JPH09221475A - 新規なオキシム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 高いＶ₁受容体親和性を有しつつ、体内動態
が改善されたアルギニンバソプレッシンのＶ₁作用阻害
薬を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）で示されるオキシム誘導体
又はその製薬学的に許容される塩。 （Ｒ¹、Ｒ²：低級アルコキシ基で置換されていてもよい
低級アルキル基。Ｒ²は水素であってもよい。Ａ：一般
式（ＩＩ）等で示される基。 （環Ｂ：置換基を有してもよく、さらに酸素又は硫黄を
有してもよい、少なくとも１つの窒素を含む芳香族５員
環。Ｒ³：同一又は異なり、水素、ハロゲン等。））

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬、特にアルギ
ニンバソプレッシンのＶ₁受容体に拮抗する新規なオキ
シム誘導体又はその製薬学的に許容される塩、及びそれ
らを有効成分とするアルギニンバソプレッシンのＶ₁受
容体拮抗剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】糖尿病性腎症は糖尿病の三大合併症の一
つであり、その発症進展に高血糖を中心とした代謝異常
が深く係わっている。現在では蛋白尿以前に微量アルブ
ミン尿による診断等により早期に診断が可能となり、初
期糖尿病性腎症の予防・治療へのニーズが高まってい
る。

【０００３】糖尿病患者や糖尿病モデル動物において、
血漿中のアルギニンバソプレッシン（以下、ＡＶＰと記
載する。）濃度の上昇がみられることから（Ｄｉａｂｅ
ｔｅｓ，３８（１９８９），５４−５７）、糖尿病にＡ
ＶＰが関与していることが示唆されている。ＡＶＰは視
床下部−下垂体系にて生合成・分泌される９個のアミノ
酸からなるペプチドであり、その受容体としてＶ₁及び
Ｖ₂受容体が知られているが、特にＶ₁受容体が輸出細動
脈の収縮（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５６（１９８
９） Ｆ２７４−Ｆ２７８）、プロスタグランジンＥ２
類の合成に関与し（Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ １
１（１９９３） １２７−１３４）、糸球体の付加を増
大させ、更にＡＶＰによるメサンギウム細胞の増殖作用
に関与することが知られ、糖尿病性腎症の発症憎悪に深
く係わることが示めされている。又、Ｖ₁選択的拮抗剤
であるＯＰＣ−２１２６８（ＥＰ ３８２１８５号公報
実施例１４１の化合物）が実際にＮＩＤＤＭ患者のアル
ブミン尿を改善したとの臨床報告がある。以上より、Ｖ
₁拮抗剤が初期糖尿病性腎症の有効な予防・治療剤とな
りうることが期待される。

【０００４】又、最近バソプレッシンはＶ₁受容体を介
して血管透過性亢進因子（ＶＰＦ）／血管新生因子（Ｖ
ＥＧＦ）の産生を強力に促進することが明らかになった
ことから、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、動脈硬化症
等の種々の疾患における血管病変の成立過程への関与が
指摘されている（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏ
ｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １２４３（１９９５）１９
５−２０２）。従って、Ｖ₁拮抗剤は種々の疾患におけ
る血管病の予防及び治療に有用である。

【０００５】一方、Ｖ₂受容体拮抗剤は水利尿作用を有
することが知られており、浮腫を伴う腎疾患にはＶ₁及
びＶ₂両受容体に拮抗する化合物が好ましく、このよう
な化合物として、例えば、国際公開ＷＯ ９５／０３３
０５及びＷＯ ９５／０６０３５に記載されたベンズア
ゼピン誘導体が知られている。しかしながら、浮腫等を
伴わない疾患、例えば、口渇、多尿等の症状を有する初
期の糖尿病性腎症においては、選択的Ｖ₁受容体拮抗剤
がより好ましい。

【０００６】又、ＡＶＰに非常に類似し、かつ視床下部
−下垂体系にて生合成・分泌される９個のアミノ酸から
なるペプチドとしてオキシトシンが知られており、ある
種のＡＶＰ拮抗剤が、このオキシトシン受容体にも拮抗
して子宮収縮、射乳作用等の作用阻害を引き起こすこと
が知られている。

【０００７】従って、初期の糖尿病性腎症あるいは種々
の疾患における血管病等の、浮腫を伴わないＶ₁受容体
が関与する疾患に対しては、Ｖ₂受容体及びオキシトシ
ン受容体に対して、Ｖ₁受容体選択的で、かつ、より強
力な拮抗作用を有する化合物が良好な治療剤となること
が期待されている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】以上のような背景のも
とに、本発明の発明者らは、選択的でかつ高いＶ₁受容
体親和性を有する化合物のスクリーニングを進めてきた
結果、新規なオキシム誘導体が上記の条件を満たすこと
を見いだし、本発明を完成するに至った。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記一般式
（Ｉ）で示されるオキシム誘導体又はその製薬学的に許
容される塩に関する。

【００１０】

【化９】

【００１１】（ただし、式中の記号は以下の意味を有す
る。 Ｒ¹：低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基。 Ｒ²：水素原子又は低級アルコキシ基で置換されていて
もよい低級アルキル基。 Ａ： 一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ）で示される
基。

【００１２】

【化１０】

【００１３】（ただし、式中の記号は以下の意味を有す
る。 環Ｂ：置換基を有してもよく、少なくとも１つの窒素原
子を有し、さらに酸素原子又は硫黄原子を有してもよ
い、含窒素芳香族５員環。 Ｒ³：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、又は低級
アルコキシ基。）

【００１４】

【化１１】

【００１５】（ただし、Ｒ³は前記と同様の意味を有
し、式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ⁴、Ｒ⁵：いずれか一方は水素原子、他方は一般式（Ｉ
Ｖ）で示される基。

【００１６】

【化１２】

【００１７】（ただし、式中の記号は以下の意味を有す
る。 Ｄ¹、Ｄ²：同一又は異なって、単結合、低級アルキレン
基、又は低級アルケニレン基。 ｍ：０又は１。 Ｅ：一般式（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）で示され
る基。

【００１８】

【化１３】

【００１９】

【化１４】

【００２０】

【化１５】

【００２１】（ただし、これらの式中、窒素原子はオキ
シド化されていてもよい。又、これらの式中の記号は以
下の意味を有する。 Ｄ³、Ｄ⁴及びＤ⁵：同一又は異なって、単結合、低級ア
ルキレン基、又は低級アルケニレン基。ただし、Ｄ³及
びＤ⁵は、隣接する基が窒素原子又は酸素原子を介して
Ｄ³又はＤ⁵に結合する基であるときは、低級アルキレン
基、又は低級アルケニレン基を意味する。 Ｒ⁷：水素原子又は低級アルキル基。 ｓ及びｔ：同一又は異なって、１乃至３の整数であり、
ｓとｔとの和が３乃至５の整数。 ｕ：２乃至７の整数。）

【００２２】ｐ：０又は１乃至３の整数。ただし、ｐが
２又は３であるときは、各Ｅは同一であっても異なって
いてもよい。 Ｒ⁶：水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、
シクロアルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボ
キシル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、置
換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい
含窒素芳香族５乃至６員複素環基、架橋を有していても
よく、環窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換
されていてもよい含窒素飽和５乃至８員複素環基、又
は、一般式（ＶＩＩＩ）で示される基。

【００２３】

【化１６】

【００２４】（ただし、これらの式中、窒素原子はオキ
シド化されていてもよい。又、これらの式中の記号は以
下の意味を有する。 ｑ及びｒ：同一又は異なって、１乃至３の整数であり、
ｑとｒとの和が３乃至５の整数。 Ｘ：−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）_W−で示される基。 Ｗ：０、１又は２。））））。

【００２５】

【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）の化合物をさらに説
明すると、次の通りである。

【００２６】Ａが一般式（ＩＩ）で示される基である場
合において、環Ｂが示す「置換基を有してもよく、少な
くとも１つの窒素原子を有し、さらに酸素原子又は硫黄
原子を有してもよい、含窒素芳香族５員環」は、一般式
（ＩＸ）で示される基であることが好ましい。

【００２７】

【化１７】

【００２８】（これらの式中の記号は以下の意味を有す
る。 Ｙ¹、Ｙ³：いずれか一方は式 ＝Ｎ− で示される基で
あり、他方は式 −ＮＲ⁸−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は
＝Ｎ− で示される基。 Ｙ²：式 ＝ＣＲ⁹−、−Ｏ−、−Ｓ−、又は ＝Ｎ−
で示される基。 Ｒ⁸：水素原子又は低級アルキル基。 Ｒ⁹：ａ）水素原子、 ｂ）未置換若しくは以下に掲げる基で置換された低級ア
ルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基、

【００２９】アミノ基；モノ若しくはジ低級アルキルア
ミノ基；アミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ
基で置換された低級アルカノイルアミノ基；保護された
アミノ基；１−ピロリジニル基；ピペリジノ基；モルホ
リノ基；環窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置
換されていてもよい１−ピペラジニル基；１−イミダゾ
リジニル基；１−ホモピペラジニル基若しくは１−ピラ
ゾリジニル基；グアニジノ基；アミジノ基；水酸基；低
級アルコキシ基；シアノ基；カルバモイル基；カルボキ
シル基；低級アルコキシカルボニル基；低級アルカノイ
ルオキシ基；低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アル
コキシ基、アミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミ
ノ基、水酸基若しくはカルボキシル基でそれぞれ置換さ
れていてもよいフェニル基、若しくは含窒素芳香族５乃
至６員複素環基、

【００３０】ｃ）炭素数３〜８のシクロアルキル基、 ｄ）アミノ基；低級アルキル基、低級アルケニル基、低
級アルキニル基若しくは低級アルカノイル基（これらの
基はアミノ基；モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基；
１−ピロリジニル基；ピペリジノ基；モルホリノ基；又
は環窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換され
ていてもよい１−ピペラジニル基、１−イミダゾリジニ
ル基若しくは１−ホモピペラジニル基で置換されていて
もよい。）でモノ若しくはジ置換されたアミノ基；１−
ピロリジニル基；ピペリジノ基；モルホリノ基；環窒素
原子上の水素原子が低級アルキル基で置換されていても
よい１−ピペラジニル基、１−イミダゾリジニル基若し
くは１−ホモピペラジニル基、

