JP3916092B2 - イミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩及び老年性痴呆症の治療薬 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、コリン機能活性（ムスカリンＭ1 活性）を有するイミダゾリジノン誘導体又は薬理的に許容できる酸付加塩及びその製造方法並びにこれを有効成分とする老年性痴呆症の治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、平均寿命の長期化に伴い、アルツハイマー型老人性痴呆症などの老人性痴呆症が、医学的にも社会的にも大きな問題となってきている。
痴呆患者は、知的能力の喪失、記憶障害、抽象的思考の障害、失語、失行、見当識障害などの症状を示し、その基本的機能の障害は、記憶の形成あるいは、保持された記憶の発現能力の障害にある。しかしながら、現在までのところこれを有効に治療できる薬剤は皆無に等しく、早急な治療薬の開発が望まれている。
【０００３】
痴呆患者（特に、老人性痴呆症やアルツハイマー型老人性痴呆）における学習や記憶障害は、中枢コリン機能の低下と特に関連があるとされている。したがって、この中枢コリン機能、即ち、神経伝達物質であるアセチルコリンの機能活性を有する化合物が痴呆患者の治療に使用することができる（Science, 217, 408 (1982)：R.I. Bartus et al.）。
【０００４】
中枢コリン機能の低下による神経変性疾患のうち、特に記憶・認識障害などに関する中核症状が中枢アセチルコリン神経の機能低下によるものとされており、従来この中核症状の改善には、フィゾスチグミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の投与、コリンやレシチンなどのアセチルコリン前駆物質の投与、アレコリンなどのアセチルコリン受容体に作用する薬剤の投与が試みられてきた（例えば、Dementia, 1, 188 (1987) など）。しかしながら、これらの試みはいずれも治療効果を有しないか、効果がわずかに発現したとしても副作用が強かったり、治療範囲が狭いなど多くの問題点を持っている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記のような痴呆患者の現状を考慮し、痴呆患者（特に、老人性痴呆症やアルツハイマー型老人性痴呆）の中枢コリン機能を活性化しかつ記憶障害の治療に有効で、しかも安全性の高い老年性痴呆症の治療薬を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、新規の老年性痴呆症の治療薬の開発を目的として、痴呆の諸症状のうち特に、記憶障害の治療薬を求めて、鋭意研究を重ねた結果本発明のイミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩に優れたコリン機能活性（ムスカリンＭ1 活性）のあることを見出した。
【０００７】
すなわち、本発明によれば、一般式（１）
（式中Ｒはハロゲン置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル基、置換基を１個以上有してもよいフェニル基又はナフチル基、又は５員若しくは６員の複素環及びそのベンゼン縮合環を表し、Ｒ1 、Ｒ2 は同一又は相異なって水素原子、低級アルキル基を表し、Ｒ3 は式
（式中Ｒ4 はハロゲン置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル基、置換基を１個以上有してもよいフェニル基又はナフチル基、又は５員若しくは６員の複素環及びそのベンゼン縮合環を表し、ｑは０〜３を表し、Ｒ5 は水素原子、式
（式中Ｒ6 、Ｒ7 は同一又は相異なって低級アルキル基を表すか、窒素原子と一緒になって環を形成（更にヘテロ原子を１個含んでもよい）してもよい）を表す）を表し、ｍ及びｎは０〜３を表し、ｐは１〜３を表し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表す）で表されるイミダゾリジノン誘導体又はその酸付加塩が、驚くべき優れたコリン機能活性（ムスカリンＭ1 活性）を有すること、更に抗健忘効果のあることを見出し、本発明を完成するにいたった。
【０００８】
この一般式（１）で表される化合物、すなわちイミダゾリジノン環にテトラハイドロピリジン環が置換された化合物は、構造上新規な化合物である。また、この化合物は上記した優れた効果を有し、しかも低毒性の化合物である。
【０００９】
本発明の一般式（１）の文中において、「環状アルキル基」とは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の炭素数３〜７のものが挙げられ、「低級アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、 iso−プロピル等の直鎖若しくは分岐した炭素数１〜６のものが挙げられ、「置換基を１個以上有してもよいフェニル基又はナフチル基、又は５員若しくは６員の複素環及びそのベンゼン縮合環」における「置換基」とは、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基等が挙げられる。
【００１０】
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、「低級アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等の直鎖若しくは分岐した炭素数１〜４のものが挙げられ、「低級アルコキシカルボニル基」とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等が挙げられ、「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また、１〜２個の低級アルキル基によって置換されていてもよい。
【００１１】
「５員若しくは６員の複素環及びそのベンゼン縮合環」における「複素環」とは、飽和若しくは不飽和の単環式又は多環式の窒素、酸素、硫黄原子を１個以上含有し得る複素環式基であり、例えばピペリジル、ピペラジル、モルホリル、フラニル、チエニル、ピロリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラチル等が挙げられ、「そのベンゼン縮合環」とは、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、シンノリル等が挙げられる。
【００１２】
「窒素原子と一緒になって環を形成（更にヘテロ原子を１個含んでもよい）」とは、飽和の単環式の窒素、酸素、硫黄原子を付加的に１個含有し得る複素環式基であり、例えばピロリジル、ピペリジル、ピペラジル、モルホリル等が挙げられる。
【００１３】
「脱離基」とは、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基等が挙げられる。
【００１４】
「酸付加塩」とは、例えば、塩酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等のような薬理学的に許容できる塩である。
【００１５】
一般式（２）で表される本発明化合物は、例えば、以下に示す２種類（Ａ及びＢ）の製法により製造することができる。
【００１６】
［Ａ］一般式（１）で表される化合物は、一般式（２）
（式中Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ、ｍ、ｎ及びｐは前述の通り）
で表される化合物と一般式（３）
（式中Ｙは脱離基を表し、Ｒ4 及びｑは前述の通り）
又は一般式（４）
（式中Ｒ4 、ｑ及びＹは前述の通り）
又は一般式（５）
（式中Ｒ5 及びＹは前述の通り）
で表される化合物とをテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、アセトニトリル等の適当な溶媒中、水素化ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の適当な塩基を用いて、25〜80℃で１〜７時間反応させて合成することができる。
【００１７】
［Ｂ］一般式（１）又は一般式（２）で表される化合物は、一般式（６）
（式中Ｒ8 は水素原子又は式
（式中Ｒ4 、Ｒ5 及びｑは前述の通り）、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ、ｎ及びｐは前述の通り）
で表される化合物を一般式（７）
（式中Ｒ、Ｙ及びｍは前述の通り）
で表される化合物とをテトラヒドロフラン、ベンゼン、アセトニトリル等の適当な溶媒中、25〜100 ℃で２〜10時間反応させ、一般式（８）
（式中Ｚはハロゲン原子を表し、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ8 、Ｘ、ｍ、ｎ及びｐは前述の通り）
で表される化合物を合成し、この一般式（８）で表される化合物をメタノール、エタノール、水等の適当な溶媒中或いはこれらの混合物中、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下に、０〜20℃で２〜10時間反応させることによって合成することができる。
【００１８】
一般式（６）で表される化合物の一部は既知であって、特開平2-49725 号公報又はChem. Pharm. Bull., 38(9), 2467 (1990)等に準じて合成することができるが、以下の方法によっても合成することができる。
【００１９】
一般式（６）で表される化合物のうち、Ｒ8 が式
（式中Ｒ4 、Ｒ5 及びｑは前述の通り）
である化合物は、一般式（６ａ）
（式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ、ｎ及びｐは前述の通り）
で表される化合物と一般式（３）
（式中Ｒ4 、ｑ及びＹは前述の通り）
又は一般式（４）
（式中Ｒ4 、ｑ及びＹは前述の通り）
又は一般式（５）
（式中Ｒ5 及びＹは前述の通り）
で表される化合物とを［Ａ］の方法に準じて反応させることにより合成することができる。
【００２０】
また、一般式（６）で表される化合物のうち、Ｒ8 が
（式中Ｒ4 及びｑは前述の通り）
である化合物は、一般式（９）
（式中Ｒ3aは式
（式中Ｒ4 及びｑは前述の通り）を表し、Ｒ9 とＲ10は、いずれか一方が水素原子であり、他方が、式
（式中Ｒ11は同一若しくは相異なって水素原子、低級アルキル基を表す）を表し、Ｒ、Ｒ1 、Ｒ2 、ｎ及びｐは前述の通り）
で表される化合物をトルエン、ジフェニルエーテル、Ｎ−メチルピペリドン等の適当な溶媒中又は無溶媒中、 150〜250 ℃で１〜３時間反応させて合成することができる。
【００２１】
更に、一般式（６）で表される化合物のうち、Ｒ8 が
（式中Ｒ4 及びｑは前述の通り）
である化合物は、一般式（10）
（式中Ｒ12は、水素原子、低級アルキル基、アラルキル基を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3a、ｎ、ｐ及びＸは前述の通り）
で表される化合物を臭化水素酸、塩酸等の酸又は塩化チオニル、三臭化リン等のハロゲン化剤中、90〜 150℃で２〜５時間反応させても合成することができる。
【００２２】
ここで一般式（９）で表される化合物は、例えば以下のスキームに従い合成することができる。
（式中ｓは０〜２を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3a、Ｒ9 、Ｒ10、ｎ及びｐは前述の通り）
【００２３】
すなわち、相当するアミノ体と相当するカルボン酸体（11）及び（12）、又は（14）及び（15）をテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム等の適当な溶媒中、−10〜20℃にて
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣＩ）、クロルギ酸エステル等の縮合剤の存在下に２〜５時間反応させ、アミド体（13）又は（16）とし、これをテトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、ベンゼン等の適当な溶媒中、０℃〜溶媒の沸点にてボラン錯体（ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体）等の還元剤の存在下に２〜６時間反応させることで合成することができる。
【００２４】
また、一般式（10）で表される化合物は、例えば以下のスキームに従い合成することができる。
（式中Ｙ1 は水酸基、ハロゲン原子を表し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3a、Ｒ12、Ｘ、ｎ、ｓ及びｐは前述の通りを表す）
【００２５】
すなわち、相当するアミノ体（11a)と相当するカルボン酸体或いはその酸ハライド（17）とをテトラヒドロフラン、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルムの適当な溶媒中、０〜20℃にてＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣＩ）等の縮合剤（クロルギ酸エステルを用いる酸無水物法でもよく）、或いはトリエチルアミン、ピリジン等の適当な塩基の存在下に２〜５時間反応させ、アミド体（18）とし、これをテトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、ベンゼン等の適当な溶媒中、０℃〜溶媒の沸点にてボラン錯体（ボラン−テトラヒドロフラン錯体）、ボラン−ジメチルスルフィド錯体）等の還元剤の存在下に２〜６時間反応させ、アミン体（19）とした後、これと適当なイソシアン酸或いはイソチオシアン酸エステル（20）とを、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中或いは無溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の適当な塩基の存在下、０〜 150℃で２〜６時間反応させることで合成することができる。
【００２６】
ここで、一般式（19）の化合物は、相当するアルデヒド体（21）とアミノアルコール体（22）とをトルエン、キシレン等の適当な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、20℃〜溶媒の沸点で２〜10時間反応させるか、エタノール、メタノール等のアルコール溶媒中、パラジウム炭素等の水素添加触媒の存在下で接触還元することでも合成することができる。
【００２７】
一般式（１）で表される化合物の薬理的に許容できる酸付加塩が必要とされる場合、合成したイミダゾリジノン誘導体は、例えば、塩酸等の無機酸、又はマレイン酸なとの有機酸と反応させて得ることができる。
【００２８】
【実施例】
本発明化合物の製造例及び実施例を記載し、本発明をさらに詳細に説明する。
【００２９】
（実施例１）
１−［３−（１−フェニルメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］−２−イミダゾリジノン
【００３０】
100ml ナス型コルベン中の１−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン5.00ｇ（30.6mmol）のアセトニトリル70ml溶液に、室温下臭化ベンジル3.64ml（１eq.)を加え、約８時間加熱還流した。１晩放置後、析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄して固体を得た。
この固体をエタノール 100mlに懸濁させ、０℃攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム2.32ｇ（２eq.)を少しずつ加え、その後室温で４時間攪拌させた。１晩放置した後、反応液に水を加えて溶媒を減圧留去し、得られた残渣に飽和塩化ナトリウム溶液 100mlを加えて、塩化メチレン30mlで５回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を再結晶して、表題化合物2.53ｇ（収率32％）を得た。
