JP3315144B2 - 置換イミダゾール−２−オンの誘導体及びその製造方法 - Google Patents
置換イミダゾール−２−オンの誘導体及びその製造方法Info
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Description
【０００１】本発明は、１−フェニル−３−アザビシク
ロアルキル−イミダゾリジン−２−オンの新規の誘導
体、その製造方法、それらを含有する医薬組成物、及び
治療薬としてのその使用に関する。
ロアルキル−イミダゾリジン−２−オンの新規の誘導
体、その製造方法、それらを含有する医薬組成物、及び
治療薬としてのその使用に関する。
【０００２】本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化７】
【０００４】（式中、Ｒ、Ｒ1 及びＲ2 は各々同一であ
っても異なってもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、
シアノ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、ＣＦ3 、Ｃ1 〜Ｃ6 アル
コキシ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルチオ、ホルミル、Ｃ2 〜Ｃ
6 アルカノイル、カルボキシ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ−
カルボニル、ニトロ、−Ｎ（Ｒ4 Ｒ5 ）（ここで、Ｒ4
及びＲ5 は各々、独立に水素、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、ホ
ルミル、又はＣ2 〜Ｃ6アルカノイルである）、又は
（Ｒ6 Ｒ7 ）Ｎ−ＳＯ2 基（ここで、Ｒ6 及びＲ7 は各
々、独立に水素又はＣ1 〜Ｃ6 アルキルである）であ
り；Ｒ3 はａ）基：
っても異なってもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、
シアノ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、ＣＦ3 、Ｃ1 〜Ｃ6 アル
コキシ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルチオ、ホルミル、Ｃ2 〜Ｃ
6 アルカノイル、カルボキシ、Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ−
カルボニル、ニトロ、−Ｎ（Ｒ4 Ｒ5 ）（ここで、Ｒ4
及びＲ5 は各々、独立に水素、Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル、ホ
ルミル、又はＣ2 〜Ｃ6アルカノイルである）、又は
（Ｒ6 Ｒ7 ）Ｎ−ＳＯ2 基（ここで、Ｒ6 及びＲ7 は各
々、独立に水素又はＣ1 〜Ｃ6 アルキルである）であ
り；Ｒ3 はａ）基：
【０００５】
【化８】
【０００６】又はｂ）基：
【０００７】
【化９】
【０００８】（式中、ｎは１又は２の整数であり、Ｒ8
は水素、未置換若しくはフェニルによって置換されたＣ
1 〜Ｃ6 アルキル、Ｃ2 〜Ｃ4 アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ4
アルキニル、ホルミル、又はＣ2 〜Ｃ6 アルカノイルで
ある）である）を有する新規の化合物、及び医薬上許容
可能なその塩を提供する。
は水素、未置換若しくはフェニルによって置換されたＣ
1 〜Ｃ6 アルキル、Ｃ2 〜Ｃ4 アルケニル、Ｃ2 〜Ｃ4
アルキニル、ホルミル、又はＣ2 〜Ｃ6 アルカノイルで
ある）である）を有する新規の化合物、及び医薬上許容
可能なその塩を提供する。
【０００９】本発明の化合物に関して上に記載した式
は、全ての考え得る異性体、特に立体異性体、並びにそ
の混合物を含む。
は、全ての考え得る異性体、特に立体異性体、並びにそ
の混合物を含む。
【００１０】置換基Ｒ3 が上記定義のａ）基である本発
明の化合物においては、このような基はＲ−又はＳ−配
置であっても、又はその混合物であってもよい。
明の化合物においては、このような基はＲ−又はＳ−配
置であっても、又はその混合物であってもよい。
【００１１】同様に、置換基Ｒ3 が上記定義のｂ）基で
ある場合、このような基はエンド−又はエキソ−配置で
あっても、あるいはその混合物であってもよいが、エン
ドが好ましい。
ある場合、このような基はエンド−又はエキソ−配置で
あっても、あるいはその混合物であってもよいが、エン
ドが好ましい。
【００１２】本発明は、その範囲内に（Ｉ）式の化合物
の代謝物質及び代謝前駆物質又は生体前駆物質（いわゆ
るプロドラッグとして公知である）を含む。言い換えれ
ば、本発明は、上記の（Ｉ）式とは異なる式を有する
が、にもかかわらずヒトに投与する際に直接又は間接的
にｉｎ ｖｉｖｏで（Ｉ）式の化合物に変換される化合
物を含む。
の代謝物質及び代謝前駆物質又は生体前駆物質（いわゆ
るプロドラッグとして公知である）を含む。言い換えれ
ば、本発明は、上記の（Ｉ）式とは異なる式を有する
が、にもかかわらずヒトに投与する際に直接又は間接的
にｉｎ ｖｉｖｏで（Ｉ）式の化合物に変換される化合
物を含む。
【００１３】ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、又
はヨウ素原子であり、好ましくはそれは塩素又は臭素で
ある。
はヨウ素原子であり、好ましくはそれは塩素又は臭素で
ある。
【００１４】アルキル、アルケニル、アルキニル、アル
コキシ、及びアルキルチオ基は、分枝鎖又は直鎖基であ
る。
コキシ、及びアルキルチオ基は、分枝鎖又は直鎖基であ
る。
【００１５】Ｃ1 〜Ｃ6 アルキル基は、好ましくはＣ1
〜Ｃ4 アルキル基、例えばメチル、、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、特にメチル又はエチルである。
〜Ｃ4 アルキル基、例えばメチル、、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル、特にメチル又はエチルである。
【００１６】Ｃ1 〜Ｃ6 アルコキシ基は、好ましくはＣ
1 〜Ｃ4 アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシ、好ましくは
メトキシ及びエトキシである。
1 〜Ｃ4 アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシ、好ましくは
メトキシ及びエトキシである。
【００１７】Ｃ1 〜Ｃ6 アルキルチオ基は、好ましくは
Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、及びブチルチオ、特にメチルチオ
である。
Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、及びブチルチオ、特にメチルチオ
である。
【００１８】Ｃ2 〜Ｃ4 アルケニル基は、好ましくはア
リルである。Ｃ2 〜Ｃ4 アルキニル基は、好ましくはプ
ロパルギルである。
リルである。Ｃ2 〜Ｃ4 アルキニル基は、好ましくはプ
ロパルギルである。
【００１９】Ｃ2 〜Ｃ6 アルカノイル基は、例えばＣ2
〜Ｃ4 アルカノイル基、特にアセチル及びプロピオニル
である。
〜Ｃ4 アルカノイル基、特にアセチル及びプロピオニル
である。
【００２０】（Ｉ）式の化合物の医薬上許容可能な塩と
しては、無機酸、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、過塩素酸、及び燐酸、又は有機酸、例えば酢酸、プ
ロピオン酸、グリコール酸、乳酸、蓚酸、マロン酸、リ
ンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂
皮酸、マンデル酸、及びサリチル酸との酸付加塩が挙げ
られる。