【００３１】ｅ）グアニジノ基、アミジノ基、 ｆ）水酸基、低級アルコキシ基、メルカプト基、低級ア
ルキルチオ基。） 環Ｂが示す含窒素芳香族５員環部分としては、具体的に
は、例えば、イミダゾール環、トリアゾール環、オキサ
ゾール環、チアゾール環、オキサジアゾール環、チアジ
アゾール環等が挙げられる。これらの環は、隣り合った
２個の環形成原子においてベンズアゼピン環に縮合す
る。

【００３２】又、環Ｂは、一般式（ＩＸ）で示される基
のうち、一般式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、又は
（ＸＩＩＩ）で示される基であることがより好ましく、

【００３３】

【化１８】

【００３４】（これらの式中、Ｒ⁸及びＲ⁹は前記の場合
と同様の意味を有する。） Ｒ⁹は、未置換又はフェニル基若しくはピリジル基で置
換された低級アルキル基、シクロアルキル基、未置換又
はアミノ基で置換されていてもよい低級アルカノイル基
で置換されたアミノ基、又はグアニジノ基であることが
好ましい。又、Ｒ⁸は水素原子であることが好ましい。

【００３５】又、一般式（ＩＩ）で示される基におい
て、Ｒ³は水素原子であることが好ましい。

【００３６】Ａが一般式（ＩＩＩ）で示される基である
場合において、Ｒ⁶の置換されていてもよいアリール
基、若しくは置換されていてもよい含窒素芳香族５乃至
６員複素環基における置換基は、当該技術分野で芳香族
複素環やアリール環上の置換基として通常用いられてい
る置換基であればいずれでもよく、これらの環は、同一
又は相異なる１又は２以上の置換基を有することができ
る。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、又は低級アルキル
基で置換されていてもよいアミノ基が好適な置換基とし
て挙げられる。又、一般式（ＩＶ）において、Ｄ¹及び
Ｄ²は単結合、かつ、ｍは１であること、即ち、一般式
（ＩＶ）中、

【００３７】

【化１９】

【００３８】で示される部分が

【００３９】

【化２０】

【００４０】であることが好ましい。

【００４１】Ｅが一般式（Ｖ）で示される基である場合
にはｐは１であることが好ましく、Ｄ³は単結合又は低
級アルキレン基であることが好ましく、Ｒ⁶は水素原
子、低級アルキル基、シクロアルキル基、又はフェニル
基であることが好ましい。

【００４２】Ｅが一般式（ＶＩ）で示される基である場
合にはｐは１又は２であることが好ましく、ｕは４、
５、又は６であることが好ましく、Ｄ⁴は単結合である
ことが好ましい。

【００４３】ここで、ｐが１の場合には、Ｒ⁶は水素原
子であることが好ましい。

【００４４】ｐが２の場合には、もう一つのＥは一般式
（ＶＩ）で示される基又は一般式（ＶＩＩ）で示される
基であることが好ましい。もう一つのＥが一般式（Ｖ
Ｉ）で示される基のときには、Ｒ⁶は水素原子であるこ
とが好ましい。又、もう一つのＥが一般式（ＶＩＩ）で
示される基であるときには、Ｄ⁵は単結合、又、Ｒ⁶及び
Ｒ⁷は低級アルキル基であることが好ましい。

【００４５】Ｅが一般式（ＶＩＩ）で示される基であ
り、ｐ＝１である場合には、Ｄ⁵は単結合又は低級アル
キレン基であることが好ましく、Ｒ⁶は水素原子、シク
ロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、イミダゾリル
基、環窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換さ
れていてもよいピペリジル基、キヌクリジニル基、水酸
基、低級アルコキシ基、又は低級アルキル基であること
が好ましく、Ｒ⁷は水素原子又は低級アルキル基である
ことが好ましい。ｐ＝２である場合には、もう一つのＥ
も一般式（ＶＩＩ）で示される基であり、Ｄ⁵はそれぞ
れ単結合、Ｒ⁷は同一又は異なって水素原子又は低級ア
ルキル基、Ｒ⁶は水素原子又は低級アルキル基であるこ
とが好ましい。

【００４６】ｐが０の場合は、Ｒ⁶は水酸基、低級アル
コキシ基、環窒素原子上の水素原子が低級アルキル基若
しくはシクロアルキル基で置換されていてもよいピペリ
ジル基、又は一般式（ＶＩＩＩ）で示される基であるこ
とが好ましい。

【００４７】又、Ａが一般式（ＩＩＩ）で示される基で
ある場合においては、Ｒ⁴が水素原子で、Ｒ⁵が一般式
（ＩＶ）で示される基であること、即ちＺ体であること
が好ましい。

【００４８】なお、本明細書中、「低級」なる語は、炭
素数１〜６個の直鎖又は分岐状の炭化水素鎖を意味す
る。

【００４９】従って、「低級アルキル基」としては、具
体的には例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル
基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチ
ルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプ
ロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペ
ンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル
基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチ
ル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブ
チル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチル
ブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、
１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリ
メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル
基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられ
る。

【００５０】「低級アルコキシ基」としては、具体的に
は例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イ
ソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ
−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ
基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔ
ｅｒｔ−ペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２
−メチルブトキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、
ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１−メチル
ペントキシオキシ基、２−メチルペントキシオキシ基、
３−メチルペントキシオキシ基、１，１−ジメチルブト
キシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチ
ルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−
ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１
−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１，
２−トリメチルプロポキシ基、１，２，２−トリメチル
プロポキシ基、１−エチル−１−メチルプロポキシ基、
１−エチル−２−メチルプロポキシ基等が挙げられる。

【００５１】「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、
塩素原子、臭素原子、ヨード原子が挙げられる。

【００５２】「低級アルケニル基」は炭素数が２〜６個
のアルケニル基であり、具体的には、ビニル基、アリル
基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニ
ル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−
１−プロペニル基、２−メチルアリル基、１−メチル−
１−プロペニル基、１−メチルアリル基、１，１−ジメ
チルビニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、
３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、３−メチル−１
−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチ
ル−３−ブテニル基、２−メチル−１−ブテニル基、２
−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル
基、１−メチル−１−ブテニル基、１−メチル−２−ブ
テニル基、１−メチル−３−ブテニル基、１，１−ジメ
チルアリル基、１，２−ジメチル−１−プロペニル基、
１，２−ジメチル−２−プロペニル基、１−エチル−１
−プロペニル基、１−エチル−２−プロペニル基、１−
ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、
４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、１，１−ジメチ
ル−１−ブテニル基、１，１−ジメチル−２−ブテニル
基、１，１−ジメチル−３−ブテニル基、３，３−ジメ
チル−１−ブテニル基、１−メチル−１−ペンテニル
基、１−メチル−２−ペンテニル基、１−メチル−３−
ペンテニル基、１−メチル−４−ペンテニル基、４−メ
チル−１−ペンテニル基、４−メチル−２−ペンテニル
基、４−メチル−３−ペンテニル基等を挙げることがで
きる。

【００５３】「低級アルキニル基」は、炭素数が２〜６
個のアルキニル基であり、具体的には、エチニル基、１
−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、
２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プ
ロピニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３
−ペンチニル基、４−ペンチニル基、３−メチル−１−
ブチニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１−メチル
−２−ブチニル基、１−メチル−３−ブチニル基、１，
１−ジメチル−２−プロピニル基、１−ヘキシニル基、
２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル
基、５−ヘキシニル基等を挙げることができる。

【００５４】「モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基」
とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐状のアルキル基
を有するアミノ基を意味する。「モノ低級アルキルアミ
ノ基」としては、具体的には例えば、メチルアミノ基、
エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミ
ノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−
ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチル
アミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ
基、ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ基等が、又、「ジ低級ア
ルキルアミノ基」としては、１−メチルブチルアミノ
基、２−メチルブチルアミノ基、１，２−ジメチルプロ
ピルアミノ基、ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ
基、１−メチルペンチルアミノ基、２−メチルペンチル
アミノ基、３−メチルペンチルアミノ基、１，１−ジメ
チルブチルアミノ基、１，２−ジメチルブチルアミノ
基、２，２−ジメチルブチルアミノ基、１，３−ジメチ
ルブチルアミノ基、２，３−ジメチルブチルアミノ基、
３，３−ジメチルブチルアミノ基、１−エチルブチルア
ミノ基、２−エチルブチルアミノ基、１，１，２−トリ
メチルプロピルアミノ基、１，２，２−トリメチルプロ
ピルアミノ基、１−エチル−１−メチルプロピルアミノ
基、１−エチル−２−メチルプロピルアミノ基等が挙げ
られる。

【００５５】「低級アルカノイル基」とは、飽和脂肪族
カルボン酸から誘導された炭素数１〜６個の低級アシル
基であり、具体的には、ホルミル基、アセチル基、プロ
ピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル
基、イソバレリル基、ピバロイル基、又はヘキサノイル
基等が挙げられる。「低級アルカノイルアミノ基」と
は、上記の低級アルカノイル基をアルカノイル部分とし
て含む基であり、具体的には、アセタミド基やプロピオ
ニルアミノ基等が挙げられる。

【００５６】「保護されたアミノ基」としては、脂肪族
又は芳香族アシル基、カルバモイル基、カルバミド基、
フタロイル基等で保護されたアミノ基が挙げられる。

【００５７】「低級アルコキシカルボニル基」とは、炭
素数１〜６個の直鎖状又は分岐状のアルコールとカルボ
ニル基とでエステル形成された基であり、具体的には、
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプ
ロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブ
トキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカル
ボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペン
チルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカ
ルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられ
る。

