JP3794696B2 - フェニルイミダゾリジノン誘導体およびその製造法 - Google Patents
フェニルイミダゾリジノン誘導体およびその製造法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3794696B2 JP3794696B2 JP51163994A JP51163994A JP3794696B2 JP 3794696 B2 JP3794696 B2 JP 3794696B2 JP 51163994 A JP51163994 A JP 51163994A JP 51163994 A JP51163994 A JP 51163994A JP 3794696 B2 JP3794696 B2 JP 3794696B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- imidazol
- imidazolidin
- formula
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本発明は、新規な１−イミダゾリルアルキル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン誘導体、その製造法、該誘導体を含む医薬組成物および治療剤としてのそれらの使用に関する。
本発明は、式（Ｉ)
｛式中、ｎは１、２または３であり、
同一若しくは異なっていてよいＲ、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＦ3，Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、ホルミル、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ニトロ、−Ｎ（Ｒ4Ｒ5）
（式中、Ｒ4およびＲ5は互いに独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ホルミル若しくはＣ2−Ｃ6アルカノイルである）、または（Ｒ6Ｒ7）Ｎ−ＳＯ2基（式中、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ別個に水素若しくはＣ1−Ｃ6アルキルである）であり、
Ｒ3は式
（式中、同一若しくは異なっていてよいＲ8およびＲ10は、水素若しくはＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ9は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル若しくは窒素保護基である）のイミダゾリル基である｝
を有する新規な化合物並びに医薬上許容可能なその塩を提供する。
本発明の化合物の上記の式は、全ての可能な異性体並びにそれらの混合物を含む。
本発明はその範囲内に、式（Ｉ）の化合物の代謝物質および代謝前駆物質若しくは生物前駆物質（またはプロドラッグとして知られている）を含む。即ち、本発明は、上記の式（Ｉ）とは異なる式を有してはいるが、ヒトに投与すると、直接または間接的に生体内で式（Ｉ）の化合物に転換される化合物を含む。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であってよいが、塩素または臭素が好ましい。
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシおよびアルキルチオ基は分岐鎖若しくは直鎖基であってよい。
Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第２級ブチル若しくは第３級ブチルであるのが好ましいが、メチル、エチルが特に好ましい。
Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基は、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシであるのが好ましいが、特に好ましいのはメトキシおよびエトキシである。
Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基は、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ基、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオおよびブチルチオであるのが好ましいが、メチルチオが特に好ましい。
Ｃ2−Ｃ6アルカノイル基は、例えば、Ｃ2−Ｃ4アルカノイル基、特にアセチルおよびプロピオニルが好ましい。
窒素保護基は、通常ペプチド化学に用いられるもの、典型的には、トリフェニルメチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチルおよび（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチルの中の一つであってよい。
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容可能な塩には、無機物、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩酸およびリン酸、または有機物、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸およびサリチル酸を含む酸付加塩が含まれる。
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）｛式中、同一または異なっていてよいＲ、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は互いに独立して水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ホルミル若しくはＣ2−Ｃ4アルカノイルである）であり、ｎは１または２であり、Ｒ3は上記の定義と同様であり、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は互いに独立して水素またはＣ1−Ｃ4アルキルである｝の化合物および医薬上許容可能なその塩である。
本発明の好ましい化合物の例は下記の通りである：
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−ブロモフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−シアノフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルチオフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３，５−ジメチルフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−ブロモフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−シアノフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルチオフェニル）−イミダゾリジン−２−オンおよび医薬上許容可能なその塩、特に塩酸塩。
本発明の化合物およびその塩は、
ａ）式（II）
（式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ3は上記の定義と同様である）の化合物またはその塩を、式（III）
Ｒ3−（ＣＨ2）n−Ｙ （III）
（式中、ｎは上記の定義と同様であり、Ｙは離脱値であり、上記の定義と同様であるＲ3において、Ｒ9はＣ1−Ｃ6アルキル基若しくは窒素保護基である）の化合物と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ9は水素を除いては上記の定義と同様である）の化合物を得るか、または
ｂ）式（IV）
｛式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびｎは上記の定義と同様であり、Ｒ11は式
（式中、Ｒ8およびＲ10は上記の定義と同様であり、Ｒ12は窒素保護基である）｝の化合物を脱保護して、式（Ｉ）（式中、Ｒ9は水素である）の化合物を得るか、
所望の場合には、式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に転換するか、および／または、所望の場合には、式（Ｉ）の化合物を医薬上許容可能なその塩に転換するか、および／または、所望の場合には、塩を遊離化合物に転換するか、および／または、所望の場合には、式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を単一の異性体に単離することを含む方法によって得ることが可能である。
式（II）の化合物の塩は、例えば、アルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩若しくはカリウム塩であってよい。
式（II）の化合物の塩化は、公知の方法、例えば、水素化アルカリ、好ましくは水素化ナトリウム、またはリチウムジイソプロピルアミド若しくはアルカリアルコキシド、好ましくはカリウムｔ−ブチル化物で処理することによって行われる。
式（III）の化合物において、離脱基としてのＹは、例えば、ハロゲン原子、典型的には塩素、ヨウ素若しくは臭素、特に塩素であるか、または反応性エステル残基、典型的にはアルコールの反応性エステル残基、特にスルホニルオキシ誘導体、例えば、メシルオキシ基若しくはトシルオキシ基、さらに好ましくはメシルオキシ基であってよい。
式（II）の化合物またはその塩と、式（III）の化合物との反応は、例えば、無水非プロトン性有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、または他の有機溶媒、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン中で、約−１０℃〜還流温度の範囲の温度で、塩基性剤、例えば、ＮａＨ若しくはカリウムｔ−ブチル化物の存在下に行うことが可能である。
式（IV）の化合物の脱保護は、加水分解、例えば、酸性加水分解のような公知の方法により、例えば、ハロヒドリン酸水溶液、典型的には、ＨＣｌ若しくはＨＢｒ、または希硫酸、または水性酢酸を用いて、室温〜還流温度の範囲の温度で実行可能である。
あるいは、室温〜還流温度の範囲の温度で、有機非プロトン溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム若しくはカルボニウムテトラクロリド中のトリフルオロ酢酸で処理することによって脱保護を行ってもよい。
所望の場合には、式（Ｉ）の化合物を、公知の方法によって別の式（Ｉ）の化合物に転換することも可能である。
従って、例えば式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2の中の一つ以上がアミノである）の化合物を、別の式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2の中の一つ以上がＣ2−Ｃ6アルカノイルアミノ若しくはホルミルアミノである）の化合物に転換することが可能である。
Ｒ、Ｒ1およびＲ2の中の一つ以上がカルボキシである式（Ｉ）の化合物を、Ｒ、Ｒ1およびＲ2の中の一つ以上がＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルである別の式（Ｉ）の化合物に転換したり、その逆に転換したりすることが可能である。これらの任意の転換はそれら自体公知の方法によって実行し得る。