しては、無機酸、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、過塩素酸、及び燐酸、又は有機酸、例えば酢酸、プ
ロピオン酸、グリコール酸、乳酸、蓚酸、マロン酸、リ
ンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂
皮酸、マンデル酸、及びサリチル酸との酸付加塩が挙げ
られる。
【００２１】本発明の好ましい化合物は、Ｒ、Ｒ1 及び
Ｒ2 は各々同一であっても異なってもよく、水素、ハロ
ゲン、シアノ、ＣＦ3、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルチオ、Ｃ
1 〜Ｃ4 アルコキシ、又は−Ｎ（Ｒ4 Ｒ5 ）（ここで、
Ｒ4 及びＲ5 は各々、独立に水素、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキ
ル、ホルミル、又はＣ2 〜Ｃ4 アルカノイルである）で
あり；Ｒ3 はａ）基：
Ｒ2 は各々同一であっても異なってもよく、水素、ハロ
ゲン、シアノ、ＣＦ3、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルチオ、Ｃ
1 〜Ｃ4 アルコキシ、又は−Ｎ（Ｒ4 Ｒ5 ）（ここで、
Ｒ4 及びＲ5 は各々、独立に水素、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキ
ル、ホルミル、又はＣ2 〜Ｃ4 アルカノイルである）で
あり；Ｒ3 はａ）基：
【００２２】
【化１０】
【００２３】又はｂ）基：
【００２４】
【化１１】
【００２５】（式中、ｎは１又は２であり、Ｒ8 はＣ1
〜Ｃ4 アルキルである）である（Ｉ）式の化合物、並び
に医薬上許容可能なその塩である。
〜Ｃ4 アルキルである）である（Ｉ）式の化合物、並び
に医薬上許容可能なその塩である。
【００２６】本発明の好ましい化合物の例を以下に挙げ
る：１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３
−イル）−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジ
ン−２−オン；１−（１−アザビシクロ［２．２．２］
オクト−３−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニ
ル）−イミダゾリジン−２−オン；１−（１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（４−ア
ミノ−３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オ
ン；１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３
−イル）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−
イミダゾリジン−２−オン；１−（１−アザビシクロ
［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（３−ブロモ
フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；１−（１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−イミダゾリジン
−２−オン；１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クト−３−イル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２
−オン；１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト
−３−イル）−３−（３−メトキシフェニル）−イミダ
ゾリジン−２−オン；並びに医薬上許容可能なその塩、
特に塩酸塩。
る：１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３
−イル）−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジ
ン−２−オン；１−（１−アザビシクロ［２．２．２］
オクト−３−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニ
ル）−イミダゾリジン−２−オン；１−（１−アザビシ
クロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（４−ア
ミノ−３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オ
ン；１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３
−イル）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−
イミダゾリジン−２−オン；１−（１−アザビシクロ
［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（３−ブロモ
フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；１−（１−ア
ザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−イミダゾリジン
−２−オン；１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オ
クト−３−イル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２
−オン；１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト
−３−イル）−３−（３−メトキシフェニル）−イミダ
ゾリジン−２−オン；並びに医薬上許容可能なその塩、
特に塩酸塩。
【００２７】本発明の化合物及びその塩は、（ＩＩ）
式：
式：
【００２８】
【化１２】
【００２９】（式中、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 及びＲ3 は上記定
義と同様である）の化合物を、環化剤を含有するカルボ
ニルと反応させ、所望により（Ｉ）式の化合物を（Ｉ）
式の別の化合物に変換するか、及び／又は所望により
（Ｉ）式の化合物を医薬上許容可能なその塩に変換する
か、及び／又は所望により塩を遊離化合物に変換する
か、及び／又は所望により（Ｉ）式の化合物の異性体の
混合物を単一異性体に分離することを包含する方法によ
って得られる。
義と同様である）の化合物を、環化剤を含有するカルボ
ニルと反応させ、所望により（Ｉ）式の化合物を（Ｉ）
式の別の化合物に変換するか、及び／又は所望により
（Ｉ）式の化合物を医薬上許容可能なその塩に変換する
か、及び／又は所望により塩を遊離化合物に変換する
か、及び／又は所望により（Ｉ）式の化合物の異性体の
混合物を単一異性体に分離することを包含する方法によ
って得られる。
【００３０】本発明の環化剤を含有するカルボニルは、
例えばアルキル−ハロホルメート、一般にＣ1 〜Ｃ4 ア
ルキル−ハロホルメート、特にメチルクロロホルメー
ト、尿素、又はＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールであ
り、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールが好ましい。環
化反応は、例えばテトラヒドロフラン、ベンゼン、トル
エン、及びキシレンから選択される非プロトン性有機溶
媒中で、約５０℃〜還流温度の範囲の反応温度で、必要
な場合は不活性雰囲気、例えば窒素下で実施し得る。
例えばアルキル−ハロホルメート、一般にＣ1 〜Ｃ4 ア
ルキル−ハロホルメート、特にメチルクロロホルメー
ト、尿素、又はＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールであ
り、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールが好ましい。環
化反応は、例えばテトラヒドロフラン、ベンゼン、トル
エン、及びキシレンから選択される非プロトン性有機溶
媒中で、約５０℃〜還流温度の範囲の反応温度で、必要
な場合は不活性雰囲気、例えば窒素下で実施し得る。
【００３１】（Ｉ）式の化合物は、所望により（Ｉ）式
の別の化合物に変換し得る。したがって、例えばＲ、Ｒ
1 及びＲ2 の一つ又はそれ以上がアミノである（Ｉ）式
の化合物を、Ｒ、Ｒ1 及びＲ2 の一つ又はそれ以上がＣ
2 〜Ｃ6 アルカノイルアミノ又はホルミルアミノである
（Ｉ）式の別の化合物に変換し得る。
の別の化合物に変換し得る。したがって、例えばＲ、Ｒ
1 及びＲ2 の一つ又はそれ以上がアミノである（Ｉ）式
の化合物を、Ｒ、Ｒ1 及びＲ2 の一つ又はそれ以上がＣ
2 〜Ｃ6 アルカノイルアミノ又はホルミルアミノである
（Ｉ）式の別の化合物に変換し得る。
【００３２】Ｒ、Ｒ1 及びＲ2 の一つ又はそれ以上がカ
ルボキシである（Ｉ）式の化合物を、Ｒ、Ｒ1 及びＲ2
の一つ又はそれ以上がＣ1 〜Ｃ6 アルコキシカルボニル
である（Ｉ）式の別の化合物に変換し得るし、その逆も
可能である。これらの任意の変換は、それ自体公知の方
法によって実施し得る。
ルボキシである（Ｉ）式の化合物を、Ｒ、Ｒ1 及びＲ2
の一つ又はそれ以上がＣ1 〜Ｃ6 アルコキシカルボニル
である（Ｉ）式の別の化合物に変換し得るし、その逆も
可能である。これらの任意の変換は、それ自体公知の方
法によって実施し得る。
【００３３】（Ｉ）式の任意の塩化、並びに塩の遊離化
合物への変換、及び異性体混合物の単一異性体への分離
は、慣用的方法によって実施し得る。
合物への変換、及び異性体混合物の単一異性体への分離
は、慣用的方法によって実施し得る。
【００３４】例えば、幾何異性体、例えばエンド−及び
エキソ−異性体の混合物の分離は、好適な溶媒からの分
別結晶により、又はクロマトグラフィー（カラムクロマ
トグラフィー又は高速液体クロマトグラフィー）によっ
て実施し得る。
エキソ−異性体の混合物の分離は、好適な溶媒からの分
別結晶により、又はクロマトグラフィー（カラムクロマ
トグラフィー又は高速液体クロマトグラフィー）によっ
て実施し得る。
【００３５】新規のものである（ＩＩ）式の化合物は、
（ＩＩＩ）式：
（ＩＩＩ）式：
【００３６】
【化１３】
【００３７】（式中、Ｒ、Ｒ1 及びＲ2 は上記定義と同
様である）の化合物を（ＩＶ）式又は（Ｖ）式：
様である）の化合物を（ＩＶ）式又は（Ｖ）式：
【００３８】
【化１４】
【００３９】
【化１５】
【００４０】（式中、Ｒ8 は上記定義と同様である）の
化合物、あるいはその塩、特に塩酸塩と反応させ、した
がってＲ3 がそれぞれａ）又はｂ）下で上記定義と同様
である（ＩＩ）式の化合物を得ることによって得られ
る。
化合物、あるいはその塩、特に塩酸塩と反応させ、した
がってＲ3 がそれぞれａ）又はｂ）下で上記定義と同様
である（ＩＩ）式の化合物を得ることによって得られ
る。
【００４１】（ＩＩＩ）式の化合物と（ＩＶ）式又は
（Ｖ）式の化合物との反応は、当業界で公知の方法によ
り実施し得る。本発明の好ましい実施態様によれば、反
応が（ＩＩ）式の化合物の異性体の混合物を提供する場
合、それらに上記の環化反応を施す前に、当業界で十分
公知の方法、例えばシリカゲルフラッシュ−クロマトグ
ラフィーによって、このような異性体の混合物を単一異
性体、例えばエンド−及びエキソ−異性体に分離し得
る。
（Ｖ）式の化合物との反応は、当業界で公知の方法によ
り実施し得る。本発明の好ましい実施態様によれば、反
応が（ＩＩ）式の化合物の異性体の混合物を提供する場
合、それらに上記の環化反応を施す前に、当業界で十分
公知の方法、例えばシリカゲルフラッシュ−クロマトグ
ラフィーによって、このような異性体の混合物を単一異
性体、例えばエンド−及びエキソ−異性体に分離し得
る。
【００４２】（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）式の化合
物は十分公知の化合物であるか、又は公知の化合物から
そして公知の方法によって得られる。
物は十分公知の化合物であるか、又は公知の化合物から
そして公知の方法によって得られる。
【００４３】化合物中に上記の反応中に保護される必要
がある上記の基が存在する場合、このような基は、反応
が起きる前に慣用的方法で保護され、その後脱保護化さ
れる。保護基の例としては、ペプチド化学で通常用いら
れるものが挙げられる。
がある上記の基が存在する場合、このような基は、反応
が起きる前に慣用的方法で保護され、その後脱保護化さ
れる。保護基の例としては、ペプチド化学で通常用いら
れるものが挙げられる。
【００４４】本発明の化合物は、例えばＦｏｚａｒｄ
Ｊ．Ｒ．，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’
ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２６，３６−４
４（１９８４）に記載された方法により麻酔ラットにお
いて５−ＨＴにより引き起こされるｖｏｎ Ｂｅｚｏｌ
ｄ−Ｊａｒｉｓｈ化学反射を拮抗することにおいて活性
であることが判明したという事実によって立証されるよ
うに、特に５ＨＴ3 受容体拮抗剤としてセロトニン作働
系で活性である。
Ｊ．Ｒ．，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’
ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３２６，３６−４
４（１９８４）に記載された方法により麻酔ラットにお
いて５−ＨＴにより引き起こされるｖｏｎ Ｂｅｚｏｌ
ｄ−Ｊａｒｉｓｈ化学反射を拮抗することにおいて活性
であることが判明したという事実によって立証されるよ
うに、特に５ＨＴ3 受容体拮抗剤としてセロトニン作働
系で活性である。
【００４５】以下の表Ｉは、本発明の代表的化合物１−
（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３イル）−
３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オ
ン（内部コード ＦＣＥ ２６７７８）に関する本試験
で得られたｉｎ ｖｉｖｏ５ＨＴ３拮抗剤活性データを
報告する。
（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３イル）−
３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オ
ン（内部コード ＦＣＥ ２６７７８）に関する本試験
で得られたｉｎ ｖｉｖｏ５ＨＴ３拮抗剤活性データを
報告する。
【００４６】
【表１】
【００４７】本発明の化合物はさらに、Ｋｉｌｐａｔｒ
ｉｃｋ Ｇ．Ｊ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，３３０，７４６−
７４８（１９８７）が記載した方法により3 Ｈ−ＧＲ６
５６３０（選択的５−ＨＴ3 受容体拮抗剤）の結合の強
力な、選択的阻害剤であることが判明した。
ｉｃｋ Ｇ．Ｊ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，３３０，７４６−
７４８（１９８７）が記載した方法により3 Ｈ−ＧＲ６
５６３０（選択的５−ＨＴ3 受容体拮抗剤）の結合の強
力な、選択的阻害剤であることが判明した。
【００４８】下記の表ＩＩは、本発明の代表的化合物Ｆ
ＣＥ ２６７７８に関するこのｉｎｖｉｔｒｏ試験で得
られたデータを、公知の参照化合物ＭＤＬ ７２２２２
及びメトクロプラミドと比較して報告する。
ＣＥ ２６７７８に関するこのｉｎｖｉｔｒｏ試験で得
られたデータを、公知の参照化合物ＭＤＬ ７２２２２
及びメトクロプラミドと比較して報告する。
【００４９】ＭＤＬ ７２２２２は次式：
【００５０】
【化１６】
【００５１】の化合物である。
【００５２】ＧＲ ６５６３０は、次式：
