JP2781277B2 - ベンズアゼピン誘導体及びその医薬組成物並びに中間体 - Google Patents

ベンズアゼピン誘導体及びその医薬組成物並びに中間体

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JP2781277B2
JP2781277B2 JP50747695A JP50747695A JP2781277B2 JP 2781277 B2 JP2781277 B2 JP 2781277B2 JP 50747695 A JP50747695 A JP 50747695A JP 50747695 A JP50747695 A JP 50747695A JP 2781277 B2 JP2781277 B2 JP 2781277B2
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伸明 谷口
昭弘 田中
彰 松久
健一郎 坂元
裕之 古塩
雄之 谷津
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、アルギニンバソプレシン拮抗薬として有用
な新規ベンズアゼピン誘導体、その製薬学的に許容され
る塩、及びこれらの化合物を有効成分とする医薬組成物
並びにこれらの化合物の製造中間体に関する。
背景技術 アルギニンバソプレシン（AVP）は、視床下部−下垂
体系にて生合成・分泌される９個のアミノ酸からなるペ
プチドである。従来、このアルギニンバソプレシンに対
する拮抗薬としては、ペプチドタイプの化合物と非ペプ
チドタイプの化合物が合成されてきた。ペプチドタイプ
の化合物としては例えば特開平２−32098号公報記載の
化合物が知られている。一方、非ペプチドタイプのバゾ
プレシン拮抗薬としては、欧州特許出願公開0514667号
公報、特開平５−132466号公報に記載の下記一般式で示
される2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピ
ン誘導体が知られている。
〔上式中、R4：……、低級アルコキシカルボニル置換ア
ルキリデン基、（低級アルキル）アミノ低級アルキリデ
ン基、シアノ低級アルキリデン基、……。その他の記号
については上記公報参照。〕 また、下記一般式で示される化合物を開示した国際公
開91/05549号公報、特開平４−154765号公報に記載の2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン誘導体
が知られている。
（上式中、 置換基：……オキソ基、ヒドロキシイミノ基、アルキリ
デン基、……。その他の記号については上記公報参
照。） また、本発明者らは先に下記ベンゾイルアミノベンゾ
イル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピ
ン誘導体にアルギニンバゾプレシン拮抗作用を見い出し
特許出願している（特開平５−320135号公報参照）。
（上式中、 R1及びR2：一方が水素原子、他方が低級アルコキシ基、
低級アルコキシカルボニル基又はフェニル基。その他の
記号については上記公報参照。） これらの特許に記載された（置換）メチリデン置換ベ
ンズアゼピン誘導体は、酸性あるいは塩基性条件下でエ
キソオレフィンからエンドオレフィンへの異性化がみら
れる。特にα位に電子吸引性基を有する化合物は異性化
が容易に生じることが知られている。従ってこれらの化
合物は異性化による合成上の困難性を有するばかりでな
く、物理的安定性に劣り、取り扱い上あるいは生体内で
の安定性の点で十分なものではなかった。
発明の開示 本発明者らは、アルギニンバソプレシン拮抗作用を有
する化合物について鋭意研究した結果、下記一般式
（Ｉ）で示される新規なベンズアゼピン誘導体が意外に
も安定かつ優れたアルギニンバソプレシン拮抗作用を有
することを知見して、本発明を完成した。
すなわち、本発明は下記一般式（Ｉ）で示されるベン
ズアゼピン誘導体又はその製薬学的に許容される塩に関
する。
〔式中の記号は以下の意味を示す。
R1及びR2：いずれか一方は水素原子、他方は で示される基、 A1及びA2：同一又は異って、単結合、低級アルキレン
基、又は低級アルケニレン基、 m:0又は１、 で示される基（但し、これらの式中窒素原子はオキシド
化されていてもよい）、 p:0又は１乃至３の整数（但し、ｐが２又は３であると
きは、ＢはＢで定義される基が同一であっても任意に異
っていてもよい）、 R8：水素原子；低級アルキル基；低級アルケニル基；シ
クロアルキル基；水酸基；低級アルコキシ基；カルボキ
シル基；低級アルコキシカルボニル基；シアノ基；置換
されていてもよいアリール基；置換されていてもよい含
窒素芳香族５若しくは６員複素環基；架橋を有していて
もよく、環窒素原子上で低級アルキル基で置換されてい
てもよい含窒素飽和５乃至８員複素環基；又は、 で示される基（但し、式中の窒素原子はオキシド化され
ていてもよい）； ｓ及びt:同一又は異って、１乃至３の整数（但し、ｓ及
びｔの総和は３乃至５の整数）、 u:2乃至７の整数 A3，A4及びA5：同一又は異って、単結合、低級アルキレ
ン基、又は低級アルケニレン基（但し、A3又はA5は、隣
接する基が窒素原子又は酸素原子を介してA3又はA5と結
合する基であるときは、単結合以外の基を意味する）、 R9：水素原子又は低級アルキル基、 ｑ及びr:同一又は異って１乃至３の整数（但し、ｑ及び
ｒの総和は３乃至５の整数）、 X:式−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）w−で示される基、 w:0,1又は２、 R3及びR4：同一又は異って、水素原子；ハロゲン原子；
低級アルキル基；低級アルコキシ基；又は低級アルキル
基で置換されていてもよいアミノ基； R5及びR6：同一又は異って、水素原子又は低級アルキル
基（但し、R5とR6とは一体となって低級アルキレン基を
意味し、隣接炭素原子と共に飽和炭素環を形成していて
もよい）、 n:0又は１、 R7：置換されていてもよいアリール基又は置換されてい
てもよい芳香族５若しくは６員複素環基〕 また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で示される化合物
又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有
する医薬組成物、特にアルギニンバソプレシン拮抗剤に
関する。
またさらに、本発明は、上記一般式（Ｉ）で示される
化合物又はその製薬学的に許容される塩の製造中間体と
して有用な下記一般式（II）及び（III）で示されるジ
フルオロベンズアゼピノン誘導体又はその塩に関する。
（式中、R3は前記の意味を有し、R10は水素原子又はア
ミノ基の保護基を意味する） （式中、R3及びR10は前記の意味を有する） 本発明化合物は（置換）メチリデン基が置換したアゼ
ピン環炭素原子に隣接する環炭素原子にジフルオロ基を
有する点に化学構造上の特徴を有する。本発明化合物
は、ジフルオロ基を有することにより、異性化すること
なく生体内においても十分な安定性を有し持続性に優れ
る。しかも、優れたアルギニンバソプレシン拮抗作用を
有するものである。特にメチリデン基に（置換）アミノ
カルボニル基が置換した化合物は、優れたアルギニンバ
ソプレシン拮抗作用を有する。また、本発明化合物は経
口吸収性に優れる。
以下、本発明化合物につき詳述する。
本発明化合物のR7が示す「置換されていてもよい芳香
族５若しくは６員複素環基」の複素環基部分としては、
具体的にはピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル
基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピ
リダジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チアゾリ
ル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾ
リル基などのヘテロ原子として少なくとも１個の窒素原
子を有し、酸素原子又は硫黄原子を有していてもよい含
窒素芳香族５若しくは６員複素環基、チエニル基、フリ
ル基、ピラニル基などの酸素原子及び／又は硫黄原子を
ヘテロ原子とする芳香族５若しくは６員複素環基が挙げ
られる。
R8が示す「置換されていてもよい含窒素芳香族５若し
くは６員複素環基」の複素環基部分としてはヘテロ原子
として少なくとも１個の窒素原子を有し、酸素原子及び
／又は硫黄原子を有していてもよい含窒素芳香族５若し
くは６員複素環基であり、具体的には上記の含窒素５若
しくは６員複素環基の具体例として掲げた具体的な環基
が挙げられる。
また、R8が示す「架橋を有していてもよく、環窒素原
子上で低級アルキル基で置換されていてもよい含窒素飽
和５乃至８員複素環基」の複素環基部分としては、ピロ
リジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピラゾ
リジニル基、イミダゾリジニル基、ホモピペラジニル基
（ヘキサヒドロジアゼピニル基）、アゾカニル基、アザ
ビシクロ〔2.2.2〕オクチル基 （２−アザビシクロ〔2.2.2〕オクチル基）など〕、ア
ザビシクロ〔2.2.1〕ヘプチル基 アザビシクロ〔3.2.1〕オクチル基 アザビシクロ〔3.3.1〕ノニル基 アザビシクロ〔3.2.2〕ノニル基 等の窒素原子をヘテロ原子とする単環又は架橋型の飽和
複素環基が挙げられる。なお上記の環において、（Ｈ）
はこの部分に水素原子あるいは後記する置換基あるいは
結合手を有するものであってもよいことを表わす。
さらに、R7及びR8が示す「置換されていてもよいアリ
ール基」のアリール基部分としては、炭素数６乃至14個
のアリール基であり、例えばフェニル基、ビフェニル
基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基など
が挙げられる。
上記R7，R8の芳香族５若しくは６員複素環基、含窒素
芳香族５若しくは６員複素環基、若しくはアリール環基
の環上の置換基は、当該技術分野で芳香族複素環やアリ
ール環上の置換基として通常用いられている置換基であ
ることができる。これらの環は、同一又は相異なる１又
は２以上の置換基を有することができる。
これらの置換基としては、例えば ａ）ハロゲン原子若しくは水酸基で置換されてもよい低
級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニ
ル基、 ｂ）ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カルボキシル
基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル
基、低級アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、低級
アルキルアミノカルボニル基若しくはフタルイミド基で
置換されていてもよい低級アルコキシ基；水酸基；メル
カプト基；低級アルキルチオ基 ｃ）ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基、 ｄ）カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；低
級アルカノイル基；低級アルカノイルオキシ基；カルバ
モイル基；低級アルキルアミノカルボニル基、 ｅ）低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；
低級アルカノイルアミノ基;1−ピロリジニル基；ピペリ
ジノ基；モルホリノ基；環窒素原子上で低級アルキル基
で置換されていてもよいピペラジニル基、イミダゾリジ
ニル基若しくはホモピペラジニル基、 ｆ）シクロアルキル基、 ｇ）低級アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニ
ル基，ハロゲン原子，低級アルコキシ基，低級アルキル
基で置換されていてもよいアミノ基，水酸基若しくはカ
ルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基； ｈ）低級アルキル基、シクロアルキル基若しくはフェニ
ル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、トリアゾ
リル基、テトラゾリル基、ピロリル基、ピリジル基、ピ
ラジニル基若しくはピリミジニル基 が好適な置換基として挙げられる。
中でも、芳香族５若しくは６員複素環基、含窒素芳香
族５若しくは６員複素環基やR8のアリール基の置換基と
しては、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、又は低級アルキル基で置換されていてもよいアミ
ノ基が好適な置換基として挙げられる。
R7のアリール基の置換基としては、アリール基がフェ
ニル基であるときは前記好適な基の全てが挙げられ、ナ
フチル基その他のアリール基であるときは低級アルキル
基が好ましい置換基として挙げられる。
本発明の一般式の定義において特に断らない限り、
「低級」なる用語は、炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐
状の炭素鎖を意味する。
「低級アルキル基」は炭素数が１〜６個の直鎖又は分
岐状のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、
イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、
１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、1,2−ジメ
チルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メ
チルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペ
ンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチ
ル基、2,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル
基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、
１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、1,1,2−ト
リメチルプロピル基、1,2,2−トリメチルプロピル基、
１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−
メチルプロピル基を挙げることができる。
「低級アルケニル基」は炭素数が２〜６個の直鎖又は
分岐状のアルケニル基であり、具体的にはビニル基、ア
リル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブ
テニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチ
ル−１−プロペニル基、２−メチルアリル基、１−メチ
ル−１−プロペニル基、１−メチルアリル基、１−ペン
テニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−
ペンテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、３−メチ
ル−２−ブテニル基、３−メチル−３−ブテニル基、２
−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル
基、２−メチル−３−ブテニル基、１−メチル−１−ブ
テニル基、１−メチル−２−ブテニル基、１−メチル−
３−ブテニル基、1,1−ジメチルアリル基、1,2−ジメチ
ル−１−プロペニル基、1,2−ジメチル−２−プロペニ
ル基、１−エチル−１−プロペニル基、１−エチル−２
−プロペニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル
基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセ
ニル基、1,1−ジメチル−１−ブテニル基、1,1−ジメチ
ル−２−ブテニル基、1,1−ジメチル−３−ブテニル
基、3,3−ジメチル−１−ブテニル基、１−メチル−１
−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテニル基、１−
メチル−３−ペンテニル基、１−メチル−４−ペンテニ
ル基、４−メチル−１−ペンテニル基、４−メチル−２
−ペンテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基等を挙
げることができる。
「低級アルキニル基」は、炭素数が２〜６個の直鎖又
は分岐状のアルキニル基であって、エチニル基、１−プ
ロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−
ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピ
ニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペ
ンチニル基、４−ペンチニル基、３−メチル−１−ブチ
ニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１−メチル−２
−ブチニル基、１−メチル−３−ブチニル基、1,1−ジ
メチル−２−プロピニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘ
キシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５
−ヘキシニル基等を例示することができる。
「シクロアルキル基」は、好ましくは炭素数３〜８個
のシクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等である。
「低級アルコキシ基」は、アルキル部分に前記低級ア
ルキル基を有する低級アルコキシ基であり、例えば、メ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ
基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、t
ert−ブトキシ基、ペンチルオキシ（アミルオキシ）
基、イソペンチルオキシ基、tert−ペンチルオキシ基、
ネオペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、1,2−
ジメチルプロポキシ基、１−エチルプロポキシ基、ヘキ
シルオキシ基等である。
「低級アルキルチオ基」は、アルキル部分に前記低級
アルキル基を有する低級アルキルチオ基であり、例えば
メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプ
ロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ペン
チルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、イ
ソヘキシルチオ基などである。
「低級アルカノイル基」は飽和脂肪族カルボン酸から
誘導された炭素数１〜６個の低級アシル基であり、例え
ば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリ
ル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、
ピバロイル基又はヘキサノイル基等が好適である。
「低級アルカノイルオキシ基」は前記の低級アルカノ
イル基をアルカノイル部分として含む基であり、例え
ば、アセトキシ基やプロピオニルオキシ基が挙げられ
る。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
「低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基」
は、アミノ基の他、前記低級アルキル基でモノ又はジ置
換されたアミノ基を意味し、具体的には例えばメチルア
ミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロ
ピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、
sec−ブチルアミノ基、tert−ブチルアミノ基、ペンチ
ル（アミル）アミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペ
ンチルアミノ基、tert−ペンチルアミノ基、ヘキシルア
ミノ基などのモノ低級アルキルアミノ基やジメチルアミ
ノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソ
プロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルア
ミノ基、エチルメチルアミノ基、メチルプロピルアミノ
基などの対称型若しくは非対称型のジ低級アルキルアミ
ノ基が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」は、アルキル部分に
前記低級アルキル基を有する低級アルコキシカルボニル
基であり、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシ
カルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカ
ルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブト
キシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソ
ペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカル
ボニル基、tert−ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシ
ルオキシカルボニル基等の炭素数１〜６個の直鎖又は分
岐状のアルコールと、カルボニル基とでエステル形成さ
れた基を挙げることができる。
同様に、「低級アルキルアミノカルボニル基」も、例
えばアルキルアミノ部分に前記の低級アルキル基で置換
されたアミノ基を有する低級アルキルアミノカルボニル
基である。
「低級アルキレン基」は、炭素数１〜６個の直鎖また
は分岐状の２価の炭素鎖であり、具体的には例えば、メ
チレン基、メチルメチレン基、エチレン基、トリメチレ
ン基、テトラメチレン基、２−メチルトリメチレン基、
１−エチルエチレン基、ペンタメチレン基、1,2−ジエ
チルエチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられる。
「低級アルケニレン基」は、炭素数２〜６個の直鎖ま
たは分岐状の２価の炭素鎖であり、具体的には例えば、
ビニレン基、プロペニレン基、２−プロペニレン基、１
−メチルビニレン基、２−メチルビニレン基、ブテニレ
ン基、２−ブテニレン基、３−ブテニレン基、１−メチ
ルプロペニレン基、１−メチル−２−プロペニレン基、
２−ペンテニレン基、１−メチル−１−ブテニレン基、
２−ヘキセニレン等が挙げられる。
「アミノ基の保護基」としては、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、フェニルア
ゾ基若しくはｐ−フェニルアゾ基で置換されていてもよ
いベンジルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボ
ニル基、tert−アミルオキシカルボニル基などのウレタ
ン型の保護基、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロ
アセチル基、ベンゾイル基などのアシル型の保護基、ベ
ンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基などのアラル
キル型保護基、メタンスルホニル基、エタンスルホニル
基、トリフルオロメタンスルホニル基などのアルカンス
ルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニ
ル基（特にｐ−トルエンスルホニル基）などの芳香族ス
ルホニル基などの有機スルホニル型の保護基、トリメチ
ルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert−ブチル
ジメチルシリル基などのシリル型の保護基などが挙げら
れる。
本願化合物の塩としては、無機酸若しくは有機酸との
酸付加塩、あるいは無機若しくは有機塩基との塩であ
り、製薬学的に許容しうる塩が好ましい。これらの塩と
しては、具体的には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硫酸、硝酸若しくはリン酸等の鉱酸、又は、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フ
マル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、メタンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸等の有
機酸、又はアスパラギン酸若しくはグルタミン酸などの
酸性アミノ酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マ
グネシウム、カルシウム、アルミニウムなど無機塩基、
メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミンなどの
有機塩基、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸と
の塩等を挙げることができる。更に、４級アンモニウム
塩であることもできる。４級アンモニウム塩は、具体的
には低級アルキルハライド、低級アルキルトリフラー
ト、低級アルキルトシラートまたはベンジルハライド等
であり、好ましくはメチルヨージドまたはベンジルクロ
リド等である。
本発明化合物において３級アミンを有する化合物は当
該アミンがオキシド化されていてもよく、それらのオキ
シド化誘導体をすべて包含するものである。
また、一般式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子に基づ
く光学異性体、二重結合やシクロヘキサン環に基づく幾
何異性体、架橋環に基づくエンド−エキソ異性の立体異
性体が存在することがある。本発明はこれら幾何異性
体、光学異性体など各種異性体の混合物及び分離された
ものを包含する。また、本発明には一般式（Ｉ）の化合
物の水和物、各種溶媒和物、また互変異性体等が含まれ
る。更に、本発明化合物には、結晶多形を有する化合物
もあり、それらの結晶形をすべて包含するものである。
本発明化合物（Ｉ）中、特に好適な化合物としては、 で示される基が以下より選択される基 １）単結合、 ３）低級アルキレン基もしくは低級アルケニレン基、又
は （A1は低級アルキレン基もしくは低級アルケニレン
基）、 であり、 R8が水素原子；シアノ基；カルボキシル基；低級アル
コキシカルボニル基；低級アルキル基；低級アルケニル
基；シクロアルキル基；水酸基；低級アルキル基；低級
アルコキシ基；ハロゲン原子、低級アルキル基で置換さ
れていてもよいアミノ基、もしくは低級アルコキシ基で
置換されていてもよいフェニル基、又はナフチル基；ピ
リジル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニ
ル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、テ
トラゾリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、オキサ
ゾリル基から選択される、低級アルキル基、ハロゲン原
子、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、
もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい、含
窒素芳香族５〜６員環基；ピロリジニル基、ピペリジル
基、ピペラジニル基、イミダゾリジニル基、ホモピペラ
ジニル基、ピラゾリジニル基、アザビシクロ〔2.2.2〕
オクチル基、アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプチル基、アザ
ビシクロ〔3.2.1〕オクチル基から選択される、架橋を
有していてもよく、環窒素原子上で低級アルキル基で置
換されていてもよい含窒素飽和５〜８員環基；または、 （式中、Ｎ原子はオキシド化されていてもよい。）で示
される基（ここに、ｑ及びr:1,2又は3,q＋ｒ＝３〜5,X:
O,又はＳ（Ｏ）w,w:0,1又は２）で、かつ R7が ａ）ハロゲン原子若しくは水酸基で置換されてもよい低
級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニ
ル基、 ｂ）ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カルボキシル
基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル
基、低級アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、低級
アルキルアミノカルボニル基若しくはフタルイミド基で
置換されていてもよい低級アルコキシ基；水酸基；メル
カプト基；低級アルキルチオ基 ｃ）ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基、 ｄ）カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；低
級アルカノイル基；低級アルカノイルオキシ基；カルバ
モイル基；低級アルキルアミノカルボニル基、 ｅ）低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；
低級アルカノイルアミノ基;1−ピロリジニル基；ピペリ
ジノ基；モルホリノ基；環窒素原子上で低級アルキル基
で置換されていてもよいピペラジニル基、イミダゾリジ
ニル基若しくはホモピペラジニル基、 ｆ）シクロアルキル基、 ｇ）低級アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニ
ル基，ハロゲン原子，低級アルコキシ基，低級アルキル
基で置換されていてもよいアミノ基，水酸基若しくはカ
ルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、 ｈ）低級アルキル基、シクロアルキル基若しくはフェニ
ル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、トリアゾ
リル基、テトラゾリル基、ピロリル基、ピリジル基、ピ
ラジニル基若しくはピリミジニル基 よりそれぞれ選択される１〜５個の置換基を有していて
もよいフェニル基；低級アルキル基で置換されていても
よいナフチル基；または、チエニル基、フリル基、ピロ
リル基、ピリジル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、
ピリミジニル基、ピラニル基、ピリダジニル基、ピラゾ
リル基、テトラゾリル基、トリアゾリル基、チアゾリル
基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾ
リル基から選択される、低級アルキル基、ハロゲン原
子、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、
もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい、芳
香族５〜６員複素環基である化合物又はその製薬学的に
許容される塩であり、さらに好適な化合物としては、 で示される基が以下より選択される基 １）単結合、 ３）低級アルキレン基もしくは低級アルケニレン基 であり、 R8が水素原子；シアノ基；カルボキシル基；低級アル
コキシカルボニル基；低級アルキル基；低級アルケニル
基；シクロアルキル基；水酸基；低級アルコキシ基；低
級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されていても
よいフェニル基；ピリジル基、イミダゾリル基、トリア
ゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基から選択され
る、低級アルキル基、もしくは低級アルキル基で置換さ
れていてもよいアミノ基で置換されていてもよい、含窒
素芳香族５〜６員環基；ピロリジニル基、ピペリジル
基、ホモピペラジニル基、アザビシクロ〔2.2.2〕オク
チル基、アザビシクロ〔3.2.1〕オクチル基から選択さ
れる、架橋を有していてもよく、環窒素原子上で低級ア
ルキル基で置換されていてもよい含窒素飽和５〜８員環
基；または、 （式中、Ｎ原子はオキシド化されていてもよい。）で示
される基（ここに、ｑ及びr:1,2又は3,q＋ｒ＝３〜5,X:
O又はＳ（Ｏ）w,w:0,1又は２）で、かつ R7が ａ）ハロゲン原子若しくは水酸基で置換されてもよい低
級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニ
ル基、 ｂ）水酸基、カルボキシル基、カルバモイル基で置換さ
れていてもよい低級アルコキシ基；低級アルキルチオ基 ｃ）ハロゲン原子；ニトロ基 ｅ）低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基;1
−ピロリジニル；ピペリジノ基；モルホリノ基；環窒素
原子上で低級アルキル基で置換されていてもよいピペラ
ジニル基、若しくはホモピペラジニル基、 ｇ）低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキル
基で置換されていてもよいアミノ基、もしくは水酸基で
置換されていてもよいフェニル基、 ｈ）低級アルキル基、シクロアルキル基若しくはフェニ
ル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、トリアゾ
リル基、もしくはピロリル基、 よりそれぞれ選択される１〜５個の置換基を有していて
もよいフェニル基；ナフチル基；チエニル基、フリル
基、ピロリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、トリア
ゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基から選択され
る低級アルキル基で置換されていてもよい芳香族５〜６
員複素環基である化合物又はその製薬学的に許容される
塩であり、さらに好適な化合物としては、 で示される基が、 １）単結合のとき、 ｐが０で、かつ R8がシアノ基、カルボキシル基、若しくは低級アルコ
キシカルボニル基、又は 若しくは３）低級アルキレン基若しくは低級アルケニレ
ン基のとき、 ｐが0,1又は２で、かつ R8が水素原子；低級アルキル基；低級アルケニル基；
水酸基；低級アルコキシ基；シクロアルキル基；低級ア
ルキル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよい
フェニル基；ピリジル基、イミダゾリル基、トリアゾリ
ル基、チアゾリル基、オキサゾリル基から選択される、
低級アルキル基、もしくは低級アルキル基で置換されて
いてもよいアミノ基で置換されていてもよい含窒素芳香
族５〜６員環基；ピロリジル基、ピペリジル基、ホモピ
ペラジニル基、アザビシクロ〔2.2.2〕オクチル基、ア
ザビシクロ〔3.2.1〕オクチル基から選択される、架橋
を有していてもよく、環窒素原子上で低級アルキル基で
置換されていてもよい含窒素飽和５〜８員環基；また
は、 （式中、Ｎ原子はオキシド化されていてもよい。）で示
