JP3657985B2 - イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサジン−１−オンのイミダゾリルアルキル誘導体およびそれらの製造法 - Google Patents
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Description
本発明は、2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オンの新規イミダゾリルアルキル誘導体、それらの製造法、それらを含む薬剤組成物およびそれらの治療剤としての用途に関する。
CNSに対して活性を有するイミダゾベンゾキサジン誘導体は、すでに先行文献、例えばUS4,134,974およびWO93/25555に記載されている。特に、US4,134,974に開示されている一般化学式は、イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン化合物の１−イミダゾリル誘導体も包含する。
本発明は、下記式（Ｉ）：
［式中、ｎは１、２または３であり;R、R1およびR2の各々は同じでも異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6アルキル、CF3、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、ホルミル、C2〜C6アルカノイル、カルボキシ、C1〜C6アルコキシ−カルボニル、ニトロ、−Ｎ（R4R5）（ここで、R4およびR5の各々は独立して水素、C1〜C6アルキル、ホルミルまたはC2〜C6アルカノイルである。）または（R6R7）Ｎ−SO2基（ここで、R6およびR7の各々は独立して水素またはC1〜C6アルキルである。）であり;R3は式：
ａ）
または
ｂ）
［式中、R8およびR10の各々は同じでも異なっていてもよく、水素またはC1〜C6アルキルであり、R9は水素、C1〜C6アルキルまたは窒素保護基である。］のイミダゾリル基である。］を有する新規化合物および薬学的に許容されうるそれらの塩を提供する。
本発明に係る化合物に対する上記の式は、存在しうる全ての異性体、特にエナンチオマーおよびそれらの混合物を含む。本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の代謝物および代謝前駆体またはバイオ前駆体（プロドラッグとしても知られている）を含む。すなわち、本発明は、式（Ｉ）とは異なる式を有するが、ヒトに投与すると、in vivoで直接または間接的に式（Ｉ）の化合物に変換される化合物を含む。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であり、好ましくは塩素または臭素である。
アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、分岐状または直鎖状の基である。
C1〜C6アルキル基は、好ましくはC1〜C4アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチルまたはｔ−ブチル、特にメチルまたはエチルである。
C1〜C6アルコキシ基は、好ましくはC1〜C4アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシであり、特に好ましくはメトキシおよびエトキシである。
C1〜C6アルキルチオ基は、好ましくはC1〜C4アルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオおよびブチルチオ、特にメチルチオである。
C2〜C6アルカノイル基は、例えばC2〜C4アルカノイル基、特にアセチルおよびプロピオニルである。
窒素保護基は、一般にペプチド化学で使用されるものの一つであり、典型的には、トリフェニルメチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチルまたは（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチルである。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されうる塩としては、無機酸、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸およびリン酸との酸付加塩、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸およびサリチル酸との酸付加塩があげられる。
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）において、Ｒ、R1およびR2の各々が同じでも異なっていてもよく、水素、ハロゲン、シアノ、CF3、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルコキシまたは−Ｎ（R4R5）（ここで、R4およびR5の各々は独立して水素、C1〜C4アルキル、ホルミルまたはC2〜C4アルカノイルである。）であり;nが１または２であり;R3が上記に定義した通りであり;R8、R9およびR10の各々が独立して水素またはC1〜C4アルキルである化合物、ならびに薬学的に許容されうるそれらの塩である。
最も好ましい本発明の化合物は、式（Ｉ）において、Ｒ、R1およびR2の各々が同じでも異なっていてもよく、水素、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルであり;nが１であり;R3が上記で定義した通りであり;R8およびR9の各々が水素であり、R10がC1〜C4アルキルである化合物ならびに薬学的に許容されうるそれらの塩である。
本発明に係る特定の化合物の例は次の通りである。
2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−クロロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−クロロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−メチル−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−メチル−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−6,8−ジクロロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；および
2,3,3a,4−テトラヒドロ−6,8−ジメチル−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；ならびに薬学的に許容されうるそれらの塩、特に塩酸塩。
本発明の化合物およびその塩は、ａ）式（II）：
［式中、Ｒ、R1およびR2は上記で定義した通りである。］の化合物またはその塩を、式（III）：
R3−（CH2）ｎ−Ｙ （III）
［式中、ｎは上記で定義した通りであり、Ｙは脱離基であり、上記で定義した通りのR3においてR9はC1〜C6アルキルまたは窒素保護基である。］の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物（R9は、水素を除いて上記で定義した通りである。）を得るか、
ｂ）式（IV）：
［式中、Ｒ、R1およびR2ならびにｎは上記で定義した通りであり、R11は式:c）
または
ｄ）
［式中、R8およびR10は上記で定義した通りであり、R12は窒素保護基である。］の基である。］の化合物を脱保護して式（Ｉ）の化合物（R9は、水素である。）を得、