【００５３】
【化１７】
【００５４】の化合物である。
【００５５】ＭＤＬ ７２２２２に関してはＮａｔｕｒ
ｅ，３３０，７４６−７４８（１９８７）を、メトクロ
プラミドに関してはＭｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ １０ｔｈ
Ｅｄｉｔｉｏｎ ６０１９，ｐａｇｅ ８８０を参照
のこと。
ｅ，３３０，７４６−７４８（１９８７）を、メトクロ
プラミドに関してはＭｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ １０ｔｈ
Ｅｄｉｔｉｏｎ ６０１９，ｐａｇｅ ８８０を参照
のこと。
【００５６】
【表２】
【００５７】被験化合物は、ラット脳のエントルヒナー
ル（entorhinal；内側嗅）皮質中の、3 Ｈ−ＧＲ ６５
６３０で標識される５−ＨＴ3 −セロトニン受容体と相
互作用し得た。これらのうちＦＣＥ２６７７８は二部位
非線形適合モデル(two sitenon-linear fitting model)
にしたがって相互作用したが、一方ＭＤＬ７２２２２
及びメトクロプラミドは一部位非線形適合によって3 Ｈ
−ＧＲ ６５６３０を置換した。これが、後者２つの化
合物に関して表ＩＩで１つの（２つではなく）Ｋｉ値の
みを報告している理由である。
ル（entorhinal；内側嗅）皮質中の、3 Ｈ−ＧＲ ６５
６３０で標識される５−ＨＴ3 −セロトニン受容体と相
互作用し得た。これらのうちＦＣＥ２６７７８は二部位
非線形適合モデル(two sitenon-linear fitting model)
にしたがって相互作用したが、一方ＭＤＬ７２２２２
及びメトクロプラミドは一部位非線形適合によって3 Ｈ
−ＧＲ ６５６３０を置換した。これが、後者２つの化
合物に関して表ＩＩで１つの（２つではなく）Ｋｉ値の
みを報告している理由である。
【００５８】表記したデータは明らかに、参照よりも優
れた本発明の化合物の活性を示す。上記の活性の点から
みて、本発明の化合物は、例えばＣＮＳ疾患、例えば不
安及び精神病の治療に、及び／又は消化管運動性疾患、
及び／又は嘔吐の治療に有用である。
れた本発明の化合物の活性を示す。上記の活性の点から
みて、本発明の化合物は、例えばＣＮＳ疾患、例えば不
安及び精神病の治療に、及び／又は消化管運動性疾患、
及び／又は嘔吐の治療に有用である。
【００５９】上記の活性の点からみて、本発明の化合物
は、例えば抗偏頭痛剤、又は抗薬物嗜癖剤として、ある
いは認識活性化剤(cognition activators)としても有用
である。
は、例えば抗偏頭痛剤、又は抗薬物嗜癖剤として、ある
いは認識活性化剤(cognition activators)としても有用
である。
【００６０】本発明の化合物はさらに、鎮痛剤としての
効用を有することが判明した。本発明の化合物の鎮痛活
性は、例えばＤｕｂｕｉｓｓｏｎとＤｅｎｎｉｓが”Ｔ
ｈｅｆｏｒｍａｌｉｎ ｔｅｓｔ：ａ ｑｕａｎｔｉｔ
ａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙｏｆ ａｎａｌｇｅｓｉｃ ｅ
ｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｍｏｒｐｈｉｎｅ，ｍｅｐｅｒｉ
ｄｉｎｅ ａｎｄ ｂｒａｉｎｓｔｅｍ ｓｔｉｍｕｌ
ａｔｉｏｎｉｎｒａｔｓ ａｎｄ ｃａｔｓ”（Ｐａｉ
ｎ ４，１６１，１９７７）に記載したホルマリン誘発
性炎症痛試験においてそれらが活性であることが立証さ
れているという事実によって示された。
効用を有することが判明した。本発明の化合物の鎮痛活
性は、例えばＤｕｂｕｉｓｓｏｎとＤｅｎｎｉｓが”Ｔ
ｈｅｆｏｒｍａｌｉｎ ｔｅｓｔ：ａ ｑｕａｎｔｉｔ
ａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙｏｆ ａｎａｌｇｅｓｉｃ ｅ
ｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｍｏｒｐｈｉｎｅ，ｍｅｐｅｒｉ
ｄｉｎｅ ａｎｄ ｂｒａｉｎｓｔｅｍ ｓｔｉｍｕｌ
ａｔｉｏｎｉｎｒａｔｓ ａｎｄ ｃａｔｓ”（Ｐａｉ
ｎ ４，１６１，１９７７）に記載したホルマリン誘発
性炎症痛試験においてそれらが活性であることが立証さ
れているという事実によって示された。
【００６１】鎮痛特性の点からみて、（Ｉ）式の化合物
は、例えば哺乳類の痛みの治療に、例えばヒトのいくつ
かの形態の炎症痛の治療に有用である。
は、例えば哺乳類の痛みの治療に、例えばヒトのいくつ
かの形態の炎症痛の治療に有用である。
【００６２】予防的又は治療的処置のための本発明の化
合物の成人への投与に適した用量は、選択される投与経
路により、選択される特定の化合物により、治療中の特
定の患者により、そして疾患の性質及び重症度によっ
て、約０．０１０〜約２０ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり
得る。例えば本発明の化合物１−（１−アザビシクロ
［２．２．２］オクト−３イル）−３−（３−クロロフ
ェニル）−イミダゾリジン−２−オンに関しては、この
範囲の用量で経口的に好適に投与し得る。
合物の成人への投与に適した用量は、選択される投与経
路により、選択される特定の化合物により、治療中の特
定の患者により、そして疾患の性質及び重症度によっ
て、約０．０１０〜約２０ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり
得る。例えば本発明の化合物１−（１−アザビシクロ
［２．２．２］オクト−３イル）−３−（３−クロロフ
ェニル）−イミダゾリジン−２−オンに関しては、この
範囲の用量で経口的に好適に投与し得る。
【００６３】好ましくは、化合物は、例えば１日の総投
与量が約０．０２０〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内と
なるように、１回又は何回かに分けて投与する。
与量が約０．０２０〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内と
なるように、１回又は何回かに分けて投与する。
【００６４】もちろん、これらの投与レジメンは、最適
な治療反応を提供するよう調整され得る。
な治療反応を提供するよう調整され得る。
【００６５】本発明の化合物は、種々の形態で、例えば
錠剤、カプセル、糖衣錠又はフィルムコーティング錠
剤、溶液又は懸濁液の形態で経口的に投与し得る。
錠剤、カプセル、糖衣錠又はフィルムコーティング錠
剤、溶液又は懸濁液の形態で経口的に投与し得る。
【００６６】本発明は、医薬上許容可能な賦形剤（これ
は担体又は希釈剤であってもよい）とともに本発明の化
合物を含有する医薬組成物を含む。
は担体又は希釈剤であってもよい）とともに本発明の化
合物を含有する医薬組成物を含む。
【００６７】医薬上許容可能な担体又は希釈剤とともに
本発明の化合物を含有する医薬組成物の性質は、もちろ
ん、所望の投与経路に依存する。
本発明の化合物を含有する医薬組成物の性質は、もちろ
ん、所望の投与経路に依存する。
【００６８】本発明の組成物は、通常の成分を用いて慣
用的方法で処方され得る。例えば、本発明の化合物は、
水性又は油性溶液、あるいは懸濁液、錠剤、ピル、ゼラ
チンカプセル、シロップ、ドロップ、又は坐薬の形態で
投与され得る。
用的方法で処方され得る。例えば、本発明の化合物は、
水性又は油性溶液、あるいは懸濁液、錠剤、ピル、ゼラ
チンカプセル、シロップ、ドロップ、又は坐薬の形態で
投与され得る。
【００６９】したがって、経口投与用としては、本発明
の化合物を含有する医薬組成物は、好ましくは、希釈
剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロー
ス、マンニトール、ソルビトール、セルロース；滑沢
剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウム又はカルシウム、及び／又はポリエチレ
ングリコールと共に活性物質を含有する錠剤、丸薬、又