される基（ここに、ｑ及びr:1,2又は3,q＋ｒ＝３〜5,X:
O又はＳ（Ｏ）w,w:0,1又は２）。但し、 でかつｐ＝０のとき、R8は が低級アルキレン基でかつｐ＝０のとき、R8は水酸基を
示す。
である化合物又はその製薬学的に許容される塩であり、 さらに、好ましくは、 で示される基が単結合のとき、 として （１）−R8a（ここに、R8aはシアノ基、カルボキシル
基、又は低級アルコキシカルボニル基） として （ここに、 sa及びta:1,2又は3, sa＋ta＝３〜5, A3a：単結合又は低級アルキレン基， R8b：水素原子、低級アルキル基又はフェニル基） （ここに、 ua及びub:4,5又は6, A4a及びA4b：いずれも単結合， R8c：水素原子） （ここに、 uc:4,5又は6, A4c及びA5a：いずれも単結合， R9a及びR8d：同一又は異って低級アルキル基） （ここに、 ud:4,5又は6, A4d：単結合， R8e：水素原子） （ここに、 R9b：水素原子又は低級アルキル基， A5b：単結合又は低級アルキレン基， R8f：水素原子、シクロアルキル基、フェニル基、ピリ
ジル基、環窒素原子上で低級アルキル基で置換されてい
てもよいピペリジル基、キヌクリジニル基、水酸基、低
級アルコキシ基又は低級アルキル基） （ここに、 A5c：低級アルキレン基， A5d：単結合， R9c及びR9d：同一又は異って、水素原子又は低級アルキ
ル基， R8g：水素原子又は低級アルキル基） で示される基（ここに、ｑ及びr:1,2又は3,q＋ｒ＝３〜
5,X:O又はＳ（Ｏ）w,w:0,1,又は２） で示される基が低級アルキレン基もしくは低級アルケニ
レン基のとき、 として （ここに、 A1a：低級アルキレン基， sb及びtb:1、２又は3, sb＋tb＝３〜5, A3b：単結合， R8i：水素原子又は低級アルキル基） （ここに、 A1b：低級アルキレン基， ue:4,5又は6, A4e：単結合， R8j：水素原子） （ここに、 A1c：低級アルキレン基， R8k及びR9e：水素原子又は低級アルキル基、 A5e：単結合） または、 （ここに、 A1d：低級アルキレン基、 R8l；水酸基） である化合物又はその製薬学的に許容される塩である。
さらに、特に好適な化合物としては、 R7がハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキ
ル基、カルバモイル基で置換されていてもよい低級アル
コキシ基、ハロゲン原子、ピペリジノ基、低級アルキル
基で置換されていてもよいフェニル基、または低級アル
キル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、トリア
ゾリル基もしくはピロリル基より選択される１〜３個の
置換基で置換されていてもよいフェニル基；ナフチル
基；または低級アルキル基で置換されていてもよいチエ
ニル基、フリル基もしくはピロリル基である化合物又は
その製薬学的に許容される塩であり、特に である化合物又はその製薬学的に許容される塩であり、
とりわけ、Ｚ体である化合物又はその製薬学的に許容さ
れる塩である。
特に、優れた化合物としては以下のものが挙げられ
る。
（１）４′−〔〔4,4−ジフルオロ−５−（４−メチル
−１−ピペラジニル）カルボニルメチレン−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル〕カ
ルボニル〕−２−フェニルベンズアニリド又はその製薬
学的に許容される塩（特にそのＺ体）。
（２）４′−［［4,4−ジフルオロ−５−［（１−ピペ
ラジニルカルボニル）メチレン］−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニ
ル］−２−フェニルベンズアニリド又はその製薬学的に
許容される塩（特にそのＺ体）。
（３）４′−〔〔4,4−ジフルオロ−５−〔〔（４−ジ
メチルアミノピペリジノ）カルボニル〕メチレン−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イ
ル〕カルボニル〕−２−フェニルベンズアニリド又はそ
の製薬学的に許容される塩（特にそのＺ体）。
（４）４′−〔〔4,4−ジフルオロ−５−［［（４−メ
チルヘキサヒドロ−1,4−ジアゼピン−１−イル）カル
ボニル］メチレン〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１
−ベンズアゼピン−１−イル〕カルボニル〕−２−フェ
ニルベンズアニリド又はその製薬学的に許容される塩
（特にそのＺ体）。
（５）４′−〔〔５−［［（ヘキサヒドロ−1,4−ジア
ゼピン−１−イル）カルボニル］メチレン］−4,4−ジ
フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズア
ゼピン−１−イル〕カルボニル〕−２−フェニルベンズ
アニリド又はその製薬学的に許容される塩（特にそのＺ
体）。
（６）４′−〔〔4,4−ジフルオロ−５−〔〔Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジル）カルバモイ
ル〕メチレン〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベ
ンズアゼピン−１−イル〕カルボニル〕−２−フェニル
ベンズアニリド又はその製薬学的に許容される塩（特に
そのＺ体）。
（７）４′−〔〔4,4−ジフルオロ−５−〔〔Ｎ−（３
−キヌクリジニル）カルバモイル〕メチレン〕−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イ
ル〕カルボニル〕−２−フェニルベンズアニリド又はそ
の製薬学的に許容される塩（特にそのＺ体。その光学対
掌体）。
（８）Ｎ−［４−［［4,4−ジフルオロ−５−［［（４
−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニル］メチレン］
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−
１−イル］カルボニル］フェニル］−３−メチルチオフ
ェン−２−カルボキサミド又はその製薬学的に許容され
る塩（特にそのＺ体）。
（９）４′−〔〔4,4−ジフルオロ−５−（Ｎ−イソプ
ロピルカルバモイルメチレン）−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル〕カルボニル〕
−２−フェニルベンズアニリド又はその製薬学的に許容
される塩（特にそのＺ体）。
（10）４′−〔〔4,4−ジフルオロ−５−〔Ｎ−（２−
メトキシエチル）カルバモイルメチレン〕−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル〕カ
ルボニル〕−２−フェニルベンズアニリド又はその製薬
学的に許容される塩（特にそのＺ体）。
（11）４′−〔〔4,4−ジフルオロ−５−（Ｎ−イソプ
ロピルカルバモイルメチレン〕−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル〕カルボニル〕
−２−エトキシベンズアニリド又はその製薬学的に許容
される塩（特にそのＺ体）。
（製造法） 本発明化合物及びその塩は、その基本骨格又は置換基
の種類に基づく特徴を利用し、種々の合成法を適用して
製造することができる。その際、中間体化合物又は本発
明化合物のカルボニル基を適当な保護基、すなわち容易
にカルボニル基に転化可能な官能基に置き換えておくこ
とが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基
としては、例えばグリーン（Greene）及びウッツ（Wut
s）著、「Protective Groups in Organic Synthesi
s」、第２版に記載の保護基を挙げることができ、これ
らを反応条件に応じて適宜用いることができる。そのほ
か、容易にカルボニル基に転化可能な官能基としては、
例えばヒドロキシメチレン基（−CH（OH）−）を挙げる
ことができ、このような官能基もカルボニル基の保護基
として使用することができる。
以下に本発明化合物の代表的な製造法を例示する。
（式中、R1，R2、R3，R4，R5，R6，R7及びｎは前記の意
味を有する。） 本製造法は、一般式（IV）で示されるカルボン酸又は
その反応性誘導体と、一般式（III−ａ）で示される置
換アニリン又はその塩とをアミド化し、保護基を有する
ときは保護基を除去することにより、本発明化合物
（Ｉ）を製造する方法である。
化合物（IV）の反応性誘導体としては、カルボン酸の
メチルエステル、エチルエステル、イソブチルエステ
ル、tert−ブチルエステルなどの通常のエステル；酸ク
ロライド、酸ブロマイドの如き酸ハライド；酸アジド;
2,4−ジニトロフェノールなどのフェノール系化合物や
１−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールなどのＮ−ヒドロキシルアミン系化合物等
と反応させて得られる活性エステル；対称型酸無水物；
アルキル炭酸ハライドなどのハロカルボン酸アルキルエ
ステルやピバロイルハライドなどと反応させて得られる
有機酸系混合酸無水物や塩化ジフェニルホスホリル、Ｎ
−メチルモルホリンとを反応させて得られるリン酸系の
混合酸無水物などの混合酸無水物；が挙げられる。
また、カルボン酸を遊離酸で反応させるとき、又は活
性エステルを単離せずに反応させるときなど、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、
ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホリルシア
ニドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド・塩酸塩などの縮合剤を使用するの
が好適である。
特に、本発明においては酸クロライド法、活性エステ
ル化剤と縮合剤との共存下に反応させる方法や通常のエ
ステルをアミン処理する方法が、簡便容易に本発明化合
物としうるので有利である。
反応は使用する反応性誘導体や縮合剤などによっても
異なるが、通常ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ
ロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エーテル、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステ
ル類、N,N−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキ
シド等の反応に不活性な有機溶媒中、反応性誘導体によ
っては冷却下、冷却下乃至室温下、又は室温乃至加熱下
に行われる。
尚、反応に際して、置換アニリン（III−ａ）を過剰
に用いたり、Ｎ−メチルモルホリン、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、ピリ
ジン、４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン、ピコリ
ン、ルチジンなどの塩基の存在下に反応させるのが、反
応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ピリジン
は溶媒とすることもできる。
（式中、Phはフェニル基を、Ｙはハロゲン原子を、R11
は低級アルキル基を意味する。R1，R2，R3，R4，R5，
R6，R7及びｎは前記の意味を有する。） 即ち、本発明化合物（Ｉ）は、一般式（Ｖ）で示され
る化合物に一般式（VIa）で示されるホスホニウム塩、
又は、一般式（VIb）で示されるホスホナートを反応さ
せることにより得ることができる。
ホスホニウム塩（VIa）との反応は、通常Wittig反応
によるオレフィンの合成として用いられる条件であれ
ば、特に制限はなく、反応溶媒としては、例えば、エー
テル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジク
ロロメタン、クロロホルム等であり、反応温度は、−78
℃乃至加温下である。また、反応系に塩基を添加するの
が好ましく、この場合の塩基としては水酸化ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウム tert−ブトキシ
ド等のアルコラート、トリエチルアミン、ピリジン等の
有機塩基、ｎ−ブチルリチウム等の有機金属等である。
なお、Ｙの意味するハロゲン原子としては塩素原子、臭
素原子等を意味する。
また、ホスホナート（VIb）との反応も、メタノー
ル、エタノール、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフ
ラン、エーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等の反応に不活性な溶媒中、水素化ナトリウ
ム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド等の塩基を添加して行われる。
第３製法 （式中、Raは低級アルキル基を意味する。R1，R2，R3，
R4，R5，R6，R7,n,B,R8及びｐは前記の意味を有す
る。） 第３製法は、本発明化合物を他の本発明化合物に変換
するものである。反応ａでは、R1又はR2がエステルであ
る本発明化合物（Ia）を加水分解して、R1又はR2がカル
ボン酸である本発明化合物（Ib）に変換する。反応ｂで
は、この本発明化合物（Ib）にアミンを反応させてアミ
ド結合を形成し、R1又はR2がアミドである本発明化合物
（Ic）に変換する。反応ｃでは、本発明化合物（Ia）に
アミンＨＢpR8を反応させ、R1又はR2がアミドであ
る本発明化合物（Ic）に変換する。
反応ｂ及び反応ｃの反応条件は、第１製法のアミド化
反応と同様である。反応ａでは、第１製法で示した溶媒
やメタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒等と
水との混合溶媒で、酸又は塩基の適当な触媒の存在下、
冷却下、冷却下乃至室温下、又は室温乃至加熱下に加水
分解を行う。
なお、これらの方法の原料化合物である化合物（III
−ａ）及び（Ｖ）は下記反応式で示される方法により容
易に入手することができる。
（式中、R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R10及びｎは前
記の意味を有し、R12は低級アルキル基又は低級アルカ
ノイル基を意味する。） すなわち、ベンズアゼピン−５−オン誘導体（VII）
を原料とするときは、これをＮ−フルオロベンゼンイミ
ド、Ｎ−フルオロピリジニウムトリフルオロメタンスル
ホネートなどのフッ素化剤で段階的にフルオロ化する
（（VII）→（VIII）→（II））か、または塩基又は酸
性条件下エノールエーテル化して化合物（IX）とし同様
のフッ素化剤で一挙にジフルオロ化する（（VII）→（I
X）→（II））ことにより化合物（II）を製する。ま
た、テトラヒドロキノリン−４−オン誘導体（Ｘ）を原
料とするときは、Chem.Pharm.Bull.,27（12）,3123（19
79）に記載された方法に準じ、これを前記と同様にエノ
ールエーテル化し、クロロジフルオロ酢酸ナトリウムよ
り発生されるジフルオロカルベン等で３員環を形成し、
次いで水酸化リチウムの如き塩基又は酸性条件下で環拡
大する（（Ｘ）→（XI）→（XII）→（II））ことによ
り化合物（II）を製する。
次いで、得られた化合物（II）のR10の置換基を水素
原子に変換し、置換カルボニルアミノ安息香酸（XIII）
又はその反応性誘導体を第１製法と同様にアミド化すれ
ば化合物（Ｖ）が得られ、一方化合物（II）から保護基
を除去した後、第１製法と同様にしてｐ−ニトロ安息香
酸又はその反応性誘導体を反応させて、4,4−ジフルオ
ロ−１−（ｐ−ニトロベンゾイル）ベンズジアゼピノン
誘導体（XV）となし、これを還元してｐ−アミノベンゾ
イルベンズアゼピン誘導体（XVI）となし、次いでこれ
に化合物（VIa）又は（VIb）を第２製法と同様に反応さ
せて化合物（III−ａ）とすることができる。化合物（I
II−ａ）のｐ−アミノベンゾイルベンズアゼピン誘導体
に保護基を導入すれば他の中間体化合物（III）が製造
できる。
又、（XVI）に（IV）又はその反応性誘導体と第１製
法と同様にアミド化すれば（Ｖ）が得られる。
これらの反応はいずれも常法を適用して製造可能であ
る。
（その他の製造法） 本発明化合物（Ｉ）は上記製法の他、種々の置換基の
変換により製造することもできる。
例えば−A1COmA2ＢpR8がアミド系以外でかつ
ＢpR8がアミン系の置換基である化合物は、対応す
るハライド又はスルホネート化合物を対応するアミンで
反応させる常法のＮ−アルキル化反応により、対応する
アミドをアミド還元剤で還元することにより、あるいは
化合物（Ｖ）にビニルハライドより調製されるグリニャ
ール試薬等を反応させて得られる５−エチリデン−５−
ヒドロキシベンズアゼピン誘導体に触媒の存在下対応す
るアミンで処理する常法を適用して製造することができ
る。なお、ハライドやスルホネートは、第２製法によっ
て製造されるヒドロキシ化合物（第３製法によって製造
されるエステルやカルボン酸あるいはアルデヒド化合物
を還元することによって製造することもできる）をハロ
ゲンあるいはスルホン酸類で常法により処理することに
より製造できる。これらの製法は特にA1若しくはA2が低
級アルキレン基、低級アルケニレン基である化合物（例
えばアリルアミン類）の製法として有用である。
また、Ｎ−オキシド化合物は、対応する三級アミノ化
合物を有機過酸や過酸化水素で処理する等の常法の酸化
を適用することにより製造できる。
また、芳香族アミノ化合物は対応するニトロ化合物を
常法によって還元することにより製造できる。また、低
級アルキル基で置換された化合物は、上記のＮ−アルキ
ル化の常法を適用して製造可能であり、さらに飽和環を
有する化合物は対応するジハライドを用いて上記のＮ−
アルキル化を適用して製造することもできる。
このようにして製造された本発明化合物は、遊離化合
物、その塩、水和物、エタノール和物などの各種の溶媒
和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製さ
れる。化合物（Ｉ）の製薬学的に許容される塩は、常法
の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離・精製は、抽出・分別結晶化、各種分画クロマト
グラフィー等通常の化学操作を適用して行なわれる。
各種の異性体は、異性体間の物理化学的性質の差を利
用して分離することができる。
また、光学異性体は、適当な原料化合物を選択するこ
とにより、あるいはラセミ化合物のラセミ分割法（例え
ば、一般的な光学活性な酸又は塩基とのジアステレオマ
ー塩に導き、光学分画する方法等）により立体化学的に
純粋な異性体に導くことができる。
産業上の利用分野 本発明の化合物及びその塩はアルギニンバソプレシン
V1及び／又はV2受容体に対して優れた拮抗作用を有す
る。すなわち、本発明化合物は、V1受容体およびV2受容
体の双方に強力な拮抗作用を有する化合物、V1受容体に
選択的に優れた拮抗作用を有する化合物、及びV2受容体
に選択的に優れた拮抗作用を有する化合物を包含するも
のである。
特に好ましくは、V1受容体及びV2受容体の双方に強力
な拮抗作用を有する化合物である。
本発明化合物は経口吸収性に優れ、しかも生体内で容
易に代謝を受けにくく持続性が良好である。
従って、本発明化合物は、これらの作用に基づくプロ
フィールの水利尿作用、尿素排泄促進作用、第VIII因子
分泌抑制作用、血管拡張作用、心機能亢進作用、メサン
ギウム細胞収縮抑制作用、メサンギウム細胞増殖抑制作
用、肝糖新生抑制作用、血小板凝集抑制作用、アルドス
テロン分泌抑制作用、エンドセリン産生抑制作用、中枢
性血圧調節作用、レニン分泌調節作用、記憶調節作用、
体温調節作用、プロスタグランジン産生調節作用等を有
し、特徴的な水利尿剤、尿素排泄促進剤、血管拡張剤、
降圧剤、抗心不全剤、抗腎不全剤、血液凝固抑制剤とし
て有用であり、心不全、低ナトリウム血症、バソプレシ
ン分泌異常症候群（SIADH）、高血圧、腎疾患（ネフロ
ーゼ、腎炎、糖尿病性腎症、慢性若しくは急性腎不
全）、浮腫、脳浮腫、腹水、肝硬変、低カリウム血症、
水代謝障害、糖尿病、各種虚血性疾患、脳血管障害、循
環不全、胃潰瘍、悪心、嘔吐、失神、腎機能障害等の予
防及び／又は治療、及び、脳梗塞、脳出血の後遺症の軽
減に有効である。
また、本発明化合物（II），（III）又はそれらの塩
は、本発明化合物（Ｉ）又はその製薬学的に許容される
塩の有利な製造中間体として有用である。化合物（I
I），（III）又はそれらの塩から化合物（Ｉ）又はその
製薬学的に許容される塩の製造する反応経路は前記の通
りである。
本発明化合物の有用性は以下の試験方法により確認さ
れた。
（１）V1レセプターバインディングアッセイ（V1 recep
tor binding assay） ナカムラらの方法（ジャーナル・オヴ・バイオロジカ
ル・ケミストリー、258、9283（1983））に準じて調製
したラット肝臓膜標本を用いて、〔3H〕−Arg−バソプ
レシン（vasopressin）（2nM,specific activity＝75.8
Ci/mmol）と膜標本70μｇ及び試験薬（10-8〜10-4Ｍ）
を、5mM塩化マグネシウム、1mMエチレンジアミン四酢酸
（EDTA）及び0.1％ウシ血清アルブミン（BSA）を含む10
0mMトリス−塩酸緩衝液（pH＝8.0）の総量250μｌ中で3
0分間、30℃でインキュベーションした。その後、セル
ハーベスターを用いてインキュベーション液を吸引し、
ガラスフィルター（GF/B）を通すことによって、遊離リ
ガンドと余分の緩衝液を取り除いてガラスフィルターに
レセプターと結合した標識リガンドをトリップした。こ
のガラスフィルターを取り出し、十分乾燥させた後、液
体シンチレーション用カクテルと混合し、液体シンチレ
ーションカウンターにて膜と結合した〔3H〕−バソプレ
シン量を測定し、阻害率を次式により算出した。
C1：既知量の供試薬剤と〔3H〕−バソプレシンの共存下
での〔3H〕−バソプレシンの膜に対する結合量 C0：供試薬剤を除いた時の〔3H〕−バソプレシンの膜に
対する結合量 B1：過剰のバソプレシン（10-6Ｍ）存在下での〔3H〕−
バソプレシンの膜に対する結合量 上記で算出された阻害率が50％となる供試薬剤の濃度
からIC50値を求め、これから非放射性リガンドの結合の
親和性、すなわち解離定数（Ki）を次式より算出した。
［Ｌ］；放射性リガンドの濃度 KD;スキャッチャード・ブロットより求めた解離定数 上記で算出されたKiの負対数をとってpKi値とした。
得られた結果を表１に示す。
（２）V2レセプターバインディングアッセイ（V2recept
or binding assay） キャンベルらの方法（J.Biol.Chem.,247,6167（197
2））に準じて調製したウサギ腎臓髄質膜標本を用い
て、〔3H〕−Arg−バソプレシン（2nM,specific activi
ty＝75.8Ci/mmol）と膜標本100μｇ及び試験薬（10-8〜
10-4Ｍ）を、前記したV1レセプターバインディングアッ
セイと同様の方法でアッセイを行ない、同様にpKi値を
求めた。得られた結果を表１に示す。
本発明化合物は優れたアルギニンバソプレシン拮抗活
性を有する。例えば実施例11,12,13,15,24,28及び85の
化合物は、V1，V2受容体の双方に対して共に優れた拮抗
活性を有し、現在アルギニンバソプレシン拮抗薬として
開発が進められているV2受容体拮抗化合物OPC−31260及
びV1受容体拮抗化合物OPC−21268などの対照化合物と比
較しても顕著に強力であることが確認された。また、実
施例42,103,104,105及び113の化合物はV1受容体に対す
る拮抗活性がOPC−21268に比べ顕著に強力であり、かつ
V1選択性に優れていることが確認された（表１参照）。
無麻酔ラットにおける水利尿作用（経口投与） Wistar系雄性ラット（体重270〜300g）を16〜20時間
絶水絶食した後、被験化合物を0.5％メチルセルロース
溶液に懸濁し、3mg/kgの用量で経口投与した。代謝ケー
ジで被験化合物投与直後から４時間後まで採尿し、尿量
を測定した。
実施例11,13,15,24及び84の化合物投与群では、投与
直後から２時間後までの尿量は溶媒投与群の尿量に比し
て、55〜85倍に増加し、投与２時間後から４時間後まで
の尿量も溶媒投与群の尿量に比して５〜19倍に増加して
おり、水利尿作用は持続的であった。一方、OPC−31260
投与群では、投与直後から２時間後までの尿量は溶媒投
与群の尿量に比して、11倍に増加したが、投与２時間後
から４時間後までの尿量は溶媒投与群の尿量とほぼ同じ
であり水利尿作用は消失した。
以上の結果より、無麻酔ラットへの経口投与による本
発明化合物の水利尿作用はOPC−31260に比して強力かつ
持続的であることが示された。
無麻酔ラットにおけるV1拮抗作用（経口投与） 実験開始２〜３日前に予め左頸動脈に血圧測定用カニ
ューレを、左頸静脈にアルギニンバソプレシン（AVP）
投与用カニューレを挿入しておいたWistar系雄性ラット
（体重300〜320g）を用いてV1拮抗作用を検討した。血
圧は動脈カニューレより圧力トランスデューサーを介し
て無麻酔下で測定した。被験化合物を0.5％メチルセル
ロース溶液に懸濁し、１あるいは10mg/kgの用量で経口
投与した。
被験化合物投与前のAVP30mU/kg静脈内投与による拡張
期血圧の上昇を100％とし、被験化合物投与30分後から
８時間後まで、定期的にAVP30mU/kg静脈内投与による昇
圧を測定し、被験化合物による昇圧の抑制率を求め被験
化合物のV1拮抗作用とした。
実施例11,13,及び24化合物1mg/kg投与により、投与30
分後から６時間後までのAVPによる昇圧は50％以下に抑
制されており、V1拮抗作用は持続的であった。一方、本
発明化合物の投与量の10倍量である10mg/kgのOPC−2126
8経口投与では、投与30分後から１時間後までのAVPによ
る昇圧は50％以下に抑制されていたが、４時間後にはAV
Pによる昇圧は100％回復しており、V1拮抗作用は消失し
た。
以上の結果より、無麻酔ラットへの経口投与による本
発明化合物のV1拮抗作用はOPC−21268に比して強力かつ
持続的でることが示された。
一般式（Ｉ）で示される化合物やその製薬学的に許容
される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する
医薬組成物は、通常用いられている製剤用の担体や賦形
剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆
粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏、
貼付剤等に調製され、経口的又は非経口的に投与され
る。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される
患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定さ
れるが、通常成人１日当り経口で0.1〜500mgであり、こ
れを１回あるいは数回に分けて投与する。投与量は種々
の条件で変動するので、上記投与量範囲より少い量で十
分な場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、
錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組
成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少な
くとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトー
ル、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶
セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、
常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばス
テアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコ
ール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような
安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような可
溶化乃至は溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は
丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで
被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される
乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等
を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精
製水、エチルアルコールを含む。この組成物は不活性な
希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤の
ような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有
していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は
非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶
液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射剤用蒸留水
及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤
の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エチ
ルアルコールのようなアルコール類、ポリソルベート80
（商品名）等がある。このような組成物は、さらに等張
化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例
えば、ラクトース）、可溶化乃至溶解補助剤のような添
加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フ
ィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無
菌化される。これらは又無菌の固体組成物を製造し、使
用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用する
こともできる。
発明を実施するための最良の形態 以上、本発明化合物及びその製造法について説明した
が、以下、実施例に基づき更に詳細に説明する。ただ
し、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるもの
ではない。なお、実施例において使用される本発明中間
体その他の原料化合物の製造法を参考例として説明す
る。
なお、例中IRは赤外線吸収スペクトルを、1H−NMRは
核磁気共鳴スペクトルを、MSは質量分析値を、それぞれ
示す。
〔式中Tsはｐ−トルエンスルホニル基（トシル基）
を、Meはメチル基を、Acはアセチル基を意味する〕 （参考例１） （フッ素化Ａ−１法） （１）60％水素化ナトリウム165mgをジメチルホルムア
ミド10mlに懸濁し、氷冷下で１−トシル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−オン1.0gを
加え、氷冷下一時間攪拌した。ジメチル硫酸0.90mlを滴
下しさらに30分攪拌した。反応溶液に塩化アンモニウム
水溶液を加え溶媒を留去後、残留物をクロロホルム及び
水を用いて分液操作を行ない、有機層を無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル
（4:1,v/v）溶出部より５−メトキシ−１−トシル−2,3
−ジヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン621mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:2.09（2H,
m）,2.38（3H,s）,3.21（3H,s）,4.02（2H,m）,4.60（1
H,t）,7.20−7.60（計8H） MS m/z（EI）:329（M*） （２）５−メチル−１−トシル−2,3−ジヒドロ−1H−
１−ベンズアゼピン−５−オン213mg及び、Ｎ−フルオ
ロピリジニウムトリフルオロメタンスルホネート480mg
をジクロロエタン6mlに懸濁し、１夜加熱還流した。水
を加え有機層を分離後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を
留去して得られる残留物を、カラムクロマトグラフィー
に付し、ヘキサン−酢酸エチル（4:1,v/v）溶出部より
4,4−ジフルオロ−１−トシル−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−１−ベンズアゼピン−５−オン621mgを得た。
（参考例２）（フッ素化Ａ−２法） （１）ジイソプロピルアミン3.55mlをテトラヒドロフラ
ン150mlに溶解し、アルゴン気流下−78℃攪拌下にｎ−
ブチルリチウム14.9mlを滴下した。氷冷下にて30分間攪
拌後、−78℃に冷却し、１−トシル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−オン6.39gのテ
トラヒドロフラン溶液60mlを滴下し30分攪拌した。次い
でＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド8.94gのテトラ
ヒドロフラン溶液90mlを滴下後、０℃まで徐々に昇温し
ながら１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム
水溶液を加えた後、減圧にて濃縮した。酢酸エチルを加
え水層を分離後、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶
液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、
減圧にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出部より４−
フルオロ−１−トシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
１−ベンズアゼピン−５−オン5.31gを得た。
元素分析値（C17H16NO3SF） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ Ｆ％ 計算値 61.25 4.84 4.20 9.62 5.70 実験値 61.07 4.80 4.16 10.01 5.87 IR（KBr,cm-1）:17061 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:2.13（1H,
m）,2.44（3H,s）,2.69（1H,m）,3,64（1H,m）,4.30（1
H,M）,5,06（1H,ddd）,7.30（2H,d）,7.36（1H,m）,7.5
3（1H,m）,7.56（1H,m）,7.73（2H,d）,7.82（1H,m） MS（EI）:333（M+） （２）ジイソプロピルアミン2.62g及びカリウムｔ−ブ
トキシド2.91gのテトラヒドロフラン溶液300mlに、−78
℃でｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン1.6規定溶液16.
