S(O)₂R²³으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, -C(O)R¹⁰, -C(O)OR¹⁰, -S(O)₂R¹⁰, -C(O)N(R¹¹)R¹², -C(O)N(R¹¹)S(O)₂R²³, -C(O)N(R¹³)N(R¹¹)R¹², -C(O)N(R¹³)N(R¹¹)S(O)₂R²³, -N(R¹³)C(O)R¹⁰, -N(R¹³)C(O)N(R¹¹)R¹², -N(R¹³)C(O)N(R¹¹)S(O)₂R²³, -N(R¹⁰)C(O)N(R¹³)N(R¹¹)R¹², -N(R¹⁰)C(O)N(R¹³)N(R¹¹)S(O)₂R²³, -N(R¹³)C(O)OR¹⁰, -P(O)OR¹⁰, 또는 -P(O)(OR¹⁹)OR¹² 이고,

R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷은 각각 독립적으로 수소, 할로, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치 환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬, -OR¹⁴, -SR¹⁴, -S(O)₂R¹⁴, -N(R¹⁵)R¹⁶, -N(R¹⁵)S(O)₂R²³, -N(R¹⁵)C(O)R²³, -C(O)R¹⁸, -C(O)OR²⁰, -C(O)N(R²¹)R²², -C(O)N(R²¹)S(O)₂R²³; -C(O)N(R²⁴)N(R²¹)R²² 및 -C(O)N(R²⁴)N(R²¹)S(0)₂R²³으로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

R⁶과 R⁷은 함께 옥소, 티옥소, 치환되거나 치환되지 않은 이미노, 치환되거나 치환되지 않은 옥심 또는 치환되거나 치환되지 않은 히드라존을 형성하거나, R⁶과 R⁷은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 엑소시클릭 이중 결합을 형성하고, R⁴와 R⁵ 는 상기된 바와 같거나;

R⁴와 R⁵는 함께 옥소, 티옥소, 치환되거나 치환되지 않은 이미노, 치환되거나 치환되지 않은 옥심 또는 치환되거나 치환되지 않은 히드라존을 형성하거나, R⁴와 R⁵는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 엑소시클릭 이중 결합을 형성하고, R⁶과 R⁷은 상기된 바와 같거나;

R⁴와 R⁵, 또는 R⁴와 R⁶, 또는 R⁴와 R⁷, 또는 R⁵와 R⁶, 또는 R⁵와 R⁷, 또는 R⁶과 R⁷은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고 리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하거나, 함께 이중결합을 형성하고, R⁴, R⁵, R⁶ 및 R⁷중 다른 기는 상기된 바와 같거나, R⁴ 및 R⁵는, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 및 R⁶ 및 R⁷은, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 고리, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리 또는 치환되거나 치환되지 않은 시클로알케닐 고리를 형성하고,

R⁹는 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, -C(O)R¹⁸, -C(O)OR²⁰ 또는 -S(O)₂R²³이고;

R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 R¹⁹는 다음 (a) 또는 (b)중에서 선택되며: 즉, (a) R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 R¹⁹는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이거나; (b) R¹¹과 R¹², 또는 R¹²와 R¹⁹는, 이들이 결합된 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리를 형성하고; R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 R¹⁹중 다른 기는 상기 (a)에서와 같이 선택되고;

R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ 및 R¹⁸은 다음 (a) 또는 (b)중에서 선택되며: 즉, (a) R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ 및 R¹⁸은 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이거나; (b) R¹⁵와 R¹⁶은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리를 형성하고, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷ 및 R¹⁸중 다른 기는 상기 (a)에서와 같이 선택되고;

R²⁰,R²¹, R²² 및 R²⁴는 다음 (a) 또는 (b)에서와 같이 선택되고: 즉, (a) R²⁰, R²¹, R²² 및 R²⁴는 각각 독립적으로 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이거나; (b) R²¹과 R²²는, 이들 이 결합된 질소 원자와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴 고리, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 고리를 형성하고, R²⁰, R²¹, R²² 및 R²⁴중 다른 기는 상기 (a)에서와 같이 선택되고;

R²³은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 알케닐, 치환되거나 치환되지 않은 알키닐, 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아르알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴, 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아르알킬이거나;

R¹-R²⁴ 및 R³⁰-R³⁶ 각각은, 치환되는 경우, Q¹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;