【００３１】
mp. 120 − 122℃（アセトニトリル） 無色粉末状晶
元素分析（％） Ｃ15Ｈ19Ｎ3 Ｏとして
計算値 ； Ｃ：70.01 Ｈ：7.44 Ｎ：16.33
実測値 ； Ｃ：69.71 Ｈ：7.40 Ｎ：16.42
【００３２】
（実施例２）
１−［４−（１−フェニルメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］−２−イミダゾリジノン
【００３３】
１−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンの代わりに１−（４−ピリジル）−２−イミダゾリジノンを用いて実施例１と同様にして表題化合物を合成した。
【００３４】
mp. 153 − 154℃（酢酸エチル） 黄色鱗片状晶
元素分析（％） Ｃ15Ｈ19Ｎ3 Ｏ・ 0.1Ｈ2 Ｏとして
計算値 ； Ｃ：69.52 Ｈ：7.47 Ｎ：16.22
実測値 ； Ｃ：69.67 Ｈ：7.23 Ｎ：16.24
【００３５】
（実施例３）
１−［４−（１−フェニルメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］−２（１Ｈ）−テトラヒドロピリミジノン
【００３６】
１−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンの代わりに１−（４−ピリジル）−２（１Ｈ）−テトラヒドロピリミジノンを用いて実施例１と同様にして表題化合物を合成した
【００３７】
mp. 147 − 148℃（酢酸エチル） 無色針状晶
元素分析（％） Ｃ16Ｈ21Ｎ3 Ｏとして
計算値 ； Ｃ：70.82 Ｈ：7.80 Ｎ：15.48
実測値 ； Ｃ：70.54 Ｈ：7.65 Ｎ：15.55
【００３８】
（実施例４）
１−［３−（１−フェニルメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］−３−（４−ニトロフェニル）−２−イミダゾリジノン
【００３９】
50ml三頸フラスコ中に入れた１−［３−（１−フェニルメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］−２−イミダゾリジノン（実施例１）0.30ｇ
（1.17mmol）の蒸留Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10ml溶液に、室温攪拌下に水素化ナトリウム46.6mg（１eq.)を加えた。アルゴン気流下で30分攪拌した後、４−フルオロニトロベンゼン 124μｌ（１eq.)を滴下し、約６時間室温で攪拌させた。
反応液を氷水 100ml中へ注ぎ、析出した結晶を濾取し、再結晶して、表題化合物 260mg（収率58％）を得た。
【００４０】
mp. 167 − 168℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル） 黄色鱗片状晶
元素分析（％） Ｃ21Ｈ22Ｎ4 Ｏ3 ・ 0.2Ｈ2 Ｏとして
計算値 ； Ｃ：66.02 Ｈ：5.91 Ｎ：14.67
実測値 ； Ｃ：66.14 Ｈ：5.78 Ｎ：14.67
【００４１】
（実施例５−12）
１−［３−（１−フェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル］−２−イミダゾリジノン（実施例１）或いは１−［４−（１−フェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル］−２−イミダゾリジノン（実施例２）或いは１−［４−（１−フェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル］−２（１Ｈ）−テトラヒドロピリミジノン（実施例３）を用いて実施例４と同様にして、以下の化合物を合成した。
【００４２】
【００４３】
【表１】
【００４４】
【表２】
【００４５】
（実施例13）
１−［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］−３−（４−ニトロフェニル）−２−イミダゾリジノン
【００４６】
50ml封管中の１−（４−ニトロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン1.00ｇ（3.52mmol）のアセトニトリル60ml溶液に、ヨウ化メチル0.22ml（１eq.)を加えて４時間加熱還流させた。冷後、反応液を減圧留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサンでデカントして洗浄し、1.51ｇの針状晶の固体を得た。
m.p. 281− 283℃
この残渣を 500mlナス型コルベン中に取り、メタノール 100ml、エタノール15mlと水60mlを加えて溶解させ、室温下で水素化ホウ素ナトリウム0.38ｇ（２eq.)を少しずつ加え、その後同温下で１時間攪拌した。一夜放置した後、更に７時間攪拌し、反応液を減圧留去して残渣を得た。この残渣に飽和塩化ナトリウム溶液30mlを加えて塩化メチレン40mlで５回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を再結晶して表題化合物0.83ｇ（収率78％）を得た。
【００４７】
mp. 153 − 155℃（アセトニトリル） 黄色針状晶
元素分析（％） Ｃ15Ｈ18Ｎ4 Ｏ3 として
計算値 ； Ｃ：59.59 Ｈ：6.00 Ｎ：18.53
実測値 ； Ｃ：59.39 Ｈ：5.92 Ｎ：18.56
【００４８】
出発原料である１−（４−ニトロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンは、以下のようにして合成した。
【００４９】
（参考例１）
１−（４−ニトロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン
【００５０】
１Ｌの三頸フラスコ中の１−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン10.0ｇ（61.3mmol）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 300ml溶液に、アルゴン気流下、室温で60％水素化ナトリウム2.45ｇ（１eq.)を徐々に加え、その後、室温で30分攪拌した。この反応混合物に、４−フルオロニトロベンゼン6.50ml（１eq.)を滴下し２時間攪拌した後、氷水３Ｌに注ぎ、しばらく攪拌して析出した結晶を濾取した。
濾取した結晶を風乾した後、更に 100℃で減圧乾燥した。この結晶を再結晶して、１−（４−ニトロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン7.45ｇ（収率43％）を得た。
【００５１】
mp. 229 − 231℃（アセトニトリル） 黄色針状晶
元素分析（％） Ｃ14Ｈ12Ｎ4 Ｏ3 として
計算値 ； Ｃ：59.15 Ｈ：4.25 Ｎ：19.71
実測値 ； Ｃ：59.31 Ｈ：4.47 Ｎ：19.56
【００５２】
（実施例14）
１−［３−（１−イソプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］−３−（４−ニトロフェニル）−２−イミダゾリジノン
【００５３】
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化イソプロピルを用いて、実施例13と同様にして表題化合物を合成した。
【００５４】
mp. 138 − 140℃（アセトニトリル） 黄色針状晶
元素分析（％） Ｃ17Ｈ22Ｎ4 Ｏ3 として
計算値 ； Ｃ：61.80 Ｈ：6.71 Ｎ：16.96
実測値 ； Ｃ：61.89 Ｈ：6.76 Ｎ：17.19
【００５５】
（実施例15）
１−［３−（１−（４−フルオロフェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］−３−（４−ニトロフェニル）−２−イミダゾリジノン
【００５６】
ヨウ化メチルの代わりに塩化４−フルオロベンジルを用いて、実施例13と同様にして表題化合物を合成した。
【００５７】
mp. 132 − 134℃（アセトニトリル） 橙色板状晶
元素分析（％） Ｃ21Ｈ21ＦＮ4 Ｏ3 として
計算値 ； Ｃ：63.63 Ｈ：5.34 Ｎ：14.13
実測値 ； Ｃ：63.62 Ｈ：5.41 Ｎ：14.03
【００５８】
（実施例16）
１−［３−（１−フェニルメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］−３−（４−アセチルアミノフェニル）−２−イミダゾリジノン
【００５９】
出発原料として１−（４−アセチルアミノフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンを使用し、ヨウ化メチルの代わりに臭化ベンジルを用いて実施例13と同様にして表題化合物を合成した。
【００６０】
mp. 87−89℃（アセトニトリル） 淡褐色粉末状晶
元素分析（％） Ｃ23Ｈ26Ｎ4 Ｏ2 ・ 1.9Ｈ2 Ｏとして
計算値 ； Ｃ：65.04 Ｈ：7.07 Ｎ：13.19
実測値 ； Ｃ：65.14 Ｈ：7.14 Ｎ：12.98
【００６１】
出発原料である１−（４−アセチルアミノフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンは、以下のようにして合成した。
【００６２】
（参考例２）
１−（４−アセチルアミノフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン
【００６３】
（Ａ）；１−（４−アミノフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン
【００６４】
50mlナス型コルベン中の鉄粉1.96ｇ（５eq.)に酢酸18mlを加え20分間攪拌した後、１−（４−ニトロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン2.00ｇ（7.04mmol）を加えた。反応混合物を、60℃で４時間攪拌し、その後反応液を減圧留去し、残渣に水を加え鉄粉を濾取して除いた。濾液を水酸化カリウム水溶液を用いてｐＨを12以上とし、これを塩化メチレン 100mlで８回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去して淡褐色粉末状晶の１−（４−アミノフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン0.57ｇ（収率32％）を得た。
【００６５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ in ｄ6 −ＤＭＳＯ，90MHz)
δ 3.91（４Ｈ，ｂｓ），4.96（２Ｈ，ｂｓ），6.57（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.0Hz)，7.22（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.0Hz)，7.33−7.55（１Ｈ，ｍ），7.95−8.08（１Ｈ，ｍ），8.17（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.4 ，3.1Hz)，8.81（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.0Hz)
【００６６】
（Ｂ）；１−（４−アセチルアミノフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン
【００６７】
100ml ナス型コルベン中の１−（４−アミノフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン0.57ｇ（2.24mmol）の乾燥塩化メチレン10ml溶液にトリエチルアミン0.34ml（1.1eq.）を加え、15分間攪拌した後、氷冷下でアセチルクロライド0.17ml（1.1eq.）を滴下した。滴下後、室温８時間攪拌し、この反応液に飽和塩化ナトリウム溶液10mlを加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、１−（４−アセチルアミノフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン0.16ｇ（収率24％）を得た。
【００６８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ in ｄ6 −ＤＭＳＯ，90MHz)
δ 2.04（３Ｈ，ｓ），3.28−3.52（４Ｈ，ｍ），7.12−7.68（５Ｈ，ｍ），7.92−8.08（１Ｈ，ｍ），8.12−8.24（１Ｈ，ｍ），8.76（１Ｈ，ｂｓ），9.92（１Ｈ，ｂｓ）
【００６９】
（実施例17）
１−［３−（１−フェニルメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］−３−（４−クロロフェニル）−２−イミダゾリジノン
【００７０】
（Ａ）；１−（４−クロロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン
【００７１】
100ml ナス型コルベン中のＮ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ′−（３−ピリジル）エチレンジアミン4.54ｇ（14.8mmol）のトルエン10ml溶液を徐々に加熱し、 190〜210 ℃にてトルエン留去と共に 1.5時間加熱した。あめ状反応物を室温に戻し、塩化メチレンを加えて溶かし、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝５：１）で精製し、褐色結晶の１−（４−クロロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン2.28ｇ（収率56％）を得た。
【００７２】
Ｍａｓｓ；Ｃ14Ｈ12ＣｌＮ3 Ｏ
ｍ／ｅ： 273（Ｍ+ ．ｂａｓｅ）， 139， 125， 111，92，78
【００７３】
（Ｂ）；１−［３−（１−フェニルメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］−３−（４−クロロフェニル）−２−イミダゾリジノン
【００７４】
100ml ナス型コルベン中の１−（４−クロロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン1.10ｇ（4.02mmol）のアセトニトリル30ml溶液に、臭化ベンジル0.48ml（１eq.)を加えて２時間加熱還流させた。冷後反応液を減圧留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサン20mlで３回デカントして洗浄し、固体を得た。この固体に、メタノール 200mlと水70mlを加えて溶解させ、室温下で水素化ホウ素ナトリウム0.30ｇ（２eq.)を少しずつ加え、その後同温下で 3.5時間反応攪拌した。一夜放置した後、反応液を減圧濃縮し、水を加えて塩化メチレン 100mlで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製し、再結晶して表題化合物0.63ｇ（収率43％）を得た。
【００７５】
mp. 123 − 124℃（２−プロパノール） 無色針状晶
元素分析（％） Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ3 Ｏとして
計算値 ； Ｃ：68.56 Ｈ：6.03 Ｎ：11.42
実測値 ； Ｃ：68.49 Ｈ：6.09 Ｎ：11.46
【００７６】
出発原料であるＮ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ′−（３−ピリジル）エチレンジアミンは、以下のようにして合成した。
【００７７】