【００５８】「低級アルカノイルオキシ基」とは、前記
の低級アルカノイル基をアルカノイル部分として含む基
であり、具体的には、アセトキシ基やプロピオニルオキ
シ基等が挙げられる。

【００５９】「炭素数３〜８のシクロアルキル基」とし
ては、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプ
チル基、シクロオクチル基等が挙げられる。

【００６０】「低級アルキルチオ基」としては、具体的
には例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチ
オ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチル
チオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ
基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチ
ルチオ基、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基、１−メチルブチ
ルチオ基、２−メチルブチルチオ基、１，２−ジメチル
プロピルチオ基、ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ
基、１−メチルペンチルチオ基、２−メチルペンチルチ
オ基、３−メチルペンチルチオ基、１，１−ジメチルブ
チルチオ基、１，２−ジメチルブチルチオ基、２，２−
ジメチルブチルチオ基、１，３−ジメチルブチルチオ
基、２，３−ジメチルブチルチオ基、３，３−ジメチル
ブチルチオ基、１−エチルブチルチオ基、２−エチルブ
チルチオ基、１，１，２−トリメチルプロピルチオ基、
１，２，２−トリメチルプロピルチオ基、１−エチル−
１−メチルプロピルチオ基、１−エチル−２−メチルプ
ロピルチオ基等が挙げられる。

【００６１】「低級アルキレン基」は、炭素数１〜７の
直鎖又は分岐状の２価の炭素鎖であり、具体的には例え
ば、メチレン基、エチレン基、テトラメチレン基、ペン
タメチレン基、ヘキサメチレン基、メチルメチレン基、
プロピレン基、ジメチルメチレン基、メチルエチレン
基、メチルトリメチレン基、１，１−ジメチルテトラメ
チレン基、１，２−ジメチルテトラメチレン基、ペンタ
メチレン基、１，２−ジエチルエチレン基、ヘキサメチ
レン基等が挙げられる。

【００６２】「低級アルケニレン基」は、炭素数２〜７
の直鎖又は分岐状の２価の炭素鎖であり、具体的には、
ビニレン基、プロペニレン基、２−プロペニレン基、１
−メチルビニレン基、２−メチルビニレン基、ブテニレ
ン基、２−ブテニレン基、３−ブテニレン基、１−メチ
ルプロペニレン基、１−メチル−２−プロペニレン基、
２−ペンテニレン基、１−メチル−１−ブテニレン基、
２−ヘキセニレン基等が挙げられる。

【００６３】「アリール基」は、好ましくは炭素数６〜
１４のアリール基であり、具体的には、フェニル基、ビ
フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリ
ル基等が挙げられる。

【００６４】「含窒素芳香族５乃至６員複素環基」とし
ては、具体的には、イミダゾリル基、ピリジル基、ピラ
ジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラゾリ
ル基、ピロリル基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、
チアゾリル基、オキサゾリル基等が挙げられる。

【００６５】「含窒素飽和５乃至８員複素環基」として
は、具体的には、ピロリジニル基、ピペリジル基、モル
ホリニル基、ピペラジニル基、イミダゾリジニル基、ホ
モピペラジニル基、ピラゾリジニル基等が挙げられる。

【００６６】本発明化合物は、無機酸又は有機酸と塩を
形成することができる場合があり、それらの塩もＶ₁作
用阻害作用を有する。好適な塩としては、例えば、塩
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸若しくはリ
ン酸等の鉱酸との塩、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュ
ウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、炭酸、グルタミン
酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸等の有機酸との塩、ナトリウム、カリウム、マグネ
シウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基との
塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等
の有機塩基との塩、リジン、オルニチン等の塩基性アミ
ノ酸との塩等を挙げることができる。又、低級アルキル
ハライド、低級アルキルトリフラート、低級アルキルト
シラート又はベンジルハライド等との反応で４級アンモ
ニウム塩を形成することもできるが、４級アンモニウム
塩としては、メチルヨージド又はベンジルクロリド等と
の塩が好ましい。又、本発明化合物において、３級アミ
ンを有する化合物は当該アミンがオキシド化されていて
もよく、それらのオキシド化誘導体をすべて包含するも
のである。

【００６７】本発明化合物には、不斉炭素原子に基づく
光学異性体、二重結合やシクロヘキサン環に基づく幾何
異性体が存在する場合があり、２以上の不斉炭素原子を
有するときは、更に、ジアステレオ異性体が存在する。
本発明には、これらの各種異性体の単離されたもの及び
これら異性体の混合物が含まれる。又、本発明化合物に
は、水和物、各種溶媒和物、また互変異性体等が含まれ
る。さらに、本発明化合物には結晶多形を有する化合物
もあり、本発明化合物にはそれらの結晶形がすべて包含
される。

【００６８】本発明化合物は、国際公開ＷＯ ９５／０
３３０５及びＷＯ ９５／０６０３５に記載された公知
のベンズアゼピン誘導体の部分構造である４’−［（縮
合及び／又は置換ベンズアゼピン−６−イル）カルボニ
ル］アニリンが、２位にヒドロキシイミノ基若しくは低
級アルコキシイミノ基のオキシム構造を有するアシルと
アミド結合をした点に特徴を有し、従来報告のないオキ
シム構造をその部分構造とするベンズアゼピン誘導体と
して新規である。当該オキシム構造を有することによ
り、本発明化合物は選択的、かつ良好なＶ₁受容体拮抗
作用を有し、さらに本発明化合物は、経口吸収性、生体
内での代謝プロフィールも良好である。

【００６９】（製造法）本発明化合物及びその塩は、そ
の基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用
し、種々の合成法を適用して製造することができる。そ
の際、中間体化合物又は本発明化合物のアミノ基、カル
ボニル基、ヒドロキシ基、メルカプト基を適当な保護
基、すなわち容易に官能基の種類によっては、当該官能
基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基、すなわち
容易にアミノ基、カルボニル基、ヒドロキシ基、メルカ
プト基に転化可能な官能基に置き換えておくことが製造
技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて
通常の操作により保護基を除去し、所望の化合物を得る
ことができる。このような保護基としては例えばグリー
ン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、［Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ
ｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版に記載の保護基を挙
げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いる
ことができる。その他、例えば容易にカルボニル基に転
化可能な官能基としては、例えばヒドロキシメチレン基
（ＣＨ−ＯＨ）を挙げることができ、このような官能基
もカルボニル基の保護基として使用することができる。

【００７０】以下に本発明化合物の代表的な製造法を例
示する。 （第一製法）

【００７１】

【化２１】

【００７２】（式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²は前記の意味を有す
る。）

【００７３】本発明化合物（Ｉ）は、一般式（ＸＩＶ）
で示される置換アニリン又はその塩と、一般式（ＸＶ）
で示されるカルボン酸又はその反応性誘導体とをアミド
化し、保護基を有するときは保護基を除去することによ
り製造することができる。

【００７４】化合物（ＸＶ）の反応性誘導体としては、
カルボン酸のメチルエステル、エチルエステル、イソブ
チルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル等の通常のエ
ステル；酸クロライド、酸ブロマイドの如き酸ハライ
ド；酸アジド；２，４−ジニトロフェノール等のフェノ
ール系化合物や１−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシルアミ
ン系化合物等と反応させて得られる活性エステル；対称
型酸無水物；アルキル炭酸ハライド等のハロカルボン酸
アルキルエステルやピバロイルハライド等と反応させて
得られる有機酸系混合酸無水物や塩化ジフェニルホスホ
リル、Ｎ−メチルモルホリンと反応させて得られるリン
酸系の混合酸無水物等の混合酸無水物；が挙げられる。

【００７５】又、カルボン酸を遊離酸で反応させると
き、又は活性エステルを単離せずに反応させるときな
ど、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイ
ミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホ
スホリルシアニドや１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩等の縮合剤を使
用するのが好適である。

【００７６】特に、本発明においては酸クロライド法、
活性エステル化剤と縮合剤との共存下に反応させる方法
や通常のエステルをアミン処理する方法が、簡便容易に
本発明化合物としうるので有利である。

【００７７】反応は使用する反応性誘導体や縮合剤等に
よっても異なるが、通常ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エーテ
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル等
のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドやジメチ
ルスルホキシド等の反応に不活性な有機溶媒中、反応性
誘導体によっては冷却下、冷却下乃至室温下、又は室温
下乃至加熱下に行われる。

【００７８】なお、反応に際して、置換アニリン（ＸＩ
Ｖ）を過剰に用いたり、Ｎ−メチルモルホリン、トリメ
チルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニ
リン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリ
ジン、ピコリン、ルチジン等の塩基の存在下に反応させ
るのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合があ
る。ピリジンは溶媒とすることもできる。 （第ニ製法）

【００７９】

【化２２】

【００８０】（式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²は前記の意味を有す
る。）

【００８１】本発明化合物（Ｉ）は、一般式（ＸＩＶ）
で示される置換アニリン又はその塩と、一般式（ＸＶ
Ｉ）で示されるカルボン酸又はその反応性誘導体とを製
法１と同様にアミド化して得た化合物（ＸＶＩＩ）を、
一般式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物と反応させてイ
ミノ化することによっても製造することができる。

【００８２】イミノ化は、アミド化に用いたのと同様な
反応に不活性な有機溶媒中、冷却下で行うとともに、化
合物（ＸＶＩＩＩ）を大過剰とすることが有利である。

【００８３】（第三製法）

【００８４】

【化２３】

【００８５】（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ
⁵は前記の意味を有する。）

【００８６】又、本発明化合物（Ｉ）は、一般式（ＸＩ
Ｘ）で示される置換アミン又はその塩と、一般式（Ｘ
Ｘ）で示されるカルボン酸又はその反応性誘導体とを製
法１と同様にアミド化し、保護基を有するときは保護基
を除去することによっても製造することができる。

【００８７】（第四製法）

【００８８】

【化２４】

【００８９】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁹は前記の意味を有
する。又、Ｈａｌはハロゲン原子を意味する。）