2mlを加え、−78℃で30分攪拌した。反応液に４−フル
オロ−１−トシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−
ベンズアゼピン−５−オン7.2gのテトラヒドロフラン溶
液70mlを加え、−78℃で１時間攪拌した。反応液にＮ−
フルオロベンゼンスルホンイミド10.22gのテトラヒドロ
フラン溶液70mlを加え、−78℃で２時間、さらに室温で
１時間攪拌した。反応液に0.1規定塩酸水溶液500mlを加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を10％チオ硫酸ナト
リウム、１規定水酸化ナトリウム、飽和食塩水で順次洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合溶媒（4:1,v/
v）溶出部より、4,4−ジフルオロ−１−トシル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−オン
2.31gを得た。
（フッ素化Ａ−２別法） （３）４−フルオロ−１−トシル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−オン1.80gとトリ
エチルアミン4.52mlの塩化メチレン溶液に、トリメチル
シリルトリフルオロメタンスルホネート5.22mlを氷冷下
滴下し、室温で１時間攪拌した。反応溶液をエーテルで
希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、氷冷した１規
定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧にて溶媒を留去し、シリルエノールエーテル誘導体
を得た。上記シリルエノールエーテル及びＮ−フルオロ
ピリジニウムトリフルオロメタンスルホネート2.67gを
ジクロロエタン20mlに溶解し、２時間加熱還流した。反
応溶液にクロロホルムを加え、飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後減圧にて溶媒を留
去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンとの混合溶媒
（3:7,v/v）溶出部より、1.78gの4,4−ジフルオロ−１
−トシル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズア
ゼピン−５−オンを得た。
IR（KBr,cm-1:17241 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:2.41（2H,
m）,2.43（3H,s）,4.09（2H,m）,7.25（2H,d）,7.40（1
H,m）,7.48（2H,d）,7.55（3H,m） MS（EI）:351（M+） （参考例３） （フッ素化Ｂ法） （１）1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−４−オン2.00g
及びトシル酸114mgを酢酸イソプロペニルエーテル30ml
に溶解し、酢酸を留去しながら２日間加熱還流した。飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽
出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥を施した。溶媒を
留去して得られる残留物を、クロロホルム−ジエチルエ
ーテル−ヘキサンより結晶化を行ない４−アセトキシ−
１−トシル−1,2−ジヒドロキノリン518mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:2.16（3H,
s）,2.35（3H,s）,4.60（2H,d）,5.43（1H,t）,7.05（1
H,d）,7.11（2H,d）,7.19（1H,t）,7.32（1H,t）,7.39
（2H,d）,7.74（1H,d） MS m/z（EI）:343M+ （２）４−アセトキシ−１−トシル−1,2−ジヒドロキ
ノリン518mgをジグライム5mlに溶解し、加熱還流し、ク
ロロジフルオロ酢酸ナトリウム2.62gのジグライム溶液
を滴下した。冷後、酢酸エチルを加え、水洗し無水硫酸
マグネシウムで乾燥を施した。溶媒を留去して得られる
残留物を、カラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン
−酢酸エチル（4:1,v/v）溶出部より7b−アセトキシ−
1,1−ジフルオロ−３−トシルシクロプロパ〔ｃ〕−1,
2,3,4−テトラヒドロキノリン225mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:1.99（3H,
s）,2.10（1H,m）,2.41（3H,s）,4.04（1H,dd）,4.25
（1H,dd）,7.21（1H,d）,7.28（2H,d）,7.33（1H,t）,
7.55（1H,d）,7.60（1H,d）,7.62（2H,d） MS m/z（EI）:393（M+） （３）7b−アセトキシ−1,1−ジフルオロ−３−トシル
シクロプロパ〔ｃ〕−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン4
0mgをメタノール2ml、テトラヒドロフラン2mlに溶解
し、水酸化リチウム7mgの水溶液1mlを滴下し室温にて２
日攪拌した。溶媒を留去後水を加え、酢酸エチルにて抽
出し、有機層を水洗し無水硫酸マグネシウムで乾燥を施
した。溶媒を留去して得られる残留物を、カラムクロマ
トグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（4:1,v/
v）溶出部より１−トシル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−オン27
mgを得た。
（参考例４） 4,4−ジフルオロ−１−トシル−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−オン3.00gを酢酸14m
lに溶解し、濃硫酸7mlを加え、60℃にて10時間加熱し
た。反応液を氷冷後、水酸化カリウムを用いて塩基性に
し酢酸エチルを用いて３回抽出後、有機層を無水炭酸カ
リウムで乾燥した。反応溶媒を留去し、4,4−ジフルオ
ロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン
−５−オンを得た。本品は精製することなく次の反応に
用いた。
上記ケトン及びトリエチルアミン1.55mlの塩化メチレ
ン溶液20mlに、氷冷下４−ニトロベンゾイルクロリド1.
9gを加え、室温にて12時間攪拌した。反応溶液を酢酸エ
チルで希釈し、１規定塩酸水溶液、１規定水酸化ナトリ
ウム水溶液及び飽和食塩水で、順次洗浄した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧にて溶媒を留去
後、クロロホルム−エーテルを用いて再結晶を行い、1.
65gの4,4−ジフルオロ−１−（４−ニトロベンゾイル）
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−
５−オンを得た。母液を減圧にて留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム溶出部より更に649mgの4,4−ジフルオロ−１−
（４−ニトロベンゾイル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1
H−１−ベンズアゼピン−５−オンを得た。
融点:192−195℃ 元素分析値（C17H12N2O4F2） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｆ（％） 計算値 58.96 3.49 8.09 10.97 実験値 59.00 3.62 7.93 10.91 IR（KBr,cm-1）:1716,16561 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:2.73（2H,
m）,4.35（2H,m）,6.62（1H,m）,7.25（1H,m）,7.33（1
H,m）,7.48（2H,m）,8.00（1H,m）,8.10（2H,m） MS（EI）:346（M+） （参考例５） 4,4−ジフルオロ−１−（４−ニトロベンゾイル）−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５
−オン940mgを酢酸エチル20mlに溶解し、室温にて塩化
第一スズ3.07gを加え、５時間加熱還流した。氷冷後反
応溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性に
し、有機層を分離後、水層から酢酸エチルにて抽出し
た。有機層を、無水炭酸カリウムで乾燥した後、減圧に
て溶媒を留去した。得られた残渣を、クロロホルム−ヘ
キサンから再結晶し、711mgの１−（４−アミノベンゾ
イル）−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−１−ベンズアゼピン−５−オンを得た。
IR（KBr,cm-1）:1712,16281 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:1.59（2H,
m）,2.66（2H,m）,3.88（1H,m）,4.24（1H,m）,6.45（2
H,m）,6.76（1H,m）,7.17（2H,d）,7.24（2H,m）,7.95
（1H,m） MS（EI）:3.16（M+） （参考例６） 60％水素化ナトリウム228mgをテトラヒドロフラン10m
lに懸濁し、氷冷下ジメチルホスホノ酢酸メチル0.984ml
を滴下し、室温にて30分攪拌した。次いで−78℃にて１
−（４−アミノベンゾイル）−4,4−ジフルオロ−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−オ
ン600mgのテトラヒドロフラン溶液20mlを滴下し、10時
間かけて温度を０℃まで昇温した。飽和塩化アンモニウ
ム水溶液及び水を加え、クロロホルムにて抽出した。有
機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を
留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチルとヘキサンとの混合溶媒（4.
5:5.5,v/v）で溶出し、始めに、170mgの（Ｅ）−［１−
（４−アミノベンゾイル）−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデ
ン］酢酸メチルを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:2.40（2H,
m）,3.18（1H,m）,3.71（3H,s）,3.78（2H,m）,5.08（1
H,m）,6.42（2H,d）,6.59（1H,s）,6.73（1H,d）,7.14
（1H,m）,7.20（1H,m）,7.29（3H,m） MS（EI）:372（M+） 更に溶出を続け、536mgの（Ｚ）−［１−（４−アミ
ノベンゾイル）−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メ
チルを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:2.50（2H,
m）,3.20（1H,m）,3.78（2H,m）,3.82（3H,s）,5.05（1
H,m）,6.18（1H,s）,6.39（2H,d）,6.73（1H,d）,6.97
（2H,d）,7.12（1H,m）,7.23（1H,m）,7.37（1H,m） MS（EI）:372（M+） （参考例７） 60％水素化ナトリウム734mgのテトラヒドロフラン懸
濁液70mlに、氷冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチル4.12
gを加え、氷冷下30分攪拌した。反応液に１−（４−ア
ミノベンゾイル）−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−オン1.16gを加
え、室温下３時間攪拌した。反応液を氷水にあけ、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して（Ｅ）及び
（Ｚ）−［１−（４−アミノベンゾイル）−4,4−ジフ
ルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼ
ピン−５−イリデン］酢酸エチルの混合物1.41gを得
た。
MS（FAB）:387（M+＋１） （参考例８） ｏ−フェニル安息香酸163mgを塩化メチレン5mlに溶解
し、触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを滴下後、オ
キザリルクロリド0.165mlを滴下した。室温にて３時間
攪拌後、ベンゼンを加え溶媒を留去し、ｏ−フェニル安
息香酸塩化物を得た。
１−（４−アミノベンゾイル）−4,4−ジフルオロ−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５
−オン200mg及びピリジン5mlを塩化メチレン10mlに溶解
し、氷冷下前記ｏ−フェニル安息香酸塩化物の塩化メチ
レン溶液10mlを滴下した。室温にて１時間攪拌後、減圧
にて溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解
し、飽和炭酸ナトリウム水溶液、１規定塩酸水溶液及び
飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムに
て乾燥し、減圧にて溶媒を留去後、得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルとヘキサンと
の混合溶媒（2:3,v/v）で溶出し、283mgの4,4−ジフル
オロ−１−［４−（２−フェニルベンゾイルアミノ）ベ
ンゾイル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズ
アゼピン−５−オンを得た。本品は酢酸エチル−ヘキサ
ンより再結晶した。
融点:201−203℃1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:2.67（2H,
m）,3.30（1H,m）,4.21（1H,m）,6.65（2H,m）,6.88（1
H,s）,6.97（2H,m）,7.19（2H,m）,7.24（1H,m）,7.32
−7.47（計7H）,7.55（1H,m）,7.88（1H,m）,7.96（1H,
m） MS（EI）:496（M+） （参考例９） ２−（４−メチルフェニル）安息香酸及び（Ｚ）−１
−（４−アミノベンゾイル）−4,4−ジフルオロ−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−オ
ンを用いて参考例８と同様の操作を行い、4,4−ジフル
オロ−１−［４−［２−（４−メチルフェニル）ベンゾ
イルアミノ］ベンゾイル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1
H−１−ベンズアゼピン−５−オンを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:2.35（3H,
s）,2.67（2H,m）,3.50−4.80（計2H）,6.66（1H,m）,
6.94（1H,s）,6.99（2H,m）,7.18−7.32（計8H）,7.40
（1H,d）,7.46（1H,m）,7.53（1H,m）,7.86（1H,m）,7.
95（1H,m） MS（EI）:511（M+＋１） （実施例１） ｏ−フェニル安息香酸396mg、オキザリルクロリド0.2
90ml及び（Ｚ）−［１−（４−アミノベンゾイル）−4,
4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベン
ズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチル620mgを用いて
参考例８と同様の操作により、878mgの（Ｚ）−［4,4−
ジフルオロ−１−［４−（２−フェニルベンゾイルアミ
ノ）ベンゾイル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−
ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチルを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:2.30−2.80
（計2H）,3.21（1H,m）,3.83（3H,s）,5.03（1H,m）,6.
17（1H,s）,6.66（1H,m）,6.91（3H,m）,7.01（2H,m）,
7.09（1H,t）,7.24（1H,t）,7.33−7.45（計7H）,7.52
（1H,t）,7.56（1H,t）,7.83（1H,d） MS（EI）:552（M+） （実施例２） ｏ−フェニル安息香酸127mg、オキザリルクロリド0.1
41ml及び（Ｅ）−［１−（４−アミノベンゾイル）−4,
4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベン
ズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチル200mgを用いて
参考例８と同様の操作を行い、（Ｅ）−［4,4−ジフル
オロ−１−［４−（２−フェニルベンゾイルアミノ）ベ
ンゾイル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズ
アゼピン−５−イリデン］酢酸メチル287mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:2.20−2.70
（計2H）,3.30（1H,m）,3.67（3H,s）,4.98（1H,m）,6.
55−6.74（計2H）,6.85−7.70（計15H）,7.84（1H,m） MS（EI）:553（M+＋１） （実施例３） ２−（４−メチルフェニル）安息香酸630mg、オキザ
リルクロリド0.389ml及び（Ｚ）−［１−（４−アミノ
ベンゾイル）−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチ
ル670mgを用いて参考例８と同様の操作を行い、556mgの
（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−（４−
メチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ベンゾイル］−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−
イリデン］酢酸メチルを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:2.36−（3H,
s）,2.40（1H,m）,2.62（1H,m）,3.21（1H,m）,3.83（3
H,s）,5.04（1H,m）,6.17（1H,s）,6.67（1H,d）,6.9
0）1H,s）,6.94（2H,d）,7.02（2H,d）,7.10（1H,t）,
7.18（2H,d）,7.22（1H,t）,7.29（2H,d）,7.37（2H,
m）,7.44（1H,m）,7.52（1H,m）,7.82（1H,d） MS（EI）:566（M+＋１） （実施例４） ２−（３−メチルフェニル）安息香酸277mg、オキザ
リルクロリド0.127ml及び（Ｚ）−［１−（４−アミノ
ベンゾイル）−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチ
ル180mgを用いて参考例８と同様の操作を行い、249mgの
（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−［２−（３−
メチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ベンゾイル］−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−
イリデン］酢酸メチルを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:2.29（3H,
s）,2.41（1H,m）,2.65（1H,m）,3.21（1H,m）,3.83（3
H,s）,5.03（1H,m）,6.18（1H,s）,6.66（1H,m）,6.85
−7.60（計15H）,7.85（1H,d） MS（EI）:566（M+） （実施例５） 4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェニルベンゾ
イルアミノ）ベンゾイル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1
H−１−ベンズアゼピン−５−オン230mgを用いて参考例
６と同様の操作を行い、（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−
１−［４−（２−フェニルベンゾイルアミノ）ベンゾイ
ル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピ
ン−５−イリデン］酢酸メチル100mgを得た。
（実施例６） ２−（４−メチルフェニル）安息香酸917mgを塩化メ
チレン15ml及び、ジメチルホルムアミド１滴中に溶解
し、氷冷下、オキザリルクロリド4.86mlを加え、室温
下、３時間撹拌した。反応液に（Ｅ）及び（Ｚ）−［１
−（４−アミノベンゾイル）−4,4−ジフルオロ−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イ
リデン］酢酸エチルの混合物1.4gのピリジン10ml及び塩
化メチレン10mlの混合溶液を滴下し、室温下13時間撹拌
した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機
層を、１規定塩酸水溶液、１規定水酸化ナトリウム水溶
液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルと
の混合溶媒（2:1,v/v）で溶出して精製し、（Ｚ）及び
（Ｅ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−［２−（４−
メチル）フェニル］ベンゾイルアミノ］ベンゾイル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−
イリデン］酢酸エチルをそれぞれ260mg、290mg得た。
化合物６（ａ） （Ｚ）体1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:1.34（3H,
t）,2.39（3H,s）,2.40（2H,m）,3.10−3.30（1H,m）,
4.29（2H,q）,4.90−5.10（1H,m）,6.17（1H,s）,6.66
（1H,d）,6.80−7.60（計14H）,7.82（1H,d） MS（FAB）:581（M+＋１） 化合物６（ｂ） （Ｅ）体1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:1.23（3H,
t）,2.35（3H,s）,2.40（2H,m）,3.19（1H,m）,4.13（2
H,m）,5.02（1H,m）,6.59（1H,s）,6.66（1H,d）,6.80
−7.60（計14H）,7.82（1H,d） MS（FAB）:581（M+＋１） （実施例７） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸メチル857mgをメタノール10mlに溶解し、氷冷下水酸
化リチウム−水和物195mgの水溶液2mlを滴下し、室温で
７時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、１規定塩酸水溶
液を加え、クロロホルムにて抽出し、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥した。減圧にて溶媒を留去後、得られた残
渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶を行い、（Ｚ）−
［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェニルベンゾ
イルアミノ）ベンゾイル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1
H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸633mgを得
た。
融点:224−226℃1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:2.41（1H,
m）,2.67（1H,m）,3.24（1H,m）,3.68（1H,m）,5.00（1
H,m）,6.19（1H,s）,6.67（1H,m）,6.92（2H,m）,6.98
（3H,m）,7.10（1H,m）,7.24（1H,d）,7.30−7.50（計8
H）,7.53（1H,m）,7.80（1H,m） MS（EI）:538（M+） （実施例８） （Ｅ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸メチル280mgを用いて実施例７と同様の操作を行い、
（Ｅ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェニ
ルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸
187mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:2.41（2H,
m）,3.10−3.50（計2H）,4.99（1H,m）,6.59（1H,s）,
6.67（1H,m）,6.89（2H,m）,7.08（2H,m）,7.17（1H,
m）,7.24−7.48（計8H）,7.52（1H,m）,7.73（1H,m） MS（EI）:538（M+） （実施例９） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−［２−（４
−メチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ベンゾイル］−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５
−イリデン］酢酸メチル527mgを用いて実施例７と同様
の操作を行い、（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４
−［２−（４−メチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ベ
ンゾイル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズ
アゼピン−５−イリデン］酢酸460mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:2.35（3H,
s）,2.50−3.80（計4H）,5.02（1H,m）,6.20（1H,s）,
6.69（1H,m）,6.90−7.48（計14H）,7.52（1H,m）,7.80
（1H,d） MS（EI）:552（M+） （実施例10） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−［２−（３
−メチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ベンゾイル］−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５
−イリデン］酢酸メチル240mgを用いて実施例７と同様
の操作を行い、（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４
−［２−（３−メチルフェニル）フェニルベンゾイルア
ミノ）ベンゾイル］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１
−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸210mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:2.35（3H,
s）,2.35−2.80（計3H）,3.20（1H,m）,5.02（1H,m）,
6.19（1H,s）,6.69（1H,m）,6.85−7.60（計15H）,7.81
（1H,m） MS（EI）:552（M+） （実施例11） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸318mg及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール96mg
を、塩化メチレン10ml及びアセトニトリル10mlの混合溶
媒に溶解し、氷冷下１−エチル−３−（ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩136mgの塩化メチレン
溶液10mlを滴下した。次いでＮ−メチルピペラジン0.07
9mlを加え室温にて一夜撹拌した。反応液に１規定水酸
化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、無
水炭酸カリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルムとメタノールの混合溶媒で（95:5,v/v）溶出
し、遊離塩基308mgを得た。次いで本品をメタノールに
溶解し、４規定塩酸酢酸エチル溶液を加え塩酸塩とした
後、減圧にて溶媒を留去した。得られた残渣をメタノー
ル−ジエチルエーテルから再結晶し、（Ｚ）−４′−
［［4,4−ジフルオロ−５−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）カルボニルメチレン−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−
２−フェニルベンズアニリド塩酸塩185mgを得た。
融点194−197℃1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:2.42（2H,
m）,2.81（3H,s）,2.82−3.28（計4H）,3.36−3.70（計
3H）,4.09（1H,m）,4.43（1H,m）,4.86（1H,m）,6.77
（1H,s）,6.82（1H,m）,7.01（2H,m）,7.20（1H,t）,7.
25−7.41（計8H）,7.47（2H,m）,7.56（3H,m）,10.35
（1H,m）,11.13（1H,m） MS（EI）:621（M+＋１） （実施例12） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸94mg及びピペラジン90mgを用い、実施例11と同様の方
法により、（Ｚ）−４′−［［4,4−ジフルオロ−５−
［（１−ピペラジニルカルボニル）メチレン］−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イ
ル〕カルボニル〕−２−フェニルベンズアニリド塩酸塩
70mgを無色無定形固体として得た。1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:2.42（2H,
m）,3.02−3.22（計5H）,3.60−3.92（計4H）,4.87（1
H,m）,6.77（1H,s）,6.82（1H,m）,7.01（2H,m）,7.20
（1H,m）,7.25−7.41（計8H）,7.47（2H,m）,7.51−7.6
2（計3H）,9.30（1H,m）,10.34（1H,s） MS（EI）:606（M+） （実施例13） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸196mg及び４−ジメチルアミノピペリジン56mgを用
い、実施例11と同様の方法により合成し、クロロホルム
−エーテルから再結晶を行い、（Ｚ）−４′−［［4,4
−ジフルオロ−５−［［（４−ジメチルアミノピペリジ
ノ）カルボニル］メチレン］−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−
２−フェニルベンズアニリド塩酸塩160mgを得た。
融点:230℃以上分解1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.39−1.8
0（計2H）,2.07（2H,m）,2.41（2H,m）,2.66（1H,m）,
2.72（6H,s）,2.95−3.20（計2H）,3.43（1H,m）,4.04
（1H,m）,4.52（1H,m）,4.86（1H,m）,6.78（1H,s）,6.
81（1H,m）,7.01（2H,m）,7.19（1H,m）,7.26−7.43
（計8H）,7.44−7.60（計5H）,10.35（1H,s）,10.41（1
H,m） MS（EI）:649（M+＋１） （実施例14） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸275mg及び２−アミノメチルピリジン0.063mlを用い、
実施例11と同様の方法により、（Ｚ）−４′−［［4,4
−ジフルオロ−５−［Ｎ−（２−ピリジルメチル）カル
バモイルメチレン］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１
−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−２−フェ
ニルベンズアニリド塩酸塩190mgを無色無定形固体とし
て得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:2.32（1H,
m）,2.73（1H,m）,3.20（1H,m）,4.89（3H,m）,6.41（1
H,m）,6.59（1H,m）,6.85−7.10（計6H）,7.23（1H,
m）,7.30−7.50（計7H）,7.53（1H,m）,7.70（1H,m）,
7.80（1H,m）,7.89（1H,m）,8.23（1H,m）,8.45（1H,
m）,8.58（1H,m） MS（EI）:629（M+＋１） （実施例15） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸250mg及びN,N,N′−トリメチルエチレンジアミン76mg
を用い、実施例11と同様の操作の後、エタノール−ジイ
ソプロピルエーテルから再結晶を行い、（Ｚ）−４′−
［4,4−ジフルオロ−５−［［Ｎ−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−Ｎ−メチルカルバモイルメチレン］−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イ
ル］カルボニル］−２−フェニルベンズアニリド塩酸塩
190mgを得た。
融点:157−160℃1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:2.41（2H,
m）,2.80（6H,m）,3.08（3H,s）,3.25（2H,m）,3.55−
4.00（計3H）,4.86（1H,m）,6.79（2H,m）,7.00（2H,
m）,7.19（1H,m）,7.24−7.41（計8H）,7.46（3H,m）,
7.54（5H,m）,10.34（1H,s）,10.64（1H,m） MS（EI）:622（M+） （実施例16） （Ｅ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸160mg及びＮ−メチルピペラジン0.043mlを用いて実施
例11と同様の操作により、（Ｅ）−４′−［［4,4−ジ
フルオロ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）カル
ボニルメチレン−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベ
ンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−２−フェニル
ベンズアニリド塩酸塩90mgを無色無定形固体として得
た。1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:2.23−2.4
5（計2H）,2.70−3.25（計7H）,3.35−3.80（計3H）,4.
08（1H,m）,4.36（1H,m）,4.91（1H,m）,6.72（1H,m）,
6.97−7.59（計17H）,10.36（1H,m）,10.72（1H,m） MS（EI）:620（M+＋１） （実施例17） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−［２−（４
−メチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ベンゾイル］−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５
−イリデン］酢酸226mg及びＮ−メチルピペラジン0.054
mlを用い、実施例11と同様の方法により、（Ｚ）−４′
−［［4,4−ジフルオロ−５−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）カルボニルメチレン−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］
−２−（４−メチルフェニル）ベンズアニリド塩酸塩16
0mgを無色無定形固体として得た。1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:2.28（3H,
s）,2.45（2H,m）,2.82（3H,m）,2.83−3.25（計4H）,
3.36−3.65（計3H）,4.09（1H,m）,4.45（1H,m）,4.86
（1H,m）,6.77（1H,s）,6.83（1H,m）,7.02（2H,m）,7.
13（2H,d）,7.20（1H,t）,7.27（2H,d）,7.32（1H,t）,
7.36−7.47（4H,m）,7.48−7.59（3H,m）,10.36（1H,
m）,10.90（1H,m） MS（EI）:634（M+） （実施例18） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−［２−（４
−メチルフェニル）ベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５
−イリデン］酢酸203mg及び２−アミノメチルピリジン
0.045mlを用い、実施例11と同様の方法により、（Ｚ）
−４′−［［4,4−ジフルオロ−５−［Ｎ−（２−ピリ
ジルメチル）カルバモイルメチレン］−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボ
ニル］−２−（３−メチルフェニル）ベンズアニリド塩
酸塩150mgを無色無定形固体として得た。1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:2.27（3H,
s）,2.38（1H,m）,2.67（1H,m）,3.07（1H,m）,4.65（2
H,m）,4.87（1H,m）,6.63（1H,s）,6.77（1H,m）,7.03
（2H,m）,7.10−7.20（計3H）,7.24−7.34（計3H）,7.3
5−7.59（計7H）,7.75（2H,m）,8.30（1H,m）,8.75（1
H,m）,9.17（1H,m）,10.33（1H,s） MS（EI）:642（M+） （実施例19） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−［２−（３
−メチルフェニル）ベンゾイルアミノ］ベンゾイル］−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５
−イリデン］酢酸210mg及びＮ−メチルピペラジン0.055
mlを用い、実施例11と同様の方法により、（Ｚ）−４′
［［4,4−ジフルオロ−５−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）カルバモイルメチレン−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］
−２−（３−メチルフェニル）ベンズアニリド塩酸塩14
0mgを無色無定形固体として得た。1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:2.21（3H,
s）,2.45（2H,m）,2.83（3H,s）,2.84−3.20（計4H）,
3.38−3.69（計3H）,4.10（1H,m）,4.44（1H,m）,4.86
（1H,m）,6.77（1H,s）,6.82（1H,m）,7.01（2H,m）,7.