（参考例３）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ′−（３−ピリジル）エチレンジアミン
【００７８】
（Ａ）；２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシカルボニル］アミノ−Ｎ′−（３−ピリジル）アセトアミド
【００７９】
100ml ナス型コルベン中のＮ−メトキシカルボニル−Ｎ−４−クロルフェニルグリシン1.25ｇ（1.01eq.)の蒸留塩化メチレン15ml溶液に、室温下でＥＤＣＩ［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩］1.08ｇ（1.10eq.)を少しずつ加えた。その後、３−アミノピリジン0.48ｇ（5.10mmol）を更に少しずつ加えた。この反応混合物を室温で４時間攪拌させ、一夜放置した後、水を加えて有機層を分取した。水層を塩化メチレン30mlで２回抽出し、先の分取した有機層とあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して残留物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（アルミナ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝５：２、後塩化メチレン：メタノール＝20：１）で精製し、褐色油状物の２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシカルボニル］アミノ−Ｎ′−（３−ピリジル）アセトアミド1.03ｇ（収率63％）を得た。
【００８０】
Ｍａｓｓ；Ｃ15Ｈ14ＣｌＮ3 Ｏ3
ｍ／ｅ： 319（Ｍ+ ）， 287， 198， 139，78（ｂａｓｅ）
【００８１】
（Ｂ）；Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ′−（３−ピリジル）エチレンジアミン
【００８２】
100ml ナス型コルベン中の１Ｍ−ボラン・テトラヒドロフラン錯体14.5ml溶液（4.5eq.）に、氷冷下アルゴン気流中、２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシカルボニル］アミノ−Ｎ′−（３−ピリジル）アセトアミド1.03ｇ（3.22mmol）の蒸留テトラヒドロフラン20ml溶液をゆっくりと滴下した。その後、室温で30分間、更に２時間加熱還流させた。反応液を室温に戻し、 300mlナス型コルベン中の６Ｎ塩酸40mlに室温下で注意深く加え、その後 2.5時間加熱還流させた。反応液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで洗浄し、水層を分取した後、有機層を１Ｎ塩酸（50ml）で再度抽出した。先の水層と併せて氷冷下で冷却しながら水酸化カリウムにてｐＨを12以上とした。アルカリ性の水層を酢酸エチル200ml で３回、更に塩化メチレン 100mlで２回抽出し、有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（アルミナ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、淡褐色油状物のＮ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ′−（３−ピリジル）エチレンジアミン0.84ｇ（収率85％）を得た。
【００８３】
Ｍａｓｓ；Ｃ15Ｈ16ＣｌＮ3 Ｏ2
ｍ／ｅ： 305（Ｍ+ ）， 193， 107（ｂａｓｅ）
【００８４】
（実施例18）
１−［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］−３−（４−クロロフェニル）−２−イミダゾリジノン
【００８５】
臭化ベンジルの代わりにヨウ化メチルを用い実施例17−（Ｂ）と同様の方法にて表題化合物を合成した。
【００８６】
mp. 117 − 118℃（アセトニトリル） 無色格子状晶
元素分析（％） Ｃ15Ｈ19Ｎ3 Ｏとして
計算値 ； Ｃ：61.75 Ｈ：6.22 Ｎ：14.40
実測値 ； Ｃ：61.65 Ｈ：6.38 Ｎ：14.44
【００８７】
（実施例19）
１−［３−（１−フェニルメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジルメチル）］−３−（４−クロロフェニル）−２−イミダゾリジノン・塩酸塩
【００８８】
（Ａ）；１−（４−クロロフェニル）−３−（３−ピリジルメチル）−２−イミダゾリジノン
【００８９】
100ml ナス型コルベン中のＮ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−（３−ピリジルメチル）−Ｎ′−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ウレア5.81ｇ（14.7mmol）に室温下、48％臭化水素酸65mlを加え徐々に加熱し、95〜 100℃で４時間加熱した。反応液を室温に戻し、水20mlを加え、更に酢酸エチル50mlを加えて抽出した。酢酸エチル層を、６Ｎ−塩酸30mlで抽出し、先の水層と合わせ、これを氷冷下で冷却しながら水酸化カリウムでｐＨを12以上とし、塩化メチレン 100mlで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、褐色結晶の１−（４−クロロフェニル）−３−（３−ピリジルメチル）−２−イミダゾリジノン2.28ｇ（収率54％）を得た。
【００９０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ in ＣＤＣｌ3 ，90MHz)
δ 3.28−3.47（２Ｈ，ｍ），3.71−3.89（２Ｈ，ｍ），4.48（２Ｈ，ｍ），7.22−7.75（８Ｈ，ｍ），8.52−8.57（２Ｈ，ｍ）
【００９１】
（Ｂ）；１−［３−（１−フェニルメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジルメチル）］−３−（４−クロロフェニル）−２−イミダゾリジノン・塩酸塩
【００９２】
１−（４−クロロフェニル）−３−（３−ピリジルメチル）−２−イミダゾリジノンを用いて、実施例17−（Ｂ）と同様の方法にて１−［３−（１−フェニルメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジルメチル）］−３−（４−クロロフェニル）−２−イミダゾリジノンを褐色油状物として得、この残留物を酢酸エチル中飽和エーテル−塩酸にて処理し、再結晶して表題化合物0.18ｇ（収率17％）を得た。
【００９３】
mp. 235 − 237℃（エタノール） 淡褐色格子状晶
元素分析（％） Ｃ22Ｈ24ＣｌＮ3 Ｏ・ＨＣｌとして
計算値 ； Ｃ：63.16 Ｈ：6.02 Ｎ：10.04
実測値 ； Ｃ：63.04 Ｈ：6.09 Ｎ： 9.84
【００９４】
出発原料であるＮ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−（３−ピリジルメチル）−Ｎ′−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ウレアは、以下のようにして合成した。
【００９５】
（参考例４）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−（３−ピリジルメチル）−Ｎ′−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ウレア
【００９６】
（Ａ）；３−［Ｎ−２−（ベンジルオキシ）エチル］ピリジルメタンアミン
【００９７】
200ml ナス型コルベン中のピリジン−３−アルデヒド3.50ｇ（32.7mmol）のメタノール70ml溶液に室温下、Ｏ−ベンジルエタノールアミン4.94ｇ（１eq.)を加え同温下で２時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム2.47ｇ（２eq.)を徐々に加え、更に５時間室温で攪拌し、一夜放置した。反応液を減圧留去し、残留物に水を加えて塩化メチレン 200mlで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して淡黄色油状物の３−［Ｎ−２−（ベンジルオキシ）エチル］ピリジルメタンアミン7.59ｇ（収率、96％）を得た。このまま精製せずに次反応に用いた。
【００９８】
（Ｂ）；Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−（３−ピリジルメチル）−Ｎ′−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ウレア
【００９９】
100ml ナス型コルベン中の３−［Ｎ−２−（ベンジルオキシ）エチル］ピリジルメタンアミン2.35ｇ（9.70mmol）のテトラヒドロフラン30ml溶液に、室温下４−クロロフェニルイソシアネート1.24ml（１eq.)を滴下した。反応液を室温で８時間攪拌し、一夜放置した後溶媒を減圧留去し、得られた残留物に水を加え、これを水酸化カリウムでｐＨを12以上とし、塩化メチレン 100mlで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、茶褐色油状物のＮ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−（３−ピリジルメチル）−Ｎ′−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ウレア2.93ｇ（収率76％）得た。
【０１００】
Ｍａｓｓ；Ｃ22Ｈ22ＣｌＮ3 Ｏ2
ｍ／ｅ： 395（Ｍ+ ）， 304， 153， 121（ｂａｓｅ）
【０１０１】
（実施例20）
１−［３−（１−フェニルメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］−３−（４−ニトロフェニル）−２−イミダゾリジノン・マレイン酸塩
【０１０２】
実施例４で合成した１−［３−（１−フェニルメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］−３−（４−ニトロフェニル）−２−イミダゾリジノン0.20ｇのメタノール５ml溶液に、加熱下でマレイン酸61.5mgを加え更に10分間加熱した。反応液を室温に戻し、析出した結晶を濾取後、再結晶して表題化合物0.17ｇ（収率65％）を得た。
【０１０３】
mp. 168 − 169℃（メタノール−水） 淡黄色粉末状晶
元素分析（％） Ｃ21Ｈ22Ｎ4 Ｏ3 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 として
計算値 ； Ｃ：60.72 Ｈ：5.30 Ｎ：11.33
実測値 ； Ｃ：60.52 Ｈ：5.26 Ｎ：11.36
【０１０４】
（実施例21）
１−［３−（１−フェニルメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］−３−（４−クロロフェニル）−２−イミダゾリジノン・マレイン酸塩
【０１０５】
実施例17で合成した１−［３−（１−フェニルメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］−３−（４−クロロフェニル）−２−イミダゾリジノンを用いて実施例20と同様にして表題化合物を得た。
【０１０６】
mp. 154 − 155℃（メタノール） 無色格子状晶
元素分析（％） Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ3 Ｏ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ・ 0.2Ｈ2 Ｏとして
計算値 ； Ｃ：61.59 Ｈ：5.46 Ｎ：8.62
実測値 ； Ｃ：61.65 Ｈ：5.34 Ｎ：8.68
【０１０７】
（実施例22）
１−［３−（１−フェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル］−３−（４−クロロフェニル）−２−イミダゾリジノン・リン酸塩
【０１０８】
１−［３−（１−フェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル］−３−（４−クロロフェニル）−２−イミダゾリジノン（実施例17）3.00ｇ（8.15mmol）のアセトニトリル 170ml溶液に室温攪拌下、85％リン酸0.94ｇ（1.0 eq.)のアセトニトリル５ml溶液を滴下し、室温で１時間攪拌した。得られた析出物を濾取し、エタノール 100mlに懸濁させて室温で30分間攪拌した。結晶を濾取し、乾燥して表題化合物3.43ｇ（収率90％）を得た。
【０１０９】
mp. 145 − 147℃ 淡褐色粉末状晶
元素分析（％） Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ3 Ｏ・Ｈ3 ＰＯ4 として
計算値 ； Ｃ：54.14 Ｈ：5.41 Ｎ：9.02
実測値 ； Ｃ：54.12 Ｈ：5.39 Ｎ：9.13
【０１１０】
（実施例23−43）
１−（４−クロロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン（実施例17−Ａ）を原料として実施例17−Ｂと同様にして、相当するアラルキルハライドを用いて以下の化合物を合成した。
【０１１１】
【表３】
【０１１２】
【表４】
【０１１３】
【表５】
【０１１４】
（実施例44−48）
４−フルオロニトロベンゼンの代わりに相当するハライド等を用いて１−［３−（１−フェニルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル］−２−イミダゾリジノン（実施例１）を原料とし実施例４と同様にして、以下の化合物を合成した。
【０１１５】
【表６】
【０１１６】
（実施例49）
１−［３−（１−フェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル］−３−（３−ピリジルメチル）−２−イミダゾリジノン
【０１１７】
４−フルオロニトロベンゼンの代わりに３−クロロメチルピリジン・塩酸塩を用いて実施例４と同様にして表題化合物を合成した。褐色油状物
【０１１８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ in ＣＤＣｌ3 ，400MHz）
δ 2.23（２Ｈ，ｂｒｓ），2.53（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，3.24（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.8Hz)，3.26（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，3.50（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，3.52（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.8Hz)，3.67（２Ｈ，ｓ），3.68（２Ｈ，ｓ），4.37（２Ｈ，ｓ），4.97（１Ｈ，ｂｒｓ），7.27−7.39（６Ｈ，ｍ），7.63（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.8Hz)，8.51−8.55（２Ｈ，ｍ）
【０１１９】
Ｈ．Ｒ．Ｍａｓｓ Ｃ21Ｈ24Ｎ4 Ｏとして
計算値 ；m/Z ：348.1950 実測値 ；m/z ：348.1919
【０１２０】
（実施例50）
１−［３−（１−フェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル］−３−（２−クロロフェニル）−２−イミダゾリジノン
【０１２１】