【００９０】本発明化合物のうち、Ａが一般式（ＩＩ）
で示される基であり、さらに、Ｂ環がイミダゾール環で
ある化合物（ＸＶ）は、化合物（ＸＸＩ）をハロゲン化
して得たハロケトン（ＸＸＩＩ）を、式（ＸＸＩＩＩ）
で示されるアミジン類と反応させることにより製造する
ことができる。

【００９１】ハロゲン化の工程で用いられるハロゲン化
剤としては、飽和環状ケトンのハロゲン化に用いられる
ハロゲン化剤が使用されるが、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅
（ＩＩ）等のハロゲン化銅（ＩＩ）等の金属試薬、ジオ
キサンブロミド、フェニルトリメチルアンモニウムトリ
ブロミド、ピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド、
ピロリドンヒドロトリブロミド等のピリジン、α−ピロ
リドン、４級アンモニウム、ジオキサン等の過臭過物等
が好適に用いられ、又、塩素、臭素等のハロゲン単体や
塩化水素、臭化水素酸等のハロゲン化水素酸を用いるこ
ともできる。

【００９２】金属試薬や過臭化物を用いる反応は、通
常、化合物（ＸＸＩ）とこのハロゲン化剤とをジクロロ
メタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化
水素系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル系溶媒、メチルアルコール、エチルアル
コール等のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸、酢酸エチル等
の反応に不活性な有機溶媒又は水又はこれらの混合溶媒
中、必要により少量のハロゲン化水素等触媒の存在下
で、室温乃至加熱下に実施するのが有利である。

【００９３】又、ハロゲン化剤としてハロゲン単体を用
い、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素、エチレングリコール若しくは酢酸等
の反応に不活性な溶媒中において反応を行ったり、ハロ
ゲン化剤としてハロゲン化水素を用い、その酸性溶液中
若しくは水酸化ナトリウム水溶液等の塩基性溶液中で反
応を行うことによりハロゲン化を行うこともできる。な
お、この場合の反応温度は、−３０℃乃至使用する溶媒
の還流温度とすることが好ましい。

【００９４】環化工程においては、対応するアミジンが
酸との間で塩を形成している場合がある。又、反応を促
進するために、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム等の無機塩基若しくは弱酸と強塩基との
塩、又はピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、１，
５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン等の
有機塩基の存在下に行うことがある。反応に用いる溶媒
としては、メチルアルコール、エチルアルコール、イソ
プロピルアルコール等のアルコール系溶媒、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等の反応に不活性な溶媒が好ましく、反応温度
は、室温乃至溶媒の還流温度において行うのが好まし
い。又、反応は、場合によっては加圧下に行われる。

【００９５】なお、この反応においてはオキサゾール類
が生成することがあるが、アンモニア気流中、炭酸アン
モニウム、酢酸アンモニウム、ホルムアミド類添加等の
条件下に反応を行うとイミダゾール類を主生成物として
与えることができる。

【００９６】本発明化合物（Ｉ）は、上記製法の他、種
々の公知の反応を用いて製造することもできる。例え
ば、公知の置換基の変換反応を用いて適宜所望の置換基
を導入することができる。又、ベンゾアゼピン環におけ
る含窒素芳香族５員環の縮合あるいは置換基の導入につ
いては、国際公開ＷＯ ９５／０３３０５及び同ＷＯ９
５／０６０３５に記載された方法を用いることもでき
る。Ｎ−オキシド化合物は対応する３級アミンを有機過
酸や過酸化水素で処理する等の常法の酸化を適用するこ
とにより製造できる。

【００９７】上記各製法により得られた反応生成物は、
遊離化合物、その塩あるいは水和物など各種の溶媒和物
として単離され、精製される。塩は通常の造塩反応に付
すことにより製造することができる。単離、精製は、抽
出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマト
グラフィー等通常の化学操作を適用して行われる。

【００９８】なお、本発明化合物には前記のごとく、ラ
セミ体、光学活性体、ジアステレオマー等の異性体が単
独であるいは混合物として存在する場合がある。ラセミ
化合物は適当な原料化合物を用いることにより、あるい
は一般的なラセミ分割法（例えば、一般的な光学活性酸
（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に導き光学分割す
る方法。）により立体化学的に純粋な異性体に導くこと
ができる。又、ジアステレオマーの混合物は常法、例え
ば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離でき
る。

【００９９】

【発明の効果】本発明化合物は、ＡＶＰのＶ₂受容体及
びオキシトシン受容体に対し、ＡＶＰのＶ₁受容体に選
択的に拮抗し、例えば、血管拡張作用、血圧降下作用、
心機能亢進作用、心筋細胞肥大抑制作用、血管平滑筋増
殖／肥大抑制作用、メサンギウム細胞増殖／肥大抑制作
用、メサンギウム細胞収縮抑制作用、血小板凝集抑制作
用、血管透過性亢進因子（ＶＰＦ）／血管新生因子（Ｖ
ＥＧＥ）産生抑制作用、エンドセリン産生抑制作用、肝
糖新生抑制作用等を有する。

【０１００】又、本発明化合物のＡＶＰに対する作用は
Ｖ₁受容体選択的であるため、Ｖ₂受容体拮抗に基づく水
利尿作用、あるいはオキシトシン受容体拮抗に基づく子
宮収縮等の作用を伴うことなく、ＡＶＰのＶ₁受容体が
関与する諸疾患の処置に用いることができ、例えば、血
管拡張剤、降圧剤、抗心不全剤、抗腎不全剤、血小板凝
集抑制剤等として有用であり、高血圧、心不全、腎疾
患、脳血管障害、糖尿病、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜
症、各種虚血性疾患、循環不全、動脈硬化、胃潰瘍、悪
心、嘔吐、失神、悪性腫瘍、癌、腎機能障害等の予防お
よび治療に有効である。特に、初期の糖尿病性腎症の予
防及び治療に有用である。又、本発明化合物は、経口吸
収性に優れ、しかも、生体内で代謝を受けにくく持続性
が良好である。

【０１０１】以下に本発明化合物の有する薬理作用につ
いて実験例を掲記して説明する。 （１）Ｖ₁受容体に対する親和性 （ｉ）Ｖ₁レセプターバインディングアッセイ（Ｖ₁ ｒ
ｅｃｅｐｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｓｓａｙ） ナカムラらの方法（J.Biol.Chem.,258,9283(1983)）に
準じて調製したラット肝臓膜標本を用いて［³Ｈ］−Ａ
ｒｇ−バソプレッシン（ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ）（２
ｎＭ，比活性＝７５．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と膜標本７０
μｇ及び試験薬（１０^-8〜１０^-4Ｍ）を５ｍＭ塩化マグ
ネシウム、１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）
及び０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含む１０
０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ＝８．０）の総量２５
０μｌ中で３０分間、３０℃でインキュベーションし
た。その後、セルハーベスターを用いてインキュベーシ
ョン液を吸引し、ガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）に通す
ことによって、遊離リガンドと余分の緩衝液を取り除い
て、ガラスフィルターにレセプターと結合した標識リガ
ンドをトラップした。このガラスフィルターを取り出
し、十分乾燥させた後、液体シンチレーションカクテル
と混合し、液体シンチレーションカウンターにて膜と結
合した［³Ｈ］−バソプレッシン量を測定し、阻害率を
次式により算出した。

【０１０２】 Ｃ₁ ：既知量の供試薬剤と［³Ｈ］−バソプレッシンの
共存下での［³Ｈ］−バソプレッシンの膜に対する結合
量 Ｃ₀ ：供試薬剤を除いた時の［³Ｈ］−バソプレッシン
の膜に対する結合量 Ｂ₁ ：過剰のバソプレッシン（１０^-6Ｍ）存在下での
［³Ｈ］−バソプレッシンの膜に対する結合量

【０１０３】上記で算出された阻害率が５０％となる供
試薬剤の濃度からＩＣ₅₀値を求め、これから非放射性リ
ガンドの結合の親和性、すなわち解離定数（Ｋｉ）を次
式より算出した。 ［Ｌ］：放射性リガンドの濃度 ＫＤ ：スキャッチャード・プロットより求めた解離定
数 上記で算出されたＫｉの負対数をとってｐＫｉ値とし
た。

【０１０４】（ｉｉ）Ｖ₂レセプターバインディングア
ッセイ（Ｖ₂ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ａ
ｓｓａｙ） キャンベルらの方法（J.Biol.Chem.,247,6167(1972)）
に準じて調製したウサギ腎臓随質膜標本を用いて
［³Ｈ］−Ａｒｇ−バソプレッシン（２ｎＭ，比活性＝
７５．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と膜標本１００μｇ及び試験
薬（１０^-8〜１０^-4Ｍ）を、前記したＶ₁レセプターバ
インディングアッセイと同様な方法でアッセイを行い、
同様にｐＫｉ値を求めた。この結果、本発明化合物は、
ＡＶＰのＶ₁受容体に選択的に親和性を示した。

【０１０５】（２）無麻酔ラットにおけるＶ₁拮抗作用
（経口投与） 実験開始２〜３日前に予め左頸動脈に血圧測定用カニュ
ーレを、左頸静脈にＡＶＰ投与用カニューレを挿入して
おいたＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重３００〜３２０
ｇ）を用いてＶ₁拮抗作用を検討した。血圧は動脈カニ
ューレより圧力トランスデューサーを介して無麻酔下で
測定した。被験化合物を０．５％メチルセルロース溶液
に懸濁し、１あるいは１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与
した。

【０１０６】被験化合物投与前のＡＶＰ３０ｍＵ／ｋｇ
静脈内投与による拡張期血圧の上昇を１００％とし、被
験化合物投与３０分後から８時間後まで、定期的にＡＶ
Ｐ３０ｍＵ／ｋｇ静脈内投与による昇圧を測定し、被験
化合物による昇圧の抑制率を求め被験化合物のＶ₁拮抗
作用とした。この結果、本発明化合物は、強力かつ持続
的なＶ₁拮抗作用を示した。