09（1H,m）,7.19（4H,m）,7.26−7.41（3H,m）,7.45（2
H,m）,7.50−7.60（3H,m）,10.34（1H,m）,10.71（1H,
m） MS（EI）:634（M+） （実施例20） （Ｚ）−［１−［４−［２−（４−メチルフェニル）
ベンゾイルアミノ］ベンゾイル］−4,4−ジフルオロ−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５
−イリデン］酢酸エチル200mgを40％メチルアミンと60
％メタノールとの混合溶媒5mlに溶解し、封管中50℃で
２時間攪拌した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムとメタ
ノールとの混合溶媒（40:1,v/v）で溶出し、（Ｚ）−
４′−［［4,4−ジフルオロ−５−（Ｎ−メチルカルバ
モイルメチレン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−
ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−２−（４−
メチルフェニル）ベンズアニリド150mgを得た。1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:2.27（3H,
s）,2.35（2H,m）,2.64（3H,d）,3.00（1H,m）,4.90（1
H,m）,6.48（1H,s）,6.75（1H,d）,7.03（1H,d）,7.12
（2H,d）,7.20−7.60（計11H）,8.23（1H,d）,10.30（1
H,s） MS（FAB）:566（M+＋１） （実施例21） （Ｅ）−［１−［４−［２−（４−メチルフェニル）
ベンゾイルアミノ］ベンゾイル］−4,4−ジフルオロ−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５
−イリデン］酢酸エチル200mgを出発原料として、実施
例20と同様の手法を用いて、（Ｅ）−４′−［［4,4−
ジフルオロ−５−（Ｎ−メチルカルバモイルメチル）−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１
−イル］カルボニル］−２−（４−メチルフェニル）ベ
ンズアニリド180mgを得た。
融点:256−258℃1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:2.28（3H,
s）,2.40（2H,m）,2.62（3H,d）,3.06（1H,m）,4.82（1
H,m）,6.68（1H,s）,6.71（1H,d）,7.10−7.60（計15
H）,8.41（1H,d）,10.29（1H,s） MS（FAB）:566（M+＋１） （実施例22） 60％水素化ナトリウム70mgのテトラヒドロフラン懸濁
液20mlに、氷冷下、シアノメチルホスホン酸ジエチル0.
28mlを加え、30分攪拌した。反応液に４′−［（4,4−
ジフルオロ−５−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−２−
（４−メチルフェニル）ベンズアニリド220mgを加え、
氷冷下３時間、次いで室温下１時間、攪拌した。反応液
を氷水に加え、次いで、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製し、ｎ−ヘキサンと酢酸エ
チルとの混合割合を体積比で4:1から3:1に変化させなが
ら溶出して、その溶出部より得た残渣を、クロロホルム
−ｎ−ヘキサンから結晶化して、（Ｚ）及び（Ｅ）−
４′−［（５−シアノメチレン−4,4−ジフルオロ−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−
イル）カルボニル］−２−（４−メチルフェニル）ベン
ズアニリド100mgを得た。
化合物22（ａ） （Ｚ）体 融点:133−135℃1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:2.36（3H,
s）,2.50（2H,m）,3.25（1H,m）,5.05（1H,m）,5.79（1
H,s）,6.72（1H,d）,6.90−7.60（計14H）,7.74（1H,
d） MS（FAB）:534（M+＋１） 化合物22（ｂ） （Ｅ）体 融点:202−205℃1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:2.34（3H,
s）,2.50（2H,m）,3.25（1H,m）,5.05（1H,m）,6.20（1
H,s）,6.75（1H,d）,7.0−7.6（計14H）,7.74（1H,d） MS（FAB）:534（M+＋１） （実施例23） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸250mg及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール75mgを
塩化メチレン10ml及びアセトニトリル5mlに溶解し、氷
冷下１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩107mgを加えた。次いでＮ−エチルピ
ペラジン0.088mlを加え室温にて一夜攪拌した。反応液
に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム
で抽出し，無水炭酸カリウムにて乾燥した。溶媒を留去
して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、クロロホルム−メタノール（97:3,v/v）溶出
部より遊離塩基293mgを得た。次いで本品をメタノール
に溶解し、４規定塩酸酢酸エチル溶液を加え塩酸塩とし
た後、減圧にて溶媒を留去した。得られた残渣をエタノ
ール−ジエチルエーテルから再結晶し、（Ｚ）−４′−
［［５−［（４−エチル−１−ピペラジニル）カルボニ
ルメチレン］−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］
−２−フェニルベンズアニリド塩酸塩221mgを得た。
融点:189−191℃1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.27（3H,
t）,2.41（2H,m）,2.78−3.30（計6H）,3.52（2H,m）,
3.64（1H,m）,4.10（1H,m）,4.46（1H,m）,4.86（1H,
m）,6.77（1H,s）,6.82（1H,m）,7.01（2H,m）,7.20（1
H,m）,7.24−7.41（計8H）,7.43−7.51（計2H）,7.52−
7.58（計3H）,10.34（1H,s）,11.15（1H,m） MS（FAB）:635（M+＋１） （実施例24） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸250mg及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール75mgを
塩化メチレン10ml及びアセトニトリル5mlに溶解し、氷
冷下１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩107mgを加えた。次いでＮ−メチルホ
モピペラジン0.088mlを加え室温にて一夜攪拌した。反
応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出し、無水炭酸カリウムにて乾燥した。溶媒を
留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール（90:10,v/
v）溶出部より遊離塩基240mgを得た。次いで本品をメタ
ノールに溶解し、４規定塩酸酢酸エチル溶液を加え塩酸
塩とした後、減圧にて溶媒を留去した。得られた残渣に
エタノール−ジエチルエーテルを加え、（Ｚ）−４′−
［［4,4−ジフルオロ−５−［［（４−メチルヘキサヒ
ドロ−1,4−ジアゼピン−１−イル）カルボニル］メチ
レン］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼ
ピン−１−イル］カルボニル］−２−フェニルベンズア
ニリド塩酸塩222mgを無色無定形固体として得た。
元素分析値（C38H36N4O3F2・HCl・0.4H2O） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ Ｆ％ 計算値 67.28 5.62 8.26 5.23 5.60 実験値 67.27 5.55 8.32 5.36 5.59 1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:2.05−2.3
4（計2H）,2.35−2.55（計2H）,2.79（3H,s）,2.92−4.
08（計9H）,4.86（1H,m）,6.74−6.89（計2H）,7.01（2
H,m）,7.19（1H,m）,7.25−7.41（計8H）,7.42−7.52
（計2H）,7.53−7.60（計3H）,10.35（1H,s）,10.84（1
H,m） MS（FAB）:635（M+＋１） （実施例25） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸250mg及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール75mgを
塩化メチレン10ml及びアセトニトリル5mlに溶解し、氷
冷下１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド塩酸塩107mgを加えた。次いでN,N−ジメチル
エチレンジアミン0.074mlを加え室温にて一夜攪拌し
た。反応液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ク
ロロホルムで抽出し、無水炭酸カリウムにて乾燥した。
溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（94:
6,v/v）溶出部より遊離塩基261mgを得た。次いで本品を
メタノールに溶解し、４規定塩酸酢酸エチル溶液を加え
塩酸塩とした後、減圧にて溶媒を留去した。得られた残
渣にクロロホルム−ジイソプロピルエーテルを加え、
（Ｚ）−４′−［［4,4−ジフルオロ−５−［［Ｎ−
（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］メチレ
ン］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピ
ン−１−イル］カルボニル］−２−フェニルベンズアニ
リド塩酸塩200mgを無色無定形固体として得た。1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:2.39（1H,
m）,2.65（1H,m）,2.81（6H,s）,3.09（1H,m）,3.16（2
H,m）,3.49（2H,m）,4.88（1H,m）,6.53（1H,s）,6.77
（1H,m）,7.02（2H,m）,7.17（1H,m）,7.24−7.41（計9
H）,7.42−7.51（計2H）,7.52−7.60（計2H）,8.60（1
H,t）,9.99（1H,m）,10.31（1H,s） MS（FAB）:609（M+＋１） （実施例26） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸250mg及びＮ−ベンジルピペラジン0.097mlを用い、実
施例23と同様の操作の後アセトニトリル−エーテルから
再結晶を行い（Ｚ）−４′−［［５−［（４−ベンジル
−１−ピペラジニル）カルボニルメチレン］−4,4−ジ
フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズア
ゼピン−１−イル］カルボニル］−２−フェニルベンズ
アニリド塩酸塩200mgを得た。
融点:164−169℃1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:2.41（2H,
m）,2.84−3.25（計4H）,3.30−3.46（計2H）,3.63（1
H,m）,4.02（1H,m）,4.33−4.51（3H,m）,4.87（1H,
m）,6.76（1H,s）,6.81（1H,m）,7.00（2H,m）,7.19（1
H,m）,7.24−7.41（計8H）,7.42−7.77（計10H）,10.33
（1H,s）,11.19（1H,m） MS（FAB）:697（M+＋１） （実施例27） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸250mg及びN,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン0.0
89mlを用い、実施例24と同様の操作を行い（Ｚ）−４′
−［［4,4−ジフルオロ−５−［［Ｎ−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルバモイル］メチレン］−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル］
カルボニル］−２−フェニルベンズアニリド塩酸塩245m
gを無色無定形固体として得た。1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.81−1.9
2（計2H）,2.39（1H,m）,2.67（1H,m）,2.73（6H,s）,
2.96−3.30（計5H）,4.88（1H,m）,6.52（1H,s）,6.76
（1H,m）,7.02（2H,m）,7.12−7.41（計9H）,7.42−7.5
1（計3H）,7.52−7.60（計2H）,8.51（1H,t）,10.32（1
H,s）,10.59（1H,m） MS（FAB）:623（M+＋１） （実施例28） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸220mg及びホモピペラジン205mgを用い、実施例24と同
様の操作を行い（Ｚ）−４′−［［５−［［（ヘキサヒ
ドロ−1,4−ジアゼピン−１−イル）カルボニル］メチ
レン］−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−２−
フェニルベンズアニリド塩酸塩220mgを無色無定形固体
として得た。1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.97−2.1
0（計2H）,2.41（2H,m）,3.16（5H,m）,3.50−3.92（計
5H）,4.87（1H,m）,6.76−6.86（計2H）,7.01（2H,m）,
7.20（1H,m）,7.24−7.41（計8H）,7.43−7.61（計5
H）,8.96（1H,m）,10.34（1H,s） MS（FAB）:621（M+＋１） （実施例29） ２−（２−メチルフェニル）安息香酸427mg、オキザ
リルクロリド0.233ml及び（Ｚ）−［１−（４−アミノ
ベンゾイル）−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチ
ル500mgを用い、参考例８と同様の操作により、（Ｚ）
−［4,4−ジフルオロ−１−［４−［２−（２−メチル
フェニル）ベンゾイル］アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデ
ン］酢酸メチル603mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:2.06（3H,
s）,2.27−2.75（計2H）,3.24（1H,m）,3.83（3H,s）,
5.01（1H,m）,6.17（1H,s）,6.65（1H,m）,6.84（2H,
d）,6.99（2H,d）,7.07（1H,t）,7.09（1H,s）,7.20−
7.39（計7H）,7.50（1H,t）,7.56（1H,t）,8.07（1H,
d） MS（FAB）:567（M+＋１） （実施例30） （Ｚ）−［１−（４−アミノベンゾイル）−4,4−ジ
フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズア
ゼピン−５−イリデン］酢酸メチル500mgおよびトリエ
チルアミン0.373mlを塩化メチレン5mlに溶解し、氷冷下
２−メチルベンゾイルクロリド0.210mlを滴下し、室温
にて２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧にて溶媒を留去した。得られ
た残渣をカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル
とヘキサンの混合溶媒（1:1,v/v）で溶出し、（Ｚ）−
［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−メチルベンゾイ
ル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチル651m
gを得た。
元素分析値（C28H24N2O4F2） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ 計算値 68.56 4.93 5.71 7.75 実験値 68.33 4.95 5.71 7.73 1 H−NMR（δppm in CDCl3.TMS内部標準）:2.02−2.82
（計2H）,2.47（3H,s）,3.21（1H,m）,3.83（3H,s）,5.
06（1H,m）,6.21（1H,s）,6.73（1H,d）,7.12−7.50
（計12H） MS（EI）:490（M+） （実施例31） （Ｚ）−［１−（４−アミノベンゾイル）−4,4−ジ
フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズア
ゼピン−５−イリデン］酢酸メチル500mgおよび２−メ
トキシベンゾイルクロリド0.210mlを用い実施例30と同
様の操作により（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４
−（２−メトキシベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−
イリデン］酢酸メチル644mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3.TMS内部標準）:2.26−2.84
（計2H）,3.26（1H,m）,3.83（3H,s）,4.03（3H,s）,5.
03（1H,m）,6.21（1H,s）,6.73（1H,m）,7.02（1H,d）,
7.09−7.28（計5H）,7.37（1H,d）,7.50（3H,m）,8.23
（1H,m）,9.84（1H,m） MS（EI）:506（M+＋１） （実施例32） （Ｚ）−［１−（４−アミノベンゾイル）−4,4−ジ
フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズア
ゼピン−５−イリデン］酢酸メチル500mgおよび２−エ
トキシ安息香酸245mgを用い参考例８と同様にして
（Ｚ）−［１−［４−（２−エトキシベンゾイル）アミ
ノ］ベンゾイル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メ
チル697mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3.TMS内部標準）:1.61（3H,
t）,2.32−2.82（計2H）,3.24（1H,m）,3.84（3H,s）,
4.26（2H,q）,5.03（1H,m）,6.22（1H,s）,6.73（1H,
m）,7.02（1H,d）,7.06−7.18（計4H）,7.24（1H,t）,
7.37（1H,d）,7.47（3H,m）,8.24（1H,m）,10.12（1H,
m） MS（EI）:521（M+＋１） （実施例33） （Ｚ）−［１−（４−アミノベンゾイル）−4,4−ジ
フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズア
ゼピン−５−イリデン］酢酸メチル500mgおよび２−イ
ソプロポキシ安息香酸264mgを用い参考例８と同様にし
て（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−イソ
プロポキシベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデ
ン］酢酸メチル693mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3.TMS内部標準）:1.50（6H,
d）,2.35−2.82（計2H）,3.23（1H,m）,3.84（3H,s）,
4.82（1H,m）,5.07（1H,m）,6.22（1H,s）,6.73（1H,
m）,7.00（1H,d）,7.08−7.18（計4H）,7.24（1H,t）,
7.38（1H,d）,7.47（3H,m）,8.24（1H,m）,10.25（1H,
m） MS（FAB）:521（M+＋１） （実施例34） （Ｚ）−［１−（４−アミノベンゾイル）−4,4−ジ
フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズア
ゼピン−５−イリデン］酢酸メチル600mgおよび３−メ
トキシベンゾイルクロリド0.238mlを用い参考例30と同
様にして（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（３
−メトキシベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデ
ン］酢酸メチル787mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3.TMS内部標準）:2.30−2.82
（計2H）,3.26（1H,m）,3.84（3H,s）,3.85（3H,s）,5.
05（1H,m）,6.21（1H,s）,6.72（1H,m）,7.02（1H,d）,
7.06−7.19（計4H）,7.24（1H,t）,7.31−7.40（計4
H）,7.46（2H,d）,8.85（1H,s） MS（FAB）:506（M+＋１） （実施例35） （Ｚ）−［１−（４−アミノベンゾイル）−4,4−ジ
フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズア
ゼピン−５−イリデン］酢酸メチル600mgおよび２−ク
ロロベンゾイルクロリド0.214mlを用い実施例30と同様
にして（Ｚ）−［１−［４−（２−クロロベンゾイル）
アミノ］ベンゾイル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸メチル820mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3.TMS内部標準）:2.27−2.82
（計2H）,3.26（1H,m）,3.83（3H,s）,5.04（1H,m）,6.
21（1H,s）,6.73（1H,m）,7.10−7.20（計3H）,7.26（1
H,t）,7.34−7.50（計6H）,7.72（1H,d）,7.98（1H,s） MS（EI）:510,512（M+） （実施例36） （Ｚ）−［１−（４−アミノベンゾイル）−4,4−ジ
フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズア
ゼピン−５−イリデン］酢酸メチル600mgおよび３−ク
ロロベンゾイルクロリド0.214mlを用い実施例30と同様
にして（Ｚ）−［１−［４−（２−クロロベンゾイル）
アミノ］ベンゾイル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸メチル820mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3.TMS内部標準）:2.27−2.82
（計2H）,3.26（1H,m）,3.84（3H,s）,5.06（1H,m）,6.
21（1H,s）,6.71（1H,m）,7.07−7.17（計3H）,7.24（1
H,t）,7.36−7.47（計4H）,7.71（1H,d）,7.82（1H,
s）,7.94（1H,s） MS（EI）:510,512（M+） （実施例37） （Ｚ）−［１−（４−アミノベンゾイル）−4,4−ジ
フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズア
ゼピン−５−イリデン］酢酸メチル3.00gおよび２−ニ
トロ安息香酸0.214mlを用い参考例８と同様にして
（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−［１−［４−（２−ニト
ロベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸
メチル3.75gを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3−DMSO−d6.TMS内部標準）： 2.25−2.82（計2H）,3.24（1H,m）,3.83（3H,s）,5.04
（1H,m）,6.24（1H,s）,6.75（1H,m）,7.10−7.20（計3
H）,7.14（1H,t）,7.38（1H,m）,7.52（2H,d）,7.57−
7.67（計2H）,7.72（1H,t）,8.08（1H,d）,10.09（1H,
s） MS（FAB）:522（M+＋１） （実施例38） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−［１−［４−（２−ニ
トロベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸メチル4.00gを酢酸エチル100mlに懸濁し、第一塩化ス
ズ一水和物10.4gを加え３時間加熱還流した。反応溶液
に氷冷下飽和重曹水を加え析出した不溶物をセライトを
用いて濾過し、濾液を分液した。有機層を無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥後溶媒を留去した。得られる残渣をエ
タノール−ジエチルエーテルで結晶化し（Ｚ）−［１−
［４−（２−アミノベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−
4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベ
ンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチル1.79gを無色
無定形固体として得た。1 H−NMR（δppm in DMSO−d6.TMS内部標準）:2.39−2.5
6（計2H）,3.12（1H,m）,3.76（3H,s）,4.87（1H,m）,
6.28（2H,s）,6.56（1H,t）,6.73（1H,d）,6.76（1H,
s）,6.85（1H,m）,7.05（2H,d）,7.17−7.23（計2H）,
7.31（1H,t）,7.41（1H,d）,7.53−7.62（計3H）,10.09
（1H,s） MS（FAB）:492（M+＋１） （実施例39） （Ｚ）−［１−［４−（２−アミノベンゾイル）アミ
ノ］ベンゾイル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メ
チル1.10gを酢酸10mlに溶解しアセトニルアセトン511mg
を加え２時間加熱還流した。溶媒を留去し得られた残渣
に水を加えクロロホルム−メタノール混合溶媒にて抽出
した。有機層を留去し得られる残留物を、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（97:3,v/v）により溶出した化合物を酢酸エチル及
びヘキサンにて結晶化し、（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ
−１−［４−［２−（2,5−ジメチルピロール−１−イ
ル］ベンゾイル］アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸メチル500mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3.TMS内部標準）:2.28−2.80
（計2H）,3.22（1H,m）,3.83（3H,s）,5.02（1H,m）,6.
20（1H,s）,6.70（1H,m）,7.08−7.16（計3H）,7.24−
7.31（計3H）,7.38（1H,d）,7.44（1H,d）,7.57−7.66
（計2H）,7.82（1H,m）,8.09（1H,s）,8.20（1H,s）,8.
34（1H,s） MS（EI）:569（M+） （実施例40） （Ｚ）−［１−（４−アミノベンゾイル）−4,4−ジ
フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズア
ゼピン−５−イリデン］酢酸メチル948mgおよび２−（1
H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）安息香酸530mgを
用い参考例８と同様にして（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ
−１−［４−［２−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−
イル）ベンゾイル］アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］
酢酸メチル1.23gを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3.TMS内部標準）:1.97（6H,
m）,2.28−2.80（計2H）,3.22（1H,m）,3.83（3H,s）,
5.04（1H,m）,6.08（2H,s）,6.20（1H,s）,6.64−6.74
（計2H）,6.96−7.30（計7H）,7.37（1H,d）,7.56−7.6
8（計2H）,8.37（1H,d） MS（FAB）:544（M+＋１） （実施例41） ２−（1H−イミダゾール−１−イル）安息香酸222m
g、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール160mgを塩化メチ
レン10mlに溶解し、氷冷下１−エチル−３−（ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩227mgの塩化メ
チレン溶液10mlを滴下した。次いで（Ｚ）−［１−（４
−アミノベンゾイル）−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］
酢酸メチル400mgを加え室温にて３日間攪拌した。反応
液に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホル
ムで抽出し、無水炭酸カリウムにて乾燥した。溶媒を留
去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−メタノール（95:5,v/v）溶
出部より（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−［２
−（1H−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル］アミ
ノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベ
ンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチル270mgを得
た。1 H−NMR（δppm in CDCl3.TMS内部標準）:2.28−2.82
（計2H）,3.22（1H,m）,3.83（3H,s）,5.03（1H,m）,6.
20（1H,s）,6.69（1H,m）,7.03−7.41（計11H）,7.53−
7.64（計2H）,7.66（1H,s）,7.83（1H,d） MS（FAB）:543（M+＋１） （実施例42） （Ｚ）−〔１−（４−アミノベンゾイル）−4,4−ジ
フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズア
ゼピン−５−イリデン〕酢酸メチル4.31g、２−（２−
エチル−1H−イミダゾール−１−イル）安息香酸3.0gを
用い、参考例８と同様にして（Ｚ）−［１−［４−［２
−（２−エチル−1H−イミダゾール−１−イル）ベンゾ
イル］アミノ］ベンゾイル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデ
ン］酢酸メチル5.0gを得た。
融点:230−231℃1 H−NMR（δppm in DMSO−d6.TMS内部標準）:1.04（2H,
t）,2.40（1H,q）,3.11（1H,br）,3.74（3H,s）,4.86
（1H,br）,6.70−6.85（計3H）,10.4（1H,s） MS（FAB）:571（M+＋１） （実施例43） （Ｚ）−［１−（４−アミノベンゾイル）−4,4−ジ
フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズア
ゼピン−５−イリデン〕酢酸メチル600mgおよびｏ−ト
リル酢酸266mgを用い参考例８と同様にして（Ｚ）−
［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−メチルフェニ
ル）アセチルアミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メ
チル683mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3.TMS内部標準）:2.29（3H,
s）,2.35−2.80（計2H）,3.23（1H,m）,3.70（2H,s）,
3.82（3H,s）,5.04（1H,m）,6.15（1H,s）,6.67（1H,
m）,6.93（1H,s）,7.06−7.14（計3H）,7.17−7.29（計
6H）,7.36（1H,d） MS（FAB）:505（M+＋１） （実施例44） （Ｚ）−［１−（４−アミノベンゾイル）−4,4−ジ
フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズア
ゼピン−５−イリデン］酢酸メチル500mgおよび２−メ
トキシフェニル酢酸245mgを用い参考例８と同様にして
（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−メトキ
シフェニル）アセチルアミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデ
ン］酢酸メチル665mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3.TMS内部標準）:2.26−2.80
（計2H）,3.23（1H,m）,3.67（2H,s）,3.82（3H,s）,3.
91（3H,s）,5.04（1H,m）,6.17（1H,s）,6.67（1H,m）,
6.93−7.01（計2H）,7.04−7.13（計3H）,7.19−7.38
（計6H）,7.76（1H,s） MS（FAB）:521（M+＋１） （実施例45） （Ｚ）−［１−（４−アミノベンゾイル）−4,4−ジ
フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズア
ゼピン−５−イリデン］酢酸メチル600mgおよび２−ト
リフルオロメチルベンゾイルクロリド0.261mlを用い実
施例30と同様にして（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−
［４−（２−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ］
ベンゾイル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズ
アゼピン−５−イリデン］酢酸メチル861mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3.TMS内部標準）:2.30−2.82
（計2H）,3.24（1H,m）,3.83（3H,s）,5.04（1H,m）,6.
21（1H,s）,6.73（1H,m）,7.09−7.19（計3H）,7.26（1
H,t）,7.36−7.44（計3H）,7.53−7.66（計4H）,7.74
（1H,d） MS（EI）:544（M+） （実施例46） （Ｚ）−［１−（４−アミノベンゾイル）−4,4−ジ
フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズア
ゼピン−５−イリデン］酢酸メチル600mgおよび１−ナ
フトイルクロリド0.337mlを用い実施例30と同様にして
（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（１−ナフチ
ルカルボニル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸
メチル860mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3.TMS内部標準）:2.25−2.81
（計2H）,3.29（1H,m）,3.84（3H,s）,5.03（1H,m）,6.
22（1H,s）,6.74（1H,m）,7.13−7.21（計3H）,7.27（1
H,t）,7.39（1H,d）,7.44−7.57（計4H）,7.69（1H,
d）,7.72（1H,s）,7.89（1H,m）,7.97（1H,d）,8.29（1
H,m） MS（FAB）:527（M+＋１） （実施例47） （Ｚ）−［１−（４−アミノベンゾイル）−4,4−ジ
フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズア
ゼピン−５−イリデン］酢酸メチル600mgおよび１−メ
チル−２−ピロールカルボン酸222mgを用い参考例８と
同様にして（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−
（１−メチル−２−ピロリル）カルボニルアミノ］ベン
ゾイル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼ
ピン−５−イリデン］酢酸メチル480mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3.TMS内部標準）:2.28−2.82
（計2H）,3.24（1H,m）,3.83（3H,s）,3.93（3H,s）,5.
04（1H,m）,6.11（1H,m）,6.19（1H,s）,6.66（1H,m）,
6.72（1H,m）,6.77（1H,m）,7.08−7.18（計3H）,7.23
（1H,t）,7.36−7.40（計3H）,7.65（1H,s） MS（EI）:479（M+） （実施例48） （Ｚ）−［１−（４−アミノベンゾイル）−4,4−ジ
フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズア
ゼピン−５−イリデン］酢酸メチル600mgおよび３−メ
チル−２−チオフェンカルボン酸252mgを用い参考例８
と同様にして（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−
（３−メチル−２−チエニル）カルボニルアミノ］ベン
ゾイル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼ
ピン−５−イリデン］酢酸メチル722mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3.TMS内部標準）:2.42（1H,
m）,2.55（3H,s）,2.68（1H,m）,3.26（1H,m）,3.83（3
H,s）,5.05（1H,m）,6.19（1H,s）,6.72（1H,m）,6.93
（1H,d）,7.11（1H,t）,7.16（2H,d）,7.24（1H,t）,7.
32（1H,d）,7.36（1H,d）,7.40（2H,d）,7.49（1H,d） MS（FAB）:497（M+＋１） （実施例49） （Ｚ）−［１−（４−アミノベンゾイル）−4,4−ジ
フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズア
ゼピン−５−イリデン］酢酸メチル500mgおよび３−メ
チル−２−フランカルボン酸169mgを用い参考例８と同
様にして（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（３
−メチル−２−フリル）カルボニルアミノ］ベンゾイル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−
５−イリデン］酢酸メチル414mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3.TMS内部標準）:2.22−2.80
（計2H）,2.41（3H,s）,3.23（1H,m）,3.83（3H,s）,5.
05（1H,m）,6.19（1H,s）,6.38（1H,s）,6.71（1H,m）,
7.10（1H,t）,7.15（2H,d）,7.23（1H,t）,7.32−7.40
（計2H）,7.45（1H,d）,8.02（1H,s） MS（FAB）:481（M+＋１） （実施例50） 2,3−ジメトキシ安息香酸269mg及び（Ｚ）−［１−
（４−アミノベンゾイル）−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデ
ン］酢酸メチル500mgを用い、参考例８と同様にして
（Ｚ）−［１−［４−（2,3−ジメトキシベンゾイル）
アミノ］ベンゾイル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸メチル711mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3.TMS内部標準）:2.27−2.80
（計2H）,3.27（1H,m）,3.84（3H,s）,3.92（3H,s）,3.