300ml ナス型コルベン中の１−（２−クロロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン5.00ｇ（18.3mmol）のアセトニトリル70ml溶液に、臭化ベンジル2.18ml（１eq.)を加えて４時間加熱還流させた。冷後反応液を減圧留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサン50mlで３回デカントして洗浄し、得られた固体に、メタノール 200mlを加えて溶解させ、氷冷攪拌下で水素化ホウ素ナトリウム1.39ｇ（２eq.)を少しずつ加え、その後室温下で２時間反応攪拌した。１夜放置した後、更に水素化ホウ素ナトリウム0.70ｇ（１eq.)を加えて１時間室温で攪拌した後、反応液を減圧留去し、得られた残渣に水を加えて塩化メチレン50mlで４回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製し、再結晶して表題化合物4.43ｇ（収率66％）を得た。
【０１２２】
mp. 98− 101℃（シクロヘキサン） 淡褐色粉末状晶
元素分析（％） Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ3 Ｏとして
計算値 ； Ｃ：68.56 Ｈ：6.03 Ｎ：11.42
実測値 ； Ｃ：68.46 Ｈ：6.03 Ｎ：11.40
【０１２３】
出発原料の１−（２−クロロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンは、参考例３（Ａ）、（Ｂ）及び実施例17−Ａと同様にしてＮ−メトキシカルボニル−Ｎ−２−クロロフェニルグリシンから合成した。
【０１２４】
（実施例51）
１−［３−（１−フェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル］−３−（３−クロロフェニル）−２−イミダゾリジノン
【０１２５】
１−（２−クロロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンの代わりに、１−（３−クロロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンを原料として用い実施例50と同様にして表題化合物を合成した。
【０１２６】
mp. 110 − 112℃（２−プロパノール） 淡黄色粉末状晶
元素分析（％） Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ3 Ｏとして
計算値 ； Ｃ：68.56 Ｈ：6.03 Ｎ：11.42
実測値 ； Ｃ：68.67 Ｈ：6.11 Ｎ：11.45
【０１２７】
出発原料の１−（３−クロロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンは、参考例３（Ａ）、（Ｂ）及び実施例17−Ａと同様にしてＮ−メトキシカルボニル−Ｎ−３−クロロフェニルグリシンから合成した。
【０１２８】
（実施例52）
１−［３−（１−フェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル］−３−（４−フルオロフェニル）−２−イミダゾリジノン
【０１２９】
１−（２−クロロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンの代わりに、１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンを原料として用い実施例50と同様にして表題化合物を合成した。
【０１３０】
mp. 97−98℃（ジイソプロピルエーテル） 淡黄色格子状晶
元素分析（％） Ｃ21Ｈ22ＦＮ3 Ｏとして
計算値 ； Ｃ：71.77 Ｈ：6.31 Ｎ：11.96
実測値 ； Ｃ：71.93 Ｈ：6.49 Ｎ：11.89
【０１３１】
出発原料の１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンは、参考例３（Ａ）、（Ｂ）及び実施例17−Ａと同様にしてＮ−メトキシカルボニル−Ｎ−４−フルオロフェニルグリシンから合成した。
【０１３２】
（実施例53）
１−［３−（１−フェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル］−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−イミダゾリジノン
【０１３３】
１−（２−クロロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンの代わりに、１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンを原料として用い実施例50と同様にして表題化合物を合成した。
【０１３４】
mp. 113 − 114℃（２−プロパノール） 無色針状晶
元素分析（％） Ｃ22Ｈ22Ｆ3 Ｎ3 Ｏとして
計算値 ； Ｃ：65.82 Ｈ：5.52 Ｎ：10.47
実測値 ； Ｃ：65.68 Ｈ：5.56 Ｎ：10.62
【０１３５】
出発原料の１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンは、参考例３（Ａ）、（Ｂ）及び実施例17−Ａと同様にしてＮ−メトキシカルボニル−Ｎ−４−トリフルオロメチルフェニルグリシンから合成した。
【０１３６】
（実施例54）
１−［４−（１−フェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル］−３−（２−プロピニル）−２−イミダゾリジノン
【０１３７】
１−（２−クロロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンの代わりに、１−（２−プロピニル）−３−（４−ピリジル）−２−イミダゾリジノンを原料として用い実施例50と同様にして表題化合物を合成した。
【０１３８】
mp. 83−84℃（ジイソプロピルエーテル） 無色針状晶
元素分析（％） Ｃ18Ｈ21Ｎ3 Ｏとして
計算値 ； Ｃ：73.19 Ｈ：7.17 Ｎ：14.23
実測値 ； Ｃ：73.23 Ｈ：7.13 Ｎ：14.21
【０１３９】
出発原料の１−（２−プロピニル）−３−（４−ピリジル）−２−イミダゾリジノンは、１−（４−ピリジル）−２−イミダゾリジノンを原料として４−フルオロニトロベンゼンの代わりに３−ブロモプロピンを用いて参考例１と同様にして合成した。
【０１４０】
（実施例55）
１−［３−（１−フェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル］−３−（２−プロピニル）−２−イミダゾリジノン
【０１４１】
１−（２−クロロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンの代わりに、１−（２−プロピニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンを原料として用い実施例50と同様にして表題化合物を合成した。淡黄色油状物
【０１４２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ in ＣＤＣｌ3 ，400MHz）
δ 2.12−2.16（３Ｈ，ｍ），3.43（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.0Hz)，3.36（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.8Hz)，3.38（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.8Hz)，3.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.8Hz)，3.47（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.8HZ)，3.57（４Ｈ，ｓ），3.93（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝3.9Hz)，4.90（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝3.9Hz)，7.15−7.30（５Ｈ，ｍ），7.63（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.8Hz)，8.51−8.55（２Ｈ，ｍ）
【０１４３】
Ｈ．Ｒ．Ｍａｓｓ Ｃ18Ｈ21Ｎ3 Ｏとして
計算値 ；m/Z ：295.1685 実測値 ；m/z ：295.1709
【０１４４】
出発原料の１−（２−プロピニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンは、１−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンを原料として４−フルオロニトロベンゼンの代わりに３−ブロモプロピンを用いて参考例１と同様にして合成した。
【０１４５】
（実施例56）
１−［３−（１−フェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル］−３−（４−メトキシフェニルメチル）−２−イミダゾリジノン
【０１４６】
１−（２−クロロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンの代わりに、１−（４−メトキシフェニルメチル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンを原料として用い実施例50と同様にして表題化合物を合成した。無色油状物
【０１４７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ in ＣＤＣｌ3 ，400MHz）
δ 2.20−2.33（２Ｈ，ｍ），3.50（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，3.19（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.8Hz)，3.21（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，3.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，3.47（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.8Hz)，3.66（２Ｈ，ｓ），3.71（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.5Hz)，3.80（３Ｈ，ｓ），4.29（２Ｈ，ｓ），4.92（１Ｈ，ｂｒｓ），6.85（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz)，7.18（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz)，7.25−7.39（５Ｈ，ｍ）
【０１４８】
Ｈ．Ｒ．Ｍａｓｓ Ｃ23Ｈ27Ｎ3 Ｏ2 として
計算値 ；m/Z ：377.2103 実測値 ；m/z ：377.2094
【０１４９】
出発原料の１−（４−メトキシフェニルメチル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンは、１−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンを原料として４−フルオロニトロベンゼンの代わりに４−メトキシフェニルメチルクロリドを用いて参考例１と同様にして合成した。
【０１５０】
【発明の効果】
（実験例１）
インビトロの生化学試験
【０１５１】
1) Ｍ1 型コリン作動性ムスカリン受容体に対する結合実験
方法：ラット全脳（小脳、脳幹を除く）から調製した粗シナプトソーム膜標品にＭ1 受容体に選択的に結合する［ 3Ｈ］ピレンゼピン（［ 3Ｈ］−ＰＺ、最終濃度：１ｎＭ）と被験化合物を加え、25℃で60分間インキュベートさせた。吸引濾過により反応停止後、フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。［ 3Ｈ］−ピレンゼピンの特異的結合量はアトロピン（１μＭ）存在下での非特異的結合量を総結合量から差し引くことにより求めた。被験化合物非存在下における［ 3Ｈ］−ピレンゼピン結合を 100とし、50％低下させる化合物の濃度（ＩＣ50値）を化合物のＭ1 ムスカリン受容体への結合能の指標とした。（参照：J.A.D.M.トナーら、ライフ サイエンス（Life Science），1987，40，1981−1987）
【０１５２】
2) Ｍ2 型コリン作動性ムスカリン受容体に対する結合実験
方法：粗シナプトソーム膜標品はラットの脳幹（延髄−橋）から調製し、放射性リガンドとして［ 3Ｈ］−キヌクリジルベンゾエート（［ 3Ｈ］−ＱＮＢ，0.1 ｎＭ）を使用する以外はＭ1 受容体に対する親和性に関する実験と同様の操作を行った。
【０１５３】
3) Ｍ1 受容体の選択性
Ｍ1 及びＭ2 ムスカリン性受容体結合実験から得られた被験化合物のＩＣ50値の比から求めた。
【０１５４】
【０１５５】
【表７】
【０１５６】
結果：表７は、本発明による化合物のＭ1 とＭ2 受容体への親和性と選択性を示す。［ 3Ｈ］−ＰＺのＩＣ50置換は、Ｍ1 受容体に対する親和性を、［ 3Ｈ］−ＱＮＢのＩＣ50置換は、Ｍ2 受容体に対する親和性を表す。Ｍ2 ／Ｍ1 の比が大きいほどＭ1 受容体に対する選択性が高いことを示している。
結果は、本発明による化合物が中枢性のＭ1 ムスカリン受容体に対して強力な親和性と顕著な特異性を有することを示した。
【０１５７】
（実験例２）
インビボの薬理試験
【０１５８】
ピレンゼピン誘発健忘に関する試験
実験動物は体重24〜33ｇ（５週齢）のＳｔｄ：ｄｄＹ系雄性マウス（日本エスエルシー）を使用した。装置は明暗２室からなるステップスルー式受動的回避反応装置（小原医科製）を用いた。獲得試行においては、マウスを明室に入れ、10秒後に仕切りのギロチンドアを開け、マウスが暗室に移動すると同時にギロチンドアを閉じ、床グリッドから43〜44Ｖの電気ショックを１秒間与えた。再生試行はその24時間後に行った。再生試行においては、マウスを再び明室に入れ、暗室に移動するまでの時間を反応潜時として最大 300秒まで測定し、それ以上の潜時を示したマウスは 300秒とした。健忘の誘発は、学習獲得試行の20分前にマウスを無麻酔下で腹位に固定し、ピレンゼピン（10μｇ／２μｌ／マウス）をマイクロシリンジを使用して脳室内に両側性に注入することによって行った。また、獲得試行前にピレンゼピンを投与しない群（非健忘対照群）も設けた。被験化合物は獲得試行の60分前に経口投与した。改善率を以下の式により計算し、結果を表８に示した。（参照：M.P.コールフィールドら、ジャーナル オブ ファーマーシー アンド ファーマコロジー（J. Pharm. Pharmacol.)1983, 35, 131−132)
【０１５９】
【０１６０】
【表８】
【０１６１】
結果：表８は、本発明の化合物のピレンゼピン誘発健忘に対する改善効果を示す。
無処置群に対してピレンゼピン処理マウスにおける反応潜時の短縮は電気ショックによる学習効果の減弱、すなわち健忘が生じていることを示している。従って、化合物による反応潜時の延長は健忘が改善されたことを意味する。
結果は、本発明による化合物が中枢コリン作動性神経の障害によって引き起こされた健忘に対して極めて優れた改善効果を有することを示した。
【産業上の利用分野】
本発明は、コリン機能活性（ムスカリンＭ1 活性）を有するイミダゾリジノン誘導体又は薬理的に許容できる酸付加塩及びその製造方法並びにこれを有効成分とする老年性痴呆症の治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、平均寿命の長期化に伴い、アルツハイマー型老人性痴呆症などの老人性痴呆症が、医学的にも社会的にも大きな問題となってきている。
痴呆患者は、知的能力の喪失、記憶障害、抽象的思考の障害、失語、失行、見当識障害などの症状を示し、その基本的機能の障害は、記憶の形成あるいは、保持された記憶の発現能力の障害にある。しかしながら、現在までのところこれを有効に治療できる薬剤は皆無に等しく、早急な治療薬の開発が望まれている。