所望により、式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換し、および／または、所望により、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されうるその塩に変換し、および／または、所望により、式（Ｉ）の化合物の塩を遊離化合物に変換し、および／または、所望により、式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を単一の異性体に分離する。
ことを含む方法により得ることができる。
式（II）の化合物の塩は、例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩またはカリウム塩である。
式（II）の化合物の塩化は、公知方法に従って、例えば、アルカリ金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウム、もしくはリチウムジイソプロピルアミドまたはアルカリ金属アルコキシド、好ましくはカリウムｔ−ブチラートで処理することにより、行うことができる。
式（III）の化合物において、脱離基としてのＹは、例えばハロゲン原子、典型的には塩素、ヨウ素または臭素、特に塩素；もしくは反応性エステルの残基、典型的にはアルコールの反応性エステルの残基、特にスルホニルオキシ誘導体、例えばメシルオキシまたはトシルオキシ、より好ましくはメシルオキシ基である。
式（II）の化合物またはその塩と式（III）の化合物との反応は、例えば、無水非プロトン性有機溶媒（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド）または他の有機溶媒（例えば、トルエン、テトラヒドロフランまたはジオキサン）中、約−10℃〜還流温度の温度で、塩基性物質、例えばNaHまたはカリウムｔ−ブチラートの存在下に行うことができる。
式（IV）の化合物の脱保護は、公知方法に従って、例えば、室温〜還流温度の範囲の温度で、例えばハロゲン化水素酸（典型的には、HClまたはHBr）水溶液もしくは希硫酸または酢酸水溶液により酸加水分解することにより行うことができる。あるいは、有機非プロトン性溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素）中、室温〜還流温度で、トリフルオロ酢酸により処理することによっても脱保護を行うことができる。
式（Ｉ）の化合物は、所望により、公知方法に従って、別の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。すなわち、例えば、Ｒ、R1およびR2の１個以上がアミノである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ、R1およびR2の１個以上がC2〜C6アルカノイルアミノまたはホルミルアミノである式（Ｉ）の別の化合物に変換することができる。
式（Ｉ）においてＲ、R1およびR2の１個以上がカルボキシである式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）においてＲ、R1およびR2の１個以上がC1〜C6アルコキシカルボニルである別の化合物に変換することができ、その逆の変換も可能である。所望によるこれらの変換は、それ自体公知の方法により行うことができる。式（Ｉ）においてR9が水素である化合物は、周知の方法、例えば、式（II）の化合物と式（III）のアルキル化剤との反応に関して上述した方法に従って、式（Ｉ）においてR9がC1〜C6アルキルである別の化合物に変換することができる。
式（Ｉ）においてＲ、R1およびR2の１個以上がヒドロキシである化合物は、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaH、NaNH2、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下、例えばメタノール、エタノール、ジオキサン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラミド、テトラヒドロフラン、水およびそれらの混合物から成る群から選択される溶媒中、好ましくは約０℃〜約70℃の範囲の温度で、適するハロゲン化アルキルと反応させることにより、式（Ｉ）においてＲ、R1およびR2の１個以上がC1〜C6アルコキシである各々の化合物に変換することができる。さらに、式（Ｉ）においてＲ、R1およびR2の１個以上がC1〜C6アルコキシである化合物は、例えば、ピリジン塩酸塩、もしくはHBrまたはHIなどの強酸、もしくはAlCl3またはBBr3などのルイス酸、もしくはチオールのアルカリ塩により処理することにより、式（Ｉ）においてＲ、R1およびR2のヒドロキシである各々の化合物に変換することができる。
また、式（Ｉ）においてＲ、R1およびR2の１個以上がニトロである化合物を式（Ｉ）においてＲ、R1およびR2の１個以上がアミノである対応の化合物に還元するには、公知の方法、例えば、好ましくはPd/Cを触媒として使用する接触水素添加により行うことができる。
式（Ｉ）においてＲ、R1およびR2の１個以上がアミノである化合物のアルキル化は、例えば、Na2CO3、K2CO3、NaHまたはNaNH2などの塩基の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの溶媒中、室温〜約100℃の範囲の温度で、適するC1〜C6アルキルハロゲン化物を反応させることにより行うことができる。該アルキル化により、式（Ｉ）のN,N'−ジアルキル化合物の混合物が得られる。モノアルキル化化合物は、周知の方法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、混合物から分離することができる。
所望により行われる、式（Ｉ）の化合物の塩化、塩の遊離化合物への変換および異性体混合物の単一異性体への分離も、常法により行うことができる。
例えば、光学異性体混合物の各異性体への分離は、光学的に活性な酸により塩化し、次いで分別結晶またはクロマトグラフィー（カラムクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー（HPLC）のいずれか）により行うことができる。
上記化合物において、上記反応中に保護が必要な基が存在する場合、そのような基は、反応を行う前に常法により保護した後、脱保護することができる。保護基の例としては、ペプチド化学で通常使用される基が挙げられる。
式（II）の化合物は公知であるか、あるいは、例えばJ.Heterocyclic Chem.,20,139（1983）に記載の公知方法に従って得ることができる。
式（III）の化合物は公知であり、あるいは、公知方法により得ることができる。
薬理効果
本発明化合物は、セロトニン系に対して活性であり、特に、5HT3受容体拮抗薬としての活性を有する。これは、例えば、Fozard J.R.,Naunyn−Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.326,36−44（1984）に記載の方法により、麻酔したラットにおいて５−HTにより引き出されるvon Bezold−Jarisch化学反射の拮抗に対し活性であることが見出されていることから明らかである。
下記表Ｉに本発明の二つの代表的な化合物に対して得られた活性データをまとめる。
本発明の化合物は、Nelson D.R.およびThomas D.R.により記載されているように、〔3H〕−BRL43694の結合の選択的阻害剤として有効であることも分かっている。〔3H〕−BRL43694（Granisetron）は、ラットの脳皮質膜における５−HT3結合部位に対して特異的なリガンドである（Biochem.Pharmac.38,1693−1695,1989）。