96（3H,s）,5.07（1H,m）,6.22（1H,s）,6.73（1H,m）,
7.08−7.26（計6H）,7.38（1H,d）,7.49（2H,d）,7.74
（1H,d）,10.07（1H,s） MS（FAB）:537（M+＋１） （実施例51） 2,6−ジメトキシ安息香酸クロリド296mg及び（Ｚ）−
［１−（４−アミノベンゾイル）−4,4−ジフルオロ−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５
−イリデン］酢酸メチル500mgを用い、実施例30と同様
にして（Ｚ）−［１−［４−（2,6−ジメトキシベンゾ
イル）アミノ］ベンゾイル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデ
ン］酢酸メチル677mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3.TMS内部標準）:2.30−2.80
（計2H）,3.24（1H,m）,3.81（6H,s）,3.83（3H,s）,5.
07（1H,m）,6.20（1H,s）,6.58（2H,d）,6.74（1H,d）,
7.11−7.18（計3H）,7.26（1H,d）,7.31（1H,t）,7.38
（1H,d）,7.40−7.52（計4H） MS（FAB）:537（M+＋１） （実施例52） １−フェニルシクロペンチルカルボン酸280mg及び
（Ｚ）−［１−［４−アミノベンゾイル）−4,4−ジフ
ルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼ
ピン−５−イリデン］酢酸メチル500mgを用い、参考例
８と同様にして（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４
−（１−フェニルシクロペンチルカルボニル）アミノ］
ベンゾイル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズ
アゼピン−５−イリデン］酢酸メチル533mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3.TMS内部標準）:1.71（2H,
m）,1.85（2H,m）,2.07（2H,m）,2.20−2.80（計4H）,
3.21（1H,m）,3.81（3H,s）,5.03（1H,m）,6.13（1H,
s）,6.67（1H,d）,6.78（1H,s）,7.05（2H,d）,7.09（1
H,t）,7.14（2H,d）,7.22（1H,t）,7.26−7.41（計6H） MS（FAB）:545（M+＋１） （実施例53） ２−ピペリジノ安息香酸302mg及び（Ｚ）−［１−
（４−アミノベンゾイル）−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデ
ン］酢酸メチル500mgを用い、参考例８と同様にして
（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−（ピペ
リジノベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］
酢酸メチル711mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3.TMS内部標準）:1.65（2H,
m）,1.77（4H,m）,2.24−2.80（計2H）,2.97（4H,m）,
3.25（1H,m）,3.84（3H,s）,5.07（1H,m）,6.23（1H,
s）,6.74（1H,d）,7.11（1H,t）,7.17（2H,d）,7.21−
7.31（計3H）,7.38（1H,d）,7.47（1H,t）,7.57（2H,
d）,8.23（1H,d）,12.67（1H,s） MS（FAB）:560（M+＋１） （実施例54） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−［２−（２
−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ］ベンゾイル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５
−イリデン］酢酸メチル600mgを用い、実施例７と同様
の方法により（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−
［２−（２−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ］ベ
ンゾイル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズア
ゼピン−５−イリデン］酢酸500mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3−DMSO−d6.TMS内部標準）:2.
07（3H,s）,2.23−2.84（計2H）,3.21（1H,m）,5.00（1
H,m）,6.20（1H,s）,6.64（1H,m）,6.88（2H,d）,7.00
（1H,d）,7.15−7.39（計9H）,7.47−7.59（計2H）,8.0
2（1H,d） MS（FAB）:553（M+＋１） （実施例55） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−メチ
ルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸
メチル650mgを用い、実施例７と同様の方法により
（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−メチル
ベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸56
6mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3.TMS内部標準）:2.15−3.00
（計2H）,2.43（3H,s）,3.35（1H,m）,5.02（1H,m）,6.
20（1H,s）,6.75（1H,m）,7.08−7.49（計12H）,7.67
（1H,br） MS（EI）:476（M+） （実施例56） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−メト
キシベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸メチル650mgを用い、実施例７と同様の方法により
（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−メトキ
シベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸
566mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3.TMS内部標準）:2.2−2.8（計
2H）,3.26（1H,m）,4.03（3H,s）,5.03（1H,m）,6.21
（1H,s）,6.73（1H,m）,7.02（1H,d）,7.09−7.28（計5
H）,7.37（1H,d）,7.50（3H,m）,8.23（1H,m）,9.84（1
H,m） MS（EI）:493（M+＋１） （実施例57） （Ｚ）−［１−［４−（２−エトキシベンゾイル）ア
ミノ］ベンゾイル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸
メチル695mgを用い、実施例７と同様の方法により
（Ｚ）−［１−［４−（２−エトキシベンゾイル）アミ
ノ］ベンゾイル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸67
0mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3.TMS内部標準）:1.59（3H,
t）,2.28−2.90（計2H）,3.28（1H,m）,4.22（2H,q）,
5.03（1H,m）,6.27（1H,s）,6.73（1H,m）,6.93（1H,
d）,7.06−7.18（計4H）,7.24（1H,t）,7.26−7.30（計
4H）,8.22（1H,d）,10.16（1H,m） MS（FAB）:507（M+＋１） （実施例58） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−イソ
プロポキシベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデ
ン］酢酸メチル683mgを用い、実施例７と同様の方法に
より（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−イ
ソプロポキシベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリ
デン］酢酸499mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3.TMS内部標準）:1.47（6H,
d）,2.28−2.86（計2H）,3.28（1H,m）,4.79（1H,m）,
5.07（1H,m）,6.27（1H,s）,6.73（1H,m）,6.98（1H,
d）,7.06−7.20（計4H）,7.24（1H,t）,7.39（1H,d）,
7.41−7.50（計4H）,8.21（1H,m）,10.26（1H,m） MS（FAB）:521（M+＋１） （実施例59） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（３−メト
キシベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸メチル787mgを用い、実施例７と同様の方法により
（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（３−メトキ
シベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸
673mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3−DMSO−d6,TMS内部標準）： 2.25−2.92（計2H）,3.22（1H,m）,3.86（3H,s）,5.04
（1H,m）,6.24（1H,s）,6.71（1H,m）,7.03−7.13（計2
H）,7.15（1H,d）,7.22（1H,t）,7.34−7.40（計2H）,
7.44−7.48（計2H）,7.60（2H,d）,9.34（1H,s） MS（FAB）:493（M+＋１） （実施例60） （Ｚ）−［１−［４−（２−クロロベンゾイル）アミ
ノ］ベンゾイル］−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸
メチル788mgを用い、実施例７と同様の方法により
（Ｚ）−［１−［４−（２−クロロベンゾイル）アミ
ノ］ベンゾイル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸66
8mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3−DMSO−d6,TMS内部標準）： 2.15−2.82（計2H）,3.22（1H,m）,5.03（1H,m）,6.24
（1H,s）,6.72（1H,m）,7.09−7.20（計3H）,7.25（1H,
t）,7.32−7.48（計4H）,7.50−7.65（計3H）,9.85（1
H,s） MS（FAB）:497,499（M+＋１） （実施例61） （Ｚ）−［１−（４−（３−クロロベンゾイル）アミ
ノ］ベンゾイル）−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸
メチル782mgを用い、実施例７と同様の方法により
（Ｚ）−［１−［４−（３−クロロベンゾイル）アミ
ノ］ベンゾイル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸63
1mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3−DMSO−d6,TMS内部標準）： 2.43（1H,m）,2.69（1H,m）,3.24（1H,m）,5.03（1H,
m）,6.24（1H,s）,6.71（1H,m）,7.09（1H,t）,7.14（2
H,d）,7.22（1H,t）,7.34−7.43（計2H）,7.48（1H,
d）,7.59（2H,d）,7.81（1H,d）,7.93（1H,s）,9.53（1
H,s） MS（FAB）:497,499（M+＋１） （実施例62） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−ニト
ロベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸
メチル730mgを用い、実施例７と同様の方法により
（Ｚ）−4,4−ジフルオロ−［１−［４−（２−ニトロ
ベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸38
9mgを得た。1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:2.46（2H,
m）,3.11（1H,m）,4.88（1H,m）,6.68（1H,s）,6.84（1
H,m）,7.09（2H,d）,7.21（1H,t）,7.31（1H,t）,7.38
（1H,d）,7.50（2H,d）,7.74−7.80（計2H）,7.86（1H,
t）,8.14（1H,d）,10.74（1H,s）,13.18（1H,br） MS（FAB）:478M+＋１） （実施例63） （Ｚ）−［１−（４−（２−アミノベンゾイル）アミ
ノ］ベンゾイル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メ
チル600mgを用い、実施例７と同様の方法により（Ｚ）
−［１−［４−（２−アミノベンゾイル）アミノ］ベン
ゾイル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸370mgを得
た。1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:2.46（2H,
m）,3.11（1H,m）,3.33（2H,br）,4.87（1H,m）,6.56
（1H,t）,6.65（1H,s）,6.76（1H,d）,6.83（1H,m）,7.
06（2H,d）,7.14−7.24（計2H）,7.30（1H,t）,7.38（1
H,d）,7.56（2H,d）,10.04（1H,s）,13.20（1H,br） MS（FAB）:478（M+＋１） （実施例64） （Ｚ）−4,4−ジフルオロ−１−［４−［２−（2,5−
ジメチルピロール−１−イル］ベンゾイル］アミノ］ベ
ンゾイル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズア
ゼピン−５−イリデン］酢酸メチル500mgを用い、実施
例７と同様の方法により（Ｚ）−4,4−ジフルオロ−
［１−［４−（2,5−ジメチルピロール−１−イル］ベ
ンゾイル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズア
ゼピン−５−イリデン］酢酸500mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:1.95（6H,
m）,2.24−2.84（計2H）,3.24（1H,m）,5.04（1H,m）,
6.08（2H,s）,6.25（1H,s）,6.68−6.80（計2H）,7.03
−7.30（計7H）,7.38（1H,d）,7.57−7.67（計2H）,8.3
5（1H,d） MS（FAB）:555（M+） （実施例65） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−［２−（1H
−1,2,4−トリアゾール−１−イル）ベンゾイル］アミ
ノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベ
ンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチル960mgを用
い、実施例７と同様の方法により（Ｚ）−［4,4−ジフ
ルオロ−１−［４−（２−（1H−1,2,4−トリアゾール
−１−イル）ベンゾイル］アミノ］ベンゾイル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリ
デン］酢酸767mgを得た。1 H−NMR（δppm in −DMSO−d6,TMS内部標準）:2.44（1
H,m）,3.10（1H,m）,4.86（1H,m）,6.66（1H,s）,6.82
（1H,m）,7.03（2H,d）,7.19（1H,t）,7.30（1H,t）,7.
34−7.46（計3H）,7.58−7.74（計4H）,8.07（1H,s）,
8.88（1H,s）,10.47（1H,s）,10.19（1H,m） MS（FAB）:530（M+＋１） （実施例66） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−［２−（1H
−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル］アミノ］ベン
ゾイル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼ
ピン−５−イリデン］酢酸メチル270mgを用い、実施例
７と同様の方法により（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１
−［４−［２−（1H−イミダゾール−１−イル）ベンゾ
イル］アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1
H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸115mgを得
た。1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:2.44（2H,
m）,3.09（1H,m）,4.86（1H,m）,6.66（1H,s）,6.82（1
H,m）,6.97（1H,s）,7.04（2H,d）,7.19（1H,t）,7.23
−7.43（計5H）,7.52−7.70（計4H）,7.78（1H,s）,10.
49（1H,s）,13,18（1H,br） MS（FAB）:529（M+＋１） （実施例67） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−［２−（２
−エチル−1H−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル］
アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１
−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸メチル4.96gを
用い、実施例７と同様の方法により（Ｚ）−［4,4−ジ
フルオロ−１−［４−［２−（２−エチル−1H−イミダ
ゾール−１−イル］ベンゾイル］アミノ］ベンゾイル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５
−イリデン］酢酸4.50gを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:1.04（3H,
t）,2.41（2H,q）,3.08（1H,br）,4.86（1H,br）,6.03
（1H,s）,10.42（1H,s） MS（FAB）:529（M+＋１） （実施例68） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−メチ
ルフェニル）アセチルアミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデ
ン］酢酸メチル647mgを用い、実施例７と同様の方法に
より（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−メ
チルフェニル）アセチルアミノ］ベンゾイル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデ
ン］酢酸517mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3−DMSO−d6,TMS内部標準）： 2.32（3H,s）,2.35−2.82（計2H）,3.22（1H,m）,3.68
（2H,s）,5.02（1H,m）,6.20（1H,s）,6.67（1H,m）,7.
05−7.13（計3H）,7.14−7.26（計5H）,7.34−7.39（計
3H）,8.53（1H,s） MS（FAB）:491（M+＋１） （実施例69） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−メト
キシフェニル）アセチルアミノ］ベンゾイル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデ
ン］酢酸メチル660mgを用い、実施例７と同様の方法に
より（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−メ
トキシフェニル）アセチルアミノ］ベンゾイル−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリ
デン］酢酸596mgを得た。1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:2.44（2H,
m）,3.10（1H,m）,3.60（2H,s）,3.73（3H,s）,4.86（1
H,m）,6.63（1H,s）,6.86（1H,m）,6.88（1H,t）,6.95
（1H,d）,7.02（1H,d）,7.12−7.50（計8H）,10.16（1
H,s）,13.20（1H,br） MS（FAB）:507（M+＋１） （実施例70） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−トリ
フルオロメチルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イ
リデン］酢酸メチル830mgを用い、実施例７と同様の方
法により（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２
−トリフルオロメチルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−
５−イリデン］酢酸751mgを得た。1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:2.46（2H,
m）,3.11（1H,m）,4.89（1H,m）,6.68（1H,s）,6.85（1
H,m）,7.09（2H,m）,7.20（1H,t）,7.31（1H,t）,7.47
−7.59（計2H）,7.67−7.74（計2H）,7.78（1H,t）,7.8
4（1H,d）,10.63（1H,s）,13.17（1H,br） MS（FAB）:531（M+＋１） （実施例71） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（１−ナフ
チルカルボニル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸メチル760mgを用い、実施例７と同様の方法により
（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（１−ナフチ
ルカルボニル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸
555mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3−DMSO−d6,TMS内部標準）： 2.24−2.90（計2H）,3.23（1H,m）,5.04（1H,m）,6.25
（1H,s）,6.74（1H,m）,7.13−7.21（計3H）,7.25（1H,
t）,7.39（1H,d）,7.47−7.57（計3H）,7.62−7.71（計
3H）,7.89（1H,m）,7.94（1H,d）,8.29（1H,m）,9.95
（1H,s） MS（FAB）:513（M+＋１） （実施例72） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（１−メチ
ル−２−ピロリル）カルボニルアミノ］ベンゾイル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−
イリデン］酢酸メチル445mgを用い、実施例７と同様の
方法により（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−
（１−メチル−２−ピロリル）カルボニルアミノ］ベン
ゾイル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼ
ピン−５−イリデン］酢酸332mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3−DMSO−d6,TMS内部標準）： 2.35−2.82（計2H）,3.21（1H,m）,3.94（3H,s）,5.04
（1H,m）,6.10（1H,t）,6.23（1H,s）,6.70（1H,m）,6.
76（1H,br）,6.87（1H,m）,7.07−7.17（計3H）,7.22
（1H,t）,7.37（2H,d）,7.50（2H,d）,8.72（1H,s） MS（FAB）:466（M+＋１） （実施例73） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（３−メチ
ル−２−チエニル）カルボニル）アミノ］ベンゾイル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５
−イリデン］酢酸メチル700mgを用い、実施例７と同様
の方法により（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−
（３−メチル−２−チエニル）アミノ］ベンゾイル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−
イリデン］酢酸656mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3−DMSO−d6,TMS内部標準）： 2.25−2.89（計2H）,2.53（3H,s）,3.24（1H,m）,5.04
（1H,m）,6.23（1H,s）,6.71（1H,m）,6.92（1H,d）,7.
12（1H,t）,7.15（2H,d）,7.23（1H,t）,7.33（1H,d）,
7.38（1H,d）,7.47（2H,d）,8.40（1H,s） MS（FAB）:483（M+＋１） （実施例74） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（３−メチ
ル−２−フリル）カルボキシルアミノ］ベンゾイル−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−
イリデン］酢酸メチル404mgを用い、実施例７と同様の
方法により（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−
（３−メチル−２−フリル）カルボキシルアミノ］ベン
ゾイル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼ
ピン−５−イリデン］酢酸メチル316mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3−DMSO−d6,TMS内部標準）： 2.28−2.84（計2H）,2.41（3H,s）,3.23（1H,m）,5.06
（1H,m）,6.23（1H,s）,6.39（1H,s）,6.70（1H,m）,7.
07（1H,t）,7.15（2H,d）,7.22（1H,t）,7.37（2H,m）,
7.49（1H,d）,8.33（1H,s） MS（FAB）:467（M+＋１） （実施例75） （Ｚ）−［１−［４−（2,3−ジメトキシベンゾイ
ル）アミノ］ベンゾイル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデ
ン］酢酸メチル770mgを用い、実施例７と同様の方法に
より（Ｚ）−［１−［４−（2,3−ジメトキシベンゾイ
ル）アミノ］ベンゾイル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデ
ン］酢酸770mgを得た。1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:2.45（2H,
m）,3.11（1H,m）,3.76（3H,s）,3.84（3H,s）,4.87（1
H,m）,6.66（1H,s）,6.84（1H,m）,7.03−7.23（計6
H）,7.30（1H,t）,7.38（1H,d）,7.55（2H,d）,10.31
（1H,s）,13.17（1H,s） MS（FAB）:523（M+＋１） （実施例76） （Ｚ）−［１−［４−（2,6−ジメトキシベンゾイ
ル）アミノ］ベンゾイル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデ
ン］酢酸メチル600mgを用い、実施例７と同様の方法に
より（Ｚ）−［１−［４−（2,6−ジメトキシベンゾイ
ル）アミノ］ベンゾイル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデ
ン］酢酸512mgを得た。1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:2.50（2H,
m）,3.10（1H,m）,3.73（6H,s）,4.89（1H,m）,6.66（1
H,s）,6.71（2H,d）,6.83（1H,m）,7.04（2H,d）,7.20
（1H,t）,7.26−7.41（計3H）,7.52（2H,d）,10.30（1
H,s）,13.21（1H,m） MS（FAB）:523（M+＋１） （実施例77） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（１−フェ
ニルシクロペンチルカルボニル）アミノ］ベンゾイル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５
−イリデン］酢酸メチル525mgを用い、実施例７と同様
の方法により（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−
（１−フェニルシクロペンチルカルボニル）アミノ］ベ
ンゾイル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズア
ゼピン−５−イリデン］酢酸459mgを得た。1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.53−1.7
3（計4H）,1.88（2H,m）,2.43（2H,m）,2.60（2H,m）,
3.08（1H,m）,4.84（1H,m）,6.56（1H,s）,6.77（1H,
d）,6.98（2H,d）,7.14（1H,t）,7.16−7.50（計9H）,
9.23（1H,s）,13.24（1H,m） MS（FAB）:531（M+＋１） （実施例78） （Ｚ）−［−4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−ピ
ペリジノベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデ
ン］酢酸メチル700mgを用い、実施例７と同様の方法に
より（Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−ピ
ペリジノベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデ
ン］酢酸403mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:1.64（2H,
m）,1.77（4H,m）,2.24−2.85（計2H）,2.96（4H,m）,
3.25（1H,m）,5.06（1H,m）,6.28（1H,s）,6.74（1H,
m）,7.11−7.34（計6H）,7.39（1H,d）,7.47（1H,t）,
7.57（2H,m）,8.22（1H,d）,12.73（1H,s） MS（FAB）:546（M+＋１） （実施例79） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸1.153gを塩化メチレン10ml及びアセトニトリル10mlに
溶解し、氷冷下１−エチル−３−（ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩493mgの塩化メチレン溶液1
0mlを滴下した。次いでＮ−ヒドロキシサクシンイミド2
96mgを加え室温にて一夜攪拌した。反応液に水を加え、
クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1:
1,v/v）溶出部より活性エステル1.27gを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:2.56（2H,
m）,2.88（4H,br）,3.29（1H,m）,4.98（1H,m）,6.38
（1H,s）,6.69（1H,m）,6.81−7.06（計5H）,7.15（1H,
m）,7.25−7.58（計10H）,7.85（1H,m） MSm/z（FAB）:636（M+＋１） 上記活性エステル835mgをテトラヒドロフラン20mlに
溶解し、水素化ホウ素ナトリウム99mgを加え、室温にて
２日間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽
出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去
して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（1:1,v/v）溶出部よ
り（Ｚ）−２−［１−［４−（２−ビフェニルカルボニ
ルアミノ）ベンゾイル］−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデ
ン］エタノール538mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:1.83（1H,
m）,2.12−2.50（計2H）,3.31（1H,m）,4.60−4.80（計
3H）,6.14（1H,m）,6.62（1H,m）,6.82−7.16（計6H）,
7.20−7.58（計8H）,7.83（1H,m） MS m/z（FAB）:525（M+＋１） （実施例80） （Ｚ）−２−［１−［４−（２−ビフェニルカルボニ
ルアミノ）ベンゾイル］−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデ
ン］エタノール215mg及びトリエチルアミン0.114mlを塩
化メチレン20mlに溶解し、氷冷下メタンスルホニルクロ
リド0.0349mlを滴下した。30分後、N,N−ジメチルホル
ムアミド10mlを加え、低沸点溶媒を留去した後、Ｎ−メ
チルピペラジン0.455mlを加え90℃で一夜攪拌した。溶
媒を留去し、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ク
ロロホルムで抽出し、無水炭酸カリウムにて乾燥した。
溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（95:
5,v/v）溶出部より遊離塩基176mgを得た。。次いで本品
をメタノールに溶解し、４規定塩酸酢酸エチル溶液を加
え塩酸塩とした後、減圧にて溶媒を留去した。得られた
残渣をベンゼン−ジエチルエーテルから再結晶し、
（Ｚ）−４′−［［4,4−ジフルオロ−５−［２−（４
−メチル−１−ピペラジニル）エチリデン］−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル］
カルボニル］−２−フェニルベンズアニリド２塩酸塩14
3mgを得た。
融点:159−162℃1 H−NMR（δppm in DMSO−d6.TMS内部標準）:2.15−2.6
5（計2H）,2.83（3H,s）,3.10−3.95（計8H）,4.17（1
H,m）,4.56（1H,m）,6.40（1H,m）,6.82（1H,m）,7.01
（2H,m）,7.21（1H,m）,7.24−7.60（計13H）,10.34（1
H,s）,11.55（1H,m） MS m/z（FAB）:607（M+＋１） （実施例81） （Ｚ）−２−［１−［４−（２−ビフェニルカルボニ
ル）アミノ）ベンゾイル］−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデ
ン］エタノール220mg及びトリエチルアミン0.117mlを塩
化メチレン10mlに溶解し、氷冷下メタンスルホニルクロ
リド0.036mlを滴下した。30分後、N,N−ジメチルホルム
アミド10mlを加え、低沸点溶媒を留去した後、ピロリジ
ン0.350mlを加え90℃で一夜攪拌した。。溶媒を留去
し、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホル
ムで抽出し、無水炭酸カリウムにて乾燥した。溶媒を留
去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−メタノール（95:5,v/v）溶
出部より遊離塩基158mgを得た。次いで本品をメタノー
ルに溶解し、４規定塩酸酢酸エチル溶液を加え塩酸塩と
した後、減圧にて溶媒を留去した。得られた残渣をアセ
トニトリル−ジエチルエーテルから再結晶し、（Ｚ）−
４′−［4,4−ジフルオロ−５−［２−（１−ピロリジ
ニル）エチリデン］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１
−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−２−フェ
ニルベンズアニリド塩酸塩61mgを無色無定形固体として
得た。1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.82−2.1
2（計4H）,2.15−2.70（2H,s）,3.05−3.75（計7H）,4.
25−4.70（1H,m）,6.27（1H,m）,6.70−6.90（1H,m）,
6.97−7.60（計14H）,10.20−10.50（計2H） MS m/z（FAB）:578（M+＋１） （参考例10） ［（３−ジメチルアミノ）プロピル］トリフェニルホ
スホニウムブロミド2.11gをトルエン30mlに懸濁し、0.5
規定ポタシウムヘキサメチルジシラジドトルエン溶液9.
85mlを滴下し、室温にて１時間攪拌した。次いで１−
（４−アミノベンゾイル）−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−オン62
4mgのトルエン−ジメトキシエタン混合溶媒30mlを滴下
し、10時間攪拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルに
て抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムにて
乾燥した。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノ
ール（97:3,v/v）溶出部より（Ｅ）−４′−［［５−
（３−ジメチルアミノプロピリデン）−4,4−ジフルオ
ロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン6
97mgを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:1.89−2.50
（計6H）,2.16（3H,s）,2.24（3H,s）,3.24（1H,m）,3.
78（1H,m）,5.01（1H,m）,6.34（1H,m）,6.38（2H,d）,
6.75（1H,d）,7.01（2H,d）,7.09（1H,t）,7.22（1H,
t）,7.26（1H,d） MS m/z（EI）:385（M+） 実施例（82） （Ｅ）−１−（４−アミノベンゾイル）−５−（３−
ジメチルアミノプロピリデン）−4,4−ジフルオロ−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン690mg及
びｏ−フェニル安息香酸430mgを用い参考例８と同様に
して遊離塩基520mgを合成した。ついで遊離塩基340mg
を、クロロホルムに溶解し、４規定塩酸酢酸エチル溶液
を加え溶媒を留去し、これにヘキサンを加え（Ｅ）−
４′−［［4,4−ジフルオロ−５−（３−ジメチルアミ
ノプロピリデン）2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベ
ンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−２−フェニル
ベンズアニリド塩酸塩111mgを無色無定形固体として得
た。1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:2.29−3.28
（計12H）,4.93（1H,m）,6.19（1H,m）,6.79−7.58（計
17H）,7.78（1H,m）,12.82（1H,m） MS m/z（FAB）:566（M++1） （実施例83） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸300mg及び４−ピペリジノピペリジン79mgを用い、実
施例11と同様の操作により塩酸塩とした。これをエタノ
ール−酢酸エチルより再結晶を行ない、（Ｚ）−４′−
［［4,4−ジフルオロ−５−［［（４−ピペリジノピペ
リジノ）カルボニル］メチレン］−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニ
ル］−２−フェニルベンズアニリド塩酸塩212mgを無色
結晶として得た。
融点:230℃以上 元素分析値（C42H42N4O3F2・HCl・1.5H2Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ Ｆ％ 計算値 67.06 6.16 7.45 4.17 5.05 実験値 67.14 6.15 7.41 4.65 4.84 1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.32−1.9
4（計7H）,2.16（2H,m）,2.41（2H,m）,2.66（1H,m）,
2.91（2H,m）,2.98−3.46（計6H）,4.03（1H,m）,4.52
（1H,m）,4.84（1H,m）,6.77（1H,s）,6.81（1H,m）,7.