式（Ｉ）（式中、Ｒ9は水素である）の化合物を、周知の手順、例えば、式（II）の化合物と式（III）のアルキル化剤との反応に関して上記に記載した手順に従って、別の式（Ｉ）の化合物に転換してもよい。
例えば、式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2の中の一つ以上が水素である）の化合物を、好適なアルキルハロゲン化物と、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨ、ＮａＮＨ2、ナトリウムメトキシド若しくはナトリウムエトキシドのような塩基の存在下に、例えば、メタノール、エタノール、ジオキサン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、テトラヒドロフラン、水およびそれらの混合物からなる群から選択された溶媒中、好ましくは約０℃〜７０℃の範囲の温度で反応させることによって、それぞれの式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2の中の一つ以上がＣ1−Ｃ6アルコキシである）の化合物に転換してもよい。
さらに、式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2の中の一つ以上がＣ1−Ｃ6アルコキシである）の化合物を、例えば、塩酸ピリジン、またはＨＢｒ若しくはＨＩのような強酸、またはＡｌＣｌ3若しくはＢＢｒ3のようなルイス酸、またはチオールのアルカリ塩で処理することによって、それぞれの式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2の中の一つ以上がヒドロキシである）の化合物に転換してもよい。
また式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2の中の一つ以上がニトロである）の化合物の式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2の中の一つ以上がアミノである）の対応化合物への還元は、公知の手順、例えば、接触加水分解により、好ましくは触媒としてＰｄ／Ｃを用いて行ってもよい。
式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2の中の一つ以上がアミノである）の化合物のアルキル化は、例えば、好適なＣ1−Ｃ6アルキルハロゲン化物を、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨ若しくはＮａＮＨ2のような塩基の存在下に、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン若しくはそれらの混合物のような溶媒中、室温〜約１００℃の範囲の温度で反応させることによって行ってもよい。上記のアルキル化法により、式（Ｉ）のＮ，Ｎ′ジアルキル化化合物の混合物を得る。単アルキル化化合物を、周知の方法、例えば、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって混合物から単離してもよい。
場合によって、式（Ｉ）の化合物の塩化並びに塩の遊離化合物への転換および異性体混合物の単一の異性体への分離を、常に行ってもよい。
上記に記載した化合物に、上記に記載した反応の間に保護する必要がある基が存在する場合には、そのような基を、常法により反応が行われる前に保護し、次いで脱保護することが可能である。保護基の例としては、ペプチド化学に通常用いられるものがある。
式（II）の化合物は、公知であるか、または公知の方法、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，９，８５２（１９６６）に記載されているような方法によって得られる。
式（III）の化合物は、公知であるか、または公知の方法によって得られる。
本発明の化合物は、例えば、Ｆｏｚａｒｄ Ｊ．Ｒ．により，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２６，３６−４４（１９８４）に記載されている方法による、麻酔をかけられたラットにおいて５−ＨＴによって喚起されたフォンベツォルト−ヤリッシュ化学反射の拮抗作用において活性であると認められたという事実によって証明されたように、セロトニン作用系、特に５ＨＴ3受容体アンタゴニストとして活性である。
下記の表Ｉは、本発明の代表的な化合物群についてこのテストで得られた生体内の５ＨＴ3アンタゴニストの活性データを示している。
ＮｅｌｓｏｎおよびＴｈｏｍａｓによって（１９８９）記載されている選択的放射リガンド３Ｈ−ＢＲＬ４３６９４を用いて、例えば、ラットの鼻腔内の皮質でセレトニン５−ＨＴ3受容体の親和性を評価した。
ＮＥＬＳＯＮ Ｄ．Ｒ．およびＴＨＯＭＡＳ Ｄ．Ｒ．，［３Ｈ］−ＢＲＬ ４３６９４（Ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ），ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ５−ＨＴ3 ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅｓ ｉｎ ｒａｔ ｂｒａｉｎ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃ．，３８，１６９３−１６９５，１９８９。
本発明の代表的な化合物群についての親和性データを下記の表IIに示す。
上記の表において、
ＦＣＥ ２７７３３は、１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オンを意味し；
ＦＣＥ ２８２７７は、１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オンを意味し；
ＦＣＥ ２８１５９は、１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−ブロモフェニル）−イミダゾリジン−２−オンを意味し；
ＦＣＥ ２８２７６は、１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−シアノフェニル）−イミダゾリジン−２−オンを意味し；
ＦＣＥ ２８２７８は、１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルチオフェニル）−イミダゾリジン−２−オンを意味し；
ＦＣＥ ２８２３２は、１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オンを意味し；
ＦＣＥ ２８３５５は、１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルフェニル−イミダゾリジン−２−オンを意味し；
ＦＣＥ ２８３５６は、１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３，５−ジメチルフェニル）−イミダゾリジン−２−オンを意味し；
ＦＣＥ ２８３０７は、１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オンを意味する。
前記作用の点から、本発明の化合物は、例えば、不安および精神病のようなＣＮＳ障害の治療、および／または腸運動障害および／若しくは嘔吐の治療に有効であり得る。
上記の作用の点から、本発明の化合物は、例えば、抗偏頭痛剤若しくは薬剤中毒防止剤として、または認知作用活性剤としても有効である。
本発明の化合物を予防若しくは治療処置用にヒトの大人に投与する場合の好適な投与レベルは、選択された投与経路、選択された特定の化合物、治療中の特定の患者並びに障害の内容および程度に応じて、体重の約０．０１０〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲であってよい。
例えば、本発明の化合物である、１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オンについては上記の範囲の投与量で経口投与するのが好適である。
本発明の化合物は、例えば、１日当たりの総投与量が約０．０２０〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内におさまるように１度に若しくは複数回に分けて投与するのが好ましい。
これらの投与規則は、最適な治療効果が得られるように調整してよいことは勿論である。
本発明の化合物は、さまざまな投与形態、例えば、経口的に、錠剤、カプセル、シュガーコーティングもしくはフィルムコーティングタブレット、液体溶液または懸濁液の形態で投与可能である。
本発明は、医薬上許容可能な賦形剤（担体若しくは希釈剤であってよい）と組み合わせた本発明の化合物からなる医薬組成物を含む。
医薬上許容可能な担体若しくは希釈剤と組み合わせた本発明の化合物を含む医薬組成物の性質は、所望の投与経路によることは勿論である。組成物は、通常の成分を用いて常法によって処方してよい。例えば、本発明の化合物は、水性若しくは油性溶液、または懸濁液、錠剤、ピル、ゼラチンカプセル、シロップ、ドロップまたは座薬の形態で投与してよい。
従って、経口投与用には、本発明の化合物を含む医薬組成物は、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースのような希釈剤；滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウム、および／またはポリエチレンクリコールと共に活性物質を含むか、あるいは、スターチ、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ポリビニルピロリドンのような結合剤；スターチ、アルギン酸、アルギネート、グリコール酸ナトリウムスターチのような凝集防止剤；起泡性混合物；染料；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、硫酸ラウリルのような湿潤剤；および一般的に医薬製剤に使用される非毒性且つ薬理学的に不活性な物質をさらに含む、錠剤、ピル若しくはゼラチンカプセルが好ましい。上記の医薬調剤は、公知の方法、例えば、混合、造粒、錠剤化、シュガーコーティングまたはフィルムコーティング法によって製造される。経口投与用の分散液は、例えば、シロップ、乳濁液および懸濁液であってよい。
シロップは、担体として、例えば、サッカロース若しくはグリセリンを含むサッカロース、および／またはマンニトール、および／またはソルビトールを含んでいてよい。
懸濁液および乳濁液は、担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含んでいてよい。
筋肉内注射用の懸濁液若しくは溶液は、活性物質と共に、医薬上許容可能な担体、例えば、滅菌水、オリーブオイル、オレイン酸エチル、グリコール、例えば、プロピレングリコール、および、所望の場合には、好適量の塩酸リドカインを含んでいてよい。
静脈内注射若しくは注入用の溶液は、担体として、例えば、滅菌水を含むか、または好ましくは滅菌水性等張塩水溶液の形態であってよい。
座薬は、活性物質と共に、医薬上許容可能な担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含んでいてよい。
以下の実施例は本発明を非限定的に示している。
実施例１
１−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン。