はゼラチンカプセルである。あるいはそれらはさらに、
結合剤、例えばでんぷん、ゼラチン、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、トラ
ガカントゴム、ポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば
でんぷん、アルギン酸、アルギン酸塩、でんぷんグリコ
ール酸ナトリウム；泡起性混合物；染料；甘味剤；湿潤
剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフ
ェート；並びに医薬処方物に用いられる概して無毒性及
び薬理学的に不活性な物質を含有する。上記の製剤は、
公知の方法で、例えば混合、粒状化、錠剤化、糖衣又は
フィルムコーティング法によって製造され得る。経口投
与用の分散液は、例えばシロップ、乳濁液、及び懸濁液
である。
の化合物を含有する医薬組成物は、好ましくは、希釈
剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロー
ス、マンニトール、ソルビトール、セルロース；滑沢
剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウム又はカルシウム、及び／又はポリエチレ
ングリコールと共に活性物質を含有する錠剤、丸薬、又
はゼラチンカプセルである。あるいはそれらはさらに、
結合剤、例えばでんぷん、ゼラチン、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、トラ
ガカントゴム、ポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば
でんぷん、アルギン酸、アルギン酸塩、でんぷんグリコ
ール酸ナトリウム；泡起性混合物；染料；甘味剤；湿潤
剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルスルフ
ェート；並びに医薬処方物に用いられる概して無毒性及
び薬理学的に不活性な物質を含有する。上記の製剤は、
公知の方法で、例えば混合、粒状化、錠剤化、糖衣又は
フィルムコーティング法によって製造され得る。経口投
与用の分散液は、例えばシロップ、乳濁液、及び懸濁液
である。
【００７０】シロップは、担体として、例えばサッカロ
ース又はグリセリンを伴うサッカロース、及び／又はマ
ンニトール、及び／又はソルビトールを含有し得る。
ース又はグリセリンを伴うサッカロース、及び／又はマ
ンニトール、及び／又はソルビトールを含有し得る。
【００７１】懸濁液及び乳濁液は、担体として、例えば
天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポ
リビニルアルコールを含有する。
天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポ
リビニルアルコールを含有する。
【００７２】筋注用の懸濁液又は溶液は、活性化合物と
ともに、医薬上許容可能な担体、例えば滅菌水、オリー
ブ油、オレイン酸エチル、グリコール例えばプロピレン
グリコール、及び所望により好適量の塩酸リドカインを
含有し得る。
ともに、医薬上許容可能な担体、例えば滅菌水、オリー
ブ油、オレイン酸エチル、グリコール例えばプロピレン
グリコール、及び所望により好適量の塩酸リドカインを
含有し得る。
【００７３】静脈注射又は点滴用の溶液は、担体とし
て、例えば滅菌水を含有するか、あるいは好ましくはそ
れらは滅菌水性等張食塩水の形態であり得る。
て、例えば滅菌水を含有するか、あるいは好ましくはそ
れらは滅菌水性等張食塩水の形態であり得る。
【００７４】坐薬は、活性化合物とともに医薬上許容可
能な担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面
活性剤、又はレシチンを含有する。
能な担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面
活性剤、又はレシチンを含有する。
【００７５】
【実施例】以下の実施例で本発明をさらに説明するが、
それらは本発明を限定するものではない。
それらは本発明を限定するものではない。
【００７６】実施例１ Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）−Ｎ′−（３−クロロフェニル）−１，２−ジアミ
ノエタン 窒素雰囲気下に保持した２５ｍｌの無水メタノールに溶
解したＮ−（３−クロロフェニル）−１，２−ジアミノ
エタン（１ｇ：０．００５８６モル）の攪拌溶液に、塩
酸３−キヌクリジノン（１．０１ｇ，０．００６２７モ
ル）を添加する。氷酢酸を添加してｐＨを６に調節す
る。シアノホウ水素化ナトリウム（０．７４ｇ；０．０
１１７モル）を２回に分けて添加する。反応混合液を１
０時間還流し、冷却して、次いで濾過する。蒸発、脱水
後、残渣を水中に取り出して、２０％水酸化ナトリウム
溶液で塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出する。有機層
をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
て、濾過後、蒸発乾固する。残渣をシリカゲルフラッシ
ュ−クロマトグラフィー（溶離液として塩化メチレン−
メタノール−３０％水酸化アンモニウム，１５０：５
０：５）によって精製して、所望の物質を透明油として
得た（０．６６ｇ）。
ル）−Ｎ′−（３−クロロフェニル）−１，２−ジアミ
ノエタン 窒素雰囲気下に保持した２５ｍｌの無水メタノールに溶
解したＮ−（３−クロロフェニル）−１，２−ジアミノ
エタン（１ｇ：０．００５８６モル）の攪拌溶液に、塩
酸３−キヌクリジノン（１．０１ｇ，０．００６２７モ
ル）を添加する。氷酢酸を添加してｐＨを６に調節す
る。シアノホウ水素化ナトリウム（０．７４ｇ；０．０
１１７モル）を２回に分けて添加する。反応混合液を１
０時間還流し、冷却して、次いで濾過する。蒸発、脱水
後、残渣を水中に取り出して、２０％水酸化ナトリウム
溶液で塩基性にし、酢酸エチルで３回抽出する。有機層
をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
て、濾過後、蒸発乾固する。残渣をシリカゲルフラッシ
ュ−クロマトグラフィー（溶離液として塩化メチレン−
メタノール−３０％水酸化アンモニウム，１５０：５
０：５）によって精製して、所望の物質を透明油として
得た（０．６６ｇ）。
【００７７】Ｃ15Ｈ22ＣｌＮ3 としての計算値＝Ｃ：６
４．３８；Ｈ：７．９３；Ｎ：１５．０２；Ｃｌ：１
２．６７。実測値＝Ｃ：６４．６４；Ｈ：８．０２；
Ｎ：１４．８１；Ｃｌ：１２．２７。
４．３８；Ｈ：７．９３；Ｎ：１５．０２；Ｃｌ：１
２．６７。実測値＝Ｃ：６４．６４；Ｈ：８．０２；
Ｎ：１４．８１；Ｃｌ：１２．２７。
【００７８】実施例２ Ｎ−（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクト−３−イル）−Ｎ′−（３−クロロフェ
ニル）−１，２−ジアミノエタン；Ｎ−（エキソ−８−
メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−
イル）−Ｎ′−（３−クロロフェニル）−１，２−ジア
ミノエタン 窒素雰囲気下に保持した５０ｍｌの無水メタノールに溶
解したＮ−（３−クロロフェニル）−１，２−ジアミノ
エタン（２．０６ｇ：０．０１モル）の攪拌溶液に、ト
ロピノン（１．５３ｇ，０．０１１モル）を添加する。
氷酢酸を添加してｐＨを６に調節した。シアノホウ水素
化ナトリウム（１．２５ｇ；０．０２モル）を３回に分
けて添加する。反応混合液を８時間還流し、冷却して、
次いで濾過する。蒸発後、残渣を水中に取り出して、２
０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで
３回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥して、濾過後、蒸発乾固する。残渣を