【０１０７】一般式（Ｉ）で示される化合物や製薬学的
に許容されるその塩または水和物等の１種又は２種以上
を有効成分として含有する医薬組成物は、通常用いられ
ている製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用い
て、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、
液剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口
的又は非経口的に投与される。

【０１０８】本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は
適用される患者の症状、年令、性別、体重等を考慮して
個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常成人１日当
たり経口で０．１〜５００ｍｇであり、これを１回ある
いは数回に分けて投与する。投与量は種々の条件で変動
するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合も
ある。

【０１０９】本発明による経口投与のための固体組成物
としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このよ
うな固体組成物においては、一つまたはそれ以上の活性
物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳
糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル
ロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロ
リドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合さ
れる。

【０１１０】組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤
以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのよう
な潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊
剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸または
アスパラギン酸のような可溶化乃至は溶解補助剤を含有
していてもよい。錠剤または丸剤は必要によりショ糖、
ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性若し
くは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。

【０１１１】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリ
キシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈
剤、例えば精製水、エチルアルコールを含む。この組成
物は不活性な希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤、湿潤
剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、
防腐剤を含有していてもよい。

【０１１２】非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性又は非水性の、溶液剤、懸濁剤、及び乳濁剤を包
含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例え
ば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エチルアルコールのようなアルコール類、ポリソル
ベート８０（商品名）の様な界面活性剤等がある。この
ような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳
化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、可溶
化乃至溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギ
ン酸）のような添加剤を含んでもよい。これらは例えば
バクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、
又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固
体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用
溶媒に溶解して使用することもできる。

【０１１３】

【実施例】以下、実施例を掲記し、本発明を更に詳細に
説明する。なお、本発明が実施例の化合物のみに限定さ
れないことはいうまでもない。さらに、本発明で使用さ
れる原料が新規な場合は参考例として説明する。

【０１１４】（参考例１）メチル （Ｚ）−［１−（４
−アミノベンゾイル）−４，４−ジフルオロ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５
−イリデン］アセテート２．０ｇ、２−ケト酪酸１．１
ｇ及び、ピリジン２．１７ｍｌのアセトニトリル溶液に
氷冷攪拌下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド塩酸塩２．０６ｇを加えた後に
室温に戻し、４日間反応を行った。反応液を減圧下に濃
縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解後、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液及び、飽和食塩水にて洗浄後、無
水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得ら
れた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル：ヘキサン＝１：２で溶出）にて精製し、１．
９０ｇのメチル （Ｚ）−［４，４−ジフルオロ−１−
［４−［（２−オキソブタノイル）アミノ］ベンゾイ
ル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベン
ズアゼピン−５−イリデン］アセテートを得た。

【０１１５】質量分析値 ＦＡＢ：４５７（Ｍ⁺＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆、ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：０．９９（３Ｈ，ｔ），２．４５（２
Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｑ），３．１３（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．８６（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），６．７−７．７（計９Ｈ，ｍ），１０．５０（１
Ｈ，ｓ）。

【０１１６】（実施例１）２ーメトキシイミノプロピオ
ン酸１４７ｍｇを３ｍｌのジクロロメタンに溶解し、氷
冷攪拌下に塩化オキザリル０．１７ｍｌ及び触媒量の
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、徐々に室温に戻
した。発泡終了後に反応液を減圧下に濃縮し、ジクロロ
メタンにて３回共沸を施した。得られた残渣をアセトニ
トリル１ｍｌに溶解し、これを、６−（４−アミノベン
ゾイル）−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ
イミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン２００ｍ
ｇ及びピリジン０．１５ｍｌのアセトニトリル溶液に攪
拌下に滴下した。滴下終了後に３０分間加熱還流を行っ
た後に０．１ｍｌのメチルアルコールを加え、さらに１
５分間加熱還流した。反応液を氷令して析出した結晶を
瀘取し、アセトニトリルにて洗浄した後に減圧下に乾燥
を施し、２６４ｍｇの２−メトキシイミノ−４’−
［（２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダ
ゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カ
ルボニル］プロピオンアニリド塩酸塩を得た。

【０１１７】融点 ＞２５０℃ 元素分析値 （Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₃・ＨＣｌ・０．４Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ５９．９１ ５．４２ １５．１９ ７．６９ 実験値 ５９．８９ ５．４１ １５．３６ ７．９０ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆、ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：１．９４（３Ｈ，ｓ），２．６８（３
Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，
ｍ），６．８−７．６（計７Ｈ），８．０９（１Ｈ，
ｄ），９．９９（１Ｈ，ｓ）。

【０１１８】（実施例２）２−エトキシイミノプロピオ
ン酸２６２ｍｇを５．３ｍｌのジクロロメタンに溶解
し、氷冷攪拌下に塩化オキザリル０．２７ｍｌ及び触媒
量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、徐々に室温
に戻した。発泡終了後に反応液を減圧下に濃縮し、ジク
ロロメタンにて３回共沸を施した。得られた残渣をアセ
トニトリル１．３ｍｌに溶解し、これを、６−（４−ア
ミノベンゾイル）−２−メチル−１，４，５，６−テト
ラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン
２００ｍｇ及びピリジン０．１５ｍｌのアセトニトリル
溶液に攪拌下に滴下した。滴下終了後に３０分間加熱還
流を行った後に０．１ｍｌのメチルアルコールを加え、
さらに１５分間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮
し、得られた残渣をクロロホルムに溶解後、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥した。溶媒を留去後得られた残渣にメチルアル
コールを加え、析出した結晶を瀘取して、２５０ｍｇの
２−エトキシイミノ−４’−［（２−メチル−１，４，
５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベ
ンズアゼピン−６−イル）カルボニル］プロピオンアニ
リドを得た。

【０１１９】融点 ＞２５０℃ 元素分析値 （Ｃ₂₄Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₃・０．１Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ６６．５３ ５．８６ １６．１６ 実験値 ６６．３１ ５．９１ １６．１３ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆、ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：１．２７（３Ｈ，ｔ），１．９２（１
Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，
ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ），４．９４（１Ｈ，ｍ），
６．６−７．３（計７Ｈ），８．１３（１Ｈ，ｄ），
９．８８（１Ｈ，ｓ）。

【０１２０】（実施例３）６−（４−アミノベンゾイ
ル）−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミ
ダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン１．０ｇ、２
−ケト酪酸０．６４ｇ及びピリジン１．０２ｍｌのアセ
トニトリル懸濁液に氷冷攪拌下、１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．
２ｇを加えた後に室温に戻し、１晩反応を行った。析出
した結晶を瀘取し、１．３８ｇの４’−［（２−メチル
−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−
ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−
２−オキソブチロアニリド塩酸塩を得た。本化合物３０
０ｍｇを６ｍｌのエチルアルコールに懸濁し、Ｏ−メチ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩９３ｍｇを室温下に加え、
２０時間反応を行った。溶媒を留去後得られた残渣をク
ロロホルムに溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
て洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を
留去後得られた残渣を６ｍｌのエチルアルコールに溶解
し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル０．３７ｍｌを加え結晶化を
行い、１４４ｍｇの２−メトキシイミノ−４’−［（２
−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ
［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カル
ボニル］ブチロアニリド塩酸塩を得た。

【０１２１】融点 ＞２００℃ 質量分析値 ＦＡＢ：４３２（Ｍ⁺＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆、ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：０．９８（３Ｈ，ｔ），２．４６（２
Ｈ，ｑ），２．６８（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，
ｓ），５．０２（１Ｈ，ｍ），６．８−７．７（計７
Ｈ），８．０６（１Ｈ，ｄ），１０．０２（１Ｈ，
ｓ）。

【０１２２】（実施例４）実施例３で得た４’−［（２
−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ
［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カル
ボニル］−２−オキソブチロアニリド塩酸塩３００ｍｇ
を６ｍｌのエチルアルコールに懸濁し、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩５５ｍｇを室温下に加えた後に１時間加熱環
流を行った。還流中に結晶が析出したので反応液を室温
に戻し、これを瀘取し、エチルアルコールで洗浄した後
に減圧乾燥を行い、２７９ｍｇの２−ヒドロキシイミノ
−４’−［（２−メチル−１，４，５，６−テトラヒド
ロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−
イル）カルボニル］ブチロアニリド塩酸塩を得た。

【０１２３】融点 ＞２５０℃ 元素分析値 （Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｎ₅Ｏ₃・ＨＣｌ・Ｃ₂Ｈ₆Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ６６．０６ ６．０５ １４．０１ ７．０９ 実験値 ６６．１２ ６．２４ １３．８６ ７．１１ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆、ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：０．９８（３Ｈ，ｔ），１．０６（３
Ｈ，ｔ：エチルアルコール由来）、２．４７（２Ｈ，
ｑ），２．６９（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｑ：エ
チルアルコール由来），５．０（１Ｈ，ｍ），６．７−
７．０（計３Ｈ），７．１１（１Ｈ，ｔ），７．３５
（１Ｈ，ｔ），７．５３（２Ｈ，ｄ），８．１２（１
Ｈ，ｄ），９．８９（１Ｈ，ｓ），１１．８５（１Ｈ，
ｓ）。

【０１２４】（実施例５）実施例３で得た４’−［（２
−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ
［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カル
ボニル］−２−オキソブチロアニリド３００ｍｇを６ｍ
ｌのエチルアルコールに懸濁し、Ｏ−エチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩１００ｍｇを室温下に加えた後に３０分
間加熱還流を行った。溶媒を留去して得られた残渣を２
−プロパノールから再結晶を行い、２３６ｍｇの２−エ
トキシイミノ−４’−［（２−メチル−１，４，５，６
−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズア
ゼピン−６−イル）カルボニル］ブチロアニリド塩酸塩
を得た。