【０００３】
痴呆患者（特に、老人性痴呆症やアルツハイマー型老人性痴呆）における学習や記憶障害は、中枢コリン機能の低下と特に関連があるとされている。したがって、この中枢コリン機能、即ち、神経伝達物質であるアセチルコリンの機能活性を有する化合物が痴呆患者の治療に使用することができる（Science, 217, 408 (1982)：R.I. Bartus et al.）。
【０００４】
中枢コリン機能の低下による神経変性疾患のうち、特に記憶・認識障害などに関する中核症状が中枢アセチルコリン神経の機能低下によるものとされており、従来この中核症状の改善には、フィゾスチグミンなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の投与、コリンやレシチンなどのアセチルコリン前駆物質の投与、アレコリンなどのアセチルコリン受容体に作用する薬剤の投与が試みられてきた（例えば、Dementia, 1, 188 (1987) など）。しかしながら、これらの試みはいずれも治療効果を有しないか、効果がわずかに発現したとしても副作用が強かったり、治療範囲が狭いなど多くの問題点を持っている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、上記のような痴呆患者の現状を考慮し、痴呆患者（特に、老人性痴呆症やアルツハイマー型老人性痴呆）の中枢コリン機能を活性化しかつ記憶障害の治療に有効で、しかも安全性の高い老年性痴呆症の治療薬を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、新規の老年性痴呆症の治療薬の開発を目的として、痴呆の諸症状のうち特に、記憶障害の治療薬を求めて、鋭意研究を重ねた結果本発明のイミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩に優れたコリン機能活性（ムスカリンＭ1 活性）のあることを見出した。
【０００７】
すなわち、本発明によれば、一般式（１）
【０００８】
この一般式（１）で表される化合物、すなわちイミダゾリジノン環にテトラハイドロピリジン環が置換された化合物は、構造上新規な化合物である。また、この化合物は上記した優れた効果を有し、しかも低毒性の化合物である。
【０００９】
本発明の一般式（１）の文中において、「環状アルキル基」とは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等の炭素数３〜７のものが挙げられ、「低級アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、 iso−プロピル等の直鎖若しくは分岐した炭素数１〜６のものが挙げられ、「置換基を１個以上有してもよいフェニル基又はナフチル基、又は５員若しくは６員の複素環及びそのベンゼン縮合環」における「置換基」とは、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基等が挙げられる。
【００１０】
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、「低級アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等の直鎖若しくは分岐した炭素数１〜４のものが挙げられ、「低級アルコキシカルボニル基」とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等が挙げられ、「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また、１〜２個の低級アルキル基によって置換されていてもよい。
【００１１】
「５員若しくは６員の複素環及びそのベンゼン縮合環」における「複素環」とは、飽和若しくは不飽和の単環式又は多環式の窒素、酸素、硫黄原子を１個以上含有し得る複素環式基であり、例えばピペリジル、ピペラジル、モルホリル、フラニル、チエニル、ピロリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラチル等が挙げられ、「そのベンゼン縮合環」とは、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、シンノリル等が挙げられる。
【００１２】
「窒素原子と一緒になって環を形成（更にヘテロ原子を１個含んでもよい）」とは、飽和の単環式の窒素、酸素、硫黄原子を付加的に１個含有し得る複素環式基であり、例えばピロリジル、ピペリジル、ピペラジル、モルホリル等が挙げられる。
【００１３】
「脱離基」とは、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基等が挙げられる。
【００１４】
「酸付加塩」とは、例えば、塩酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等のような薬理学的に許容できる塩である。
【００１５】
一般式（２）で表される本発明化合物は、例えば、以下に示す２種類（Ａ及びＢ）の製法により製造することができる。
【００１６】
［Ａ］一般式（１）で表される化合物は、一般式（２）
で表される化合物と一般式（３）
又は一般式（４）
又は一般式（５）
で表される化合物とをテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、アセトニトリル等の適当な溶媒中、水素化ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の適当な塩基を用いて、25〜80℃で１〜７時間反応させて合成することができる。
【００１７】
［Ｂ］一般式（１）又は一般式（２）で表される化合物は、一般式（６）
で表される化合物を一般式（７）
で表される化合物とをテトラヒドロフラン、ベンゼン、アセトニトリル等の適当な溶媒中、25〜100 ℃で２〜10時間反応させ、一般式（８）
で表される化合物を合成し、この一般式（８）で表される化合物をメタノール、エタノール、水等の適当な溶媒中或いはこれらの混合物中、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下に、０〜20℃で２〜10時間反応させることによって合成することができる。
【００１８】
一般式（６）で表される化合物の一部は既知であって、特開平2-49725 号公報又はChem. Pharm. Bull., 38(9), 2467 (1990)等に準じて合成することができるが、以下の方法によっても合成することができる。
【００１９】
一般式（６）で表される化合物のうち、Ｒ8 が式
である化合物は、一般式（６ａ）
で表される化合物と一般式（３）
又は一般式（４）
又は一般式（５）
で表される化合物とを［Ａ］の方法に準じて反応させることにより合成することができる。
【００２０】
また、一般式（６）で表される化合物のうち、Ｒ8 が
である化合物は、一般式（９）
で表される化合物をトルエン、ジフェニルエーテル、Ｎ−メチルピペリドン等の適当な溶媒中又は無溶媒中、 150〜250 ℃で１〜３時間反応させて合成することができる。
【００２１】
更に、一般式（６）で表される化合物のうち、Ｒ8 が
である化合物は、一般式（10）
で表される化合物を臭化水素酸、塩酸等の酸又は塩化チオニル、三臭化リン等のハロゲン化剤中、90〜 150℃で２〜５時間反応させても合成することができる。
【００２２】
ここで一般式（９）で表される化合物は、例えば以下のスキームに従い合成することができる。
【００２３】
すなわち、相当するアミノ体と相当するカルボン酸体（11）及び（12）、又は（14）及び（15）をテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム等の適当な溶媒中、−10〜20℃にて
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣＩ）、クロルギ酸エステル等の縮合剤の存在下に２〜５時間反応させ、アミド体（13）又は（16）とし、これをテトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、ベンゼン等の適当な溶媒中、０℃〜溶媒の沸点にてボラン錯体（ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体）等の還元剤の存在下に２〜６時間反応させることで合成することができる。
【００２４】
また、一般式（10）で表される化合物は、例えば以下のスキームに従い合成することができる。
【００２５】
すなわち、相当するアミノ体（11a)と相当するカルボン酸体或いはその酸ハライド（17）とをテトラヒドロフラン、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルムの適当な溶媒中、０〜20℃にてＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣＩ）等の縮合剤（クロルギ酸エステルを用いる酸無水物法でもよく）、或いはトリエチルアミン、ピリジン等の適当な塩基の存在下に２〜５時間反応させ、アミド体（18）とし、これをテトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン、ベンゼン等の適当な溶媒中、０℃〜溶媒の沸点にてボラン錯体（ボラン−テトラヒドロフラン錯体）、ボラン−ジメチルスルフィド錯体）等の還元剤の存在下に２〜６時間反応させ、アミン体（19）とした後、これと適当なイソシアン酸或いはイソチオシアン酸エステル（20）とを、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中或いは無溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン等の適当な塩基の存在下、０〜 150℃で２〜６時間反応させることで合成することができる。
【００２６】
ここで、一般式（19）の化合物は、相当するアルデヒド体（21）とアミノアルコール体（22）とをトルエン、キシレン等の適当な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、20℃〜溶媒の沸点で２〜10時間反応させるか、エタノール、メタノール等のアルコール溶媒中、パラジウム炭素等の水素添加触媒の存在下で接触還元することでも合成することができる。
【００２７】
一般式（１）で表される化合物の薬理的に許容できる酸付加塩が必要とされる場合、合成したイミダゾリジノン誘導体は、例えば、塩酸等の無機酸、又はマレイン酸なとの有機酸と反応させて得ることができる。
【００２８】
【実施例】
本発明化合物の製造例及び実施例を記載し、本発明をさらに詳細に説明する。
【００２９】
（実施例１）
１−［３−（１−フェニルメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］−２−イミダゾリジノン
100ml ナス型コルベン中の１−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン5.00ｇ（30.6mmol）のアセトニトリル70ml溶液に、室温下臭化ベンジル3.64ml（１eq.)を加え、約８時間加熱還流した。１晩放置後、析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄して固体を得た。
この固体をエタノール 100mlに懸濁させ、０℃攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム2.32ｇ（２eq.)を少しずつ加え、その後室温で４時間攪拌させた。１晩放置した後、反応液に水を加えて溶媒を減圧留去し、得られた残渣に飽和塩化ナトリウム溶液 100mlを加えて、塩化メチレン30mlで５回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を再結晶して、表題化合物2.53ｇ（収率32％）を得た。
【００３１】
mp. 120 − 122℃（アセトニトリル） 無色粉末状晶
元素分析（％） Ｃ15Ｈ19Ｎ3 Ｏとして
計算値 ； Ｃ：70.01 Ｈ：7.44 Ｎ：16.33
実測値 ； Ｃ：69.71 Ｈ：7.40 Ｎ：16.42
【００３２】
（実施例２）
１−［４−（１−フェニルメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］−２−イミダゾリジノン
１−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンの代わりに１−（４−ピリジル）−２−イミダゾリジノンを用いて実施例１と同様にして表題化合物を合成した。
【００３４】
mp. 153 − 154℃（酢酸エチル） 黄色鱗片状晶
元素分析（％） Ｃ15Ｈ19Ｎ3 Ｏ・ 0.1Ｈ2 Ｏとして
計算値 ； Ｃ：69.52 Ｈ：7.47 Ｎ：16.22
実測値 ； Ｃ：69.67 Ｈ：7.23 Ｎ：16.24
【００３５】
（実施例３）
１−［４−（１−フェニルメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］−２（１Ｈ）−テトラヒドロピリミジノン
１−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンの代わりに１−（４−ピリジル）−２（１Ｈ）−テトラヒドロピリミジノンを用いて実施例１と同様にして表題化合物を合成した
【００３７】
mp. 147 − 148℃（酢酸エチル） 無色針状晶
元素分析（％） Ｃ16Ｈ21Ｎ3 Ｏとして
計算値 ； Ｃ：70.82 Ｈ：7.80 Ｎ：15.48
実測値 ； Ｃ：70.54 Ｈ：7.65 Ｎ：15.55
【００３８】
（実施例４）
１−［３−（１−フェニルメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］−３−（４−ニトロフェニル）−２−イミダゾリジノン
50ml三頸フラスコ中に入れた１−［３−（１−フェニルメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］−２−イミダゾリジノン（実施例１）0.30ｇ
（1.17mmol）の蒸留Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10ml溶液に、室温攪拌下に水素化ナトリウム46.6mg（１eq.)を加えた。アルゴン気流下で30分攪拌した後、４−フルオロニトロベンゼン 124μｌ（１eq.)を滴下し、約６時間室温で攪拌させた。
反応液を氷水 100ml中へ注ぎ、析出した結晶を濾取し、再結晶して、表題化合物 260mg（収率58％）を得た。
【００４０】
mp. 167 − 168℃（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル） 黄色鱗片状晶
元素分析（％） Ｃ21Ｈ22Ｎ4 Ｏ3 ・ 0.2Ｈ2 Ｏとして
計算値 ； Ｃ：66.02 Ｈ：5.91 Ｎ：14.67
実測値 ； Ｃ：66.14 Ｈ：5.78 Ｎ：14.67
【００４１】
（実施例５−12）
１−［３−（１−フェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル］−２−イミダゾリジノン（実施例１）或いは１−［４−（１−フェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル］−２−イミダゾリジノン（実施例２）或いは１−［４−（１−フェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル］−２（１Ｈ）−テトラヒドロピリミジノン（実施例３）を用いて実施例４と同様にして、以下の化合物を合成した。
【００４２】
【表１】
【表２】
（実施例13）
１−［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］−３−（４−ニトロフェニル）−２−イミダゾリジノン