窒素雰囲気下に保たれた無水ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中の１−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン（１．２ｇ；０．００６１モル）の撹拌溶液に、５０％ＮａＨ（０．３ｇ；０．００６２モル）を加える。
溶液を６０℃で１時間撹拌し、次いで室温で４−クロロメチル−５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール（２．３ｇ；０．００６１モル）を加える。混合物を９０℃で６時間撹拌、次いで冷却し、水中に注いで、塩化メチレンで抽出する。有機層を塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、蒸発乾涸する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として酢酸エチル）にかけて精製し、白色固体として標記生成物２．１ｇを得る（融点：１８９−１９１℃；Ｃ33Ｈ29ＣｌＮ4Ｏの元素分析：理論値＝Ｃ：７４．３５；Ｈ：５．４８；Ｎ：１０．５１；Ｃｌ：６．６５；実測値＝Ｃ：７４．６０；Ｈ：５．５５；Ｎ：１０．２３；Ｃｌ：６．４３）。
類似の手順により、以下の化合物の調製が可能である：
１−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン、融点：１９６−１９８℃；
１−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−ブロモフェニル）−イミダゾリジン−２−オン、融点：２１５−２１７℃；
１−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（４−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（２−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−シアノフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルチオフェニル）−イミダゾリジン−２−オン、融点：２６０℃（分解）；
１−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３，５−ジメチルフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン、融点：１９９−２０２℃；
１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン、融点：１６２−１６６℃；
１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−ブロモフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−シアノフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；および
１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルチオフェニル）−イミダゾリジン−２−オン。
実施例２
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン。
１−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン（２ｇ；０．００３８モル）の酢酸（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を、１時間加熱還流する。
溶液を冷却し、１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで洗浄する。
水性層を炭酸カリウムで（ｐＨ９に）塩基性化し、塩化メチレンで抽出する。有機層を塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、蒸発乾涸する。
残渣を乾燥ジエチルエーテルでこね、白色固体として標記生成物０．８ｇを得る｛融点：２２９．５−２３２．５℃（分解）；Ｃ14Ｈ15ＣＩＮ4Ｏの元素分析：理論値＝Ｃ：５７．８３；Ｈ：５．２０；Ｎ：１９．２７；Ｃｌ：１２．２０；実測値＝Ｃ：５７．６５；Ｈ：５．３２；Ｎ：１９．０４；Ｃｌ：１２．５３｝。
類似の手順により、以下の化合物の調製が可能である：
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン、融点：２０７−２１０．５℃；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−ブロモフェニル）−イミダゾリジン−２−オン、融点：２３３−２３８．５℃；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−シアノフェニル）−イミダゾリジン−２−オン、融点：２２１−２２６℃；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルチオフェニル）−イミダゾリジン−２−オン、融点：１８５−１９０℃；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（４−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン、融点：２３０−２３４℃；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（２−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン、融点：１５９．５−１６７．５℃；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルフェニル）−イミダゾリジン−２−オン、融点：２１６−２２１℃；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３，５−ジメチルフェニル）−イミダゾリジン−２−オン、融点：２４６−２４９℃；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン、融点：２４２−２４９℃；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン、融点：２０１−２０３℃；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−ブロモフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−シアノフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；および
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルチオフェニル）−イミダゾリジン−２−オン。
実施例３
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩。
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン（０．６ｇ；０．００２０６モル）の無水エタノール（１０ｍｌ）溶液に、過剰な塩酸のエタノール溶液を加える。ジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾過して、白色固体として標記生成物０．６５ｇを得る（融点：２４５℃、分解）。
類似の手順により、以下の化合物の調製が可能である：
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン塩酸塩；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−ブロモフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−シアノフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルチオフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３，５−ジメチルフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（４−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（２−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン塩酸塩；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−ブロモフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−シアノフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩；および
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルチオフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩。
実施例４
１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン塩酸塩。
窒素雰囲気下に保持された１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン（１ｇ；０．００３９モル）の無水ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、５０％ＮａＨ（０．１９８ｇ；０．００４１モル）を０℃で加える。１５分後、ヨウ化エチル（０．３３ｍｌ；０．００４１モル）を加え、室温で１時間撹拌し続ける。０℃に冷却した混合物を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。
有機層を塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、蒸発乾涸する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として、酢酸エチル：メタノール：３０％水酸化アンモニア１９０：１０：３）によって精製し、過剰な塩酸のエタノール溶液で処理する。濾過により粗な塩を回収し、無水エタノールから再結晶化して、白色固体として標記生成物０．２１ｇを得る（融点：２２７−２３０℃）。
類似の手順により、以下の化合物の調製が可能である：
１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩；
１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩、および
１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン塩酸塩。
実施例５
１−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン塩酸塩。
実施例４のフラッシュクロマトグラフィーにより、第２の溶離物を得、過剰な塩酸のエタノール溶液で処理する。濾過により粗な塩を回収し、無水エタノールから再結晶化して、白色固体として標記生成物０．４ｇを得る（融点：２２５−２３０℃）。
類似の手順により、以下の化合物の調製が可能である：