シリカゲルフラッシュ−クロマトグラフィー（溶離液と
して塩化メチレン−メタノール−３０％アンモニア水，
１５０：５０：５）によって精製して、１．２ｇのエン
ド生成物を白色固体として得た（融点 ８２．５〜８
５．５℃）。
２．１］オクト−３−イル）−Ｎ′−（３−クロロフェ
ニル）−１，２−ジアミノエタン；Ｎ−（エキソ−８−
メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−
イル）−Ｎ′−（３−クロロフェニル）−１，２−ジア
ミノエタン 窒素雰囲気下に保持した５０ｍｌの無水メタノールに溶
解したＮ−（３−クロロフェニル）−１，２−ジアミノ
エタン（２．０６ｇ：０．０１モル）の攪拌溶液に、ト
ロピノン（１．５３ｇ，０．０１１モル）を添加する。
氷酢酸を添加してｐＨを６に調節した。シアノホウ水素
化ナトリウム（１．２５ｇ；０．０２モル）を３回に分
けて添加する。反応混合液を８時間還流し、冷却して、
次いで濾過する。蒸発後、残渣を水中に取り出して、２
０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、酢酸エチルで
３回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥して、濾過後、蒸発乾固する。残渣を
シリカゲルフラッシュ−クロマトグラフィー（溶離液と
して塩化メチレン−メタノール−３０％アンモニア水，
１５０：５０：５）によって精製して、１．２ｇのエン
ド生成物を白色固体として得た（融点 ８２．５〜８
５．５℃）。
【００７９】Ｃ16Ｈ24ＣｌＮ3 としての計算値＝Ｃ：６
５．４０；Ｈ：８．２３；Ｎ：１４．３０；Ｃｌ：１
２．０７。実測値＝Ｃ：６５．０６；Ｈ：８．０４；
Ｎ：１４．１９；Ｃｌ：１２．０７。
５．４０；Ｈ：８．２３；Ｎ：１４．３０；Ｃｌ：１
２．０７。実測値＝Ｃ：６５．０６；Ｈ：８．０４；
Ｎ：１４．１９；Ｃｌ：１２．０７。
【００８０】その後、０．５２ｇのエキソ生成物を白色
固体として得た（融点 ６２〜６４℃）。実測値＝Ｃ：
６４．８７；Ｈ：７．９４；Ｎ：１３．８５；Ｃｌ：１
１．８１。
固体として得た（融点 ６２〜６４℃）。実測値＝Ｃ：
６４．８７；Ｈ：７．９４；Ｎ：１３．８５；Ｃｌ：１
１．８１。
【００８１】実施例３ 塩酸１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３
−イル）−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジ
ン−２−オン 無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解したＮ−
（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）
−Ｎ′−（３−クロロフェニル）−１，２−ジアミノエ
タン（２．７ｇ：０．００９７モル）の攪拌溶液に、
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（２．０４ｇ，０．
０１２５モル）を添加する。反応混合液を窒素雰囲気下
で８時間還流する。蒸発後、残渣を酢酸エチル中に取り
出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥す
る。濾過、及び蒸発乾固後、その物質をシリカゲルフラ
ッシュ−クロマトグラフィー（溶離液として塩化メチレ
ン−メタノール−３０％アンモニア水，１８０：２０：
２）によって精製し、その後エタノールに溶解した過剰
量の塩酸溶液で処理する。濾過し、無水エタノールから
再結晶化し、粗製塩を集めて、１．５ｇの所望の生成物
を得た（融点 ２３４〜２３９℃）。
−イル）−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジ
ン−２−オン 無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解したＮ−
（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）
−Ｎ′−（３−クロロフェニル）−１，２−ジアミノエ
タン（２．７ｇ：０．００９７モル）の攪拌溶液に、
Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（２．０４ｇ，０．
０１２５モル）を添加する。反応混合液を窒素雰囲気下
で８時間還流する。蒸発後、残渣を酢酸エチル中に取り
出して、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥す
る。濾過、及び蒸発乾固後、その物質をシリカゲルフラ
ッシュ−クロマトグラフィー（溶離液として塩化メチレ
ン−メタノール−３０％アンモニア水，１８０：２０：
２）によって精製し、その後エタノールに溶解した過剰
量の塩酸溶液で処理する。濾過し、無水エタノールから
再結晶化し、粗製塩を集めて、１．５ｇの所望の生成物
を得た（融点 ２３４〜２３９℃）。
【００８２】同様の方法で、遊離物質として又はその塩
酸塩として、以下の化合物を製造し得る。
酸塩として、以下の化合物を製造し得る。
【００８３】塩酸１−（１−アザビシクロ［２．２．
２］オクト−３−イル）−３−（５−クロロ−２−メト
キシフェニル）−イミダゾリジン−２−オン（融点２０
９〜２１５℃； １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−
イミダゾリジン−２−オン（融点 １６４〜１６７
℃）； 塩酸（エンド）−１−（８−メチル−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（３−クロロ
フェニル）−イミダゾリジン−２−オン（融点２６４〜
２６８℃）； 塩酸（エキソ）−１−（８−メチル−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（３−クロロ
フェニル）−イミダゾリジン−２−オン水和物（融点２
３９〜２４３℃）； 塩酸（エンド）−１−（９−メチル−９−アザビシクロ
［３．３．１］ノン−３−イル）−３−（３−クロロフ
ェニル）−イミダゾリジン−２−オン（融点２４３〜２
４９℃）； （エキソ）−１−（９−メチル−９−アザビシクロ
［３．３．１］ノン−３−イル）−３−（３−クロロフ
ェニル）−イミダゾリジン−２−オン（融点１５７．５
〜１６１．５℃）； 塩酸（エンド）−１−（８−メチル−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（５−クロロ
−２−メトキシフェニル）−イミダゾリジン−２−オン
（融点２２４〜２２８℃）； 塩酸（エンド）−１−（９−メチル−９−アザビシクロ
［３．３．１］ノン−３−イル）−３−（５−クロロ−
２−メトキシフェニル）−イミダゾリジン−２−オン
（融点１００℃）； １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３イ
ル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（融点
１４０〜１４３℃）； 塩酸１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３
−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−イミダ
ゾリジン−２−オン（融点 ２４８．５〜２５４）℃； １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−イミ
ダゾリジン−２−オン（融点 １３０．５〜１３４．５
℃）； 塩酸１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３
−イル）−３−（３−メチルチオフェニル）−イミダゾ
リジン−２−オン（融点 ２０５℃（分解））； １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）−３−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−イミ