01（2H,m）,7.16−7.59（計14H）,10.34（1H,s）,10.53
（1H,m） MS m/z（FAB）:689（M+＋１） （実施例84） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸193mg及び１−メチル−（４−メチルアミノ）ピペリ
ジン0.078mlを用い、実施例11と同様の操作により塩酸
塩とした。これをエタノール−ジエチルエーテルより再
結晶を行ない、（Ｚ）−４′−［［4,4−ジフルオロ−
５−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−４−ピペリジ
ル）カルバモイル］メチレン］−2,3,4,5−テトラヒド
ロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］
−２−フェニルベンズアニリド塩酸塩80mgを無色無定形
固体として得た。1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:2.65−3.5
4（計11H）,2.65（1.2H,br）,2.74（1.8H,br）,2.75
（1.2H,s）,2.91（1.8H,s）,3.94（0.4H,m）,4.49（0.6
H,m）,4.83（1H,m）,6.77−6.90（計2H）,7.02（2H,
m）,7.16−7.62（計14H）,10.19（0.4H,s）,10.30−10.
42（1.6H,m） MS m/z（FAB）:648（M+＋１） （実施例85） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸220mg及び３−アミノキヌクリジン77mlを用い、実施
例11と同様の操作により塩酸塩とした。これをエタノー
ル−ジエチルエーテルより再結晶を行ない、（±）−
（Ｚ）−４′−［［4,4−ジフルオロ−５−［［Ｎ−
（３−キヌクリジニル）カルバモイル］メチレン］−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−
イル］カルボニル］−２−フェニルベンズアニリド塩酸
塩108mgを無色無定形固体として得た。1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.75（1H,
m）,1.89（1H,m）,1.98−2.15（計2H）,2.27−2.70（計
2H）,2.95−3.45（計6H）,3.64（1H,m）,4.18（1H,m）,
4.86（1H,m）,6.58（1H,s）,6.77（1H,m）,7.01（2H,
m）,7.17（1H,m）,7.25−7.60（計13H）,8.70（1H,m）,
10.12（1H,m）,10.31（1H,m） MS m/z（FAB）:647（M+＋１） （実施例86） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−［２−（２
−メチルフェニル）ベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５
−イリデン］酢酸300mgを用い、実施例11と同様の操作
により塩酸塩とした。これをエタノール−ジエチルエー
テルより再結晶を行ない、（Ｚ）−４′−［［4,4−ジ
フルオロ−５−［（４−ジメチルアミノピペリジノ）カ
ルボニル］メチレン］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−２−
（２−メチルフェニル）ベンズアニリド塩酸塩264mgを
無色結晶として得た。
融点:210℃以上1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.38−1.7
8（計2H）,2.06（3H,s）,2.10（2H,m）,2.66（1H,m）,
2.71（6H,s）,2.95−3.22（計2H）,3.43（1H,m）,4.03
（1H,m）,4.51（1H,m）,4.83（1H,m）,6.78（1H,s）,6.
80（1H,m）,6.99（2H,m）,7.06−7.41（計9H）,7.43−
7.62（計4H）,10.23（1H,s）,10.66（1H,m） MS（FAB）:663（M+＋１） （実施例87） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−［２−（２
−メチルフェニル）ベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５
−イリデン］酢酸230mg及び４−ジメチルアミノピペリ
ジン0.083mlを用い、実施例11と同様の方法により塩酸
塩とした。これをエタノール−ジイソプロピルエーテル
より再結晶を行ない、（Ｚ）−４′−［［4,4−ジフル
オロ−５−［［（４−ジメチルアミノピペリジノ）カル
ボニル］メチレン］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１
−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−２−メチ
ルベンズアニリド塩酸塩187mgを無色結晶として得た。
融点:204−206℃ 元素分析値（C34H36N4O3F2・HCl・2H2Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ Ｆ％ 計算値 61.95 6.27 8.50 5.38 5.76 実験値 61.99 6.34 8.21 5.40 5.68 1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.40−1.8
0（計2H）,2.09（2H,m）,2.42（2H,m）,2.67（1H,m）,
2.71（6H,s）,2.98−3.21（計2H）,4.06（1H,d）,4.53
（1H,d）,4.89（1H,m）,6.81（1H,s）,6.85（1H,d）,7.
09（2H,d）,7.20（1H,t）,7.25−7.44（計5H）,7.52（1
H,d）,7.58（2H,d）,1039（1H,s）,10.72（1H,M） MS m/z（EI）:587（M+＋１） （実施例88） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−［２−（２
−メチルフェニル）ベンゾイル］アミノ］ベンゾイル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５
−イリデン］酢酸230mg及び４−ピペリジノピペリジン9
7.5mlを用い、実施例11と同様の方法により塩酸塩とし
た。これをエタノール−酢酸エチル−ジエチルエーテル
より再結晶を行ない、（Ｚ）−４′−［［4,4−ジフル
オロ−５−［［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニ
ル］メチレン−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベン
ズアゼピン−１−イル］カルボニル］−２−メチルベン
ズアニリド塩酸塩166mgを無色結晶として得た。
融点:194−196℃ 元素分析値（C37H40N4O3F2・HCl・1.8H2O） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ Ｆ％ 計算値 63.89 6.46 8.05 5.10 5.46 実験値 63.82 6.53 7.87 5.26 5.37 1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.32−1.9
4（計7H）,2.15（2H,m）,2.34（3H,s）,2.43（2H,m）,
2.67（1H,m）,2.92（2H,m）,3.02−3.49（計6H）,4.05
（1H,m）,4.53（1H,m）,4.87（1H,m）,6.80（1H,s）,6.
85（1H,m）,7.09（2H,m）7.20（1H,m）,7.25−7.34（計
3H）,7.35（1H,d）,7.42（1H,d）,7.52（1H,d）,7.58
（2H,d）,10.39（2H,m） MS m/z（FAB）:627（M+＋１） （実施例89） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−メト
キシベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸300mgを用い、実施例11と同様の方法により塩酸塩と
した。これをエタノール−ジイソプロピルエーテルより
再結晶を行ない、（Ｚ）−４′−［［4,4−ジフルオロ
−５−［［（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニ
ル］メチレン］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベ
ンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−２−メトキシ
ベンズアニリド塩酸塩270mgを無色無定形固体として得
た。1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.42−1.7
8（計2H）,2.08（2H,m）,2.42（2H,m）,2.67（1H,m）,
2.72（6H,s）,2.99−3.22（計2H）,3.43（1H,m）,3.85
（3H,s）,4.04（1H,m）,4.52（1H,m）,4.83（1H,m）,6.
79（1H,s）,6.83（1H,m）,7.02−7.21（計5H）,7.31（1
H,t）,7.44−7.62（計5H）,10.19（1H,s）,10.56（1H,
m） MS（FAB）:603（M+＋１） （実施例90） （Ｚ）−［１−［４−（２−エトキシベンゾイル）ア
ミノ］ベンゾイル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸
300mgを用い、実施例11と同様の方法により塩酸塩とし
た。これをエタノール−ジエチルエーテルより再結晶を
行ない、（Ｚ）−４′−［［4,4−ジフルオロ−５−
［［（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニル］メ
チレン］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズア
ゼピン−１−イル］カルボニル］−２−エトキシベンズ
アニリド塩酸塩199mgを無色無定形固体として得た。
融点:181−186℃1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.35（3H,
s）,1.40−1.80（計2H）,2.09（2H,m）,2.47（2H,m）,
2.68（1H,m）,2.70（3H,s）,2.71（3H,s）,2.95−3.54
（計3H）,4.06（1H,m）,4.15（2H,q）,4.53（1H,m）,4.
86（1H,m）,6.81（1H,s）6.84（1H,m）,7.02−7.21（計
4H）,7.31（1H,t）,7.44−7.62（計4H）,10.20（1H,
s）,10.76（1H,m） MS（FAB）:617（M+＋１） （実施例91） （Ｚ）−［１−［４−（２−エトキシベンゾイル）ア
ミノ］ベンゾイル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸
300mgを用い、実施例11と同様の方法により塩酸塩とし
た。これをエタノール−ジエチルエーテルより再結晶を
行ない、（Ｚ）−４′−［［4,4−ジフルオロ−５−
［［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］
メチレン］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズ
アゼピン−１−イル］カルボニル−２−エトキシベンズ
アニリド塩酸塩157mgを無色無定形固体として得た。
融点:140−144℃1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.36（3H,
s）,2.29−2.80（計2H）,2.80（6H,s）,2.98−3.24（計
3H）,3.53（2H,m）,4.15（2H,q）,4.89（1H,m）,6.56
（1H,s）,6.80（1H,m）,7.027.21（計5H）,7.29（1H,
t）,7.37（1H,d）,7.48（1H,t）,7.55（2H,d）,7.63（1
H,d）,8.69（1H,t）,10.19（1H,s）,10.61（1H,m） MS（FAB）:577（M+＋１） （実施例92） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−イソ
プロポキシベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデ
ン］酢酸メチル240mgを用い、実施例11と同様の方法に
より塩酸塩とした。これをエタノール−ジイソプロピル
エーテルより再結晶を行ない、（Ｚ）−４′−［［4,4
−ジフルオロ−５−［［（４−ジメチルアミノピペリジ
ノ）カルボニル］メチレン］−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−
２−イソプロポキシベンズアニリド塩酸塩191mgを無色
無定形固体として得た。1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.31（6H,
d）,1.40−1.80（計2H）,2.08（2H,m）,2.42（2H,m）,
2.67（1H,m）,2.72（6H,s）,2.99−3.22（計2H）,3.43
（1H,m）,3.85（3H,s）,4.04（1H,m）,4.53（1H,m）,4.
73（1H,m）,4.86（1H,m）,6.81（1H,s）,6.84（1H,m）,
6.98−7.36（計5H）,7.31（1H,m）,7.42−7.70（計5
H）,10.19（1H,s）,10.77（1H,m） MS（FAB）:631（M+＋１） （実施例93） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−イソ
プロポキシベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデ
ン］酢酸240mgを用い、実施例11と同様の操作により塩
酸塩とした。これをエタノール−ジイソプロピルエーテ
ルより再結晶を行ない、（Ｚ）−４′−［［4,4−ジフ
ルオロ−５−［［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カ
ルバモイル］メチレン］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−２−
イソプロポキシベンズアニリド塩酸塩157mgを無色無定
形固体として得た。1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.32（6H,
d）,2.24−2.80（計2H）,2.80（3H,s）,2.81（3H,s）,
2.95−3.24（計3H）,3.52（2H,m）,4.73（1H,m）,4.91
（1H,m）,6.58（1H,s）,6.80（1H,m）,7.01−7.41（計7
H）,7.42−7.58（計3H）,7.65（1H,d）,8.66（1H,t）,1
0.18（1H,s）,10.36（1H,m） MS（FAB）:591（M+＋１） （実施例94） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（３−メト
キシベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸300mg及び４−ジメチルアミノピペリジン0.134mlを用
い、実施例11と同様の方法により塩酸塩とした。これを
エタノール−ジイソプロパノール−ジイソプロピルエー
テルより再結晶を行ない、（Ｚ）−４′−［［4,4−ジ
フルオロ−５−［［（４−ジメチルアミノピペリジノ）
カルボニル］メチレン］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−３−
メトキシベンズアニリド塩酸塩270mgを得た。
融点:178−182℃1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.38−1.8
0（計2H）,2.10（2H,m）,2.43（2H,m）,2.68（1H,m）,
2.71（6H,s）,2.98−3.23（計2H）,3.44（1H,m）,3.88
（3H,s）,4.06（1H,m）,4.53（1H,m）,4.88（1H,m）,6.
80（1H,s）,6.84（1H,m）,7.06−7.24（計4H）,7.31（1
H,t）,7.38−7.56（計4H）,7.63（2H,m）,10.33（1H,
s）,10.81（1H,m） MS（FAB）:603（M+＋１） （実施例95） （Ｚ）−［１−［４−（２−クロロベンゾイル）アミ
ノ］ベンゾイル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸78
8mg及び４−ジメチルアミノピペリジン0.134mlを用い、
実施例11と同様の方法により塩酸塩とし、エタノール−
ジエチルエーテルから結晶化して、（Ｚ）−２−クロロ
−４′−［［4,4−ジフルオロ−５−［［（４−ジメチ
ルアミノピペリジノ）カルボニル］メチレン］−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イ
ル］カルボニル］ベンズアニリド塩酸塩172mgを得た。
融点:181−186℃1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.40−1.8
0（計2H）,2.09（2H,m）,2.43（2H,m）,2.67（1H,m）,
2.71（6H,s）,2.95−3.22（計2H）,3.43（1H,m）,4.06
（1H,m）,4.53（1H,m）,4.87（1H,m）,6.82（1H,s）,6.
85（1H,m）,7.10（2H,m）,7.20（1H,t）,7.31（1H,t）,
7.41−7.63（計7H）,10.61（1H,m） MS（FAB）:607,609（M+＋１） （実施例96） （Ｚ）−［１−［４−（３−クロロベンゾイル）アミ
ノ］ベンゾイル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸30
0mg及び４−ジメチルアミノピペリジン0.134mlを用い、
実施例11と同様の方法により塩酸塩とし、イソプロパノ
ール−ジエチルエーテルから結晶化して、（Ｚ）−３−
クロロ−４′−［［4,4−ジフルオロ−５−［［（４−
ジメチルアミノピペリジノ）カルボニル］メチレン］−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１
−イル］カルボニル］ベンズアニリド塩酸塩140mgを無
色無定形固体として得た。1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.40−1.8
0（計2H）,2.08（2H,m）,2.43（2H,m）,2.67（1H,m）,
2.73（3H,s）,2.74（3H,s）,3.02−3.22（計2H）,3.44
（1H,m）,4.06（1H,m）,4.54（1H,m）,4.87（1H,m）,6.
80（1H,s）,6.84（1H,m）,7.06−7.22（計3H）,7.31（1
H,t）,7.48−7.69（計5H）,7.86（1H,d）,7.95（1H,
s）,10.22（1H,m）,10.43（1H,s） MS（FAB）:607,609（M+＋１） （実施例97） （Ｚ）−4,4−ジフルオロ−［１−［４−（２−ニト
ロベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸
350mgを用い、実施例11と同様の方法により塩酸塩と
し、エタノール−ジエチルエーテルから結晶化して、
（Ｚ）−４′−［［4,4−ジフルオロ−５−［［（４−
ジメチルアミノピペリジノ）カルボニル］メチレン］−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１
−イル］カルボニル］−２−ニトロベンズアニリド塩酸
塩188mgを無色無定形固体として得た。1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.40−1.8
0（計2H）,2.10（2H,m）,2.43（2H,m）,2.67（1H,m）,
2.70（3H,s）,2.71（3H,s）,3.02−3.24（計2H）,3.40
（1H,m）,4.05（2H,m）,4.53（1H,m）,4.88（1H,m）,6.
83（1H,s）,6.86（1H,m）,7.11（2H,m）,7.22（1H,m）,
7.32（1H,t）,7.52（2H,m）,7.74−7.78（計2H）,7.86
（1H,t）,8.14（1H,dd）,10.76（1H,m）,10.80（1H,s） MS（FAB）:618（M+＋１） （実施例98） （Ｚ）−［１−［４−（２−アミノベンゾイル）アミ
ノ］ベンゾイル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸34
0mgを用い、実施例11と同様の方法により（Ｚ）−２−
アミノ−４′−［［４−ジフルオロ−５−［［（４−ジ
メチルアミノピペリジノ）カルボニル］メチレン］−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−
イル］カルボニル］ベンズアニリド372mgを得た。1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.39−1.5
7（計2H）,1.86（2H,m）,2.29（6H,s）,2.10−2.80（計
4H）,3.00−3.42（計2H）,3.97（1H,m）,5.01（1H,m）,
5.47（1H,s）,6.32（1H,s）,6.66−6.77（計3H）,7.06
−7.70（計5H）,7.35−7.50（計4H）,8.01（1H,m） MS（FAB）:588（M+＋１） （実施例99） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−［２−（2,5
−ジメチルピロール−１−イル）ベンゾイル］アミノ］
ベンゾイル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズ
アゼピン−５−イリデン］酢酸380mgを用い、実施例11
と同様の方法により（Ｚ）−４′−［［4,4−ジフルオ
ロ−５−［［（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボ
ニル］メチレン］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−
ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−２−（2,5
−ジメチルピロール−１−イル）ベンズアニリド309mg
を得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:1.42−1.59
（計2H）,1.91（2H,m）,2.18−2.80（計2H）,2.29（6H,
s）,2.39（1H,m）,2.74（1H,m）,3.97（1H,m）,4.62（1
H,m）,6.08（1H,s）,6.34（1H,s）,6.70（2H,m）,7.06
−7.18（計4H）,7.22（1H,t）,7.38（1H,d）,7.55−7.6
6（計2H）,8.35（1H,dd） MS（FAB）:666（M+＋１） （実施例100） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−［２−（1H
−1,2,4−トリアゾール−１−イル）ベンゾイル］アミ
ノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベ
ンズアゼピン−５−イリデン］酢酸300mg及び４−ジメ
チルアミノピペリジン0.156mlを用い、実施例11と同様
の方法により塩酸塩とし、エタノール−ジエチルエーテ
ルから結晶化して、（Ｚ）−４′−［［4,4−ジフルオ
ロ−５−［［（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボ
ニル］メチレン］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−
ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−２−（1H−
1,2,4−トリアゾール−１−イル）ベンズアニリド塩酸
塩243mgを得た。
融点:190−193℃1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.38−1.8
0（計2H）,2.09（2H,m）,2.42（2H,m）,2.67（1H,m）,
2.70（3H,s）,2.71（3H,s）,2.96−3.21（計2H）,3.44
（1H,m）,4.04（1H,m）,4.52（1H,m）,4.86（1H,m）,6.
75（1H,s）,6.83（1H,m）,7.05（2H,m）,7.20（1H,t）,
7.29（1H,t）,7.42（2H,m）,7.51（1H,d）,7.59−7.74
（計4H）,8.07（1H,s）,8.90（1H,s）,10.51（1H,s）,1
0.81（1H,m） MS（FAB）:640（M+＋１） （実施例101） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−［２−（1H
−1,2,4−トリアゾール−１−イル）ベンゾイル］アミ
ノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベ
ンズアゼピン−５−イリデン］酢酸300mg及びメチルア
ミン塩酸塩115mgを用い、実施例11と同様の方法により
反応を行ない、エタノール−ジエチルエーテルから結晶
化して、（Ｚ）−４′−［［4,4−ジフルオロ−５−
（Ｎ−メチルカルバモイルメチレン）−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボ
ニル］−２−（1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）
ベンズアニリド190mgを得た。
融点:210℃以上1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:2.41（1H,
m）,2.94and2.95（計3H each s）,2.96（1H,m）,3.23
（1H,m）,4.96（1H,m）,6.36（1H,s）,6.57（1H,d）,6.
70（2H,m）,7.00−7.16（計4H）,7.22−7.32（計2H）,
7.35−7.70（計4H）,8.02（1H,s）,8.31（1H,s）,9.78
（1H,m） MS（FAB）:543（M+＋１） （実施例102） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−［２−（1H
−イミダゾール−１−イル）ベンゾイル］アミノ］ベン
ゾイル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼ
ピン−５−イリデン］酢酸100mg及びイソプロピルアミ
ン56mgを用い、実施例11と同様の方法により（Ｚ）−
４′−［［4,4−ジフルオロ−５−（Ｎ−イソプロピル
カルバモイルメチレン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−２−
（1H−イミダゾール−１−イル）ベンズアニリド233mg
を得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:1.22（6H,
d）,2.15−2.70（計2H）,3.29（1H,m）,4.17（1H,m）,
4.80（1H,m）,6.01（1H,m）,6.30（1H,s）,6.66（1H,
m）,7.00−7.38（計10H）,7.40−7.62（計3H）,7.69（1
H,s）,7.79（1H,d） MS（FAB）:570（M+＋１） （実施例103） （Ｚ）−［１−［４−［２−（２−エチル−1H−イミ
ダゾール−１−イル）ベンゾイルアミノ］ベンゾイル］
−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−
ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸1.0g及びアンモニ
ア水5mlを用い、実施例11と同様の方法により（Ｚ）−
４′−［（５−カルバモイルメチレン−4,4−ジフルオ
ロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン
−１−イル］カルボニル］−２−（２−エチル−1H−イ
ミダゾール−１−イル）ベンズアニリド683mgを得た。
融点:290℃以上 元素分析値（C31H27N5O3F2・0.3H2O） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ 計算値 66.37 4.96 12.48 6.77 実験値 66.35 4.97 12.53 6.70 1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.04（3H,
t）,2.40（2H,q）,3.06（1H,br）,4.87（1H,br）,6.48
（1H,s）,10.39（1H,d） MS（FAB）:556（M+＋１） （実施例104） （Ｚ）−［１−［４−［２−（２−エチル−1H−イミ
ダゾール−１−イル）ベンゾイルアミノ］ベンゾイル］
−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−
ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸0.5g及び40％メチ
ルアミン水溶液を用い、実施例11と同様の方法により
（Ｚ）−２−（２−エチル−1H−イミダゾール−１−イ
ル）−４′−［［4,4−ジフルオロ−５−［（Ｎ−メチ
ルカルバモイル）メチレン］−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］ベ
ンズアニリド425mgを得た。
融点:290℃以上 元素分析値（C32H29N5O3F2） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ 計算値 67.48 5.13 12.30 6.67 実験値 67.19 5.30 12.32 6.61 1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.04（3H,
s）,2.38（2H,q）,2.65（1H,br）,3.04（1H,br）,4.88
（1H,br）,6.50（1H,s）,8.20（1H,m）,10.38（1H,s） MS（FAB）:570（M+＋１） （実施例105） （Ｚ）−［１−［４−［２−（２−エチル−1H−イミ
ダゾール−１−イル）ベンゾイルアミノ］ベンゾイル］
−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−
ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸0.5g及びシクロプ
ロピルアミン0.074mlを用い、実施例11と同様の方法に
より（Ｚ）−４′−［［５−［（Ｎ−シクロプロピルカ
ルバモイル）メチレン］−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル］カ
ルボニル］−２−（２−エチル−1H−イミダゾール−１
−イル）ベンズアニリド325mgを得た。
融点:260℃以上 元素分析値（C34H31N5O3F2） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ 計算値 68.56 5.25 11.76 6.38 実験値 68.48 5.35 11.80 6.35 1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:0.46（2H,
m）,0.67（2H,m）,1.04（3H,t）,2.40（2H,q）,3.04（1
H,br）,4.87（1H,br）,6.48（1H,s）,8.35（1H,d）,10.
38（1H,s） MS（FAB）:570（M+＋１） （実施例106） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−メチ
ルフェニル）アセチルアミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデ
ン］酢酸280mg及び４−ジメチルアミノピペリジン0.152
mlを用い、実施例11と同様の方法により塩酸塩とし、エ
タノール−ジエチルエーテルから結晶化して、（Ｚ）−
Ｎ−［４′−［［4,4−ジフルオロ−５−［［（４−ジ
メチルアミノピペリジノ）カルボニル］メチレン］−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−
イル］カルボニル］フェニル−２−メトキシフェニルア
セタミド塩酸塩173mgを得た。
融点:186−191℃1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.39−1.7
7（計2H）,2.07（2H,m）,2.26（3H,s）,2.41（1H,m）,
2.66（1H,m）,2.70（3H,s）,2.72（3H,s）,2.97−3.21
（計2H）,3.42（1H,m）,3.66（2H,s）,4.04（1H,m）,4.
52（1H,m）,4.87（1H,m）,6.76（1H,s）,6.80（1H,s）,
7.04（2H,m）,7.08−7.25（計5H）,7.28（1H,t）,7.44
（2H,m）,7.50（1H,m）,10.33（1H,s）,10.48（1H,m） MS（FAB）:601（M+＋１） （実施例107） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−メト
キシフェニル）アセチルアミノ］ベンゾイル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデ
ン］酢酸280mg及び４−ジメチルアミノピペリジン0.152
mlを用い、実施例11と同様の方法により塩酸塩とし、エ
タノール−ジエチルエーテルから結晶化して、（Ｚ）−
４′−［［4,4−ジフルオロ−５−［［（４−ジメチル
アミノピペリジノ）カルボニル］メチレン］−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル］
カルボニル］−３−メチルピロール−２−カルボキサミ
ド塩酸塩230mgを得た。
融点:183−188℃1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.40−1.8
0（計2H）,2.09（2H,m）,2.41（2H,m）,2.66（1H,m）,
2.70（6H,s）,2.98−3.21（計2H）,3.43（1H,m）,3.60
（2H,s）,3.73（3H,s）,4.05（1H,m）,4.52（1H,m）,4.
87（1H,m）,6.77（1H,s）,6.81（1H,m）,6.88（1H,t）,
6.96（1H,d）,7.03（2H,m）,7.13−7.32（計5H）,7.42
−7.51（計3H）,10.21（1H,s）,10.73（1H,m） MS（FAB）:617（M+＋１） （実施例108） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−トリ
フルオロメチルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イ
リデン］酢酸300mg及び４−ジメチルアミノピペリジン
0.124mlを用い、実施例11と同様の方法により塩酸塩と
しイソプロパノール−ジイソプロピルエーテルから結晶
化して、（Ｚ）−４′−［［4,4−ジフルオロ−５−
［［（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニル］メ
チレン］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズア
ゼピン−１−イル］カルボニル］−２−トリフルオロメ
チルベンズアニリド塩酸塩270mgを無色無定形固体とし
て得た。1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.40−1.8
5（計2H）,2.10（2H,m）,2.43（2H,m）,2.66（1H,m）,
2.70（6H,s）,2.95−3.22（計2H）,3.43（1H,m）,4.06
（1H,m）,4.53（1H,m）,4.88（1H,m）,6.82（1H,s）,6.
86（1H,m）,7.11（2H,m）,7.21（1H,t）,7.32（1H,t）,
7.53（3H,m）,7.66−7.80（計3H）,7.83（1H,d）,10.68
（1H,s）,10.85（1H,m） MS（FAB）:641（M+＋１） （実施例109） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（１−ナフ
チルカルボニル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸260mg及び４−ジメチルアミノピペリジン0.112mlを用
い、実施例11と同様の方法により塩酸塩としエタノール
−エーテルから再結晶して、（Ｚ）−Ｎ−［４′−
［［4,4−ジフルオロ−５−［［（４−ジメチルアミノ
ピペリジノ）カルボニル］メチレン］−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボ
ニル］フェニルナフタレン−１−カルボキサミド塩酸塩
180mgを得た。
融点:196−201℃1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.36−1.8
1（計2H）,2.10（2H,m）,2.44（2H,m）,2.68（1H,m）,
2.71（6H,s）,3.04−3.22（計2H）,3.44（1H,m）,4.07
（1H,s）,4.54（1H,m）,4.89（1H,m）,6.83（1H,s）,6.