50ml封管中の１−（４−ニトロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン1.00ｇ（3.52mmol）のアセトニトリル60ml溶液に、ヨウ化メチル0.22ml（１eq.)を加えて４時間加熱還流させた。冷後、反応液を減圧留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサンでデカントして洗浄し、1.51ｇの針状晶の固体を得た。
m.p. 281− 283℃
この残渣を 500mlナス型コルベン中に取り、メタノール 100ml、エタノール15mlと水60mlを加えて溶解させ、室温下で水素化ホウ素ナトリウム0.38ｇ（２eq.)を少しずつ加え、その後同温下で１時間攪拌した。一夜放置した後、更に７時間攪拌し、反応液を減圧留去して残渣を得た。この残渣に飽和塩化ナトリウム溶液30mlを加えて塩化メチレン40mlで５回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を再結晶して表題化合物0.83ｇ（収率78％）を得た。
【００４７】
mp. 153 − 155℃（アセトニトリル） 黄色針状晶
元素分析（％） Ｃ15Ｈ18Ｎ4 Ｏ3 として
計算値 ； Ｃ：59.59 Ｈ：6.00 Ｎ：18.53
実測値 ； Ｃ：59.39 Ｈ：5.92 Ｎ：18.56
【００４８】
出発原料である１−（４−ニトロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンは、以下のようにして合成した。
【００４９】
（参考例１）
１−（４−ニトロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン
【００５０】
１Ｌの三頸フラスコ中の１−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン10.0ｇ（61.3mmol）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 300ml溶液に、アルゴン気流下、室温で60％水素化ナトリウム2.45ｇ（１eq.)を徐々に加え、その後、室温で30分攪拌した。この反応混合物に、４−フルオロニトロベンゼン6.50ml（１eq.)を滴下し２時間攪拌した後、氷水３Ｌに注ぎ、しばらく攪拌して析出した結晶を濾取した。
濾取した結晶を風乾した後、更に 100℃で減圧乾燥した。この結晶を再結晶して、１−（４−ニトロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン7.45ｇ（収率43％）を得た。
【００５１】
mp. 229 − 231℃（アセトニトリル） 黄色針状晶
元素分析（％） Ｃ14Ｈ12Ｎ4 Ｏ3 として
計算値 ； Ｃ：59.15 Ｈ：4.25 Ｎ：19.71
実測値 ； Ｃ：59.31 Ｈ：4.47 Ｎ：19.56
【００５２】
（実施例14）
１−［３−（１−イソプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］−３−（４−ニトロフェニル）−２−イミダゾリジノン
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化イソプロピルを用いて、実施例13と同様にして表題化合物を合成した。
【００５４】
mp. 138 − 140℃（アセトニトリル） 黄色針状晶
元素分析（％） Ｃ17Ｈ22Ｎ4 Ｏ3 として
計算値 ； Ｃ：61.80 Ｈ：6.71 Ｎ：16.96
実測値 ； Ｃ：61.89 Ｈ：6.76 Ｎ：17.19
【００５５】
（実施例15）
１−［３−（１−（４−フルオロフェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］−３−（４−ニトロフェニル）−２−イミダゾリジノン
ヨウ化メチルの代わりに塩化４−フルオロベンジルを用いて、実施例13と同様にして表題化合物を合成した。
【００５７】
mp. 132 − 134℃（アセトニトリル） 橙色板状晶
元素分析（％） Ｃ21Ｈ21ＦＮ4 Ｏ3 として
計算値 ； Ｃ：63.63 Ｈ：5.34 Ｎ：14.13
実測値 ； Ｃ：63.62 Ｈ：5.41 Ｎ：14.03
【００５８】
（実施例16）
１−［３−（１−フェニルメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］−３−（４−アセチルアミノフェニル）−２−イミダゾリジノン
出発原料として１−（４−アセチルアミノフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンを使用し、ヨウ化メチルの代わりに臭化ベンジルを用いて実施例13と同様にして表題化合物を合成した。
【００６０】
mp. 87−89℃（アセトニトリル） 淡褐色粉末状晶
元素分析（％） Ｃ23Ｈ26Ｎ4 Ｏ2 ・ 1.9Ｈ2 Ｏとして
計算値 ； Ｃ：65.04 Ｈ：7.07 Ｎ：13.19
実測値 ； Ｃ：65.14 Ｈ：7.14 Ｎ：12.98
【００６１】
出発原料である１−（４−アセチルアミノフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンは、以下のようにして合成した。
【００６２】
（参考例２）
１−（４−アセチルアミノフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン
【００６３】
（Ａ）；１−（４−アミノフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン
【００６４】
50mlナス型コルベン中の鉄粉1.96ｇ（５eq.)に酢酸18mlを加え20分間攪拌した後、１−（４−ニトロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン2.00ｇ（7.04mmol）を加えた。反応混合物を、60℃で４時間攪拌し、その後反応液を減圧留去し、残渣に水を加え鉄粉を濾取して除いた。濾液を水酸化カリウム水溶液を用いてｐＨを12以上とし、これを塩化メチレン 100mlで８回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去して淡褐色粉末状晶の１−（４−アミノフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン0.57ｇ（収率32％）を得た。
【００６５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ in ｄ6 −ＤＭＳＯ，90MHz)
δ 3.91（４Ｈ，ｂｓ），4.96（２Ｈ，ｂｓ），6.57（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.0Hz)，7.22（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.0Hz)，7.33−7.55（１Ｈ，ｍ），7.95−8.08（１Ｈ，ｍ），8.17（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝4.4 ，3.1Hz)，8.81（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.0Hz)
【００６６】
（Ｂ）；１−（４−アセチルアミノフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン
【００６７】
100ml ナス型コルベン中の１−（４−アミノフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン0.57ｇ（2.24mmol）の乾燥塩化メチレン10ml溶液にトリエチルアミン0.34ml（1.1eq.）を加え、15分間攪拌した後、氷冷下でアセチルクロライド0.17ml（1.1eq.）を滴下した。滴下後、室温８時間攪拌し、この反応液に飽和塩化ナトリウム溶液10mlを加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、１−（４−アセチルアミノフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン0.16ｇ（収率24％）を得た。
【００６８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ in ｄ6 −ＤＭＳＯ，90MHz)
δ 2.04（３Ｈ，ｓ），3.28−3.52（４Ｈ，ｍ），7.12−7.68（５Ｈ，ｍ），7.92−8.08（１Ｈ，ｍ），8.12−8.24（１Ｈ，ｍ），8.76（１Ｈ，ｂｓ），9.92（１Ｈ，ｂｓ）
【００６９】
（実施例17）
１−［３−（１−フェニルメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］−３−（４−クロロフェニル）−２−イミダゾリジノン
（Ａ）；１−（４−クロロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン
【００７１】
100ml ナス型コルベン中のＮ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ′−（３−ピリジル）エチレンジアミン4.54ｇ（14.8mmol）のトルエン10ml溶液を徐々に加熱し、 190〜210 ℃にてトルエン留去と共に 1.5時間加熱した。あめ状反応物を室温に戻し、塩化メチレンを加えて溶かし、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝５：１）で精製し、褐色結晶の１−（４−クロロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン2.28ｇ（収率56％）を得た。
【００７２】
Ｍａｓｓ；Ｃ14Ｈ12ＣｌＮ3 Ｏ
ｍ／ｅ： 273（Ｍ+ ．ｂａｓｅ）， 139， 125， 111，92，78
【００７３】
（Ｂ）；１−［３−（１−フェニルメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］−３−（４−クロロフェニル）−２−イミダゾリジノン
【００７４】
100ml ナス型コルベン中の１−（４−クロロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン1.10ｇ（4.02mmol）のアセトニトリル30ml溶液に、臭化ベンジル0.48ml（１eq.)を加えて２時間加熱還流させた。冷後反応液を減圧留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサン20mlで３回デカントして洗浄し、固体を得た。この固体に、メタノール 200mlと水70mlを加えて溶解させ、室温下で水素化ホウ素ナトリウム0.30ｇ（２eq.)を少しずつ加え、その後同温下で 3.5時間反応攪拌した。一夜放置した後、反応液を減圧濃縮し、水を加えて塩化メチレン 100mlで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製し、再結晶して表題化合物0.63ｇ（収率43％）を得た。
【００７５】
mp. 123 − 124℃（２−プロパノール） 無色針状晶
元素分析（％） Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ3 Ｏとして
計算値 ； Ｃ：68.56 Ｈ：6.03 Ｎ：11.42
実測値 ； Ｃ：68.49 Ｈ：6.09 Ｎ：11.46
【００７６】
出発原料であるＮ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ′−（３−ピリジル）エチレンジアミンは、以下のようにして合成した。
【００７７】
（参考例３）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ′−（３−ピリジル）エチレンジアミン
【００７８】
（Ａ）；２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシカルボニル］アミノ−Ｎ′−（３−ピリジル）アセトアミド
【００７９】
100ml ナス型コルベン中のＮ−メトキシカルボニル−Ｎ−４−クロルフェニルグリシン1.25ｇ（1.01eq.)の蒸留塩化メチレン15ml溶液に、室温下でＥＤＣＩ［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩］1.08ｇ（1.10eq.)を少しずつ加えた。その後、３−アミノピリジン0.48ｇ（5.10mmol）を更に少しずつ加えた。この反応混合物を室温で４時間攪拌させ、一夜放置した後、水を加えて有機層を分取した。水層を塩化メチレン30mlで２回抽出し、先の分取した有機層とあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して残留物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（アルミナ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝５：２、後塩化メチレン：メタノール＝20：１）で精製し、褐色油状物の２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシカルボニル］アミノ−Ｎ′−（３−ピリジル）アセトアミド1.03ｇ（収率63％）を得た。
【００８０】
Ｍａｓｓ；Ｃ15Ｈ14ＣｌＮ3 Ｏ3
ｍ／ｅ： 319（Ｍ+ ）， 287， 198， 139，78（ｂａｓｅ）
【００８１】
（Ｂ）；Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ′−（３−ピリジル）エチレンジアミン
【００８２】
100ml ナス型コルベン中の１Ｍ−ボラン・テトラヒドロフラン錯体14.5ml溶液（4.5eq.）に、氷冷下アルゴン気流中、２−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシカルボニル］アミノ−Ｎ′−（３−ピリジル）アセトアミド1.03ｇ（3.22mmol）の蒸留テトラヒドロフラン20ml溶液をゆっくりと滴下した。その後、室温で30分間、更に２時間加熱還流させた。反応液を室温に戻し、 300mlナス型コルベン中の６Ｎ塩酸40mlに室温下で注意深く加え、その後 2.5時間加熱還流させた。反応液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで洗浄し、水層を分取した後、有機層を１Ｎ塩酸（50ml）で再度抽出した。先の水層と併せて氷冷下で冷却しながら水酸化カリウムにてｐＨを12以上とした。アルカリ性の水層を酢酸エチル200ml で３回、更に塩化メチレン 100mlで２回抽出し、有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（アルミナ、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、淡褐色油状物のＮ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メトキシカルボニル−Ｎ′−（３−ピリジル）エチレンジアミン0.84ｇ（収率85％）を得た。
【００８３】
Ｍａｓｓ；Ｃ15Ｈ16ＣｌＮ3 Ｏ2
ｍ／ｅ： 305（Ｍ+ ）， 193， 107（ｂａｓｅ）
【００８４】
（実施例18）
１−［３−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］−３−（４−クロロフェニル）−２−イミダゾリジノン
臭化ベンジルの代わりにヨウ化メチルを用い実施例17−（Ｂ）と同様の方法にて表題化合物を合成した。
【００８６】
mp. 117 − 118℃（アセトニトリル） 無色格子状晶
元素分析（％） Ｃ15Ｈ19Ｎ3 Ｏとして
計算値 ； Ｃ：61.75 Ｈ：6.22 Ｎ：14.40
実測値 ； Ｃ：61.65 Ｈ：6.38 Ｎ：14.44
【００８７】
（実施例19）
１−［３−（１−フェニルメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジルメチル）］−３−（４−クロロフェニル）−２−イミダゾリジノン・塩酸塩
（Ａ）；１−（４−クロロフェニル）−３−（３−ピリジルメチル）−２−イミダゾリジノン