ダゾリジン−２−オン（融点 １７６．５〜１８２
℃）； １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）−３−（４−クロロフェニル）−イミダゾリジン−
２−オン（融点 １７５〜１７８℃）； １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）−３−（３−メトキシフェニル）−イミダゾリジン
−２−オン（融点 １２０〜１３３℃）； １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）−３−（３−ブロモフェニル）−イミダゾリジン−
２−オン（融点 １３２〜１３６℃）； １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）−３−（３−シアノフェニル）−イミダゾリジン−
２−オン（融点 １６３〜１６７℃）； 塩酸１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３
−イル）−３−（３−ニトロフェニル）−イミダゾリジ
ン−２−オン（融点 ２２０℃（分解））； １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）−３−（３−メチルフェニル）−イミダゾリジン−
２−オン（融点 １２２〜１２６℃）； １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−イミ
ダゾリジン−２−オン（融点 １５０〜１６５℃）； 塩酸１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３
−イル）−３−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−
イミダゾリジン−２−オン（融点 ２３５℃（分
解））；及び １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）−３−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−イミ
ダゾリジン−２−オン（融点 １５５．５〜１６０．５
℃）。
２］オクト−３−イル）−３−（５−クロロ−２−メト
キシフェニル）−イミダゾリジン−２−オン（融点２０
９〜２１５℃； １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）−３−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−
イミダゾリジン−２−オン（融点 １６４〜１６７
℃）； 塩酸（エンド）−１−（８−メチル−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（３−クロロ
フェニル）−イミダゾリジン−２−オン（融点２６４〜
２６８℃）； 塩酸（エキソ）−１−（８−メチル−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（３−クロロ
フェニル）−イミダゾリジン−２−オン水和物（融点２
３９〜２４３℃）； 塩酸（エンド）−１−（９−メチル−９−アザビシクロ
［３．３．１］ノン−３−イル）−３−（３−クロロフ
ェニル）−イミダゾリジン−２−オン（融点２４３〜２
４９℃）； （エキソ）−１−（９−メチル−９−アザビシクロ
［３．３．１］ノン−３−イル）−３−（３−クロロフ
ェニル）−イミダゾリジン−２−オン（融点１５７．５
〜１６１．５℃）； 塩酸（エンド）−１−（８−メチル−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクト−３−イル）−３−（５−クロロ
−２−メトキシフェニル）−イミダゾリジン−２−オン
（融点２２４〜２２８℃）； 塩酸（エンド）−１−（９−メチル−９−アザビシクロ
［３．３．１］ノン−３−イル）−３−（５−クロロ−
２−メトキシフェニル）−イミダゾリジン−２−オン
（融点１００℃）； １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３イ
ル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン（融点
１４０〜１４３℃）； 塩酸１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３
−イル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−イミダ
ゾリジン−２−オン（融点 ２４８．５〜２５４）℃； １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−イミ
ダゾリジン−２−オン（融点 １３０．５〜１３４．５
℃）； 塩酸１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３
−イル）−３−（３−メチルチオフェニル）−イミダゾ
リジン−２−オン（融点 ２０５℃（分解））； １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）−３−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−イミ
ダゾリジン−２−オン（融点 １７６．５〜１８２
℃）； １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）−３−（４−クロロフェニル）−イミダゾリジン−
２−オン（融点 １７５〜１７８℃）； １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）−３−（３−メトキシフェニル）−イミダゾリジン
−２−オン（融点 １２０〜１３３℃）； １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）−３−（３−ブロモフェニル）−イミダゾリジン−
２−オン（融点 １３２〜１３６℃）； １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）−３−（３−シアノフェニル）−イミダゾリジン−
２−オン（融点 １６３〜１６７℃）； 塩酸１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３
−イル）−３−（３−ニトロフェニル）−イミダゾリジ
ン−２−オン（融点 ２２０℃（分解））； １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）−３−（３−メチルフェニル）−イミダゾリジン−
２−オン（融点 １２２〜１２６℃）； １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−イミ
ダゾリジン−２−オン（融点 １５０〜１６５℃）； 塩酸１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３
−イル）−３−（４−クロロ−３−ニトロフェニル）−
イミダゾリジン−２−オン（融点 ２３５℃（分
解））；及び １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）−３−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−イミ
ダゾリジン−２−オン（融点 １５５．５〜１６０．５
℃）。
【００８４】実施例４ 各々、重さ１５０ｇで６０ｍｇの活性物質を含有する錠
剤を、以下の成分を混合し、圧縮することによって製造
する： 塩酸１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（３− クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン ６０ ｍｇ でんぷん ５０ ｍｇ 微結晶セルロース ３０ ｍｇ ポリビニルピロリドン ５ ｍｇ カルボキシメチルでんぷんナトリウム ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ実施例５ 各々２００ｍｇの用量で、８０ｍｇの活性物質を含有す