１−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩；
１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩、および
１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン塩酸塩。
実施例６
それぞれ、重さが１５０ｍｇであり且つ活性物質６０ｍｇを含む錠剤は、以下の成分をブレンド且つ圧縮することにより製造可能である：
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン ６０ｍｇ
スターチ ５０ｍｇ
微晶セルロース ３０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ５ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルスターチ ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
実施例７
それぞれ、投量が２００ｍｇであり且つ活性物質８０ｍｇを含むカプセルは、下記のように調製することが可能である：
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン ８０ｍｇ
コーンスターチ ６０ｍｇ
微晶セルロース ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
この調剤を、２分割硬質ゼラチンカプセル内に封入し、各カプセルにつき２００ｇの投量とする。
本発明は、式（Ｉ)
同一若しくは異なっていてよいＲ、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＦ3，Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、ホルミル、Ｃ2−Ｃ6アルカノイル、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニル、ニトロ、−Ｎ（Ｒ4Ｒ5）
（式中、Ｒ4およびＲ5は互いに独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ホルミル若しくはＣ2−Ｃ6アルカノイルである）、または（Ｒ6Ｒ7）Ｎ−ＳＯ2基（式中、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ別個に水素若しくはＣ1−Ｃ6アルキルである）であり、
Ｒ3は式
を有する新規な化合物並びに医薬上許容可能なその塩を提供する。
本発明の化合物の上記の式は、全ての可能な異性体並びにそれらの混合物を含む。
本発明はその範囲内に、式（Ｉ）の化合物の代謝物質および代謝前駆物質若しくは生物前駆物質（またはプロドラッグとして知られている）を含む。即ち、本発明は、上記の式（Ｉ）とは異なる式を有してはいるが、ヒトに投与すると、直接または間接的に生体内で式（Ｉ）の化合物に転換される化合物を含む。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であってよいが、塩素または臭素が好ましい。
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシおよびアルキルチオ基は分岐鎖若しくは直鎖基であってよい。
Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第２級ブチル若しくは第３級ブチルであるのが好ましいが、メチル、エチルが特に好ましい。
Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基は、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシであるのが好ましいが、特に好ましいのはメトキシおよびエトキシである。
Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基は、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ基、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオおよびブチルチオであるのが好ましいが、メチルチオが特に好ましい。
Ｃ2−Ｃ6アルカノイル基は、例えば、Ｃ2−Ｃ4アルカノイル基、特にアセチルおよびプロピオニルが好ましい。
窒素保護基は、通常ペプチド化学に用いられるもの、典型的には、トリフェニルメチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）メチルおよび（ｐ−メトキシフェニル）ジフェニルメチルの中の一つであってよい。
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容可能な塩には、無機物、例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩酸およびリン酸、または有機物、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、フマル酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸およびサリチル酸を含む酸付加塩が含まれる。
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）｛式中、同一または異なっていてよいＲ、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ、水素、ハロゲン、シアノ、ＣＦ3、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ4Ｒ5）（式中、Ｒ4およびＲ5は互いに独立して水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ホルミル若しくはＣ2−Ｃ4アルカノイルである）であり、ｎは１または２であり、Ｒ3は上記の定義と同様であり、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は互いに独立して水素またはＣ1−Ｃ4アルキルである｝の化合物および医薬上許容可能なその塩である。
本発明の好ましい化合物の例は下記の通りである：
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−ブロモフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−シアノフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルチオフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３，５−ジメチルフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−ブロモフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−シアノフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルチオフェニル）−イミダゾリジン−２−オンおよび医薬上許容可能なその塩、特に塩酸塩。
本発明の化合物およびその塩は、
ａ）式（II）
Ｒ3−（ＣＨ2）n−Ｙ （III）
（式中、ｎは上記の定義と同様であり、Ｙは離脱値であり、上記の定義と同様であるＲ3において、Ｒ9はＣ1−Ｃ6アルキル基若しくは窒素保護基である）の化合物と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ9は水素を除いては上記の定義と同様である）の化合物を得るか、または
ｂ）式（IV）
所望の場合には、式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に転換するか、および／または、所望の場合には、式（Ｉ）の化合物を医薬上許容可能なその塩に転換するか、および／または、所望の場合には、塩を遊離化合物に転換するか、および／または、所望の場合には、式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を単一の異性体に単離することを含む方法によって得ることが可能である。
式（II）の化合物の塩は、例えば、アルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩若しくはカリウム塩であってよい。
式（II）の化合物の塩化は、公知の方法、例えば、水素化アルカリ、好ましくは水素化ナトリウム、またはリチウムジイソプロピルアミド若しくはアルカリアルコキシド、好ましくはカリウムｔ−ブチル化物で処理することによって行われる。
式（III）の化合物において、離脱基としてのＹは、例えば、ハロゲン原子、典型的には塩素、ヨウ素若しくは臭素、特に塩素であるか、または反応性エステル残基、典型的にはアルコールの反応性エステル残基、特にスルホニルオキシ誘導体、例えば、メシルオキシ基若しくはトシルオキシ基、さらに好ましくはメシルオキシ基であってよい。
式（II）の化合物またはその塩と、式（III）の化合物との反応は、例えば、無水非プロトン性有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、または他の有機溶媒、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン中で、約−１０℃〜還流温度の範囲の温度で、塩基性剤、例えば、ＮａＨ若しくはカリウムｔ−ブチル化物の存在下に行うことが可能である。
式（IV）の化合物の脱保護は、加水分解、例えば、酸性加水分解のような公知の方法により、例えば、ハロヒドリン酸水溶液、典型的には、ＨＣｌ若しくはＨＢｒ、または希硫酸、または水性酢酸を用いて、室温〜還流温度の範囲の温度で実行可能である。
あるいは、室温〜還流温度の範囲の温度で、有機非プロトン溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム若しくはカルボニウムテトラクロリド中のトリフルオロ酢酸で処理することによって脱保護を行ってもよい。
所望の場合には、式（Ｉ）の化合物を、公知の方法によって別の式（Ｉ）の化合物に転換することも可能である。
従って、例えば式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2の中の一つ以上がアミノである）の化合物を、別の式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2の中の一つ以上がＣ2−Ｃ6アルカノイルアミノ若しくはホルミルアミノである）の化合物に転換することが可能である。
Ｒ、Ｒ1およびＲ2の中の一つ以上がカルボキシである式（Ｉ）の化合物を、Ｒ、Ｒ1およびＲ2の中の一つ以上がＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルである別の式（Ｉ）の化合物に転換したり、その逆に転換したりすることが可能である。これらの任意の転換はそれら自体公知の方法によって実行し得る。
式（Ｉ）（式中、Ｒ9は水素である）の化合物を、周知の手順、例えば、式（II）の化合物と式（III）のアルキル化剤との反応に関して上記に記載した手順に従って、別の式（Ｉ）の化合物に転換してもよい。