下記表IIに、本発明の代表的な二つの化合物のin vitroテストで得られた活性データを化合物Ａ、すなわち化学的に密接に関連するUS4,134,974の化合物と比較してまとめる。
FCE28158は、2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オンを意味する。
FCE28609は、2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−クロロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オンを意味する。
化合物Ａは、2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−〔２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）エチル〕−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン塩酸塩を意味する。
該活性から、本発明化合物は、例えば、CNS障害（例えば、不安症および精神病など）の治療および／または腸の運動障害の治療および／または嘔吐に有用である。
上記活性にてらして、本発明化合物はまた、例えば抗片頭痛薬または抗麻薬常用薬として、もしくは認識活性剤としても有用である。
本発明化合物を予防または治療用として成人に投与する場合の適する用量は約0.010〜約20mg/kg体重であり、選択した投与法、選択した特定化合物、治療を受ける特定の患者ならびに障害の種類および重篤度に依存する。
例えば、本発明化合物である2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−クロロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オンは、この範囲の用量で経口投与するのが適当である。
好ましくは、該化合物を、例えば一日の総用量が約0.020〜約10mg/kgとなるように、１回または複数回に分けて投与する。
もちろん、これらの用量は、最適な治療反応が得られるように調整することができる。
本発明の化合物は、種々の投与形態で投与することができ、例えば、錠剤、カプセル、糖衣錠、フィルムコーティング錠、液体または懸濁物の形態で経口投与することができる。
本発明は、本発明化合物を薬学的に許容されうる賦形剤（担体または希釈剤であってもよい）とともに含む薬剤組成物を含む。
本発明化合物を薬学的に許容されうる担体または希釈剤とともに含む薬剤組成物は、もちろん、所望の投与法に依存して変更される。
該組成物は、通常の成分を使用して常法により作ることができる。例えば、本発明化合物は、水性または油性の溶液、もしくは懸濁物、錠剤、ピル、ゼラチンカプセル、シロップ、ドロップあるいは座薬の形態で投与することができる。
すなわち、経口投与の場合、本発明化合物を含む薬剤組成物は、好ましくは、錠剤、ピルまたはゼラチンカプセルであり、それらは、活性物質をラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースなどの希釈剤；シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどの潤滑剤および／またはポリエチレングリコールとともに含み、あるいは、澱粉、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩、ナトリウム澱粉グリコラートなどの分解剤；起泡混合物；色素；甘味剤；レシチン、ポリソルビベート、ラウリルスルフェートなどの湿潤剤、および製剤中に一般に使用される毒性のない、薬学的に不活性な物質を含むこともできる。そのような薬剤は、公知方法、例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖衣、またはフィルムコーティング法により作ることができる。経口投与用の液体分散剤は、例えば、シロップ、エマルジョンおよび懸濁物であってもよい。
シロップは、担体として、例えばサッカロースあるいはサッカロースとグリセリンおよび／またはマンニトールおよび／またはソルビトールとを含むことができる。
懸濁物およびエマルジョンは、担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含むことができる。
筋肉内注射用の懸濁物または溶液は、活性化合物とともに、薬学的に許容されうる担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル；グリコール、例えばプロピレングリコール、および所望により、適量のリドカイン塩酸塩を含むことができる。
静脈内注射または輸液用の溶液は、担体として、例えば滅菌水を含むことができ、あるいは、等張性滅菌食塩水の形態であってもよい。
座薬は、活性化合物とともに薬学的に許容されうる担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含むことができる。
下記実施例により本発明を説明するが、本発明は、下記実施例に限定されるものではない。
実施例１
2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン
2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン（0.89g,0.0047モル）の無水ジメチルホルムアミド（20ml）溶液を攪拌し、これに、窒素雰囲気下で50％NaH（0.22g,0.0047モル）を添加する。その溶液を60℃で１時間攪拌した後、室温で、４−クロロメチル−５−メチル−１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール（1.75g,0.0047モル）を添加する。混合物を70℃で６時間攪拌した後、冷却し、水に注入して、塩化メチレンで抽出する。
有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過後、蒸発乾固する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）により精製すると、1.5gの標記物質がアモルファス固体として得られる。元素分析：計算値（C34H30N4O2として）:C,77.54;H,5.74;N,10.64;実測値:C,77.90;H,6.03;N,10.18
同様に反応を行って、下記化合物を合成することができる。
2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−クロロ−２−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−メチル−２−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−クロロ−２−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−メチル−２−（５−メチル−１−トルフェニルメチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−6,8−ジクロロ−２−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−6,8−ジメチル−２−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；および
2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−（1,5−ジメチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン
実施例２
2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン
2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン（0.63g,0.0012モル）の酢酸（15ml）、水（15ml）およびテトラヒドロフラン（15ml）における溶液を２時間加熱還流する。その溶液を冷却し、1N塩酸（50ml）に注入し、酢酸エチルで洗浄する。
水層を炭酸カリウムで塩基性にしてpHを約９にし、塩化メチレンで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した後、蒸発乾固する。残渣を乾燥ジエチルエーテルで磨砕すると、0.27gの標記物質が白色固体として得られる。融点:212〜215.5℃；元素分析：計算値（C15H16N4O2として）:C,63.36;H,5.67;N,19.71;実測値;C,62.93;H,5.64;N,19.64
同様に反応を行って、下記化合物を合成することができる。
2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−クロロー２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン，融点:240〜264.5℃；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−メチル−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−クロロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−メチル−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−6,8−ジクロロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；および
2,3,3a,4−テトラヒドロ−6,8−ジメチル−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン。
実施例３
2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン塩酸塩
2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン（0.5g,0.00176モル）の無水エタノール（10ml）溶液に、過剰の塩酸水溶液を添加する。ジエチルエーテルを添加し、沈澱を濾過すると、0.52gの標記物質が白色固体として得られる。
同様に反応を行って、下記化合物を合成することができる。
2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−クロロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン塩酸塩；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−メチル−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン塩酸塩；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−クロロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン塩酸塩；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−メチル−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン塩酸塩；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−6,8−ジクロロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イ）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン塩酸塩；および
2,3,3a,4−テトラヒドロ−6,8−ジメチル−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン塩酸塩。
実施例４
各々の重量が150mgで、60mgの活性物質を含む錠剤は、下記成分を混合し、圧縮することにより製造することができる。
2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−クロロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン60 mg
澱粉 50 mg
微結晶セルロース 30 mg
ポリビニルピロリドン 5 mg
ナトリウムカルボキシメチル澱粉 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
実施例５
各々の用量が200mgで、80mgの活性物質を含むカプセルは、次のように製造することができる。
2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−クロロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン 80mg
コーンスターチ 60mg
微結晶セルロース 59mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
この組成物を、２ピース硬質ゼラチンカプセルに封入し、各カプセルの用量を200mgとすることができる。
CNSに対して活性を有するイミダゾベンゾキサジン誘導体は、すでに先行文献、例えばUS4,134,974およびWO93/25555に記載されている。特に、US4,134,974に開示されている一般化学式は、イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン化合物の１−イミダゾリル誘導体も包含する。
本発明は、下記式（Ｉ）：
ａ）
ｂ）
本発明に係る化合物に対する上記の式は、存在しうる全ての異性体、特にエナンチオマーおよびそれらの混合物を含む。本発明は、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物の代謝物および代謝前駆体またはバイオ前駆体（プロドラッグとしても知られている）を含む。すなわち、本発明は、式（Ｉ）とは異なる式を有するが、ヒトに投与すると、in vivoで直接または間接的に式（Ｉ）の化合物に変換される化合物を含む。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であり、好ましくは塩素または臭素である。
アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、分岐状または直鎖状の基である。
C1〜C6アルキル基は、好ましくはC1〜C4アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチルまたはｔ−ブチル、特にメチルまたはエチルである。
C1〜C6アルコキシ基は、好ましくはC1〜C4アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシであり、特に好ましくはメトキシおよびエトキシである。
C1〜C6アルキルチオ基は、好ましくはC1〜C4アルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオおよびブチルチオ、特にメチルチオである。
C2〜C6アルカノイル基は、例えばC2〜C4アルカノイル基、特にアセチルおよびプロピオニルである。