Q¹ 각각은 독립적으로 할로, 슈도할로, 옥소, 티옥소, 시아노, 티오시아노, 이소시아노, 니트로, 아지도, 알킬, 할로알킬, 1 내지 2개의 이중 결합을 함유한 알케닐, 1 내지 2개의 삼중 결합을 함유한 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 히드록시카르보닐알킬티오, 할로술포닐, -OR⁷⁰, -SR⁷⁰, -R⁶⁰-C(J)R⁷¹, -R⁶⁰-N(R⁷⁰)C(J)R⁷¹, -OC(O)R⁷¹, -R⁶⁰-N(R⁷⁵)(R⁷⁶), -N⁺(R⁷⁷)₃, -P(R⁷⁸)₂, -P(O)(R⁷⁸)₂, -OP(O)(R⁷⁸)₂, -N(R⁷⁰)S(0)₂R⁷¹, -S(O)₂R⁷¹, -S(O)R⁸², -OS(O)R⁸³, -OS(O)₂R⁸³ 또는 -Si(R⁸³)₃으로부터 선택되고;

두 개의 Q¹은 1,2 또는 1,3 배열로 원자를 치환하며 , 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 시클로알킬 고리, 시클로알케닐 고리, 시클로알키닐 고리 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하거나;

각각의 Q¹은 독립적으로 Q²로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되고;

각각의 Q²는 독립적으로 할로, 슈도할로, 옥소, 티옥소, 시아노, 티오시아노, 이소시아노, 니트로, 아지도, 알킬, 할로알킬, 1 내지 2개의 이중 결합을 함유한 알케닐, 1 내지 2개의 삼중 결합을 함유한 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 헤테로아릴알킬, 알킬리덴, 아릴알킬리덴, 아릴옥시아릴카르보닐아미노, 히드록시카르보닐알킬티오, 할로술포닐, -OR⁷⁰, -SR⁷⁰, -R⁶⁰-C(J)R⁷¹, -R⁶⁰-N(R⁷⁰)C(J)R⁷¹, -OC(O)R⁷¹, -R⁶⁰-N(R⁷⁵)(R⁷⁶), -N⁺(R⁷⁷)₃, -P(R⁷⁸)₂, -P(O)(R⁷⁸)₂, -OP(O)(R⁷⁸)₂, -N(R⁷⁰)S(0)₂R⁷¹, -S(O)₂R⁷¹, -S(O)R⁸², -OS(O)R⁸³, -OS(O)₂R⁸³ 또는 -Si(R⁸³)₃으로부터 선택되고;

두 개의 Q²는 1,2 또는 1,3 배열로 원자를 치환하며 , 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 시클로알킬 고리, 시클로알케닐 고리, 시클로알키닐 고리 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;

각각의 J는 독립적으로 O, S 또는 -NR⁷⁰이고;

각각의 R⁶⁰은 독립적으로 직접적인 결합 또는 알킬렌이고;

각각의 R⁷⁰은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아르알킬이고;

각각의 R⁷¹은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 할로알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아르알킬, -OR⁷², 또는 -N(R⁷³)R⁷⁴이고;

R⁷², R⁷³ 및 R⁷⁴는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이거나;

R⁷³과 R⁷⁴는, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고 ;

R⁷⁵ 및 R⁷⁶은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이거나;

R⁷⁵ 및 R⁷⁶은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

각각의 R⁷⁷은 독립적으로 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고;

R⁷⁸은 알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴, -OR⁷⁹ 또는 -N(R⁸⁰)R⁸¹이고;

R⁷⁹는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고;

R⁸⁰ 및 R⁸¹은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐,시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이거나;

R⁸⁰과 R⁸¹은, 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 헤테로시클릴 고리 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

R⁸²는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 헤테로아르알킬 또는 -OR⁸³이고;

각각의 R⁸³은 독립적으로 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이다.
유효량의 제 1항 내지 제 46항 중 어느 한 항의 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여함을 포함하여, 파르네소이드 X 수용체 활성이 관련된 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 완화시키는 방법.
제 47항에 있어서, 질환 또는 질병이 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 이상지혈증(dyslipidemia), 지방이상증, 죽상경화증, 죽상경화성 질환, 죽상경화성 질환증(herosclerotic disease events), 죽상경화성 심혈관 질환, X 증후군(Syndrome X), 당뇨병, 타입 II 당뇨병, 인슐린 무반응증(insulin insensitivity), 고혈당증, 쓸개즙정체 및 비만임을 특징으로 하는 방법.