例えば、式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2の中の一つ以上が水素である）の化合物を、好適なアルキルハロゲン化物と、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨ、ＮａＮＨ2、ナトリウムメトキシド若しくはナトリウムエトキシドのような塩基の存在下に、例えば、メタノール、エタノール、ジオキサン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、テトラヒドロフラン、水およびそれらの混合物からなる群から選択された溶媒中、好ましくは約０℃〜７０℃の範囲の温度で反応させることによって、それぞれの式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2の中の一つ以上がＣ1−Ｃ6アルコキシである）の化合物に転換してもよい。
さらに、式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2の中の一つ以上がＣ1−Ｃ6アルコキシである）の化合物を、例えば、塩酸ピリジン、またはＨＢｒ若しくはＨＩのような強酸、またはＡｌＣｌ3若しくはＢＢｒ3のようなルイス酸、またはチオールのアルカリ塩で処理することによって、それぞれの式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2の中の一つ以上がヒドロキシである）の化合物に転換してもよい。
また式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2の中の一つ以上がニトロである）の化合物の式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2の中の一つ以上がアミノである）の対応化合物への還元は、公知の手順、例えば、接触加水分解により、好ましくは触媒としてＰｄ／Ｃを用いて行ってもよい。
式（Ｉ）（式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2の中の一つ以上がアミノである）の化合物のアルキル化は、例えば、好適なＣ1−Ｃ6アルキルハロゲン化物を、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＮａＨ若しくはＮａＮＨ2のような塩基の存在下に、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン若しくはそれらの混合物のような溶媒中、室温〜約１００℃の範囲の温度で反応させることによって行ってもよい。上記のアルキル化法により、式（Ｉ）のＮ，Ｎ′ジアルキル化化合物の混合物を得る。単アルキル化化合物を、周知の方法、例えば、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって混合物から単離してもよい。
場合によって、式（Ｉ）の化合物の塩化並びに塩の遊離化合物への転換および異性体混合物の単一の異性体への分離を、常に行ってもよい。
上記に記載した化合物に、上記に記載した反応の間に保護する必要がある基が存在する場合には、そのような基を、常法により反応が行われる前に保護し、次いで脱保護することが可能である。保護基の例としては、ペプチド化学に通常用いられるものがある。
式（II）の化合物は、公知であるか、または公知の方法、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，９，８５２（１９６６）に記載されているような方法によって得られる。
式（III）の化合物は、公知であるか、または公知の方法によって得られる。
本発明の化合物は、例えば、Ｆｏｚａｒｄ Ｊ．Ｒ．により，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２６，３６−４４（１９８４）に記載されている方法による、麻酔をかけられたラットにおいて５−ＨＴによって喚起されたフォンベツォルト−ヤリッシュ化学反射の拮抗作用において活性であると認められたという事実によって証明されたように、セロトニン作用系、特に５ＨＴ3受容体アンタゴニストとして活性である。
下記の表Ｉは、本発明の代表的な化合物群についてこのテストで得られた生体内の５ＨＴ3アンタゴニストの活性データを示している。
ＮＥＬＳＯＮ Ｄ．Ｒ．およびＴＨＯＭＡＳ Ｄ．Ｒ．，［３Ｈ］−ＢＲＬ ４３６９４（Ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ），ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ５−ＨＴ3 ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅｓ ｉｎ ｒａｔ ｂｒａｉｎ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃ．，３８，１６９３−１６９５，１９８９。
本発明の代表的な化合物群についての親和性データを下記の表IIに示す。
ＦＣＥ ２７７３３は、１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オンを意味し；
ＦＣＥ ２８２７７は、１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オンを意味し；
ＦＣＥ ２８１５９は、１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−ブロモフェニル）−イミダゾリジン−２−オンを意味し；
ＦＣＥ ２８２７６は、１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−シアノフェニル）−イミダゾリジン−２−オンを意味し；
ＦＣＥ ２８２７８は、１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルチオフェニル）−イミダゾリジン−２−オンを意味し；
ＦＣＥ ２８２３２は、１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オンを意味し；
ＦＣＥ ２８３５５は、１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルフェニル−イミダゾリジン−２−オンを意味し；
ＦＣＥ ２８３５６は、１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３，５−ジメチルフェニル）−イミダゾリジン−２−オンを意味し；
ＦＣＥ ２８３０７は、１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オンを意味する。
前記作用の点から、本発明の化合物は、例えば、不安および精神病のようなＣＮＳ障害の治療、および／または腸運動障害および／若しくは嘔吐の治療に有効であり得る。
上記の作用の点から、本発明の化合物は、例えば、抗偏頭痛剤若しくは薬剤中毒防止剤として、または認知作用活性剤としても有効である。
本発明の化合物を予防若しくは治療処置用にヒトの大人に投与する場合の好適な投与レベルは、選択された投与経路、選択された特定の化合物、治療中の特定の患者並びに障害の内容および程度に応じて、体重の約０．０１０〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲であってよい。
例えば、本発明の化合物である、１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オンについては上記の範囲の投与量で経口投与するのが好適である。
本発明の化合物は、例えば、１日当たりの総投与量が約０．０２０〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内におさまるように１度に若しくは複数回に分けて投与するのが好ましい。
これらの投与規則は、最適な治療効果が得られるように調整してよいことは勿論である。
本発明の化合物は、さまざまな投与形態、例えば、経口的に、錠剤、カプセル、シュガーコーティングもしくはフィルムコーティングタブレット、液体溶液または懸濁液の形態で投与可能である。
本発明は、医薬上許容可能な賦形剤（担体若しくは希釈剤であってよい）と組み合わせた本発明の化合物からなる医薬組成物を含む。
医薬上許容可能な担体若しくは希釈剤と組み合わせた本発明の化合物を含む医薬組成物の性質は、所望の投与経路によることは勿論である。組成物は、通常の成分を用いて常法によって処方してよい。例えば、本発明の化合物は、水性若しくは油性溶液、または懸濁液、錠剤、ピル、ゼラチンカプセル、シロップ、ドロップまたは座薬の形態で投与してよい。
従って、経口投与用には、本発明の化合物を含む医薬組成物は、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースのような希釈剤；滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウム、および／またはポリエチレンクリコールと共に活性物質を含むか、あるいは、スターチ、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ポリビニルピロリドンのような結合剤；スターチ、アルギン酸、アルギネート、グリコール酸ナトリウムスターチのような凝集防止剤；起泡性混合物；染料；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、硫酸ラウリルのような湿潤剤；および一般的に医薬製剤に使用される非毒性且つ薬理学的に不活性な物質をさらに含む、錠剤、ピル若しくはゼラチンカプセルが好ましい。上記の医薬調剤は、公知の方法、例えば、混合、造粒、錠剤化、シュガーコーティングまたはフィルムコーティング法によって製造される。経口投与用の分散液は、例えば、シロップ、乳濁液および懸濁液であってよい。
シロップは、担体として、例えば、サッカロース若しくはグリセリンを含むサッカロース、および／またはマンニトール、および／またはソルビトールを含んでいてよい。
懸濁液および乳濁液は、担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含んでいてよい。
筋肉内注射用の懸濁液若しくは溶液は、活性物質と共に、医薬上許容可能な担体、例えば、滅菌水、オリーブオイル、オレイン酸エチル、グリコール、例えば、プロピレングリコール、および、所望の場合には、好適量の塩酸リドカインを含んでいてよい。
静脈内注射若しくは注入用の溶液は、担体として、例えば、滅菌水を含むか、または好ましくは滅菌水性等張塩水溶液の形態であってよい。
座薬は、活性物質と共に、医薬上許容可能な担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含んでいてよい。
以下の実施例は本発明を非限定的に示している。
実施例１
１−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン。
窒素雰囲気下に保たれた無水ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中の１−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン（１．２ｇ；０．００６１モル）の撹拌溶液に、５０％ＮａＨ（０．３ｇ；０．００６２モル）を加える。