窒素保護基は、一般にペプチド化学で使用されるものの一つであり、典型的には、トリフェニルメチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチルまたは（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチルである。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容されうる塩としては、無機酸、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸およびリン酸との酸付加塩、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸およびサリチル酸との酸付加塩があげられる。
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）において、Ｒ、R1およびR2の各々が同じでも異なっていてもよく、水素、ハロゲン、シアノ、CF3、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルコキシまたは−Ｎ（R4R5）（ここで、R4およびR5の各々は独立して水素、C1〜C4アルキル、ホルミルまたはC2〜C4アルカノイルである。）であり;nが１または２であり;R3が上記に定義した通りであり;R8、R9およびR10の各々が独立して水素またはC1〜C4アルキルである化合物、ならびに薬学的に許容されうるそれらの塩である。
最も好ましい本発明の化合物は、式（Ｉ）において、Ｒ、R1およびR2の各々が同じでも異なっていてもよく、水素、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルであり;nが１であり;R3が上記で定義した通りであり;R8およびR9の各々が水素であり、R10がC1〜C4アルキルである化合物ならびに薬学的に許容されうるそれらの塩である。
本発明に係る特定の化合物の例は次の通りである。
2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−クロロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−クロロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−メチル−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−メチル−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−6,8−ジクロロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；および
2,3,3a,4−テトラヒドロ−6,8−ジメチル−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；ならびに薬学的に許容されうるそれらの塩、特に塩酸塩。
本発明の化合物およびその塩は、ａ）式（II）：
R3−（CH2）ｎ−Ｙ （III）
［式中、ｎは上記で定義した通りであり、Ｙは脱離基であり、上記で定義した通りのR3においてR9はC1〜C6アルキルまたは窒素保護基である。］の化合物と反応させて式（Ｉ）の化合物（R9は、水素を除いて上記で定義した通りである。）を得るか、
ｂ）式（IV）：
ｄ）
所望により、式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換し、および／または、所望により、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されうるその塩に変換し、および／または、所望により、式（Ｉ）の化合物の塩を遊離化合物に変換し、および／または、所望により、式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を単一の異性体に分離する。
ことを含む方法により得ることができる。
式（II）の化合物の塩は、例えばアルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩またはカリウム塩である。
式（II）の化合物の塩化は、公知方法に従って、例えば、アルカリ金属水素化物、好ましくは水素化ナトリウム、もしくはリチウムジイソプロピルアミドまたはアルカリ金属アルコキシド、好ましくはカリウムｔ−ブチラートで処理することにより、行うことができる。
式（III）の化合物において、脱離基としてのＹは、例えばハロゲン原子、典型的には塩素、ヨウ素または臭素、特に塩素；もしくは反応性エステルの残基、典型的にはアルコールの反応性エステルの残基、特にスルホニルオキシ誘導体、例えばメシルオキシまたはトシルオキシ、より好ましくはメシルオキシ基である。
式（II）の化合物またはその塩と式（III）の化合物との反応は、例えば、無水非プロトン性有機溶媒（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド）または他の有機溶媒（例えば、トルエン、テトラヒドロフランまたはジオキサン）中、約−10℃〜還流温度の温度で、塩基性物質、例えばNaHまたはカリウムｔ−ブチラートの存在下に行うことができる。
式（IV）の化合物の脱保護は、公知方法に従って、例えば、室温〜還流温度の範囲の温度で、例えばハロゲン化水素酸（典型的には、HClまたはHBr）水溶液もしくは希硫酸または酢酸水溶液により酸加水分解することにより行うことができる。あるいは、有機非プロトン性溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素）中、室温〜還流温度で、トリフルオロ酢酸により処理することによっても脱保護を行うことができる。
式（Ｉ）の化合物は、所望により、公知方法に従って、別の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。すなわち、例えば、Ｒ、R1およびR2の１個以上がアミノである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ、R1およびR2の１個以上がC2〜C6アルカノイルアミノまたはホルミルアミノである式（Ｉ）の別の化合物に変換することができる。
式（Ｉ）においてＲ、R1およびR2の１個以上がカルボキシである式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）においてＲ、R1およびR2の１個以上がC1〜C6アルコキシカルボニルである別の化合物に変換することができ、その逆の変換も可能である。所望によるこれらの変換は、それ自体公知の方法により行うことができる。式（Ｉ）においてR9が水素である化合物は、周知の方法、例えば、式（II）の化合物と式（III）のアルキル化剤との反応に関して上述した方法に従って、式（Ｉ）においてR9がC1〜C6アルキルである別の化合物に変換することができる。
式（Ｉ）においてＲ、R1およびR2の１個以上がヒドロキシである化合物は、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaH、NaNH2、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下、例えばメタノール、エタノール、ジオキサン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホラミド、テトラヒドロフラン、水およびそれらの混合物から成る群から選択される溶媒中、好ましくは約０℃〜約70℃の範囲の温度で、適するハロゲン化アルキルと反応させることにより、式（Ｉ）においてＲ、R1およびR2の１個以上がC1〜C6アルコキシである各々の化合物に変換することができる。さらに、式（Ｉ）においてＲ、R1およびR2の１個以上がC1〜C6アルコキシである化合物は、例えば、ピリジン塩酸塩、もしくはHBrまたはHIなどの強酸、もしくはAlCl3またはBBr3などのルイス酸、もしくはチオールのアルカリ塩により処理することにより、式（Ｉ）においてＲ、R1およびR2のヒドロキシである各々の化合物に変換することができる。