るカプセルを、以下のように製造する： 塩酸１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（３− クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン ８０ ｍｇ コーンスターチ ６０ ｍｇ 微結晶セルロース ５９ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ この処方物を二部分から成る硬質ゼラチンカプセルに封
入し、各カプセルに２００ｍｇを入れる。
剤を、以下の成分を混合し、圧縮することによって製造
する： 塩酸１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（３− クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン ６０ ｍｇ でんぷん ５０ ｍｇ 微結晶セルロース ３０ ｍｇ ポリビニルピロリドン ５ ｍｇ カルボキシメチルでんぷんナトリウム ４．５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ実施例５ 各々２００ｍｇの用量で、８０ｍｇの活性物質を含有す
るカプセルを、以下のように製造する： 塩酸１−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル）−３−（３− クロロフェニル）−イミダゾリジン−２−オン ８０ ｍｇ コーンスターチ ６０ ｍｇ 微結晶セルロース ５９ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ この処方物を二部分から成る硬質ゼラチンカプセルに封
入し、各カプセルに２００ｍｇを入れる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 25/06 25/06 25/28 25/28 25/30 25/30 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 451/04 Ｃ０７Ｄ 451/04 451/14 451/14 (72)発明者 ニコラ・カルフアジナ イタリー国、20014・ネルビアノ・エ メ・イ、ビア・テルツアジ、41 (72)発明者 ルジエロ・フアリエロ イタリー国、21016・ルイノ（バレセ）、 ビア・デラ・ビツトリア、22 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 453/02 A61K 31/429 C07D 451/04 C07D 451/14 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】 （Ｉ）式： 【化１】 （式中、Ｒ、Ｒ１及びＲ２は各々同一であっても異なっ
てもよく、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１
〜Ｃ６アルキルチオ、ホルミル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイ
ル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６ アルコキシ−カルボニ
ル、ニトロ、−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）（ここで、Ｒ４及びＲ５
は各々、独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ホルミル、
又はＣ２〜Ｃ６アルカノイルである）、又は（Ｒ
６Ｒ７）Ｎ−ＳＯ２基（ここで、Ｒ６及びＲ７ は各
々、独立に水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）であ
り； Ｒ３はａ）基： 【化２】 又はｂ）基： 【化３】 （式中、ｎは１又は２の整数であり、Ｒ８ は水素、未
置換若しくはフェニルによって置換されたＣ１〜Ｃ６ア
ルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニ
ル、ホルミル、又はＣ２〜Ｃ６アルカノイルである）で
ある）の化合物、及び医薬上許容可能なその塩。 - 【請求項２】 Ｒ、Ｒ１及びＲ２は各々同一であっても
異なってもよく、水素、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、Ｃ
１〜Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又は−
Ｎ（Ｒ４Ｒ５）（ここで、Ｒ４及びＲ５は各々、独立に
水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ホルミル、又はＣ２〜Ｃ４
アルカノイルである）であり； Ｒ３はａ）基： 【化４】 又はｂ）基： 【化５】 （式中、ｎは１又は２であり、Ｒ８ はＣ１〜Ｃ４アル
キルである）である請求項１記載の（Ｉ）式の化合物、
及び医薬上許容可能なその塩。 - 【請求項３】 以下の： １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）−３−（３−クロロフェニル）−イミダゾリジン−
２−オン； １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）−３−（３，５−ジクロロフェニル）−イミダゾリ
ジン−２−オン； １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）−３−（４−アミノ−３−クロロフェニル）−イミ
ダゾリジン−２−オン； １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）−３−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−イミ
ダゾリジン−２−オン； １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）−３−（３−ブロモフェニル）−イミダゾリジン−
２−オン； １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）−イミ
ダゾリジン−２−オン； １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）−３−フェニル−イミダゾリジン−２−オン； １−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イ
ル）−３−（３−メトキシフェニル）−イミダゾリジン
−２−オンから成る群から選択される化合物、並びに医
薬上許容可能なその塩。 - 【請求項４】 請求項１に定義されているような（Ｉ）
式の化合物、又は医薬上許容可能なその塩の製造方法で
あって、（ＩＩ）式： 【化６】 （式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求項１に記載の定
義と同様である）の化合物を、環化剤を含有するカルボ
ニルと反応させ、所望により（Ｉ）式の化合物を（Ｉ）
式の別の化合物に変換するか、及び／又は所望により
（Ｉ）式の化合物を医薬上許容可能なその塩に変換する
か、及び／又は所望により塩を遊離化合物に変換する
か、及び／又は所望により（Ｉ）式の化合物の異性体の
混合物を単一異性体に分離することを包含する方法。 - 【請求項５】 好適な担体及び／又は希釈剤、並びに活
性成分として請求項１記載の（Ｉ）式の化合物又は医薬
上許容可能なその塩を含有する５−ＨＴ ３ 受容体拮抗剤
用医薬組成物。
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