【０１２５】 元素分析値 （Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₃・ＨＣｌ・０．７５Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ６０．６０ ６．００ １４．１３ ７．１６ 実験値 ６０．５８ ５．８２ １４．０７ ７．３９ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆、ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：０．９９（３Ｈ，ｔ），１．２８（３
Ｈ，ｔ），２．６５（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，
ｑ），５．０（１Ｈ，ｍ），６．７−７．２（計４
Ｈ），７．３７（１Ｈ，ｔ），７．５２（２Ｈ，ｄ），
７．９１（１Ｈ，ｄ），９．９４（１Ｈ，ｓ），１４．
３（２Ｈ，ｂｒ）。

【０１２６】（実施例６）２−ｔ−ブトキシイミノプロ
ピオン酸３７０ｍｇと６−（４−アミノベンゾイル）−
２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ
［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン６１５ｍｇから、
実施例２と同様の操作を行い、４３５ｍｇの２−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシイミノ）−４−［１，４，５，６−テト
ラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン
−６−イル）カルボニル］プロピオンアニリドを得た。

【０１２７】融点 ＞２８０℃ 元素分析値 （Ｃ₂₆Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₃・０．５Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ６６．６５ ６．４５ １４．９５ 実験値 ６６．８２ ６．２４ １４．９０ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ内部標準） δ（ｐｐｍ）：１．３４（９Ｈ，ｓ），２．０３（３
Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．０５（１Ｈ，
ｔ），３．４０（１Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｍ），
６．６６（１Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｔ），７．１
１（２Ｈ，ｄ），７．３４（１Ｈ，ｄ），８．２４（１
Ｈ，ｂｒ），８．５５（１Ｈ，ｂｒ．），９．７７（１
Ｈ，ｂｒ．）。

【０１２８】（実施例７）２−（２−メトキシエトキシ
イミノ）プロピオン酸３８５ｍｇと６−（４−アミノベ
ンゾイル）−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒド
ロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン８００
ｍｇから、実施例２と同様の操作を行い、７４１ｍｇの
２−（２−メトキシエトキシイミノ）−４−［１，４，
５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベ
ンズアゼピン−６−イル）カルボニル］プロピオンアニ
リドを得た。本化合物５００ｍｇをエチルアルコールに
溶解後、０．４１ｍｌの４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を加
えた後に析出した結晶を瀘取して、３７０ｍｇの２−
（２−メトキシエトキシイミノ）−４−［１，４，５，
６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズ
アゼピン−６−イル）カルボニル］プロピオンアニリド
塩酸塩を得た。

【０１２９】融点 １７８〜１８１℃（融解） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆、ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：１．９５（３Ｈ，ｓ），２．６８（３
Ｈ，ｓ），３．２７（３Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，
ｔ），４．３２（２Ｈ，ｔ），４．９９（１Ｈ，ｍ）,
６．８−７．０（計３Ｈ），７．１１（１Ｈ，ｔ），
７．３５（１Ｈ，ｔ），７．５２（２Ｈ），８．０６
（１Ｈ，ｄ），９．９５（１Ｈ，ｓ），１４．３２（２
Ｈ，ｂｒ）。

【０１３０】（実施例８）６−（４−アミノベンゾイ
ル）−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミ
ダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン１．０ｇ、２
−ケト酪酸０．７３ｇ及びピリジン１．２７ｍｌのアセ
トニトリル溶液に氷冷攪拌下、１−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．２
ｇを加えた後に室温に戻し、１晩反応を行った。反応液
を減圧下に濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶解
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫
酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去後得られた残
渣をアセトニトリルから沈殿化を行い、９００ｍｇの
４’−［（２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロ
イミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イ
ル）カルボニル］−２−オキソバレロアニリドを得た。
本化合物４００ｍｇを８ｍｌのエチルアルコールに溶解
し、ヒドロキシルアミン塩酸塩１２０ｍｇを室温下に加
え、３時間反応を行った後に４時間加熱還流した。溶媒
を留去後得られた残渣をメチルアルコールから結晶化を
行い、２６０ｍｇの２−ヒドロキシイミノ−４’−
［（２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダ
ゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カ
ルボニル］バレロアニリド塩酸塩を得た。

【０１３１】融点 ＞２２０℃ 質量分析値 ＦＡＢ：４３２（Ｍ⁺＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆、ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｔ），１．４６（２
Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），３．３２（３Ｈ，
ｓ），４．９５（１Ｈ，ｍ），６．８−７．７（計７
Ｈ），８．１１（１Ｈ，ｄ），９．８５（１Ｈ，ｓ）。

【０１３２】（実施例９）実施例８で得た４’−［（２
−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ
［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カル
ボニル］−２−オキソバレロアニリド４００ｍｇを８ｍ
ｌのエチルアルコールに溶解し、Ｏ−メチルヒドロキシ
ルアミン塩酸塩１２０ｍｇを室温下に加え、３時間反応
を行った後に５時間加熱環流した。溶媒を留去後得られ
た残渣を酢酸エチルに溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し
た。溶媒を留去後得られた残渣を８．６ｍｌのエチルア
ルコールに溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル０．３６ｍｌ
を加え溶媒を留去した。これをメチルアルコール−酢酸
エチルから再結晶を行い、３６０ｍｇの２−メトキシイ
ミノ−４’−［（２−メチル−１，４，５，６−テトラ
ヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン−
６−イル）カルボニル］バレロアニリド塩酸塩を得た。

【０１３３】融点 ＞２２０℃ 元素分析値 （Ｃ₂₅Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₃・ＨＣｌ・０．２５Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｃｌ（％） 理論値 ６１．７２ ５．９０ １４．４０ ７．２９ 実験値 ６１．６７ ５．９６ １４．２４ ７．３０ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆、ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ，ｔ），２．４４（２
Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｔ），２．６９（３Ｈ，
ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｍ），
６．８−７．７（計７Ｈ），８．１０（１Ｈ，ｄ），１
０．０２（１Ｈ，ｓ），１４．７（２Ｈ，ｂｒ）。

【０１３４】（実施例１０）６−（４−アミノベンゾイ
ル）−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミ
ダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン０．５ｇ、２
−ケトバリン０．２７ｇから実施例３と同様の操作を行
い、２５０ｍｇの３−メチル−４’−［（２−メチル−
１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］
［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−
オキソブチロアニリドを得た。本化合物２２０ｍｇと１
３０ｍｇのＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩から実
施例３の実施例と同様にして、１１４ｍｇの２−メトキ
シイミノ−３−メチル−４’−［（２−メチル−１，
４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］
［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］ブチロ
アニリド塩酸塩を得た。

【０１３５】融点 ２０９〜２１１℃（融解） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆、ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：１．１２（６Ｈ，ｄ），２．６７（３
Ｈ，ｓ），２．６８（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，
ｓ），５．０２（１Ｈ，ｍ），６．８−７．７（計７
Ｈ），８．００（１Ｈ，ｄ），１０．１８（１Ｈ，
ｓ），１４．５（２Ｈ，ｂｒ）。

【０１３６】（実施例１１）３−メトキシ−２−メトキ
シイミノプロピオン酸６９３ｍｇと６−（４−アミノベ
ンゾイル）−２−メチル−１，４，５，６−テトラヒド
ロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン１．０
ｇから実施例１と同様の反応操作を行い、エチルアルコ
ールから再結晶を行い、８７５ｍｇの３−メトキシ−２
−メトキシイミノ−４’−［（２−メチル−１，４，
５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベ
ンズアゼピン−６−イル）カルボニル］プロピオンアニ
リド塩酸塩を得た。

【０１３７】融点 ２１６〜２１９℃（融解） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆、ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：２．６９（３Ｈ，ｓ），３．９７（３
Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，
ｍ），６．７−７．６（計７Ｈ），８．１６（１Ｈ，
ｄ），１０．３２（１Ｈ，ｓ），１４．８（２Ｈ，ｂ
ｒ）。

【０１３８】（実施例１２）２ーメトキシイミノプロピ
オン酸１．８７ｇを３５ｍｌのジクロロメタンに溶解
し、氷冷攪拌下に塩化オキザリル１．８７ｍｌ及び触媒
量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、徐々に室温
に戻した。発泡終了後に反応液を減圧下に濃縮し、ジク
ロロメタンにて３回共沸を施した。得られた残渣をジク
ロロメタン３０ｍｌに溶解し、これを、（Ｚ）−１−
（４−アミノ）ベンゾイル−４，４−ジフルオロ−５−
メトキシカルボニルメチレン−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン４ｇ及びトリエチル
アミン４．４７ｍｌのジクロロメタン溶液に氷冷攪拌下
に滴下した。滴下終了後徐々に室温に戻し、そのまま１
１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液にあけ、クロロホルムで抽出後、飽和食塩水にて洗浄
後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−
（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２で溶出）にて分離精製
し、エチルエ−テルを加えて析出した結晶を瀘取し、減
圧下に乾燥を施し、３．９５ｇのメチル （Ｚ）−
［４，４−ジフルオロ−１−［４−［（２−メトキシイ
ミノプロパノイル）アミノ］ベンゾイル］−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５
−イリデン］アセテートを得た。

【０１３９】融点 １９１−１９３℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆、ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：１．９４（３Ｈ，ｓ），２．４−２．５
（２Ｈ，ｍ），２．９−３．３（１Ｈ，ｍ），３．７５
（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．８６（１
Ｈ，ｂｒｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），７．０−７．６
（計８Ｈ，ｍ），９．９８（１Ｈ，ｓ）。

【０１４０】（実施例１３）実施例１２で得た（Ｚ）−
［４，４−ジフルオロ−１−［４−［（２−メトキシイ
ミノプロパノイル）アミノ］ベンゾイル］−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５
−イリデン］アセテート３．９ｇを８０ｍｌのメチルア
ルコールに溶解し、室温攪拌下に１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液２５ｍｌを加え、３０分間加熱還流した後氷冷
し、１Ｎ塩酸水溶液を２５ｍｌ加えた。メチルアルコー
ルを留去して析出した結晶を瀘取し、水、及びエチルエ
ーテルにて洗浄した後に減圧下に乾燥を施し、３．４５
ｇの（Ｚ）−［４，４−ジフルオロ−１−［４−［（２
−メトキシイミノプロパノイル）アミノ］ベンゾイル］
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズア
ゼピン−５−イリデン］酢酸を得た。