溶液を６０℃で１時間撹拌し、次いで室温で４−クロロメチル−５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール（２．３ｇ；０．００６１モル）を加える。混合物を９０℃で６時間撹拌、次いで冷却し、水中に注いで、塩化メチレンで抽出する。有機層を塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、蒸発乾涸する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として酢酸エチル）にかけて精製し、白色固体として標記生成物２．１ｇを得る（融点：１８９−１９１℃；Ｃ33Ｈ29ＣｌＮ4Ｏの元素分析：理論値＝Ｃ：７４．３５；Ｈ：５．４８；Ｎ：１０．５１；Ｃｌ：６．６５；実測値＝Ｃ：７４．６０；Ｈ：５．５５；Ｎ：１０．２３；Ｃｌ：６．４３）。
類似の手順により、以下の化合物の調製が可能である：
１−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン、融点：１９６−１９８℃；
１−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−ブロモフェニル）−イミダゾリジン−２−オン、融点：２１５−２１７℃；
１−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（４−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（２−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−シアノフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルチオフェニル）−イミダゾリジン−２−オン、融点：２６０℃（分解）；
１−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３，５−ジメチルフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン、融点：１９９−２０２℃；
１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン、融点：１６２−１６６℃；
１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−ブロモフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−シアノフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；および
１−（１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルチオフェニル）−イミダゾリジン−２−オン。
実施例２
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン。
１−（５−メチル−１−トリフェニルメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン（２ｇ；０．００３８モル）の酢酸（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を、１時間加熱還流する。
溶液を冷却し、１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチルで洗浄する。
水性層を炭酸カリウムで（ｐＨ９に）塩基性化し、塩化メチレンで抽出する。有機層を塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、蒸発乾涸する。
残渣を乾燥ジエチルエーテルでこね、白色固体として標記生成物０．８ｇを得る｛融点：２２９．５−２３２．５℃（分解）；Ｃ14Ｈ15ＣＩＮ4Ｏの元素分析：理論値＝Ｃ：５７．８３；Ｈ：５．２０；Ｎ：１９．２７；Ｃｌ：１２．２０；実測値＝Ｃ：５７．６５；Ｈ：５．３２；Ｎ：１９．０４；Ｃｌ：１２．５３｝。
類似の手順により、以下の化合物の調製が可能である：
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン、融点：２０７−２１０．５℃；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−ブロモフェニル）−イミダゾリジン−２−オン、融点：２３３−２３８．５℃；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−シアノフェニル）−イミダゾリジン−２−オン、融点：２２１−２２６℃；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルチオフェニル）−イミダゾリジン−２−オン、融点：１８５−１９０℃；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（４−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン、融点：２３０−２３４℃；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（２−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン、融点：１５９．５−１６７．５℃；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルフェニル）−イミダゾリジン−２−オン、融点：２１６−２２１℃；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３，５−ジメチルフェニル）−イミダゾリジン−２−オン、融点：２４６−２４９℃；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン、融点：２４２−２４９℃；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン、融点：２０１−２０３℃；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−ブロモフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−シアノフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；および
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルチオフェニル）−イミダゾリジン−２−オン。
実施例３
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩。
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン（０．６ｇ；０．００２０６モル）の無水エタノール（１０ｍｌ）溶液に、過剰な塩酸のエタノール溶液を加える。ジエチルエーテルを加え、沈殿物を濾過して、白色固体として標記生成物０．６５ｇを得る（融点：２４５℃、分解）。
類似の手順により、以下の化合物の調製が可能である：
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン塩酸塩；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−ブロモフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−シアノフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルチオフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３，５−ジメチルフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（４−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（２−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン塩酸塩；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−ブロモフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−シアノフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩；および
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルチオフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩。
実施例４
１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン塩酸塩。
窒素雰囲気下に保持された１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン（１ｇ；０．００３９モル）の無水ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、５０％ＮａＨ（０．１９８ｇ；０．００４１モル）を０℃で加える。１５分後、ヨウ化エチル（０．３３ｍｌ；０．００４１モル）を加え、室温で１時間撹拌し続ける。０℃に冷却した混合物を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。
有機層を塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、蒸発乾涸する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として、酢酸エチル：メタノール：３０％水酸化アンモニア１９０：１０：３）によって精製し、過剰な塩酸のエタノール溶液で処理する。濾過により粗な塩を回収し、無水エタノールから再結晶化して、白色固体として標記生成物０．２１ｇを得る（融点：２２７−２３０℃）。
類似の手順により、以下の化合物の調製が可能である：
１−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩；
１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩、および
１−（１，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン塩酸塩。
実施例５
１−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン塩酸塩。
実施例４のフラッシュクロマトグラフィーにより、第２の溶離物を得、過剰な塩酸のエタノール溶液で処理する。濾過により粗な塩を回収し、無水エタノールから再結晶化して、白色固体として標記生成物０．４ｇを得る（融点：２２５−２３０℃）。
類似の手順により、以下の化合物の調製が可能である：
１−（１−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩；
１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン塩酸塩、および
１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン塩酸塩。
実施例６
それぞれ、重さが１５０ｍｇであり且つ活性物質６０ｍｇを含む錠剤は、以下の成分をブレンド且つ圧縮することにより製造可能である：
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン ６０ｍｇ