また、式（Ｉ）においてＲ、R1およびR2の１個以上がニトロである化合物を式（Ｉ）においてＲ、R1およびR2の１個以上がアミノである対応の化合物に還元するには、公知の方法、例えば、好ましくはPd/Cを触媒として使用する接触水素添加により行うことができる。
式（Ｉ）においてＲ、R1およびR2の１個以上がアミノである化合物のアルキル化は、例えば、Na2CO3、K2CO3、NaHまたはNaNH2などの塩基の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミド、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの溶媒中、室温〜約100℃の範囲の温度で、適するC1〜C6アルキルハロゲン化物を反応させることにより行うことができる。該アルキル化により、式（Ｉ）のN,N'−ジアルキル化合物の混合物が得られる。モノアルキル化化合物は、周知の方法、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、混合物から分離することができる。
所望により行われる、式（Ｉ）の化合物の塩化、塩の遊離化合物への変換および異性体混合物の単一異性体への分離も、常法により行うことができる。
例えば、光学異性体混合物の各異性体への分離は、光学的に活性な酸により塩化し、次いで分別結晶またはクロマトグラフィー（カラムクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー（HPLC）のいずれか）により行うことができる。
上記化合物において、上記反応中に保護が必要な基が存在する場合、そのような基は、反応を行う前に常法により保護した後、脱保護することができる。保護基の例としては、ペプチド化学で通常使用される基が挙げられる。
式（II）の化合物は公知であるか、あるいは、例えばJ.Heterocyclic Chem.,20,139（1983）に記載の公知方法に従って得ることができる。
式（III）の化合物は公知であり、あるいは、公知方法により得ることができる。
薬理効果
本発明化合物は、セロトニン系に対して活性であり、特に、5HT3受容体拮抗薬としての活性を有する。これは、例えば、Fozard J.R.,Naunyn−Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.326,36−44（1984）に記載の方法により、麻酔したラットにおいて５−HTにより引き出されるvon Bezold−Jarisch化学反射の拮抗に対し活性であることが見出されていることから明らかである。
下記表Ｉに本発明の二つの代表的な化合物に対して得られた活性データをまとめる。
下記表IIに、本発明の代表的な二つの化合物のin vitroテストで得られた活性データを化合物Ａ、すなわち化学的に密接に関連するUS4,134,974の化合物と比較してまとめる。
FCE28609は、2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−クロロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オンを意味する。
化合物Ａは、2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−〔２−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）エチル〕−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン塩酸塩を意味する。
該活性から、本発明化合物は、例えば、CNS障害（例えば、不安症および精神病など）の治療および／または腸の運動障害の治療および／または嘔吐に有用である。
上記活性にてらして、本発明化合物はまた、例えば抗片頭痛薬または抗麻薬常用薬として、もしくは認識活性剤としても有用である。
本発明化合物を予防または治療用として成人に投与する場合の適する用量は約0.010〜約20mg/kg体重であり、選択した投与法、選択した特定化合物、治療を受ける特定の患者ならびに障害の種類および重篤度に依存する。
例えば、本発明化合物である2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−クロロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オンは、この範囲の用量で経口投与するのが適当である。
好ましくは、該化合物を、例えば一日の総用量が約0.020〜約10mg/kgとなるように、１回または複数回に分けて投与する。
もちろん、これらの用量は、最適な治療反応が得られるように調整することができる。
本発明の化合物は、種々の投与形態で投与することができ、例えば、錠剤、カプセル、糖衣錠、フィルムコーティング錠、液体または懸濁物の形態で経口投与することができる。
本発明は、本発明化合物を薬学的に許容されうる賦形剤（担体または希釈剤であってもよい）とともに含む薬剤組成物を含む。
本発明化合物を薬学的に許容されうる担体または希釈剤とともに含む薬剤組成物は、もちろん、所望の投与法に依存して変更される。
該組成物は、通常の成分を使用して常法により作ることができる。例えば、本発明化合物は、水性または油性の溶液、もしくは懸濁物、錠剤、ピル、ゼラチンカプセル、シロップ、ドロップあるいは座薬の形態で投与することができる。
すなわち、経口投与の場合、本発明化合物を含む薬剤組成物は、好ましくは、錠剤、ピルまたはゼラチンカプセルであり、それらは、活性物質をラクトース、デキストロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースなどの希釈剤；シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどの潤滑剤および／またはポリエチレングリコールとともに含み、あるいは、澱粉、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩、ナトリウム澱粉グリコラートなどの分解剤；起泡混合物；色素；甘味剤；レシチン、ポリソルビベート、ラウリルスルフェートなどの湿潤剤、および製剤中に一般に使用される毒性のない、薬学的に不活性な物質を含むこともできる。そのような薬剤は、公知方法、例えば混合、顆粒化、錠剤化、糖衣、またはフィルムコーティング法により作ることができる。経口投与用の液体分散剤は、例えば、シロップ、エマルジョンおよび懸濁物であってもよい。
シロップは、担体として、例えばサッカロースあるいはサッカロースとグリセリンおよび／またはマンニトールおよび／またはソルビトールとを含むことができる。
懸濁物およびエマルジョンは、担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含むことができる。
筋肉内注射用の懸濁物または溶液は、活性化合物とともに、薬学的に許容されうる担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル；グリコール、例えばプロピレングリコール、および所望により、適量のリドカイン塩酸塩を含むことができる。
静脈内注射または輸液用の溶液は、担体として、例えば滅菌水を含むことができ、あるいは、等張性滅菌食塩水の形態であってもよい。