【０１４１】融点 ２２１−２２３℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆、ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：１．９４（３Ｈ，ｓ），２．４６（２
Ｈ，ｂｒｓ），３．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９９
（３Ｈ，ｓ），４．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６３
（１Ｈ，ｓ），７．００−７．４０（計８Ｈ，ｍ），
９．９８（１Ｈ，ｓ），１３．１８（１Ｈ，ｓ）。

【０１４２】（実施例１４）実施例１３で得た（Ｚ）−
［４，４−ジフルオロ−１−［４−［（２−メトキシイ
ミノプロパノイル）アミノ］ベンゾイル］−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５
−イリデン］酢酸３００ｍｇを１０ｍｌのテトラヒドロ
フランに溶解し、シクロプロピルアミン０．０５４ｍ
ｌ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩１５１ｍｇ、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール１０６ｍｇ、及びトリエチルアミン０．
２２ｍｌを加え、室温にて１２時間攪拌した。反応液を
濃縮して得られた残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水にて洗浄し、
無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メチルアルコール＝１００：２で溶出）に
て分離精製し、エチルエーテルを加えて析出した結晶を
瀘取し、減圧下に乾燥を施し、２８０ｍｇの（Ｚ）−２
−メトキシイミノ−４’−［［５−（Ｎ−シクロプロピ
ルカルバモイル）メチレン−４，４−ジフルオロ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
−１−イル）カルボニル］プロピオンアニリド得た。

【０１４３】融点 ２２３−２２５℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃ 、ＴＭＳ内部標準） δ（ｐｐｍ）：０．６２（２Ｈ，ｍ），０．８４（２
Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．７５
（２Ｈ，ｂｒｍ），２．８２（１Ｈ，ｍ），３．３０
（１Ｈ，ｂｒｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．８６
（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２９（１Ｈ，ｓ），６．３９
（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ），７．０５−７．
４５（計８Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｓ）。

【０１４４】（実施例１５）実施例１３で得た（Ｚ）−
［４，４−ジフルオロ−１−［４−［（２−メトキシイ
ミノプロパノイル）アミノ］ベンゾイル］−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５
−イリデン］酢酸２９０ｍｇ及び、モルホリン０．０６
ｍｌを用いて、実施例１４と同様の反応操作を行い、エ
チルアルコールから再結晶を行って、２００ｍｇの２−
メトキシイミノ−４’−［（Ｚ）−［４，４−ジフルオ
ロ−５−（モルホリノ）カルボニルメチレン−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１
−イル］カルボニル］プロピオンアニリドを得た。

【０１４５】融点 ２５６−２５８℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ₃、ＴＭＳ内部標準） δ：(ｐｐｍ）：２．０４（３Ｈ，ｓ），２．５３（２
Ｈ，ｂｒｓ），３．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５５−
３．８３（計８Ｈ，ｍ），４．０２（３Ｈ，ｓ），５．
０４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３０（１Ｈ，ｓ），６．７
０（１Ｈ，ｄ），７．０−７．４５（計８Ｈ，ｍ），
８．５８（１Ｈ，ｓ）。

【０１４６】（実施例１６）実施例１３で得た（Ｚ）−
［４，４−ジフルオロ−１−［４−［（２−メトキシイ
ミノプロパノイル）アミノ］ベンゾイル］−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５
−イリデン］酢酸２５０ｍｇ及び、ピペリジン０．０６
５ｍｌを用いて、実施例１４と同様の実験操作を行い、
２６１ｍｇの２−メトキシイミノ−４’−［（Ｚ）−
（４，４−ジフルオロ−５−ピペリジノカルボニルメチ
レン−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベン
ズアゼピン−６−イル）カルボニル］プロピオンアニリ
ドを得た。

【０１４７】融点 ２３５−２３７℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆、ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：１．４−１．７（計６Ｈ，ｍ），１．９
４（３Ｈ，ｓ），２．３−２．５（計２Ｈ，ｂｒｍ），
３．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４８（計４Ｈ，ｍ），
３．９９（３Ｈ，ｓ），４．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），
６．７−７．６（計９Ｈ，ｍ），９．９８（１Ｈ，
ｓ）。

【０１４８】（実施例１７）実施例１３で得た（Ｚ）−
［４，４−ジフルオロ−１−［４−［（２−メトキシイ
ミノプロパノイル）アミノ］ベンゾイル］−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５
−イリデン］酢酸２５０ｍｇ及び、４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）ピペリジン８４ｍｇを用いて、実施例１４
と同様の実験操作を行い、２６１ｍｇの（Ｚ）−２−メ
トキシイミノ−４’−［［４，４−ジフルオロ−５−
［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピペリジノカルボニ
ル］メチレン−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］プロピオ
ンアニリドを得た。

【０１４９】融点 ２０５−２０７℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆、ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：１．１５−１．５５（計２Ｈ，ｍ），
１．７０−１．８５（計２Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，
ｓ），２．１７（６Ｈ，ｓ），２．３−２．５（計４
Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，
ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄ），３．９９（３Ｈ，ｓ），
４．３３（１Ｈ，ｄ），４．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），
６．７−７．６（計９Ｈ，ｍ），９．９９（１Ｈ，
ｓ）。

【０１５０】（実施例１８）実施例１３で得た（Ｚ）−
［４，４−ジフルオロ−１−［４−［（２−メトキシイ
ミノプロパノイル）アミノ］ベンゾイル］−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５
−イリデン］酢酸２５０ｍｇ及び、４−ピペリジノピペ
リジン１１０ｍｇを用いて、実施例１４と同様の実験操
作を行い、２６０ｍｇの（Ｚ）−２−メトキシイミノ−
４’−［［４，４−ジフルオロ−５−［（４−ピペリジ
ノ）ピペリジノカルボニル］メチレン−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−６−イ
ル］カルボニル］プロピオンアニリドを得た。

【０１５１】融点 ＞２２０℃で分解 元素分析値 （Ｃ₃₃Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₄Ｆ₂・０．２Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｆ（％） 理論値 ６４．８４ ６．５０ １１．４６ ６．２２ 実験値 ６４．８５ ６．６４ １１．５１ ６．４０ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆、ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：１．２−１．６（計８Ｈ，ｍ），１．６
５−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｓ），
２．３−２．７（計８Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，
ｍ），３．９３（１Ｈ，ｄ），３．９９（３Ｈ，ｓ），
４．４０（１Ｈ，ｄ），４．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），
６．７−７．６（計９Ｈ，ｍ），９．９９（１Ｈ，
ｓ）。

【０１５２】（実施例１９）実施例１３で得た（Ｚ）−
［４，４−ジフルオロ−１−［４−［（２−メトキシイ
ミノプロパノイル）アミノ］ベンゾイル］−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５
−イリデン］酢酸２５０ｍｇ及び、Ｎ−メチルピペラジ
ン０．０７２ｍｌを用いて、実施例１４と同様の実験操
作を行い、２３６ｍｇの（Ｚ）−２−メトキシイミノ−
４’−［［４，４−ジフルオロ−５−［（４−メチル）
ピペラジノカルボニル］メチレン−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル］カ
ルボニル］プロピオンアニリドを得た。

【０１５３】融点 ２２２−２２５℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆、ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：１．９４（３Ｈ，ｓ），２．２０（３
Ｈ，ｓ），２．２５−２．５５（計６Ｈ，ｍ），３．１
０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５０（４Ｈ，ｍ），３．９９
（３Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７−
７．６（計９Ｈ，ｍ），９．９８（１Ｈ，ｓ）。

【０１５４】（実施例２０）実施例１３で得た（Ｚ）−
［４，４−ジフルオロ−１−［４−［（２−メトキシイ
ミノプロパノイル）アミノ］ベンゾイル］−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５
−イリデン］酢酸２００ｍｇを１０ｍｌのテトラヒドロ
フランに溶解し、氷冷攪拌下に塩化オキザリル０．０６
ｍｌ及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加
え、徐々に室温に戻した。発泡終了後に反応液を減圧下
に濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル１０ｍｌに溶
解し、これを、４ーアミノピリジン１２３ｍｇのアセト
ニトリル溶液に氷冷攪拌下に滴下した。滴下終了後徐々
に室温に戻し、そのまま１時間攪拌した。反応液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出
後、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メチルアルコ
ール＝２０：１で溶出）にて分離精製し、エチルエーテ
ルを加えて析出した結晶を瀘取し、減圧下に乾燥を施
し、２０２ｍｇの（Ｚ）−２−メトキシイミノ−４’−
［［４，４−ジフルオロ−５−［Ｎ−（ピリジン−４−
イル）］カルバモイルメチレン−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル］カル
ボニル］プロピオンアニリド得た。

【０１５５】融点 ＞２５０℃で分解 元素分析値 （Ｃ₂₈Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₄Ｆ₂・０．５Ｈ₂Ｏとして） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｆ（％） 理論値 ６１．９９ ４．８３ １２．９１ ７．００ 実験値 ６１．８０ ４．７５ １２．７２ ７．１５ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆、ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：１．９４（３Ｈ，ｓ），２．３−２．８
（２Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９９
（３Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７−
７．６５（計１１Ｈ，ｍ），８．４８（２Ｈ，ｄ），
９．９９（１Ｈ，ｓ），１０．７４（１Ｈ，ｓ）。

【０１５６】（実施例２１）実施例１３で得た（Ｚ）−
［４，４−ジフルオロ−１−［４−［（２−メトキシイ
ミノプロパノイル）アミノ］ベンゾイル］−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５
−イリデン］酢酸２００ｍｇを１０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドに溶解し、１４２ｍｇの１，１’−カ
ルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールを加え、６０℃で２
０分間攪拌した後に氷冷攪拌下、２−アミノイミダゾー
ル硫酸塩１７３ｍｇ及び、トリエチルアミン０．３７ｍ
ｌを加え、７０℃にて、２７時間攪拌した。反応液を濃
縮して得られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出
し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：
１で溶出）にて分離精製し、得られた油状物をメチルア
ルコールに溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル０．１ｍｌに
て結晶化を行い、減圧下に乾燥を施し、５３ｍｇの
（Ｚ）−２−メトキシイミノ−４’−［［４，４−ジフ
ルオロ−５−［Ｎ−（１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル）］カルバモイルメチレン−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボ
ニル］プロピオンアニリド塩酸塩を得た。