88（1H,m）,7.13（2H,m）,7.22（1H,t）,7.33（1H,t）,
7.50−7.76（計7H）,8.00−8.16（計3H）,10.68（1H,
s）,10.76（1H,m） MS（FAB）:623（M+＋１） （実施例110） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（１−メチ
ルピロリル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸30
0mg及び４−ジメチルアミノピペリジン0.142mlを用い、
実施例11と同様の方法により塩酸塩とし、エタノール−
ジエチルエーテルから結晶化して、（Ｚ）−Ｎ−［４−
［［4,4−ジフルオロ−５−［［（４−ジメチルアミノ
ピペリジノ）カルボニル］メチレン］−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボ
ニル］フェニル］−１−メチルピロール−２−カルボキ
サミド塩酸塩233mgを得た。
融点:195−198℃1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.40−1.8
0（計2H）,2.42（2H,m）,2.67（1H,m）,2.72（6H,s）,
2.96−3.23（計2H）,3.43（1H,m）,3.83（3H,s）,4.06
（1H,m）,4.53（1H,m）,4.87（1H,m）,6.07（1H,t）,6.
79（1H,s）,6.83（1H,m）,7.00（2H,d）,7.06（2H,m）,
7.18（1H,t）,7.30（1H,t）,7.51（1H,d）,7.55（2H,
m）,9.82（1H,s）,10.42（1H,m） MS（FAB）:576（M+＋１） （実施例111） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−２−（３−
メチル−２−チエニル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデ
ン］酢酸300mg及び４−ジメチルアミノピペリジン0.137
mlを用い、実施例11と同様の方法により塩酸塩とし、エ
タノール−ジエチルエーテルから結晶化して、（Ｚ）−
Ｎ−［４−［［4,4−ジフルオロ−５−［［（４−ジメ
チルアミノピペリジノ）カルボニル］メチレン］−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イ
ル］カルボニル］フェニル］−３−メチルチオフェン−
２−カルボキサミド塩酸塩237mgを無色無定形固体とし
て得た。1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.38−1.7
9（計2H）,2.10（2H,m）,2.40（3H,s）,2.42（2H,m）,
2.68（1H,m）,2.70（3H,s）,2.71（3H,s）,2.98−3.23
（計2H）,3.43（1H,m）,4.06（1H,m）,4.53（1H,m）,4.
87（1H,m）,6.80（1H,s）,6.85（1H,m）,7.01（1H,s）,
7.08（2H,m）,7,19（1H,t）,7.31（1H,t）,7.53（3H,
m）,7.66（1H,d）,10.07（1H,s）,10.81（1H,m） MS（FAB）:593（M+＋１） （実施例112） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（３−メチ
ル−２−チエニル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］
酢酸メチル250mg及びメチルアミン塩酸塩175mgを用い、
反応中析出する結晶を濾取し、水及びジクロルメタンで
洗浄し（Ｚ）−Ｎ−［４−［［4,4−ジフルオロ−５−
（Ｎ−メチルカルバモイルメチレン）−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボ
ニル］フェニル］−３−メチルチオフェン−２−カルボ
キサミド塩酸塩113mgを得た。
融点:277−279℃1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:2.37（1H,
m）,2.46（3H,s）,2.66（3H,d）,2.75（1H,m）,3.07（1
H,m）,4.89（1H,m）,6.48（1H,s）,6.76（1H,m）,7.01
（1H,d）,7.05−7.20（計3H）,7.27（1H,t）,7.34（1H,
d）,7.50（2H,d）,7.66（1H,d）,8.24（1H,s）,10.00
（1H,s） MS（FAB）:496（M+＋１） （実施例113） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（３−メチ
ル−２−フリル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸320mg及び４−ジメチルアミノピペリジン0.188mlを用
い、実施例11と同様の方法により塩酸塩へと変換後、エ
タノールから再結晶し、（Ｚ）−Ｎ−［４−［［4,4−
ジフルオロ−５−［［（４−ジメチルアミノピペリジ
ノ）カルボニル］メチレン］−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］フ
ェニル］−３−メチル−２−フランカルボキサミド塩酸
塩176mgを得た。
融点:170−174℃1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.42−1.8
2（計2H）,2.10（2H,m）,2.42（2H,m）,2.67（1H,m）,
2.70（3H,d）,2.98−3.30（計2H）,3.44（1H,m）,4.06
（1H,m）,4.53（1H,m）,4.87（1H,m）,6.58（1H,d）,6.
79（1H,s）,6.84（1H,m）,7.07（2H,m）,7.18（1H,t）,
7.28（1H,t）,7.52（2H,d）,7.55（2H,d）,7.78（1H,
d）,10.13（1H,s）,11.00（1H,m） MS（FAB）:577（M+＋１） （実施例114） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（2,3−ジメ
トキシベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］
酢酸300mg及び４−ジメチルアミノピペリジン0.158mlを
用い、実施例11と同様の方法により塩酸塩を得た。これ
をイソプロパノール−ジイソプロピルエーテルから結晶
化して、（Ｚ）−４′−［［4,4−ジフルオロ−５−
［［（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニル］メ
チレン］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズア
ゼピン−１−イル］カルボニル］−2,3−ジメトキシフ
ェニルベンズアニリド塩酸塩252mgを無色無定形固体と
して得た。1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.40−1.8
0（計2H）,2.09（2H,m）,2.42（2H,m）,2.67（1H,m）,
2.71（3H,s）,2.73（3H,s）,3.00−3.22（計2H）,3.44
（1H,m）,3.76（3H,s）,3.84（3H,s）,4.06（1H,m）,4.
53（1H,m）,4.87（1H,m）,6.81（1H,s）,6.85（1H,m）,
7.04−7.23（計6H）,7.31（1H,t）,7.51−7.60（計3
H）,10.33（1H,s）,10.48（1H,m） MS（FAB）:633（M+＋１） （実施例115） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（2,3−ジメ
トキシベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］
酢酸280mg及びメチルアミン塩酸塩181mgを用い、実施例
11と同様の方法により得た生成物をエタノールより結晶
化して、（Ｚ）−４′−［［4,4−ジフルオロ−５−
（Ｎ−メチルカルバモイルメチレン）−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボ
ニル］−2,3−ジメトキシフェニルベンズアニリド215mg
を得た。
融点:242−243℃1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:2.36（1H,
m）,2.66（3H,d）,3.06（1H,m）,3.76（3H,s）,3.84（3
H,s）,4.90（1H,m）,6.50（1H,s）,6.78（1H,m）,7.03
−7.21（計6H）,7.27（1H,t）,7.35（1H,d）,7.54（2H,
d）,8.25（1H,m）,10.30（1H,s） MS（FAB）:536（M+＋１） （実施例116） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（2,6−ジメ
トキシベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］
酢酸250mg及び４−ジメチルアミノピペリジン0.131mlを
用い、実施例11と同様の方法により塩酸塩を得た。これ
をエタノール−ジイソプロピルエーテルから結晶化し
て、（Ｚ）−４′−［［4,4−ジフルオロ−５−
［［（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニル］メ
チレン］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズア
ゼピン−１−イル］カルボニル］−2,6−ジメトキシフ
ェニルベンズアニリド塩酸塩181mgを無色無定形固体と
して得た。1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.40−1.8
0（計2H）,2.10（2H,m）,2.42（2H,m）,2.68（1H,m）,
2.70（3H,s）,2.71（3H,s）,2.95−3.23（計2H）,3.45
（1H,m）,3.73（6H,s）,4.05（1H,m）,4.53（1H,m）,4.
87（1H,m）,6.71（2H,d）,6.80（1H,s）,6.84（1H,m）,
7.06（1H,m）,7.21（1H,m）,7.36−7.38（計2H）,7.53
（3H,m）,10.31（1H,s）,10.83（1H,m） MS（FAB）:633（M+＋１） （実施例117） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（１−フェ
ニルシクロペンチルカルボニル）アミノ］ベンゾイル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５
−イリデン］酢酸280mg及び４−ジメチルアミノピペリ
ジン0.145mlを用い、実施例11と同様の方法により塩酸
塩を得た。これをエタノール−ジエチルエーテルから結
晶化して、（Ｚ）−Ｎ−［４−［［4,4−ジフルオロ−
５−［［（４−ジメチルアミノピペリジノ）カルボニ
ル］メチレン］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベ
ンズアゼピン−１−イル］カルボニル］フェニル−１−
フェニルシクロペンタンカルボキサミド塩酸塩280mgを
得た。
融点:210℃以上1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.40−1.7
4（計6H）,1.88（2H,m）,2.09（2H,m）,2.39（1H,m）,
2.59（2H,m）,2.66（1H,m）,2.70（6H,s）,2.99−3.23
（計2H）,3.42（1H,m）,4.02（1H,m）,4.52（1H,m）,4.
83（1H,m）,6.74（1H,s）,6.79（1H,m）,7.00（2H,m）,
7.12−7.46（計9H）,7.49（1H,d）,9.25（1H,s）,10.76
（1H,m） MS（FAB）:641（M+＋１） （実施例118） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（１−フェ
ニルシクロペンチルカルボニル）アミノ］ベンゾイル−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５
−イリデン］酢酸318mg及びメチルアミン塩酸塩202mgを
用い、実施例11と同様の方法により得た生成物をエタノ
ール−ジエチルエーテルより結晶化して、（Ｚ）−Ｎ−
［４−［［4,4−ジフルオロ−５−（Ｎ−メチルカルバ
モイルメチレン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−
ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］フェニル−１
−フェニルシクロペンタンカルボキサミド145mgを得
た。
融点:228−230℃1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.50−1.7
0（計4H）,1.89（2H,m）,2.33（1H,m）,2.56（2H,m）,
2.65（3H,d）,2.70（1H,m）,3.04（1H,m）,4.87（1H,
m）,6.44（1H,s）,6.71（1H,m）,7.01（2H,m）,7.10（1
H,t）,7.20−7.45（計9H）,8.22（1H,m）,9.18（1H,s） MS（FAB）:536（M+＋１） （実施例119） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−ピペ
リジノベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］
酢酸300mg及び４−ジメチルアミノピペリジン106mgを用
い、実施例11と同様の方法により塩酸塩とし、イソプロ
パノール−ジエチルエーテル（Ｚ）−４′−［［4,4−
ジフルオロ−５−［（４−ジメチルアミノピペリジノ）
カルボニル］メチレン］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−３−
メチルピロール−２−カルボキサミド塩酸塩250mgを得
た。
融点:175−180℃1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.40−1.8
0（計8H）,2.12（2H,m）,2.43（2H,m）,2.65（1H,m）,
2.69（6H,br）,2.85−3.33（計6H）,3.45（1H,m）,4.07
（1H,m）,4.53（1H,m）,4.88（1H,m）,6.82（1H,s）,6.
85（1H,m）,7.07−7.20（計3H）,7.24−7.41（計2H）,
7.44−7.75（計5H）,7.90（1H,m）,11.10（1H,m）,11.5
3（1H,m） MS（FAB）:656（M+） （実施例120） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（2,6−ジメ
チルピロール−１−イル）ベンゾイル］−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］
酢酸240mg及びイソプロピルアミン128mgを用い、実施例
11と同様の方法により（Ｚ）−４′−［［4,4−ジフル
オロ−５−（Ｎ−イソプロピルカルバモイル）カルボニ
ルメチレン−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズ
アゼピン−１−イル］カルボニル］−２−（2,5−ジメ
チルピロール−１−イル）ベンズアニリド184mgを得
た。
元素分析値（C27H23N3O3F2） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ 計算値 65.98 4.72 8.55 7.73 実験値 65.73 4.74 8.42 7.73 1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:1.24（6H,
d）,1.95（6H,s）,2.23−2.72（計2H）,3.31（1H,m）,
4.21（1H,m）,4.83（1H,m）,5.01（1H,m）,5.76（1H,
m）,6.08（2H,s）,6.34（1H,m）,6.68（1H,m）,6.71（1
H,s）,7.04−7.19（計5H）,7.23（1H,t）,7.37（1H,
d）,7.62（2H,m）,8.34（1H,dd） MS（FAB）:596（M+＋１） （実施例121） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸539mg及びアンモニア水0.3mlを用い、実施例11と同様
の方法により反応操作を行なった。反応中に析出した結
晶を水およびジエチルエーテルにて洗浄を行ない、
（Ｚ）−４′−［（５−カルバモイルメチレン−4,4−
ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズ
アゼピン−１−イル）カルボニル］−２−フェニルベン
ズアニリド493mgを得た。
元素分析値（C32H25N3O3F2・0.1H2O） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ 計算値 71.23 5.04 7.79 7.04 実験値 71.12 4.92 7.68 6.89 1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:2.37（1H,b
r）,2.64（1H,br）,3.06（1H,br）,4.87（1H,br）,6.46
（1H,s）,6.75（1H,d）,7.78（1H,s）,10.30（1H,s） MS m/z（FAB）:538（M+＋１） （実施例122） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸500mg及びメチルアミン塩酸塩126mgを用い、実施例11
と同様の方法により反応操作を行なった。反応中に析出
した結晶を水およびジクロルメタンにて洗浄を行ない、
（Ｚ）−４′−［［4,4−ジフルオロ−５−（Ｎ−メチ
ルカルバモイルメチレン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1
H−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−２
−フェニルベンズアニリド228mgを得た。
融点:265−268℃1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:2.37（1H,
m）,2.66（3H,d）,2.72（1H,m）,3.06（1H,m）,4.87（1
H,m）,5.76（1H,s）,6.47（1H,s）,6.75（1H,m）,7.02
（2H,m）,7.14（1H,t）,7.23−7.60（計13H）,8.22（1
H,m）,10.29（1H,s） MS m/z（FAB）:552（M+＋１） （実施例123） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸500mg及びエチルアミン塩酸塩151mgを用い、実施例11
と同様の方法により反応操作を行なった。得られた化合
物をエタノールより結晶化を行ない、（Ｚ）−４′−
［［５−（Ｎ−エチルカルバモイルメチレン）−4,4−
ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズ
アゼピン−１−イル］カルボニル］−２−フェニルベン
ズアニリド421mgを得た。
融点:264−266℃ 元素分析値（C34H29N3O3F2・0.6H2O） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ 計算値 70.85 5.28 7.29 6.59 実験値 70.76 5.20 7.26 6.49 1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.06（3H,
t）,2.35（1H,m）,2.67（1H,m）,3.15（2H,m）,4.88（1
H,m）,6.47（1H,s）,6.74（1H,m）,7.02（2H,m）,7.14
（1H,t）,7.24−7.58（計13H）,8.27（1H,m）,10.28（1
H,s） MS m/z（FAB）:566（M+＋１） （実施例124） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸500mg及びプロピルアミン110mgを用い、実施例11と同
様の方法により反応操作を行なった。得られた化合物を
クロロホルム−ヘキサンより結晶化を行ない、（Ｚ）−
４′−［［4,4−ジフルオロ−５−（Ｎ−プロピルカル
バモイルメチレン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１
−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−２−フェ
ニルベンズアニリド400mgを得た。
融点:255−257℃1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:0.87（3H,
t）,1.42（2H,m）,2.36（1H,m）,2.67（1H,m）,3.09（3
H,m）,4.88（1H,m）,6.48（1H,s）,6.74（1H,m）,7.02
（2H,m）,7.14（1H,t）,7.25−7.59（計13H）,8.29（1
H,m）,10.29（1H,s） MS m/z（FAB）:580（M+＋１） （実施例125） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸400mg及びイソプロピルアミン66mgを用い、実施例11
と同様の方法により反応操作を行なった。得られた化合
物をクロロホルム−ジエチルエーテルより結晶化を行な
い、（Ｚ）−４′−［［4,4−ジフルオロ−５−（Ｎ−
イソプロピルカルバモイルメチレン）−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボ
ニル］−２−フェニルベンズアニリド374mgを得た。
融点:236−238℃1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.11（6H,
d）,2.36（1H,m）,2.64（1H,m）,3.94（1H,m）,4.88（1
H,m）,6.46（1H,s）,6.74（1H,m）,7.02（2H,m）,7.13
（1H,t）,7.24−7.40（計8H）,7.42−7.58（計4H）,8.1
2（1H,d）,10.28（1H,s） MS m/z（FAB）:580（M+＋１） （実施例126） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸539mg及びシクロプロピルアミン0.08mlを用い、実施
例11と同様の方法により反応操作を行なった。反応中に
析出した結果を水およびジクロルメタンにて洗浄を行な
い、（Ｚ）−４′−［［５−（Ｎ−シクロプロピルカル
バモイル）メチレン］−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル］カル
ボニル］−２−フェニルベンズアニリド456mgを得た。
融点:246−249℃ 元素分析値（C35H29N3O3F2） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ 計算値 72.78 5.06 7.27 6.58 実験値 72.51 5.33 7.33 6.39 1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:0.46（2H,
m）,0.65（2H,m）,2.34（1H,br）,3.04（1H,br）,4.87
（1H,br）,6.45（1H,s）,6.73（1H,d）,7.10（2H,d）,
8.35（1H,d）,10.29（1H,s） MS m/z（FAB）:578（M+＋１） （実施例127） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸539mg及びベンジルアミン0.13mlを用い、実施例11と
同様の方法により反応操作を行なった。反応中に析出し
た結果を水およびジクロルメタンにて洗浄を行ない、
（Ｚ）−４′−［［4,4−ジフルオロ−５−［（Ｎ−ベ
ンジルカルバモイル）メチレン］−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニ
ル］−２−フェニルベンズアニリド506mgを得た。
融点:189−192℃ 元素分析値（C39H31N3O3F2・0.25H2O） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ 計算値 74.03 5.73 6.64 6.01 実験値 74.03 5.41 6.38 5.65 1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:2.38（1H,b
r）,2.67（1H,br）,3.05（1H,br）,4.37（2H,d）,4.88
（1H,br）,6.57（1H,br）,6.73（1H,d）,7.02（2H,d）,
7.14（1H,t）,8.82（1H,t）,10.28（1H,s） MS m/z（FAB）:628（M+＋１） （実施例128） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸400mg及びシクロヘキシルアミン148mlを用い、実施例
11と同様の方法により反応操作を行なった。得られた化
合物をメタノールより結晶化を行ない、（Ｚ）−４′−
［［５−（Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）メチレ
ン）−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−２−フ
ェニルベンズアニリド280mgを得た。
融点:262−264℃ 元素分析値（C38H35N3O3F2） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ 計算値 73.65 5.69 6.78 6.13 実験値 73.50 5.72 6.75 6.01 1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:1.07−1.60
（計6H）,1.73（2H,m）,2.94−3.60（計5H）,4.85（1H,
m）,6.76（1H,s）,6.80（1H,m）,7.01（2H,m）,7.17（1
H,t）,7.24−7.58（計13H）,10.31（1H,s） MS m/z（FAB）:619（M+＋１） （実施例129） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸500mg及びジメチルアミン塩酸塩151mlを用い、実施例
11と同様の方法により反応操作を行なった。得られた化
合物をエタノール−ジエチルエーテルより結晶化を行な
い、（Ｚ）−４′−［［５−（N,N−ジメチルカルバモ
イルメチレン）−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニ
ル］−２−フェニルベンズアニリド411mgを得た。
融点:202−203℃ 元素分析値（C34H29N3O3F2） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ 計算値 72.20 5.17 7.43 6.72 実験値 72.18 5.17 7.47 6.63 1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:2.25−2.79
（計2H）,3.06（3H,s）,3.09（3H,s）,3.22（1H,m）,4.
96（1H,m）,6.31（1H,s）,6.66（1H,m）,6.83−6.95
（計3H）,7.02−7.11（計3H）,7.23（1H,t）,7.32−7.5
0（計8H）,7.56（1H,t）,7.84（1H,d） MS m/z（FAB）:566（M+＋１） （実施例130） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸500mg及びジエチルアミン136mgを用い、実施例11と同
様の方法により反応操作を行なった。得られた化合物を
ジエチルエーテルより結晶化を行ない、（Ｚ）−４′−
［［５−（N,N−ジエチルカルバモイルメチレン）−4,4
−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベン
ズアゼピン−１−イル］カルボニル］−２−フェニルベ
ンズアニリド412mgを得た。
融点:175−176℃1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:1.18（3H,
t）,1.20（3H,t）,2.27−2.80（計2H）,3.23（1H,m）,
3.46（1H,m）,4.98（1H,m）,6.33（1H,s）,6.65（1H,
m）,6.93（3H,m）,6.98−7.02（計3H）,7.22（1H,t）,
7.32−7.48（計8H）,7.55（1H,t）,7.83（1H,d） MS m/z（FAB）:594（M+＋１） （実施例131） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸400mg及びピロリジン79mgを用い、実施例11と同様の
方法により反応操作を行なった。得られた化合物をジク
ロルメタン−ジエチルエーテル−ヘキサンより結晶化を
行ない、（Ｚ）−４′−［［4,4−ジフルオロ−５−
［（１−ピロリジニルカルボニル）メチレン−4,4−ジ
フルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズア
ゼピン−１−イル］カルボニル］−２−フェニルベンズ
アニリド292mgを無色無定形固体として得た。
融点:132−136℃1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:1.60−2.03
（計4H）,2.25−2.80（計2H）,3.20（1H,m）,3.43−3.6
0（計4H）,4.99（1H,m）,6.31（1H,s）,6.65（1H,m）,
6.93（3H,m）,6.98−7.12（計3H）,7.22（1H,t）,7.31
−7.47（計8H）,7.52（1H,t）,7.84（1H,d） MS m/z（FAB）:592（M+＋１） （実施例132） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸400mg及びピペリジン127mgを用い、実施例11と同様の
方法により反応操作を行なった。得られた化合物をクロ
ロホルム−ジエチルエーテル−ヘキサンより結晶化を行
ない、（Ｚ）−４′−［（4,4−ジフルオロ−５−ピペ
リジノカルボニルメチレン−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル）
カルボニル］−２−フェニルベンズアニリド289mgを無
色無定形固体として得た。1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:1.40−1.6
0（計6H）,1.73（2H,m）,2.94−3.60（計5H）,4.85（1
H,m）,6.76（1H,s）,6.80（1H,m）,7.01（2H,m）,7.17
（1H,t）,7.24−7.60（計13H）,10.31（1H,s） MS m/z（FAB）:605（M+） （実施例133） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸400mg及びモルホリン97mgを用い、実施例11と同様の
方法により反応操作を行なった。得られた化合物をイソ
プロパノール−ジエチルエーテルより結晶化を行ない、
（Ｚ）−４′−［（4,4−ジフルオロ−５−モルホリノ
カルボニルメチレン−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル）カルボ
ニル］−２−フェニルベンズアニリド324mgを得た。
融点:161−165℃1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:2.40（2H,
m）,3.07（1H,m）,3.42−3.60（計8H）,4.84（1H,m）,
6.76（1H,s）,6.80（1H,m）,7.01（2H,m）,7.18（1H,
t）,7.27−7.60（計13H）,10.32（1H,s） MS m/z（FAB）:608（M+＋１） （実施例134） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸500mg及び２−エタノールアミン114mgを用い、実施例
11と同様の方法により反応操作を行なった。反応中析出
した結晶を濾過し、水及びジクロルメタンで洗浄し、
（Ｚ）−４′−［［4,4−ジフルオロ−５−［Ｎ−（２
−ヒドロキシエチル）カルバモイルメチレン］−4,4−
ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズ
アゼピン−１−イル］カルボニル］−２−フェニルベン
ズアニリド420mgを得た。
融点:262−265℃1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:2.36（1H,
m）,2.68（1H,m）,3.04（1H,m）,3.22（2H,m）,3.45（2
H,m）,4.71（1H,m）,4.88（1H,m）,6.47（1H,s）,6.74
（1H,m）,7.02（2H,m）,7.16（1H,t）,7.21−7.60（計1
3H）,8.35（1H,t）,10.30（1H,s） MS m/z（FAB）:682（M+＋１） （実施例135） （Ｚ）−［4,4−ジフルオロ−１−［４−（２−フェ
ニルベンゾイル）アミノ］ベンゾイル−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢
酸500mg及び２−メトキシエチルアミン140mgを用い、実
施例11と同様の方法により反応操作を行なった。得られ
た化合物をエタノールより結晶化を行ない、（Ｚ）−
４′−［［4,4−ジフルオロ−５−［Ｎ−（２−メトキ
シエチル）カルバモイルメチレン］−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニ
ル］−２−フェニルベンズアニリド420mgを得た。
融点:230−231℃1 H−NMR（δppm in DMSO−d6,TMS内部標準）:2.37（1H,
m）,2.69（1H,m）,3.03（1H,m）,3.26（3H,s）,3.28（2
H,m）,3.38（2H,m）,4.89（1H,m）,6.48（1H,s）,6.74
（1H,m）,7.02（1H,m）,7.13（1H,t）,7.26−7.59（計1
3H）,8.46（1H,t）,10.28（1H,s） MS m/z（FAB）:595（M+＋１） （実施例136） （Ｚ）−［１−［４−（２−エトキシベンゾイル）ア
ミノ］ベンゾイル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸
506mg及びアンモニア水0.3mlを用い、実施例11と同様の
方法により反応操作を行なった。これを酢酸エチル−ジ
エチルエーテルより結晶化を行ない、（Ｚ）−４′−
［（５−カルバモイルメチレン）−4,4−ジフルオロ−
2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１
−イル）カルボニル］−２−エトキシベンズアニリド10
0mgを無色無定形固体として得た。
元素分析値（C28H25N3O4F2・0.5H2O） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ 計算値 65.36 5.09 8.17 7.38 実験値 65.24 5.13 8.12 7.22 1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:1.61（3H,
t）,2.4−2.8（計2H）,3.34（1H,m）,4.23（2H,d）,4.8
6（1H,d）,5.66（1H,s）,6.14（1H,s）,6.35（1H,s）,
6.72（1H,d）,6.94（1H,d）,7.0−7.3（計5H）,7.38（1
H,d）,7.4−7.5（計3H）,8.24（1H,d）,10.16（1H,s） MS m/z（FAB）:506（M+＋１） （実施例137） （Ｚ）−［１−［４−（２−エトキシベンゾイル）ア
ミノ］ベンゾイル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸
506mg及びメチルアミン塩酸塩135mgを用い、実施例11と
同様の方法により反応操作を行なった。これを酢酸エチ
ル−ジエチルエーテルより結晶化を行ない、（Ｚ）−
４′−［［4,4−ジフルオロ−５−（Ｎ−メチルカルバ
モイルメチレン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−
ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−２−エトキ
シベンズアニリド360mgを得た。
融点:213−215℃ 元素分析値（C29H27N3O4F2） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ 計算値 67.04 5.24 8.09 7.31 実験値 66.82 5.33 8.10 7.16 1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:1.60（3H,
t）,2.38（1H,d）,2.65（1H,d）,2.96（3H,d）,3.31（1
H,d）,4.19（2H,q）,4.87（1H,d）,6.27（1H,m）,6.35
（1H,s）,6.69（1H,d）,6.91（1H,d）,7.0−7.1（計4
H）,7.23（1H,t）,7.4−7.5（計4H）,8.22（1H,d）,10.