スターチ ５０ｍｇ
微晶セルロース ３０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ５ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルスターチ ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
実施例７
それぞれ、投量が２００ｍｇであり且つ活性物質８０ｍｇを含むカプセルは、下記のように調製することが可能である：
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン ８０ｍｇ
コーンスターチ ６０ｍｇ
微晶セルロース ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
この調剤を、２分割硬質ゼラチンカプセル内に封入し、各カプセルにつき２００ｇの投量とする。
Claims (10)
- 式（Ｉ）
｛式中、ｎは１、２または３であり、
Ｒは、水素であり、
同一若しくは異なっていてもよいＲ1およびＲ2はそれぞれ、フェニル基の３位又は５位に位置しており、かつ、水素、ハロゲン、シアノ若しくはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
Ｒ3は式
（式中、同一若しくは異なっていてよいＲ8およびＲ10は、それぞれ水素若しくはＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ9は水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル若しくは窒素保護基である）のイミダゾリル基である｝
を有する化合物又は医薬上許容可能なその塩。 - 式（Ｉ）｛式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ請求項１で定義した通りであり、ｎは１または２であり、Ｒ3は請求項１で定義した通りであり、Ｒ8及びＲ9は水素であり、Ｒ10は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルである｝を有する請求項１に記載の化合物又は医薬上許容可能なその塩。
- １−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−ブロモフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−シアノフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルチオフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３，５−ジメチルフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３，５−ジクロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−フェニルイミダゾリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−ブロモフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−シアノフェニル）−イミダゾリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル−３−（３−メチルチオフェニル）−イミダゾリジン−２−オン
からなる群から選択された化合物又は医薬上許容可能なその塩。 - 前記塩が塩酸塩である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物の塩。
- ａ）式（ＩＩ）
（式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ3は上記の定義と同様である）
の化合物またはその塩を、式（ＩＩＩ）
Ｒ3−（ＣＨ2）n−Ｙ （ＩＩＩ）
（式中、ｎは請求項１における定義と同様であり、Ｙは離脱基であり、請求項１における定義と同様であるＲ3において、Ｒ9はＣ1−Ｃ6アルキル基若しくは窒素保護基である）の化合物と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｒ9は水素を除く以外は請求項１における定義と同様である）の化合物を得るか、または
ｂ）式（ＩＶ）
｛式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびｎは請求項１における定義と同様であり、Ｒ11は式
（式中、Ｒ8およびＲ10は請求項１における定義と同様であり、Ｒ12は窒素保護基である）｝
の化合物を脱保護して、式（Ｉ）（式中、Ｒ9は水素である）の化合物を得ることを含む、請求項１の式（Ｉ）の化合物またはその塩の製造法。 - 式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）のアルキル化剤との反応に従って、Ｒ 9 が水素である式（Ｉ）の化合物をＲ 9 がＣ 1 −Ｃ 6 アルキルである別の式（Ｉ）の化合物に転換するか、および／または、式（Ｉ）の化合物を医薬上許容可能なその塩に転換するか、および／または、塩を遊離化合物に転換するか、および／または、式（Ｉ）の化合物の異性体混合物を単一の異性体に分離する工程をさらに含む、請求項５に記載の製造法。
- 担体および／または溶離剤、並びに、活性素として、請求項１に定義されている式（Ｉ）の化合物または医薬上許容可能なその塩を含む５ＨＴ3受容体アンタゴニスト用医薬組成物。
- ５ＨＴ3受容体アンタゴニストとして使用するための請求項１に記載の化合物またはその塩。
- 中枢神経系の障害の治療に使用するための請求項１に記載の化合物またはその塩。
- 抗不安、抗嘔吐若しくは認識活性剤、または薬剤中毒防止剤として、並びに腸運動障害および偏頭痛の治療に使用するための請求項１に記載の化合物またはその塩。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929224144A GB9224144D0 (en) | 1992-11-18 | 1992-11-18 | Phenyl-imidazolidinone derivatives and process for their preparation |
| GB9224144.7 | 1992-11-18 | ||
| PCT/EP1993/002924 WO1994011347A1 (en) | 1992-11-18 | 1993-10-22 | Phenyl-imidazolidinone derivatives, process for their preparation and their use as 5ht3 receptor antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07503256A JPH07503256A (ja) | 1995-04-06 |
| JP3794696B2 true JP3794696B2 (ja) | 2006-07-05 |
Family
ID=10725269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51163994A Expired - Fee Related JP3794696B2 (ja) | 1992-11-18 | 1993-10-22 | フェニルイミダゾリジノン誘導体およびその製造法 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5424328A (ja) |
| EP (1) | EP0623114B1 (ja) |
| JP (1) | JP3794696B2 (ja) |
| CN (1) | CN1093702A (ja) |
| AT (1) | ATE179701T1 (ja) |
| AU (1) | AU666793B2 (ja) |
| CA (1) | CA2127536C (ja) |
| DE (1) | DE69324794T2 (ja) |
| ES (1) | ES2133415T3 (ja) |
| FI (1) | FI943376A0 (ja) |
| GB (1) | GB9224144D0 (ja) |
| HU (1) | HUT70395A (ja) |
| IL (1) | IL107371A (ja) |
| NZ (1) | NZ257117A (ja) |
| PL (1) | PL174416B1 (ja) |
| RU (1) | RU2126403C1 (ja) |
| TW (1) | TW233297B (ja) |
| WO (1) | WO1994011347A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA938206B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5780492A (en) * | 1996-04-03 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US6455424B1 (en) * | 2000-08-07 | 2002-09-24 | Micron Technology, Inc. | Selective cap layers over recessed polysilicon plugs |
| EP2858501A4 (en) * | 2012-05-22 | 2015-12-09 | Merck Sharp & Dohme | TRK-A KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3459757A (en) * | 1965-10-22 | 1969-08-05 | American Cyanamid Co | Imidazolidines |
| US3491098A (en) * | 1967-05-29 | 1970-01-20 | Sterling Drug Inc | 1-((imidazolyl)-lower-alkyl)-4-substituted-piperazines |
| US3702327A (en) * | 1970-12-28 | 1972-11-07 | Aldrich Chem Co Inc | N-beta-1-(3-phenylimidazolidin-2-one)ethyl 4,4-ethylene dioxypiperidines |
| JPS6133172A (ja) * | 1984-07-24 | 1986-02-17 | Kotobuki Seiyaku Kk | １，３−置換−２−イミダゾリジノン誘導体，胃腸運動亢進剤及びその製造方法 |
| US4600430A (en) * | 1985-02-22 | 1986-07-15 | Eli Lilly And Company | Pyridinylimidazolidinone compounds |
| FI90869C (fi) * | 1986-11-14 | 1994-04-11 | Tanabe Seiyaku Co | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten imidatsolidinonijohdannaisten valmistamiseksi |