【０１５７】融点 ＞２４０℃で分解 質量分析値 ＦＡＢ：５２３（Ｍ⁺＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆、ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：１．９４（３Ｈ，ｓ），３．０−３．８
（４Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．８７（１
Ｈ，ｂｒｓ），６．８−７．６（計１１Ｈ，ｍ），９．
９２（１Ｈ，ｓ），１２．７−１３．６（２Ｈ，ｂｒ
ｓ）。

【０１５８】（実施例２２）実施例１３で得た（Ｚ）−
［４，４−ジフルオロ−１−［４−［（２−メトキシイ
ミノプロパノイル）アミノ］ベンゾイル］−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５
−イリデン］酢酸２００ｍｇ及び、３−アミノメチルピ
リジン０．０５３ｍｌを用いて、実施例１４と同様の実
験操作を行い、酢酸エチルから再結晶を行って１７０ｍ
ｇの２−メトキシイミノ−４’−［（Ｚ）−［４，４−
ジフルオロ−５−［Ｎ−（ピリジン−３−イル）メチル
カルバモイル］メチレン−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニ
ル］プロピオンアニリドを得た。

【０１５９】融点 ２３６−２３９℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆、ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：１．９４（３Ｈ，ｓ），２．３８（１
Ｈ，ｂｒｓ），２．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．０８
（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．４０
（２Ｈ，ｄ），４．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５８
（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ），７．０−７．７
５（計９Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ．ｄ），８．５５
（１Ｈ，ｓ），８．９０（１Ｈ，ｔ），９．９６（１
Ｈ，ｓ）。

【０１６０】（実施例２３）実施例１３で得た（Ｚ）−
［４，４−ジフルオロ−１−［４−［（２−メトキシイ
ミノプロパノイル）アミノ］ベンゾイル］−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５
−イリデン］酢酸２００ｍｇ及び、３−アミノメチルピ
リジン０．０５４ｍｌを用いて、実施例１４と同様の実
験操作を行い、トルエンから再結晶を行って１８４ｍｇ
の２−メトキシイミノ−４’−［（Ｚ）−［４，４−ジ
フルオロ−５−［Ｎ−（ピリジン−２−イル）メチルカ
ルバモイル］メチレン−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］
プロピオンアニリドを得た。

【０１６１】融点 １９５−１９６℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆、ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：１．９４（３Ｈ，ｓ），２．４０（１
Ｈ，ｂｒｓ），２．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．０８
（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．４６
（２Ｈ，ｄ），４．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５９
（１Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ），７．０−７．６
（計９Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ．ｄｔ），８．５２
（１Ｈ，ｄ），８．９７（１Ｈ，ｔ），９．９６（１
Ｈ，ｓ）。

【０１６２】（実施例２４）参考例１で得たメチル
（Ｚ）−［４，４−ジフルオロ−１−［４−［（２−オ
キソブタノイル）アミノ］ベンゾイル］−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イ
リデン］アセテート１．７ｇを３４ｍｌのメタノ−ルに
溶解し、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩３７３ｍ
ｇを加え、室温で３０時間攪拌した。析出してきた結晶
を瀘取し、トルエンから再結晶を行い、減圧下に乾燥を
施し、１．４９ｇのメチル （Ｚ）−［４，４−ジフル
オロ−１−［４−［（２−メトキシイミノブタノイル）
アミノ］ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］アセテー
トを得た。

【０１６３】融点 １６６−１６８℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆、ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：０．９９（３Ｈ，ｔ），２．４−２．５
５（計４Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７
６（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．８６（１
Ｈ，ｂｒｓ），６．７−７．６（計９Ｈ，ｍ），１０．
０１（１Ｈ，ｓ）。

【０１６４】（実施例２５）実施例２４で得たメチル
（Ｚ）−［４，４−ジフルオロ−１−［４−［（２−メ
トキシイミノブタノイル）アミノ］ベンゾイル］−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
−５−イリデン］アセテート１．２ｇを２５ｍｌのメチ
ルアルコールに溶解し、７．４ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液を加え、３０分間加熱還流した後氷冷し、１
Ｎ塩酸水溶液を７．５ｍｌ加えた。メチルアルコールを
留去して析出した結晶を瀘取し、水及びエチルエーテル
にて洗浄した後に、クロロホルム−ヘキサンから再結晶
を行い、減圧下に乾燥を施し、９６７ｍｇの（Ｚ）−
［４，４−ジフルオロ−１−［４−［（２−メトキシイ
ミノブタノイル）アミノ］ベンゾイル］−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−５−イ
リデン］酢酸を得た。本化合物３００ｍｇ及び、モルホ
リン０．０６７ｍｌを用いて、実施例１４と同様の反応
操作を行い、トルエンから再結晶を行って、２７０ｍｇ
の、（Ｚ）−２−メトキシイミノ−４’−［［４，４−
ジフルオロ−５−（モルホリノ）カルボニルメチレン−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−１−イル］カルボニル］ブチロアニリドを得た。

【０１６５】融点 ２３５−２３７℃ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆、ＴＭＳ内部標
準） δ（ｐｐｍ）：０．９９（３Ｈ，ｔ），２．３５−２．
５５（計４Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．
４５−３．７（計８Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），
４．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７−７．６（計９Ｈ，
ｍ），１０．０１（１Ｈ，ｓ）。

【０１６６】以下、表１〜３に、実施例１〜２５により
得られた化合物の化学構造式を掲記する。

【０１６７】

【表１】

【０１６８】

【表２】

【０１６９】

【表３】

【０１７０】又、表４〜９に掲記する化合物は、前記製
造法及び実施例に記載の方法とほぼ同様にして、又はそ
れらに当業者に自明の若干の変法を適用して、容易に製
造することができる。

【０１７１】

【表４】

【０１７２】

【表５】

【０１７３】

【表６】

【０１７４】

【表７】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/12 ２２３ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２２３ 403/12 ２２３ 403/12 ２２３ 487/04 １５０ 487/04 １５０ 498/04 １０８ 498/04 １０８ 513/04 ３６１ 513/04 ３６１ (72)発明者 島田 佳明 茨城県つくば市並木４−１−１ 420棟404 号 (72)発明者 赤根 裕昭 茨城県つくば市二の宮３−13−１ ルーミ ーにのみや428号 (72)発明者 谷津 雄之 茨城県竜ヶ崎平台２−11−７

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示されるオキシム誘
   導体又はその製薬学的に許容される塩。 【化１】 （ただし、式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ¹：低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級ア
   ルキル基。 Ｒ²：水素原子又は低級アルコキシ基で置換されていて
   もよい低級アルキル基。 Ａ： 一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ）で示される
   基。 【化２】 （ただし、式中の記号は以下の意味を有する。 環Ｂ：置換基を有してもよく、少なくとも１つの窒素原
   子を有し、さらに酸素原子又は硫黄原子を有してもよ
   い、含窒素芳香族５員環。 Ｒ³：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
   アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、又は低級
   アルコキシ基。） 【化３】 （ただし、式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ³：水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級
   アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、又は低級
   アルコキシ基。 Ｒ⁴、Ｒ⁵：いずれか一方は水素原子、他方は一般式（Ｉ
   Ｖ）で示される基。 【化４】 （ただし、式中の記号は以下の意味を有する。 Ｄ¹、Ｄ²：同一又は異なって、単結合、低級アルキレン
   基、又は低級アルケニレン基。 ｍ：０又は１。 Ｅ：一般式（Ｖ）、（ＶＩ）、又は（ＶＩＩ）で示され
   る基。 【化５】 【化６】 【化７】 （ただし、これらの式中、窒素原子はオキシド化されて
   いてもよい。又、これらの式中の記号は以下の意味を有
   する。 Ｄ³、Ｄ⁴及びＤ⁵：同一又は異なって、単結合、低級ア
   ルキレン基、又は低級アルケニレン基。ただし、Ｄ³及
   びＤ⁵は、隣接する基が窒素原子又は酸素原子を介して
   Ｄ³又はＤ⁵に結合する基であるときは、低級アルキレン
   基、又は低級アルケニレン基を意味する。 Ｒ⁷：水素原子又は低級アルキル基。 ｓ及びｔ：同一又は異なって、１乃至３の整数であり、
   ｓとｔとの和が３乃至５の整数。 ｕ：２乃至７の整数。） ｐ：０又は１乃至３の整数。ただし、ｐが２又は３であ
   るときは、各Ｅは同一であっても異なっていてもよい。 Ｒ⁶：水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、
   シクロアルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、カルボ
   キシル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、置
   換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい
   含窒素芳香族５乃至６員複素環基、架橋を有していても
   よく、環窒素原子上の水素原子が低級アルキル基で置換
   されていてもよい含窒素飽和５乃至８員複素環基、又
   は、一般式（ＶＩＩＩ）で示される基。 【化８】 （ただし、これらの式中、窒素原子はオキシド化されて
   いてもよい。又、これらの式中の記号は以下の意味を有
   する。 ｑ及びｒ：同一又は異なって、１乃至３の整数であり、
   ｑとｒとの和が３乃至５の整数。 Ｘ：−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）_W−で示される基。 Ｗ：０、１又は２。））））。
2. 【請求項２】 請求項１に記載のオキシム誘導体又はそ
   の製薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする
   医薬。
3. 【請求項３】 請求項１に記載のオキシム誘導体又はそ
   の製薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする
   アルギニンバソプレッシンのＶ₁受容体拮抗剤。
4. 【請求項４】 請求項１に記載のオキシム誘導体又はそ
   の製薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする
   糖尿病性腎症の治療剤。