座薬は、活性化合物とともに薬学的に許容されうる担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含むことができる。
下記実施例により本発明を説明するが、本発明は、下記実施例に限定されるものではない。
実施例１
2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン
2,3,3a,4−テトラヒドロ−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン（0.89g,0.0047モル）の無水ジメチルホルムアミド（20ml）溶液を攪拌し、これに、窒素雰囲気下で50％NaH（0.22g,0.0047モル）を添加する。その溶液を60℃で１時間攪拌した後、室温で、４−クロロメチル−５−メチル−１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール（1.75g,0.0047モル）を添加する。混合物を70℃で６時間攪拌した後、冷却し、水に注入して、塩化メチレンで抽出する。
有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過後、蒸発乾固する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル）により精製すると、1.5gの標記物質がアモルファス固体として得られる。元素分析：計算値（C34H30N4O2として）:C,77.54;H,5.74;N,10.64;実測値:C,77.90;H,6.03;N,10.18
同様に反応を行って、下記化合物を合成することができる。
2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−クロロ−２−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−メチル−２−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−クロロ−２−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−メチル−２−（５−メチル−１−トルフェニルメチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−6,8−ジクロロ−２−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−6,8−ジメチル−２−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；および
2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−（1,5−ジメチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン
実施例２
2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン
2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン（0.63g,0.0012モル）の酢酸（15ml）、水（15ml）およびテトラヒドロフラン（15ml）における溶液を２時間加熱還流する。その溶液を冷却し、1N塩酸（50ml）に注入し、酢酸エチルで洗浄する。
水層を炭酸カリウムで塩基性にしてpHを約９にし、塩化メチレンで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した後、蒸発乾固する。残渣を乾燥ジエチルエーテルで磨砕すると、0.27gの標記物質が白色固体として得られる。融点:212〜215.5℃；元素分析：計算値（C15H16N4O2として）:C,63.36;H,5.67;N,19.71;実測値;C,62.93;H,5.64;N,19.64
同様に反応を行って、下記化合物を合成することができる。
2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−クロロー２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン，融点:240〜264.5℃；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−メチル−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−クロロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−メチル−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−6,8−ジクロロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；および
2,3,3a,4−テトラヒドロ−6,8−ジメチル−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン。
実施例３
2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン塩酸塩
2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン（0.5g,0.00176モル）の無水エタノール（10ml）溶液に、過剰の塩酸水溶液を添加する。ジエチルエーテルを添加し、沈澱を濾過すると、0.52gの標記物質が白色固体として得られる。
同様に反応を行って、下記化合物を合成することができる。
2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−クロロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン塩酸塩；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−メチル−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン塩酸塩；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−クロロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン塩酸塩；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−メチル−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン塩酸塩；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−6,8−ジクロロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イ）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン塩酸塩；および
2,3,3a,4−テトラヒドロ−6,8−ジメチル−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン塩酸塩。
実施例４
各々の重量が150mgで、60mgの活性物質を含む錠剤は、下記成分を混合し、圧縮することにより製造することができる。
2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−クロロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン60 mg