15（1H,s） MS m/z（FAB）:520（M+＋１） （実施例138） （Ｚ）−［１−［４−（２−エトキシベンゾイル）ア
ミノ］ベンゾイル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸
506mg及びエチルアミン塩酸塩163mgを用い、実施例11と
同様の方法により反応操作を行なった。これを酢酸エチ
ル−ジエチルエーテルより結晶化を行ない、（Ｚ）−２
−エトキシ−４′−［［５−（Ｎ−エチルカルバモイル
メチレン）−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］ベ
ンズアニリド410mgを得た。
融点:197−199℃ 元素分析値（C30H29N3O4F2・0.1H2O） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ 計算値 67.30 5.50 7.85 7.10 実験値 67.01 5.64 7.93 6.83 1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:1.24（3H,
t）,1.60（3H,t）,2.40（1H,m）,2.70（1H,m）,3.34（1
H,m）,3.44（2H,q）,4.17（2H,q）,4.88（1H,m）,6.36
（2H,m）,6.68（1H,d）,6.67（1H,d）,7.0−7.1（計4
H）,7.23（1H,t）,7.4−7.5（計4H）,8.22（1H,d）,10.
14（1H,s） MS m/z（FAB）:534（M+＋１） （実施例139） （Ｚ）−［１−［４−（２−エトキシベンゾイル）ア
ミノ］ベンゾイル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸
506mg及びプロピルアミン0.10mlを用い、実施例11と同
様の方法により反応操作を行なった。これを酢酸エチル
−ジエチルエーテルより結晶化を行ない、（Ｚ）−４′
−［［4,4−ジフルオロ−５−（Ｎ−プロピルカルバモ
イルメチレン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベ
ンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−２−エトキシ
ベンズアニリド430mgを得た。
融点:214−216℃ 元素分析値（C31H31N3O4F2・0.2H2O） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ 計算値 67.55 5.74 7.62 6.89 実験値 67.74 6.13 7.65 6.65 1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:0.98（3H,
t）,1.6−1.7（計5H）,2.40（1H,m）,2.66（1H,m）,3.3
−3.4（計3H,m）,4.18（2H,q）,4.88（1H,m）,6.36（2
H,br）,6.68（1H,d）,6.89（1H,d）,7.0−7.1（計4H）,
7.23（1H,t）,7.4−7.5（計4H）,8.22（1H,d）,10.15
（1H,s） MS m/z（FAB）:548（M+＋１） （実施例140） （Ｚ）−［１−［４−（２−エトキシベンゾイル）ア
ミノ］ベンゾイル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸
506mg及びイソプロピルアミン0.10mlを用い、実施例11
と同様の方法により反応操作を行なった。これを酢酸エ
チル−ジエチルエーテルより結晶化を行ない、（Ｚ）−
４′−［［4,4−ジフルオロ−５−（Ｎ−イソプロピル
カルバモイルメチレン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−２−
エトキシベンズアニリド450mgを得た。
融点:230℃以上 元素分析値（C31H31N3O4F2・0.1H2O） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ 計算値 67.72 5.73 7.65 6.91 実験値 67.56 5.77 7.59 6.71 1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:1.25（6H,
t）,1.60（3H,t）,2.37（1H,m）,2.67（1H,m）,3.33（1
H,m）,4.18（2H,q）,4.25（1H,m）,4.88（1H,d）,6.11
（1H,m）,6.35（1H,s）,6.67（1H,d）,6.89（1H,d）,7.
0−7.1（計4H）,7.23（1H,t）,7.4−7.5（計4H）,8.22
（1H,d）,10.14（1H,s） MS m/z（FAB）:548（M+＋１） （実施例141） （Ｚ）−［１−［４−（２−エトキシベンゾイル）ア
ミノ］ベンゾイル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸
506mg及びシクロプロピルアミン0.08mlを用い、実施例1
1と同様の方法により反応操作を行なった。これを酢酸
エチル−ジエチルエーテルより結晶化を行ない、（Ｚ）
−４′−［［５−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイルメ
チレン）−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−
1H−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−２
−エトキシベンズアニリド440mgを得た。
融点:230℃以上 元素分析値（C31H29N3O4F2・0.25H2O） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ 計算値 67.69 5.41 7.64 6.91 実験値 67.42 5.42 7.96 6.77 1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:0.6−0.7（計
2H）,0.8−0.9（計2H）,1.59（3H,t）,2.38（1H,d）,2.
68（1H,d）,2.85（1H,m）,3.28（1H,d）,4.14（1H,q）,
4.87（1H,d）,6.33（1H,s）,6.6−6.7（2H,m）,6.83（1
H,d）,7.0−7.1（計4H）,7.22（1H,t）,7.3−7.4（計4
H）,8.20（1H,d）,10.13（1H,s） MS m/z（FAB）:546（M+＋１） （実施例142） （Ｚ）−［１−［４−（２−エトキシベンゾイル）ア
ミノ］ベンゾイル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸
506mg及びジメチルアミン塩酸塩163mgを用い、実施例11
と同様の方法により反応操作を行なった。これを酢酸エ
チル−ジエチルエーテルより結晶化を行ない、（Ｚ）−
４′−［［５−（N,N−ジメチルカルバモイルメチレ
ン）−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−２−エ
トキシベンズアニリド450mgを得た。
融点:195−198℃ 元素分析値（C30H29N3O4F2・0.5H2O） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ 計算値 66.41 5.57 7.74 7.00 実験値 66.37 5.84 7.73 6.70 1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:1.61（3H,
t）,2.3−2.8（計2H）,3.04（3H,s）,3.09（3H,s）,3.2
8（1H,m）,4.26（2H,q）,5.04（1H,m）,6.34（1H,s）,
6.72（1H,d）,6.99（1H,d）,7.1−7.5（計9H）,8.25（1
H,d）,10.18（1H,s） MS m/z（FAB）:534（M+＋１） （実施例143） （Ｚ）−［１−［４−（２−エトキシベンゾイル）ア
ミノ］ベンゾイル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸
506mg及びジエチルアミン0.13mlを用い、実施例11と同
様の方法により反応操作を行なった。これを酢酸エチル
−ジエチルエーテルより結晶化を行ない、（Ｚ）−４′
−［［５−（N,N−ジエチルカルバモイルメチレン）−
4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベ
ンズアゼピン−１−イル］カルボニル］−２−エトキシ
ベンズアニリド410mgを得た。
融点:164−165℃ 元素分析値（C32H33N3O4F2・0.5H2O） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｆ％ 計算値 67.35 6.01 7.37 6.66 実験値 67.56 5.98 7.43 6.63 1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:1.21（6H,
t）,1.60（3H,t）,2.4−2.8（計2H）,3.30（1H,m）,3.6
7（4H,q）,4.26（2H,q）,5.05（1H,m）,6.38（1H,s）,
6.71（1H,d）,6.98（1H,d）,7.0−7.3（計5H）,7.36（1
H,t）,7.4−7.5（計3H）,8.24（1H,d）,10.17（1H,s） MS m/z（FAB）:562（M+＋１） （実施例144） （Ｚ）−［１−［４−（２−エトキシベンゾイル）ア
ミノ］ベンゾイル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸
506mg及びモルホリン0.13mlを用い、実施例11と同様の
方法により反応操作を行なった。これを酢酸エチル−ジ
エチルエーテルより結晶化を行ない、（Ｚ）−４′−
［（4,4−ジフルオロ−５−モリホリノカルボニルメチ
レン−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピ
ン−１−イル）カルボニル］−２−エトキシベンズアニ
リド470mgを得た。
融点:144−147℃1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:1.61（3H,
t）,2.4−2.8（計2H）,3.30（1H,m）,3.58（2H,m）,3.7
4（6H,m）,4.26（2H,q）,5.05（1H,m）,6.33（1H,s）,
6.74（1H,d）,6.99（1H,d）,7.1−7.6（計9H）,8.25（1
H,d）,10.17（1H,s） MS m/z（FAB）:576（M+＋１） （実施例145） （Ｚ）−［１−［４−（２−エトキシベンゾイル）ア
ミノ］ベンゾイル−4,4−ジフルオロ−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−イリデン］酢酸
400mg及びチオモルホリン163mgを用い、実施例11と同様
の方法により反応操作を行なった。これをイソプロパノ
ールより結晶化を行ない、（Ｚ）−４′−［（4,4−ジ
フルオロ−５−チオモルホリノカルボニルメチレン−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−
イル）カルボニル］−２−エトキシベンズアニリド198m
gを得た。1 H−NMR（δppm in CDCl3,TMS内部標準）:1.61（3H,
t）,2.27−2.86（計6H）,3.26（1H,m）,3.70−4.14（計
4H）,4.26（2H,q）,5.02（1H,m）,6.33（1H,s）,6.74
（1H,m）,6.99（1H,t）,7.07−7.29（計6H）,7.36（1H,
m）,7.53（3H,m）,8.24（1H,m）,10.17（1H,s） MS m/z（FAB）:592（M+＋１） 以下参考例６〜10及び実施例で得られた化合物の構造
を表形式で示す（表２及び３参照）。
前記した実施例の化合物以外に、以下に表の形式（表
4,5及び６）を用い、本発明の別の化合物（実施例Ａ−
１〜45）を示す。これらの化合物は、上記の製造法及び
実施例中に記載した合成経路と方法、及び、通常の当業
者にとって公知であるそれらの変法を用いて合成するこ
とができ、特別の実験を必要とするものではない。
本願化合物0.75gに乳酸0.1gおよび注射用水約300mlを
加えた液に乳糖100g（あるいはグリセリン26g）を約500
mlの注射用水に溶解させた液を加え攪拌する。この液を
60度に加温し溶解させる。室温まで冷却したのち全量を
1000mlとする。メンブランフィルターで濾過した後、2m
lアンプルに充填し、滅菌処理して本願化合物1.5mgを含
む注射剤を調製した。
〈5mg錠の製造法〉 本願化合物25gを乳糖366gを混合した後、サンプルミ
ル（ホソカワミクロン製）で粉砕した。この混合粉砕物
391gとコーンスターチ91.5gを流動造粒コーティング装
置（大川原製作所製）中で均一に混合した後、10％ヒド
ロキシプロピルセルロース水溶液150gを噴霧して造粒し
た。乾燥後、24メッシュの篩を通し、これにステアリン
酸マグネシウム2.5gを加え、ロータリー打錠機（畑鉄工
所製）で6.5mmφ×7.8Rの臼杵を使用して１錠当たり100
mgの錠剤とした。この錠剤にコーティング装置（フロイ
ント産業製）を用いてヒドロキシプロピルセルロース1
2.5g、ポリエチレングリコール6000 2.5g,タルク3.5g及
び酸化チタン1.5gを含む水系のコーティング液154gを噴
霧し、１錠当たり4mgコートし、本願化合物5.0mgを含有
するフィルムコート錠とした。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 409/12 Ｃ０７Ｄ 409/12 453/02 453/02 (72)発明者 古塩 裕之 茨城県つくば市二の宮２丁目５番９― 228 (72)発明者 谷津 雄之 茨城県龍ヶ崎市平台２丁目11番７号 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 223/16

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ）で示されるベンズアゼピ
    ン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。 〔式中の記号は以下の意味を示す。 R1及びR2：いずれか一方は水素原子、他方は式 で示される基、 A1及びA2：同一又は異って、単結合、低級アルキレン
    基、又は低級アルケニレン基、 m:0又は１、 で示される基（但し、これらの式中窒素原子はオキシド
    化されていてもよい）、 p:0又は１乃至３の整数（但し、ｐが２又は３であると
    きは、ＢはＢで定義される基が同一であっても任意に異
    っていてもよい）、 R8：水素原子；低級アルキル基；低級アルケニル基；シ
    クロアルキル基；水酸基；低級アルコキシ基；カルボキ
    シル基；低級アルコキシカルボニル基；シアノ基；置換
    されていてもよいアリール基；置換されていてもよい含
    窒素芳香族５若しくは６員複素環基；架橋を有していて
    もよく、環窒素原子上で低級アルキル基で置換されてい
    てもよい含窒素飽和５乃至８員複素環基；又は、 で示される基（但し、式中の窒素原子はオキシド化され
    ていてもよい）； ｓ及びt:同一又は異って、１乃至３の整数（但し、ｓ及
    びｔの総和は３乃至５の整数）、 u:2乃至７の整数 A3，A4及びA5：同一又は異って、単結合、低級アルキレ
    ン基、又は低級アルケニレン基（但し、A3又はA5は、隣
    接する基が窒素原子又は酸素原子を介してA3又はA5と結
    合する基であるときは、単結合以外の基を意味する）、 R9：水素原子又は低級アルキル基、 ｑ及びr:同一又は異って１乃至３の整数（但し、ｑ及び
    ｒの総和は３乃至５の整数）、 X:式−Ｏ−又は−S(O)w−で示される基、 w:0,1又は２、 R3及びR4：同一又は異って、水素原子；ハロゲン原子；
    低級アルキル基；低級アルコキシ基；又は低級アルキル
    基で置換されていてもよいアミノ基； R5及びR6：同一又は異って、水素原子又は低級アルキル
    基（但し、R5とR6とは一体となって低級アルキレン基を
    意味し、隣接炭素原子と共に飽和炭素環を形成していて
    もよい）、 n:0又は１、 R7：置換されていてもよいアリール基又は置換されてい
    てもよい芳香族５若しくは６員複素環基〕
  2. 【請求項２】 で示される基が以下より選択される基 １）単結合、 ３）低級アルキレン基もしくは低級アルケニレン基、又
    は （A1は低級アルキレン基もしくは低級アルケニレン
    基）、 であり、 R8が水素原子；シアノ基；カルボキシル基；低級アルコ
    キシカルボニル基；低級アルキル基；低級アルケニル
    基；シクロアルキル基；水酸基；低級アルコキシ基；低
    級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルキル基で置換さ
    れていてもよいアミノ基、もしくは低級アルコキシ基で
    置換されていてもよいフェニル基、又はナフチル基；ピ
    リジル基、イミダゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニ
    ル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、テ
    トラゾリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、オキサ
    ゾリル基から選択される、低級アルキル基、ハロゲン原
    子、低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、
    もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい、含
    窒素芳香族５〜６員環基；ピロリジニル基、ピペリジル
    基、ピペラジニル基、イミダゾリジニル基、ホモピペラ
    ジニル基、ピラゾリジニル基、アザビシクロ〔2.2.2〕
    オクチル基、アザビシクロ〔2.2.1〕ヘプチル基、アザ
    ビシクロ〔3.2.1〕オクチル基から選択される、架橋を
    有していてもよく、環窒素原子上で低級アルキル基で置
    換されていてもよい含窒素飽和５〜８員環基；または、 （式中、Ｎ原子はオキシド化されていてもよい。）で示
    される基（ここに、ｑ及びr:1,2又は3,q＋ｒ＝３〜5 X:
    O,又はＳ（Ｏ）W,W:0,1又は２）で、かつ R7が ａ）ハロゲン原子若しくは水酸基で置換されてもよい低
    級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニ
    ル基、 ｂ）ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カルボキシル
    基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル
    基、低級アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、低級
    アルキルアミノカルボニル基若しくはフタルイミド基で
    置換されていてもよい低級アルコキシ基；水酸基；メル
    カプト基；低級アルキルチオ基 ｃ）ハロゲン原子；シアノ基；ニトロ基、 ｄ）カルボキシル基；低級アルコキシカルボニル基；低
    級アルカノイル基；低級アルカノイルオキシ基；カルバ
    モイル基；低級アルキルアミノカルボニル基、 ｅ）低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基；
    低級アルカノイルアミノ基;1−ピロリジニル基；ピペリ
    ジノ基；モルホリノ基；環窒素原子上で低級アルキル基
    で置換されていてもよいピペラジニル基、イミダゾリジ
    ニル基若しくはホモピペラジニル基、 ｆ）シクロアルキル基、 ｇ）低級アルキル基，低級アルケニル基，低級アルキニ
    ル基，ハロゲン原子，低級アルコキシ基，低級アルキル
    基で置換されていてもよいアミノ基，水酸基若しくはカ
    ルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、 ｈ）低級アルキル基、シクロアルキル基若しくはフェニ
    ル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、トリアゾ
    リル基、テトラゾリル基、ピロリル基、ピリジル基、ピ
    ラジニル基若しくはピリミジニル基 よりそれぞれ選択される１〜５個の置換基を有していて
    もよいフェニル基； 低級アルキル基で置換されていてもよいナフチル基；ま
    たは、チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピリジル
    基、イミダゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、
    ピラニル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、テトラゾ
    リル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリ
    ル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基から選択さ
    れる、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルキル基
    で置換されていてもよいアミノ基、もしくは低級アルコ
    キシ基で置換されていてもよい、芳香族５〜６員複素環
    基である請求の範囲第１項記載の化合物又はその製薬学
    的に許容される塩。
  3. 【請求項３】 で示される基が以下より選択される基 １）単結合、 ３）低級アルキレン基もしくは低級アルケニレン基 であり、 R8が水素原子；シアノ基；カルボキシル基；低級アルコ
    キシカルボニル基；低級アルキル基；低級アルケニル
    基；シクロアルキル基；水酸基；低級アルコキシ基；低
    級アルキル基もしくはハロゲン原子で置換されていても
    よいフェニル基；ピリジル基、イミダゾリル基、トリア
    ゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基から選択され
    る、低級アルキル基、もしくは低級アルキル基で置換さ
    れていてもよいアミノ基で置換されていてもよい、含窒
    素芳香族５〜６員環基；ピロリジニル基、ピペリジル
    基、ホモピペラジニル基、アザビシクロ〔2.2.2〕オク
    チル基、アザビシクロ〔3.2.1〕オクチル基、 から選択される、架橋を有していてもよく、環窒素原子
    上で低級アルキル基で置換されていてもよい、含窒素飽
    和５〜８員環基；または、 （式中、Ｎ原子はオキシド化されていてもよい。）で示
    される基（ここに、ｑ及びr:1,2又は3,q＋ｒ＝３〜5,X:
    O,又はＳ（Ｏ）W,W:0,1又は２）で、かつ R7が ａ）ハロゲン原子若しくは水酸基で置換されてもよい低
    級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニ
    ル基、 ｂ）水酸基、カルボキシル基、カルバモイル基で置換さ
    れていてもよい低級アルコキシ基；低級アルキルチオ基 ｃ）ハロゲン原子；ニトロ基、 ｅ）低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基;1
    −ピロリジニル基；ピペリジノ基；モルホリノ基；環窒
    素原子上で低級アルキル基で置換されていてもよいピペ
    ラジニル基、若しくはホモピペラジニル基、 ｇ）低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキル
    基で置換されていてもよいアミノ基もしくは水酸基で置
    換されていてもよいフェニル基、 ｈ）低級アルキル基、シクロアルキル基若しくはフェニ
    ル基で置換されていてもよいイミダゾリル基、トリアゾ
    リル基、もしくはピロリル基、 よりそれぞれ選択される１〜５個の置換基を有していて
    もよいフェニル基；ナフチル基；チエニル基、フリル
    基、ピロリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、トリア
    ゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基から選択され
    る、低級アルキル基で置換されていてもよい、芳香族５
    〜６員複素環基である請求の範囲第２項記載の化合物又
    はその製薬学的に許容される塩。
  4. 【請求項４】 で示される基が、 １）単結合のとき、 ｐが０で、かつ R8がシアノ基、カルボキシル基、若しくは低級アルコキ
    シカルボニル基、又は 若しくは３）低級アルキレン基若しくは低級アルケニレ
    ン基のとき、 ｐが0,1又は２で、かつ R8が水素原子；低級アルキル基；低級アルケニル基；水
    酸基；低級アルコキシ基；シクロアルキル基；低級アル
    キル基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフ
    ェニル基；ピリジル基、イミダゾリル基、トリアゾリル
    基、チアゾリル基、オキサゾリル基から選択される、低
    級アルキル基、もしくは低級アルキル基で置換されてい
    てもよいアミノ基で置換されていてもよい、含窒素芳香
    族５〜６員環基；ピロリジル基、ピペリジル基、ホモピ
    ペラジニル基、アザビシクロ〔2.2.2〕オクチル基、ア
    ザビシクロ〔3.2.1〕オクチル基から選択される、架橋
    を有していてもよく、環窒素原子上で低級アルキル基で
    置換されていてもよい、含窒素飽和５〜８員環基；また
    は、 （式中、Ｎ原子はオキシド化されていてもよい。）で示
    される基（ここに、ｑ及びr:1,2又は3,q＋ｒ＝３〜5,X:
    O又はＳ（Ｏ）W,W:0,1又は２）（但し、 でかつｐ＝０のとき、R8は が低級アルキレン基で、かつｐ＝０のとき、R8は水酸基
    を示す。） である請求の範囲第３項記載の化合物又はその製薬学的
    に許容される塩。
  5. 【請求項５】 で示される基が単結合のとき、 として （１）−R8a（ここに、R8aはシアノ基、カルボキシル
    基、又は低級アルコキシカルボニル基） （ここに、 sa及びta＝1,2又は3, sa＋ta＝３〜5, A3a：単結合又は低級アルキレン基， R8b：水素原子、低級アルキル基又はフェニル基） （ここに、 ua及びub:4,5又は6, A4a及びA4b：いずれも単結合， R8c：水素原子） uc:4,5又は6, A4c及びA5a：いずれも単結合， R9a及びR8d：同一又は異って低級アルキル基） （ここに、 ud:4,5又は6, A4d：単結合， R8e：水素原子） （ここに、 R9b：水素原子又は低級アルキル基， A5b：単結合又は低級アルキレン基， R8f：水素原子、シクロアルキル基、フェニル基、ピリ
    ジル基、環窒素原子上で低級アルキル基で置換されてい
    てもよいピペリジル基、キヌクリジニル基、水酸基、低
    級アルコキシ基又は低級アルキル基） （ここに、 A5c：低級アルキレン基， A5d：単結合， R9c及びR9d：同一又は異って、水素原子又は低級アルキ
    ル基， R8g：水素原子又は低級アルキル基） で示される基（ここに、 ｑ及びｒ＝1,2又は3,q＋ｒ＝３〜5, X:O又はＳ（Ｏ）w,w＝0,1又は２） で示される基が低級アルキレン基もしくは低級アルケニ
    レン基のとき、 として （ここに、 A1a：低級アルキレン基， sb及びtb;1,2又は3, sb＋tb＝３〜5, A3b：単結合， R8i：水素原子又は低級アルキル基） （ここに、 A1b：低級アルキレン基， ue:4,5又は6, A4e：単結合， R8j：水素原子） （ここに、 A1c：低級アルキレン基、 R8k及びR9a：水素原子又は低級アルキル基、 A5a：単結合） または、 （ここに、 A1d：低級アルキレン基、 R8l：水酸基） である請求の範囲第４項記載の化合物又はその製薬学的
    に許容される塩。
  6. 【請求項６】R7がハロゲン原子で置換されていてもよい
    低級アルキル基、カルバモイル基で置換されていてもよ
    い低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ピペリジノ基、低
    級アルキル基で置換されていてもよいフェニル基、また
    は低級アルキル基で置換されていてもよいイミダゾリル
    基、トリアゾリル基もしくはピロリル基より選択される
    １〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
    ナフチル基；または低級アルキル基で置換されていても
    よいチエニル基、フリル基もしくはピロリル基である請
    求の範囲第５項記載の化合物又はその製薬学的に許容さ
    れる塩。
  7. 【請求項７】 である請求の範囲第６項記載の化合物又はその製薬学的
    に許容される塩。
  8. 【請求項８】Ｚ体である請求の範囲第１〜７項のいずれ
    かに記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  9. 【請求項９】４′−〔〔4,4−ジフルオロ−５−（４−
    メチル−１−ピペラジニル）カルボニルメチレン−2,3,
    4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イ
    ル〔カルボニル〕−２−フェニルベンズアニリド、 ４′−［［4,4−ジフルオロ−５−［（１−ピペラジニ
    ルカルボニル）メチレン］−2,3,4,5−テトラヒドロ−1
    H−１−ベンズアゼピン−１−イル］カルボニル〕−２
    −フェニルベンズアニリド、 ４′−〔〔4,4−ジフルオロ−５−［［（４−ジメチル
    アミノピペリジノ）カルボニル］メチレン］−2,3,4,5
    −テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル〕
    カルボニル〕−２−フェニルベンズアニリド、 ４′−〔〔4,4−ジフルオロ−５−［［（４−メチルヘ
    キサヒドロ−1,4−ジアゼピン−１−イル）カルボニ
    ル］メチレン〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベ
    ンズアゼピン−１−イル〕カルボニル］−２−フェニル
    ベンズアニリド、 ４′−［［５−［［（ヘキサヒドロ−1,4−ジアゼピン
    −１−イル）カルボニル］メチレン〕−4,4−ジフルオ
    ロ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン
    −１−イル〕カルボニル〕−２−フェニルベンズアニリ
    ド、 ４′−〔〔4,4−ジフルオロ−５−〔〔Ｎ−メチル−Ｎ
    −（１−メチル−４−ピペリジル）カルバモイル〕メチ
    レン〕−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼ
    ピン−１−イル〕カルボニル〕−２−フェニルベンズア
    ニリド、 ４′−〔〔4,4−ジフルオロ−５−〔〔Ｎ−（３−キヌ
    クリジニル）カルバモイル〕メチレン〕−2,3,4,5−テ
    トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル〕カル
    ボニル〕−２−フェニルベンズアニリド、 Ｎ−〔４−〔〔4,4−ジフルオロ−５−〔〔（４−ジメ
    チルアミノピペリジノ）カルボニル〕メチレン〕−2,3,
    4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イ
    ル〕カルボニル〕フェニル］−３−メチルチオフェン−
    ２−カルボキサミド、 ４′−〔〔4,4−ジフルオロ−５−（Ｎ−イソプロピル
    カルバモイルメチレン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
    −１−ベンズアゼピン−１−イル〕カルボニル〕−２−
    フェニルベンズアニリド、 ４′−〔〔4,4−ジフルオロ−５−〔Ｎ−（２−メトキ
    シエチル）カルバモイルメチレン〕−2,3,4,5−テトラ
    ヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル〕カルボニ
    ル〕−２−フェニルベンズアニリド、 ４′−〔〔4,4−ジフルオロ−５−（Ｎ−イソプロピル
    カルバモイルメチレン）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
    −１−ベンズアゼピン−１−イル〕カルボニル〕−２−
    エトキシベンズアニリド、 又はその製薬学的に許容される塩若しくはその異性体。
  10. 【請求項１０】請求の範囲第１乃至９項のいずれかに記
    載の化合物又はその製薬学的に許容される塩と製薬学的
    に許容される担体とからなる医薬組成物。
  11. 【請求項１１】アルギニンバソプレシン拮抗薬である請
    求の範囲第10項記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】下記一般式（II）で示されるジフルオロ
    ベンズアゼピノン誘導体又はその塩。 （式中、R3は前記の意味を有し、R10は水素原子又はア
    ミノ基の保護基を意味する）
  13. 【請求項１３】下記一般式（III）で示される（置換）
    アミノベンゾイルジフルオロベンズアゼピノン誘導体又
    はその塩。 （式中、R3及びR10は前記の意味を有する）
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