【００８９】
100ml ナス型コルベン中のＮ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−（３−ピリジルメチル）−Ｎ′−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ウレア5.81ｇ（14.7mmol）に室温下、48％臭化水素酸65mlを加え徐々に加熱し、95〜 100℃で４時間加熱した。反応液を室温に戻し、水20mlを加え、更に酢酸エチル50mlを加えて抽出した。酢酸エチル層を、６Ｎ−塩酸30mlで抽出し、先の水層と合わせ、これを氷冷下で冷却しながら水酸化カリウムでｐＨを12以上とし、塩化メチレン 100mlで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、褐色結晶の１−（４−クロロフェニル）−３−（３−ピリジルメチル）−２−イミダゾリジノン2.28ｇ（収率54％）を得た。
【００９０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ in ＣＤＣｌ3 ，90MHz)
δ 3.28−3.47（２Ｈ，ｍ），3.71−3.89（２Ｈ，ｍ），4.48（２Ｈ，ｍ），7.22−7.75（８Ｈ，ｍ），8.52−8.57（２Ｈ，ｍ）
【００９１】
（Ｂ）；１−［３−（１−フェニルメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジルメチル）］−３−（４−クロロフェニル）−２−イミダゾリジノン・塩酸塩
【００９２】
１−（４−クロロフェニル）−３−（３−ピリジルメチル）−２−イミダゾリジノンを用いて、実施例17−（Ｂ）と同様の方法にて１−［３−（１−フェニルメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジルメチル）］−３−（４−クロロフェニル）−２−イミダゾリジノンを褐色油状物として得、この残留物を酢酸エチル中飽和エーテル−塩酸にて処理し、再結晶して表題化合物0.18ｇ（収率17％）を得た。
【００９３】
mp. 235 − 237℃（エタノール） 淡褐色格子状晶
元素分析（％） Ｃ22Ｈ24ＣｌＮ3 Ｏ・ＨＣｌとして
計算値 ； Ｃ：63.16 Ｈ：6.02 Ｎ：10.04
実測値 ； Ｃ：63.04 Ｈ：6.09 Ｎ： 9.84
【００９４】
出発原料であるＮ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−（３−ピリジルメチル）−Ｎ′−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ウレアは、以下のようにして合成した。
【００９５】
（参考例４）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−（３−ピリジルメチル）−Ｎ′−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ウレア
【００９６】
（Ａ）；３−［Ｎ−２−（ベンジルオキシ）エチル］ピリジルメタンアミン
【００９７】
200ml ナス型コルベン中のピリジン−３−アルデヒド3.50ｇ（32.7mmol）のメタノール70ml溶液に室温下、Ｏ−ベンジルエタノールアミン4.94ｇ（１eq.)を加え同温下で２時間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム2.47ｇ（２eq.)を徐々に加え、更に５時間室温で攪拌し、一夜放置した。反応液を減圧留去し、残留物に水を加えて塩化メチレン 200mlで３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して淡黄色油状物の３−［Ｎ−２−（ベンジルオキシ）エチル］ピリジルメタンアミン7.59ｇ（収率、96％）を得た。このまま精製せずに次反応に用いた。
【００９８】
（Ｂ）；Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−（３−ピリジルメチル）−Ｎ′−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ウレア
【００９９】
100ml ナス型コルベン中の３−［Ｎ−２−（ベンジルオキシ）エチル］ピリジルメタンアミン2.35ｇ（9.70mmol）のテトラヒドロフラン30ml溶液に、室温下４−クロロフェニルイソシアネート1.24ml（１eq.)を滴下した。反応液を室温で８時間攪拌し、一夜放置した後溶媒を減圧留去し、得られた残留物に水を加え、これを水酸化カリウムでｐＨを12以上とし、塩化メチレン 100mlで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、茶褐色油状物のＮ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−（３−ピリジルメチル）−Ｎ′−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ウレア2.93ｇ（収率76％）得た。
【０１００】
Ｍａｓｓ；Ｃ22Ｈ22ＣｌＮ3 Ｏ2
ｍ／ｅ： 395（Ｍ+ ）， 304， 153， 121（ｂａｓｅ）
【０１０１】
（実施例20）
１−［３−（１−フェニルメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］−３−（４−ニトロフェニル）−２−イミダゾリジノン・マレイン酸塩
【０１０２】
実施例４で合成した１−［３−（１−フェニルメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］−３−（４−ニトロフェニル）−２−イミダゾリジノン0.20ｇのメタノール５ml溶液に、加熱下でマレイン酸61.5mgを加え更に10分間加熱した。反応液を室温に戻し、析出した結晶を濾取後、再結晶して表題化合物0.17ｇ（収率65％）を得た。
【０１０３】
mp. 168 − 169℃（メタノール−水） 淡黄色粉末状晶
元素分析（％） Ｃ21Ｈ22Ｎ4 Ｏ3 ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 として
計算値 ； Ｃ：60.72 Ｈ：5.30 Ｎ：11.33
実測値 ； Ｃ：60.52 Ｈ：5.26 Ｎ：11.36
【０１０４】
（実施例21）
１−［３−（１−フェニルメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］−３−（４−クロロフェニル）−２−イミダゾリジノン・マレイン酸塩
【０１０５】
実施例17で合成した１−［３−（１−フェニルメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）］−３−（４−クロロフェニル）−２−イミダゾリジノンを用いて実施例20と同様にして表題化合物を得た。
【０１０６】
mp. 154 − 155℃（メタノール） 無色格子状晶
元素分析（％） Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ3 Ｏ・Ｃ4 Ｈ4 Ｏ4 ・ 0.2Ｈ2 Ｏとして
計算値 ； Ｃ：61.59 Ｈ：5.46 Ｎ：8.62
実測値 ； Ｃ：61.65 Ｈ：5.34 Ｎ：8.68
【０１０７】
（実施例22）
１−［３−（１−フェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル］−３−（４−クロロフェニル）−２−イミダゾリジノン・リン酸塩
【０１０８】
１−［３−（１−フェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル］−３−（４−クロロフェニル）−２−イミダゾリジノン（実施例17）3.00ｇ（8.15mmol）のアセトニトリル 170ml溶液に室温攪拌下、85％リン酸0.94ｇ（1.0 eq.)のアセトニトリル５ml溶液を滴下し、室温で１時間攪拌した。得られた析出物を濾取し、エタノール 100mlに懸濁させて室温で30分間攪拌した。結晶を濾取し、乾燥して表題化合物3.43ｇ（収率90％）を得た。
【０１０９】
mp. 145 − 147℃ 淡褐色粉末状晶
元素分析（％） Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ3 Ｏ・Ｈ3 ＰＯ4 として
計算値 ； Ｃ：54.14 Ｈ：5.41 Ｎ：9.02
実測値 ； Ｃ：54.12 Ｈ：5.39 Ｎ：9.13
【０１１０】
（実施例23−43）
１−（４−クロロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン（実施例17−Ａ）を原料として実施例17−Ｂと同様にして、相当するアラルキルハライドを用いて以下の化合物を合成した。
【表３】
【表４】
【表５】
（実施例44−48）
４−フルオロニトロベンゼンの代わりに相当するハライド等を用いて１−［３−（１−フェニルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジル］−２−イミダゾリジノン（実施例１）を原料とし実施例４と同様にして、以下の化合物を合成した。
【表６】
（実施例49）
１−［３−（１−フェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル］−３−（３−ピリジルメチル）−２−イミダゾリジノン
４−フルオロニトロベンゼンの代わりに３−クロロメチルピリジン・塩酸塩を用いて実施例４と同様にして表題化合物を合成した。褐色油状物
【０１１８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ in ＣＤＣｌ3 ，400MHz）
δ 2.23（２Ｈ，ｂｒｓ），2.53（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，3.24（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.8Hz)，3.26（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，3.50（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.8Hz)，3.52（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.8Hz)，3.67（２Ｈ，ｓ），3.68（２Ｈ，ｓ），4.37（２Ｈ，ｓ），4.97（１Ｈ，ｂｒｓ），7.27−7.39（６Ｈ，ｍ），7.63（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.8Hz)，8.51−8.55（２Ｈ，ｍ）
【０１１９】
Ｈ．Ｒ．Ｍａｓｓ Ｃ21Ｈ24Ｎ4 Ｏとして
計算値 ；m/Z ：348.1950 実測値 ；m/z ：348.1919
【０１２０】
（実施例50）
１−［３−（１−フェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル］−３−（２−クロロフェニル）−２−イミダゾリジノン
300ml ナス型コルベン中の１−（２−クロロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノン5.00ｇ（18.3mmol）のアセトニトリル70ml溶液に、臭化ベンジル2.18ml（１eq.)を加えて４時間加熱還流させた。冷後反応液を減圧留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサン50mlで３回デカントして洗浄し、得られた固体に、メタノール 200mlを加えて溶解させ、氷冷攪拌下で水素化ホウ素ナトリウム1.39ｇ（２eq.)を少しずつ加え、その後室温下で２時間反応攪拌した。１夜放置した後、更に水素化ホウ素ナトリウム0.70ｇ（１eq.)を加えて１時間室温で攪拌した後、反応液を減圧留去し、得られた残渣に水を加えて塩化メチレン50mlで４回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製し、再結晶して表題化合物4.43ｇ（収率66％）を得た。
【０１２２】
mp. 98− 101℃（シクロヘキサン） 淡褐色粉末状晶
元素分析（％） Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ3 Ｏとして
計算値 ； Ｃ：68.56 Ｈ：6.03 Ｎ：11.42
実測値 ； Ｃ：68.46 Ｈ：6.03 Ｎ：11.40
【０１２３】
出発原料の１−（２−クロロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンは、参考例３（Ａ）、（Ｂ）及び実施例17−Ａと同様にしてＮ−メトキシカルボニル−Ｎ−２−クロロフェニルグリシンから合成した。
【０１２４】
（実施例51）
１−［３−（１−フェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル］−３−（３−クロロフェニル）−２−イミダゾリジノン
１−（２−クロロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンの代わりに、１−（３−クロロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンを原料として用い実施例50と同様にして表題化合物を合成した。
【０１２６】
mp. 110 − 112℃（２−プロパノール） 淡黄色粉末状晶
元素分析（％） Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ3 Ｏとして
計算値 ； Ｃ：68.56 Ｈ：6.03 Ｎ：11.42
実測値 ； Ｃ：68.67 Ｈ：6.11 Ｎ：11.45
【０１２７】
出発原料の１−（３−クロロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンは、参考例３（Ａ）、（Ｂ）及び実施例17−Ａと同様にしてＮ−メトキシカルボニル−Ｎ−３−クロロフェニルグリシンから合成した。
【０１２８】
（実施例52）
１−［３−（１−フェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル］−３−（４−フルオロフェニル）−２−イミダゾリジノン
１−（２−クロロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンの代わりに、１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンを原料として用い実施例50と同様にして表題化合物を合成した。
【０１３０】
mp. 97−98℃（ジイソプロピルエーテル） 淡黄色格子状晶
元素分析（％） Ｃ21Ｈ22ＦＮ3 Ｏとして
計算値 ； Ｃ：71.77 Ｈ：6.31 Ｎ：11.96
実測値 ； Ｃ：71.93 Ｈ：6.49 Ｎ：11.89
【０１３１】
出発原料の１−（４−フルオロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンは、参考例３（Ａ）、（Ｂ）及び実施例17−Ａと同様にしてＮ−メトキシカルボニル−Ｎ−４−フルオロフェニルグリシンから合成した。
【０１３２】
（実施例53）
１−［３−（１−フェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル］−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−イミダゾリジノン
１−（２−クロロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンの代わりに、１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンを原料として用い実施例50と同様にして表題化合物を合成した。
【０１３４】
mp. 113 − 114℃（２−プロパノール） 無色針状晶
元素分析（％） Ｃ22Ｈ22Ｆ3 Ｎ3 Ｏとして
計算値 ； Ｃ：65.82 Ｈ：5.52 Ｎ：10.47
実測値 ； Ｃ：65.68 Ｈ：5.56 Ｎ：10.62
【０１３５】
出発原料の１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンは、参考例３（Ａ）、（Ｂ）及び実施例17−Ａと同様にしてＮ−メトキシカルボニル−Ｎ−４−トリフルオロメチルフェニルグリシンから合成した。
【０１３６】
（実施例54）
１−［４−（１−フェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル］−３−（２−プロピニル）−２−イミダゾリジノン
１−（２−クロロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンの代わりに、１−（２−プロピニル）−３−（４−ピリジル）−２−イミダゾリジノンを原料として用い実施例50と同様にして表題化合物を合成した。
【０１３８】
mp. 83−84℃（ジイソプロピルエーテル） 無色針状晶
元素分析（％） Ｃ18Ｈ21Ｎ3 Ｏとして
計算値 ； Ｃ：73.19 Ｈ：7.17 Ｎ：14.23
実測値 ； Ｃ：73.23 Ｈ：7.13 Ｎ：14.21
【０１３９】
出発原料の１−（２−プロピニル）−３−（４−ピリジル）−２−イミダゾリジノンは、１−（４−ピリジル）−２−イミダゾリジノンを原料として４−フルオロニトロベンゼンの代わりに３−ブロモプロピンを用いて参考例１と同様にして合成した。
【０１４０】
（実施例55）
１−［３−（１−フェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル］−３−（２−プロピニル）−２−イミダゾリジノン
１−（２−クロロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンの代わりに、１−（２−プロピニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンを原料として用い実施例50と同様にして表題化合物を合成した。淡黄色油状物
【０１４２】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ in ＣＤＣｌ3 ，400MHz）
δ 2.12−2.16（３Ｈ，ｍ），3.43（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.0Hz)，3.36（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.8Hz)，3.38（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.8Hz)，3.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.8Hz)，3.47（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.8HZ)，3.57（４Ｈ，ｓ），3.93（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝3.9Hz)，4.90（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝3.9Hz)，7.15−7.30（５Ｈ，ｍ），7.63（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.8Hz)，8.51−8.55（２Ｈ，ｍ）
【０１４３】
Ｈ．Ｒ．Ｍａｓｓ Ｃ18Ｈ21Ｎ3 Ｏとして
計算値 ；m/Z ：295.1685 実測値 ；m/z ：295.1709
【０１４４】
出発原料の１−（２−プロピニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンは、１−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンを原料として４−フルオロニトロベンゼンの代わりに３−ブロモプロピンを用いて参考例１と同様にして合成した。
【０１４５】
（実施例56）
１−［３−（１−フェニルメチル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル］−３−（４−メトキシフェニルメチル）−２−イミダゾリジノン
１−（２−クロロフェニル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンの代わりに、１−（４−メトキシフェニルメチル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンを原料として用い実施例50と同様にして表題化合物を合成した。無色油状物
【０１４７】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＴＭＳ in ＣＤＣｌ3 ，400MHz）
δ 2.20−2.33（２Ｈ，ｍ），3.50（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝5.9Hz)，3.19（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.8Hz)，3.21（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，3.45（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.3Hz)，3.47（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝9.8Hz)，3.66（２Ｈ，ｓ），3.71（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝1.5Hz)，3.80（３Ｈ，ｓ），4.29（２Ｈ，ｓ），4.92（１Ｈ，ｂｒｓ），6.85（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz)，7.18（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.6Hz)，7.25−7.39（５Ｈ，ｍ）
【０１４８】
Ｈ．Ｒ．Ｍａｓｓ Ｃ23Ｈ27Ｎ3 Ｏ2 として
計算値 ；m/Z ：377.2103 実測値 ；m/z ：377.2094
【０１４９】
出発原料の１−（４−メトキシフェニルメチル）−３−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンは、１−（３−ピリジル）−２−イミダゾリジノンを原料として４−フルオロニトロベンゼンの代わりに４−メトキシフェニルメチルクロリドを用いて参考例１と同様にして合成した。
【０１５０】
【発明の効果】
（実験例１）
インビトロの生化学試験
【０１５１】
1) Ｍ1 型コリン作動性ムスカリン受容体に対する結合実験
方法：ラット全脳（小脳、脳幹を除く）から調製した粗シナプトソーム膜標品にＭ1 受容体に選択的に結合する［ 3Ｈ］ピレンゼピン（［ 3Ｈ］−ＰＺ、最終濃度：１ｎＭ）と被験化合物を加え、25℃で60分間インキュベートさせた。吸引濾過により反応停止後、フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。［ 3Ｈ］−ピレンゼピンの特異的結合量はアトロピン（１μＭ）存在下での非特異的結合量を総結合量から差し引くことにより求めた。被験化合物非存在下における［ 3Ｈ］−ピレンゼピン結合を 100とし、50％低下させる化合物の濃度（ＩＣ50値）を化合物のＭ1 ムスカリン受容体への結合能の指標とした。（参照：J.A.D.M.トナーら、ライフ サイエンス（Life Science），1987，40，1981−1987）
【０１５２】
2) Ｍ2 型コリン作動性ムスカリン受容体に対する結合実験
方法：粗シナプトソーム膜標品はラットの脳幹（延髄−橋）から調製し、放射性リガンドとして［ 3Ｈ］−キヌクリジルベンゾエート（［ 3Ｈ］−ＱＮＢ，0.1 ｎＭ）を使用する以外はＭ1 受容体に対する親和性に関する実験と同様の操作を行った。
【０１５３】
3) Ｍ1 受容体の選択性
Ｍ1 及びＭ2 ムスカリン性受容体結合実験から得られた被験化合物のＩＣ50値の比から求めた。
【０１５４】
【表７】
結果：表７は、本発明による化合物のＭ1 とＭ2 受容体への親和性と選択性を示す。［ 3Ｈ］−ＰＺのＩＣ50置換は、Ｍ1 受容体に対する親和性を、［ 3Ｈ］−ＱＮＢのＩＣ50置換は、Ｍ2 受容体に対する親和性を表す。Ｍ2 ／Ｍ1 の比が大きいほどＭ1 受容体に対する選択性が高いことを示している。
結果は、本発明による化合物が中枢性のＭ1 ムスカリン受容体に対して強力な親和性と顕著な特異性を有することを示した。
【０１５７】
（実験例２）
インビボの薬理試験
【０１５８】
ピレンゼピン誘発健忘に関する試験
実験動物は体重24〜33ｇ（５週齢）のＳｔｄ：ｄｄＹ系雄性マウス（日本エスエルシー）を使用した。装置は明暗２室からなるステップスルー式受動的回避反応装置（小原医科製）を用いた。獲得試行においては、マウスを明室に入れ、10秒後に仕切りのギロチンドアを開け、マウスが暗室に移動すると同時にギロチンドアを閉じ、床グリッドから43〜44Ｖの電気ショックを１秒間与えた。再生試行はその24時間後に行った。再生試行においては、マウスを再び明室に入れ、暗室に移動するまでの時間を反応潜時として最大 300秒まで測定し、それ以上の潜時を示したマウスは 300秒とした。健忘の誘発は、学習獲得試行の20分前にマウスを無麻酔下で腹位に固定し、ピレンゼピン（10μｇ／２μｌ／マウス）をマイクロシリンジを使用して脳室内に両側性に注入することによって行った。また、獲得試行前にピレンゼピンを投与しない群（非健忘対照群）も設けた。被験化合物は獲得試行の60分前に経口投与した。改善率を以下の式により計算し、結果を表８に示した。（参照：M.P.コールフィールドら、ジャーナル オブ ファーマーシー アンド ファーマコロジー（J. Pharm. Pharmacol.)1983, 35, 131−132)
【０１５９】
【表８】
結果：表８は、本発明の化合物のピレンゼピン誘発健忘に対する改善効果を示す。
無処置群に対してピレンゼピン処理マウスにおける反応潜時の短縮は電気ショックによる学習効果の減弱、すなわち健忘が生じていることを示している。従って、化合物による反応潜時の延長は健忘が改善されたことを意味する。
結果は、本発明による化合物が中枢コリン作動性神経の障害によって引き起こされた健忘に対して極めて優れた改善効果を有することを示した。
Claims (5)
- 一般式（１）
（式中Ｒはハロゲン置換されてもよいＣ １ 〜Ｃ ４ の低級アルキル基、環状アルキル基、置換基を１個以上有してもよいフェニル基又はナフチル基を表し、Ｒ１、Ｒ２は同一又は相異なって水素原子、Ｃ １ 〜Ｃ ４ の低級アルキル基を表し、Ｒ３は式
（式中Ｒ４はハロゲン置換されてもよいＣ １ 〜Ｃ ４ の低級アルキル基、環状アルキル基、置換基を１個以上有してもよいフェニル基又はナフチル基、又は５員若しくは６員の複素環及びそのベンゼン縮合環を表し、ｑは０〜３を表し、Ｒ５は水素原子、式
（式中Ｒ６、Ｒ７は同一又は相異なってＣ １ 〜Ｃ ４ の低級アルキル基を表すか、窒素原子と一緒になって環を形成（更にヘテロ原子を１個含んでもよい）してもよい）を表す）を表し、ｍ及びｎは０〜３を表し、ｐは１〜３を表し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表す）
で表されるイミダゾリジノン誘導体又はその酸付加塩。 - 一般式（２）
（式中Ｒはハロゲン置換されてもよいＣ １ 〜Ｃ ４ の低級アルキル基、環状アルキル基、置換基を１個以上有してもよいフェニル基又はナフチル基を表し、Ｒ１、Ｒ２は同一又は相異なって水素原子、Ｃ １ 〜Ｃ ４ の低級アルキル基を表し、ｍ及びｎは０〜３を表し、ｐは１〜３を表し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表す）
で表される化合物と一般式（３）
又は一般式（４）
又は一般式（５）
（式中Ｒ４はハロゲン置換されてもよいＣ １ 〜Ｃ ４ の低級アルキル基、環状アルキル基、置換基を１個以上有してもよいフェニル基又はナフチル基、又は５員若しくは６員の複素環及びそのベンゼン縮合環を表し、ｑは０〜３を表し、Ｒ５は水素原子、式
（式中Ｒ６、Ｒ７は同一又は相異なってＣ １ 〜Ｃ ４ の低級アルキル基を表すか、窒素原子と一緒になって環を形成（更にヘテロ原子を１個含んでもよい）してもよい）を表す）を表し、Ｙは脱離基を表す）
で表される化合物とを反応させることを特徴とする一般式（１）
（式中Ｒ３は式
（Ｒ４、Ｒ５及びｑは前述の通り）を表し、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、ｎ、ｐ及びＸは前述の通り）
で表されるイミダゾリジノン誘導体又はその酸付加塩の製造方法。 - 一般式（２）
（式中Ｒはハロゲン置換されてもよいＣ １ 〜Ｃ ４ の低級アルキル基、環状アルキル基、置換基を１個以上有してもよいフェニル基又はナフチル基を表し、Ｒ１、Ｒ２は同一又は相異なって水素原子、Ｃ １ 〜Ｃ ４ の低級アルキル基を表し、ｍ及びｎは０〜３を表し、ｐは１〜３を表し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表す）
で表されるイミダゾリジン誘導体又はその酸付加塩。 - 一般式（６）
（式中Ｒ１、Ｒ２は同一又は相異なって水素原子、Ｃ １ 〜Ｃ ４ の低級アルキル基を表し、Ｒ８は水素原子又は式
（式中Ｒ４はハロゲン置換されてもよいＣ １ 〜Ｃ ４ の低級アルキル基、環状アルキル基、置換基を１個以上有してもよいフェニル基又はナフチル基、又は５員若しくは６員の複素環及びそのベンゼン縮合環を表し、ｑは０〜３を表し、Ｒ５は水素原子、式
（式中Ｒ６、Ｒ７は同一又は相異なってＣ １ 〜Ｃ ４ の低級アルキル基を表すか、窒素原子と一緒になって環を形成（更にヘテロ原子を１個含んでもよい）してもよい）を表す）を表し、ｎは０〜３を表し、ｐは１〜３を表し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表す）
で表される化合物に、一般式（７）
（Ｒはハロゲン置換されてもよいＣ １ 〜Ｃ ４ の低級アルキル基、環状アルキル基、置換基を１個以上有してもよいフェニル基又はナフチル基を表し、ｍは０〜３を表し、Ｙは脱離基を表す）
で表される化合物を反応させ、一般式（８）
（式中Ｚは、ハロゲン原子を表し、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、ｍ、ｎ、ｐ及びＸは前述の通り）
で表される化合物を得、更にその化合物のピリジン環部位を選択的に還元することを特徴とする一般式（１ａ）
（式中Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、ｍ、ｎ、ｐ及びＸは前述の通り）
で表されるイミダゾリジノン誘導体又はその酸付加塩の製造方法。 - 一般式（１）
（式中Ｒはハロゲン置換されてもよいＣ １ 〜Ｃ ４ の低級アルキル基、環状アルキル基、置換基を１個以上有してもよいフェニル基又はナフチル基を表し、Ｒ１、Ｒ２は同一又は相異なって水素原子、Ｃ １ 〜Ｃ ４ の低級アルキル基を表し、Ｒ３は式
（式中Ｒ４はハロゲン置換されてもよいＣ １ 〜Ｃ ４ の低級アルキル基、環状アルキル基、置換基を１個以上有してもよいフェニル基又はナフチル基、又は５員若しくは６員の複素環及びそのベンゼン縮合環を表し、ｑは０〜３を表し、Ｒ５は水素原子、式
（式中Ｒ６、Ｒ７は同一又は相異なってＣ １ 〜Ｃ ４ の低級アルキル基を表すか、窒素原子と一緒になって環を形成（更にヘテロ原子を１個含んでもよい）してもよい）を表す）を表し、ｍ及びｎは０〜３を表し、ｐは１〜３を表し、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表す）
で表されるイミダゾリジノン誘導体又はその酸付加塩の一種以上を有効成分として含有することを特徴とする抗痴呆薬。
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