澱粉 50 mg
微結晶セルロース 30 mg
ポリビニルピロリドン 5 mg
ナトリウムカルボキシメチル澱粉 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
実施例５
各々の用量が200mgで、80mgの活性物質を含むカプセルは、次のように製造することができる。
2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−クロロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン 80mg
コーンスターチ 60mg
微結晶セルロース 59mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
この組成物を、２ピース硬質ゼラチンカプセルに封入し、各カプセルの用量を200mgとすることができる。
Claims (11)
- 下記式（Ｉ）：
［式中、ｎは１、２または３であり；
Ｒ、R1およびR2の各々は、同じでも異なっていてもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6アルキル、CF3、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキルチオ、ホルミル、C2〜C6アルカノイル、カルボキシ、C1〜C6アルコキシ−カルボニル、ニトロ、−Ｎ（R4R5）（ここで、R4およびR5の各々は独立して水素、C1〜C6アルキル、ホルミルまたはC2〜C6アルカノイルである。）または（R6R7）Ｎ−SO2基（ここで、R6およびR7の各々は独立して水素またはC1〜C6アルキルである。）であり；
R3は式：
ａ）
または
ｂ）
［式中、R8およびR10の各々は同じでも異なっていてもよく、水素またはC1〜C6アルキルであり、R9は水素、C1〜C6アルキルまたは窒素保護基である。］のイミダゾリル基である。］を有する化合物または薬学的に許容されうるその塩。 - Ｒ、R1およびR2の各々が、同じでも異なっていてもよく、水素、ハロゲン、シアノ、CF3、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルコキシまたは−Ｎ（R4R5）（ここで、R4およびR5の各々は独立して水素、C1〜C4アルキル、ホルミルまたはC2〜C4アルカノイルである。）であり;nが１または２であり;R3が請求項１で定義した通りであり;R8、R9およびR10の各々が、独立して水素またはC1〜C4アルキルであることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
- Ｒ、R1およびR2の各々が同じでも異なっていてもよく、水素、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルであり;nが１であり;R3が請求項１で定義した通りであり;R8およびR9の各々が水素であり、R10がC1〜C4アルキルであることを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
- 2,3,3a,4−テトラヒドロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−クロロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−クロロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−８−メチル−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕べンゾキサジン−１−オン；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−６−メチル−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−6,8−ジクロロ−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン；
2,3,3a,4−テトラヒドロ−6,8−ジメチル−２−（５−メチル−1H−イミダゾール−４−イル）メチル−1H−イミダゾ〔5,1−ｃ〕〔1,4〕ベンゾキサジン−１−オン
から成る群から選択される化合物または薬学的に許容されうるその塩。 - 塩が塩酸塩であることを特徴とする請求項４に記載の化合物の塩。
- 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（R 9 は、水素を除いて請求項１で定義した通りである。）またはその塩を製造する方法であって、
式（II）：
［式中、Ｒ、R1およびR2は請求項１で定義した通りである。］の化合物またはその塩を、式（III）：
R3−（CH2）ｎ−Ｙ （III）
［式中、ｎは請求項１で定義した通りであり、Ｙは脱離基であり、請求項１で定義した通りのR3においてR9はC1〜C6アルキルまたは窒素保護基である。］の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物（R9は、水素を除いて請求項１で定義した通りである。）を得、所望により、得ら れた式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換し、および／または、所望により、式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されうるその塩に変換し、および／または、所望により、式（Ｉ）の化合物の塩を遊離化合物に変換し、および／または、所望により、式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を単一の異性体に分離する
ことを含む方法。 - 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物（R 9 は、水素である。）またはその塩を製造する方法であって、
式（IV）：
［式中、Ｒ、R1およびR2ならびにｎは請求項１で定義した通りであり、R11は式：
ｃ）
または
ｄ）
［式中、R8およびR10は請求項１で定義した通りであり、R12は窒素保護基である。］の基である。］の化合物を脱保護して、式（Ｉ）の化合物（R9は、水素である。）を得、所望により、得られた式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容されうるその塩に変換し、および／または、所望により、式（Ｉ）の化合物の塩を遊離化合物に変換し、および／または、所望により、式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を単一の異性体に分離する
ことを含む方法。 - 適切な担体および／または希釈剤、ならびに活性成分として請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されうるその塩を含む中枢神経系の障害の治療のための薬剤組成物。
- 5HT3受容体拮抗薬として使用するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
- 中枢神経系の障害の治療に使用するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
- 抗不安薬、抗精神病薬または制吐剤として、もしくは認識活性剤として、もしくは抗麻薬常用薬として、あるいは腸の運動障害および片頭痛の治療に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
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