| IE63474B1 (en) * | 1987-12-24 | 1995-04-19 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
| IT1230703B (it) * | 1989-01-26 | 1991-10-29 | Luso Farmaco Inst | Derivati imidazolonici ad attivita' antiipertensiva, loro metodi di preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| GB2248058B (en) * | 1990-09-21 | 1994-09-14 | Orion Yhtymae Oy | Aromatase inhibiting 4(5)-imidazoles |
| GB9106571D0 (en) * | 1991-03-27 | 1991-05-15 | Erba Carlo Spa | Derivatives of substituted imidazol-2-one and process for their preparation |
| GB9020889D0 (en) * | 1990-09-25 | 1990-11-07 | May & Baker Ltd | New compositions of matter |
| IT1255802B (it) * | 1992-08-07 | 1995-11-16 | Luso Farmaco Inst | Derivati imidazolici ad attivita' a ii antagonista |
-
1992
- 1992-11-18 GB GB929224144A patent/GB9224144D0/en active Pending
-
1993
- 1993-10-22 NZ NZ257117A patent/NZ257117A/en unknown
- 1993-10-22 ES ES93923529T patent/ES2133415T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-22 CA CA002127536A patent/CA2127536C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-22 DE DE69324794T patent/DE69324794T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-22 AU AU53364/94A patent/AU666793B2/en not_active Ceased
- 1993-10-22 JP JP51163994A patent/JP3794696B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-22 IL IL107371A patent/IL107371A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-10-22 EP EP93923529A patent/EP0623114B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-22 HU HU9401948A patent/HUT70395A/hu unknown
- 1993-10-22 AT AT93923529T patent/ATE179701T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-10-22 PL PL93304676A patent/PL174416B1/pl unknown
- 1993-10-22 WO PCT/EP1993/002924 patent/WO1994011347A1/en active IP Right Grant
- 1993-10-22 RU RU94036775A patent/RU2126403C1/ru active
- 1993-10-28 TW TW082108991A patent/TW233297B/zh active
- 1993-11-02 US US08/144,514 patent/US5424328A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-03 ZA ZA938206A patent/ZA938206B/xx unknown
- 1993-11-17 CN CN93114768A patent/CN1093702A/zh active Pending
-
1994
- 1994-07-15 FI FI943376A patent/FI943376A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69324794D1 (de) | 1999-06-10 |
| TW233297B (ja) | 1994-11-01 |
| PL304676A1 (en) | 1995-01-09 |
| CA2127536A1 (en) | 1994-05-26 |
| IL107371A0 (en) | 1994-01-25 |
| GB9224144D0 (en) | 1993-01-06 |
| JPH07503256A (ja) | 1995-04-06 |
| HU9401948D0 (en) | 1994-09-28 |
| EP0623114A1 (en) | 1994-11-09 |
| AU666793B2 (en) | 1996-02-22 |
| AU5336494A (en) | 1994-06-08 |
| ATE179701T1 (de) | 1999-05-15 |
| FI943376A (fi) | 1994-07-15 |
| WO1994011347A1 (en) | 1994-05-26 |
| IL107371A (en) | 1998-02-08 |
| ES2133415T3 (es) | 1999-09-16 |
| FI943376A0 (fi) | 1994-07-15 |
| RU94036775A (ru) | 1996-05-27 |
| DE69324794T2 (de) | 1999-12-02 |
| PL174416B1 (pl) | 1998-07-31 |
| NZ257117A (en) | 1995-08-28 |
| ZA938206B (en) | 1994-06-10 |
| US5424328A (en) | 1995-06-13 |
| CA2127536C (en) | 2005-09-06 |
| HUT70395A (en) | 1995-10-30 |
| EP0623114B1 (en) | 1999-05-06 |
| CN1093702A (zh) | 1994-10-19 |
| RU2126403C1 (ru) | 1999-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5834493A (en) | Indole derivatives as 5-HT1A and/or 5-HT2 ligands | |
| JP2000500479A (ja) | ピラゾール誘導体、その製造方法、および該誘導体を含む医薬組成物 | |
| JP3315144B2 (ja) | 置換イミダゾール−２−オンの誘導体及びその製造方法 | |
| JP3615550B2 (ja) | イミダゾ［１，５−ａ］インドール−３−オンのアザビシクロアルキル誘導体およびそれらの製造法 | |
| JP3657985B2 (ja) | イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンゾキサジン−１−オンのイミダゾリルアルキル誘導体およびそれらの製造法 | |
| US4424226A (en) | Pyridobenzodiazepinones, pharmaceutical compositions thereof and method of use thereof | |
| JP3794696B2 (ja) | フェニルイミダゾリジノン誘導体およびその製造法 | |
| US6395905B1 (en) | Tetrahydroindazole derivatives as ligands for GABA-A α 5 receptors | |
| JPH0316953B2 (ja) | ||
| JP4018145B2 (ja) | α２―アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する４―［（チエン―２―イル）メチル］イミダゾール誘導体 | |
| JP3657986B2 (ja) | イミダゾ〔１，５−ａ〕インドール−３−オンのイミダゾリルアルキル誘導体およびそれらの製造法 | |
| JPH04221310A (ja) | セロトニン受容体に作用する化合物の改良 | |
| HU191597B (en) | Process for producing of 2-/2-indalin/-imadazoline preparates and medical preparates consisting of such substances | |
| KR20030036834A (ko) | 5-페닐벤질아민 화합물, 그의 제법 및 그의 합성 중간체 | |
| HU184705B (en) | Process for preparing 9-/3-/3,5-cys-dimethyl-piperazino/-propyl/-carbazole further salts or solvates of salts of this compound | |
| HU199452B (en) | Process for producing substituted dibenzo- and pyridobenzazepinones and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPH02131485A (ja) | ３−置換テトラヒドロチオピラノ〔２，３−ｂ〕インドール誘導体及びその中間体 | |
| JPH05271230A (ja) | ジアザビシクロ誘導体 | |
| JPH03258781A (ja) | チオピラノ〔２，３―ｂ〕インドール誘導体及びこれを含有する医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050222 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20050516 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20050627 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050822 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20051004 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20051227 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20060328 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060411 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |