HU218570B - Imidazolidinonszármazékok, előállításuk, valamint ezeket tartalmazó, időskori demencia kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények - Google Patents

Imidazolidinonszármazékok, előállításuk, valamint ezeket tartalmazó, időskori demencia kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HU218570B
HU218570B HU9700621A HU9600621A HU218570B HU 218570 B HU218570 B HU 218570B HU 9700621 A HU9700621 A HU 9700621A HU 9600621 A HU9600621 A HU 9600621A HU 218570 B HU218570 B HU 218570B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
phenyl
compound
optionally substituted
Prior art date
Application number
HU9700621A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9600621D0 (en
HUT75647A (en
Inventor
Takashi Hirayama
Kei Okazaki
Masanori Takadoi
Yasuo Takano
Atsuhiro Yamanishi
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. filed Critical Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd.
Publication of HU9600621D0 publication Critical patent/HU9600621D0/hu
Publication of HUT75647A publication Critical patent/HUT75647A/hu
Publication of HU218570B publication Critical patent/HU218570B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát az (1) általános képletű imidazolidinonszármazékokés gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik képezik, amelyvegyületek kolinerg aktivitással (muszkarin M1 aktivitással) bírnak,és időskori demencia kezelésében hatásosak. A találmány szerintivegyületek (1) általános képletében R jelentése adott esetbenhalogénatommal helyettesített 1–6 szénatomos alkilcsoport, 3–7szénatomos cikloalkil- csoport, fenil- vagy naftilcsoport, amelyutóbbi kettő adott esetben halogénatommal, 1–6 szénatomos alkil-,halogénezett 1–6 szénatomos alkil-, 1–4 szénatomos alkoxi-, 1–4szénatomos alkil-tio-, nitro-, ciano- és/vagy aminocsoporttallegfeljebb háromszorosan vagy egy fenil- vagy egy 1 vagy 2 szénatomosalkilén-dioxi-csoporttal helyettesített; R3 jelentése hidrogénatom,HC?CCH2– vagy R4–(CH2)q– vagy R4–(CH2)q–C(O)– általános képletűcsoport, ahol R4 jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített1–6 szénatomos alkilcsoport, piridilcsoport vagy adott esetbenhelyettesített 3–7 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy naftilcsoport,amelyek helyettesítői legfeljebb három halogénatom, 1–6 szénatomosalkilcsoport, halogénezett 1–6 szénatomos alkilcsoport, 1–4 szénatomosalkoxi-, nitro-, amino- és/vagy cianocsoport vagy egy (1–6 szénatomosalkil)-karbonil-amino-csoport; m értéke 0, 1, 2 vagy 3, n értéke 0vagy 1, p értéke 1 vagy 2, q értéke 0 vagy 1, X jelentése oxigén- vagykénatom, valamint a fenti vegyületek savaddíciós sói. A találmánytárgyát képezik továbbá a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazógyógyászati készítmények, valamint az (1a), (6b) és (6c) általánosképletű vegyületek előállítása is – a képletekben a helyettesítőkjelentése az előzőekben megadott, továbbá R8 jelentése megegyezik R3jelentésével és R3a jelentése –(CH2)q–R4 általános képletű csoport,amelyben q és R4 jelentése az előzőekben megadott. ŕ

Description

A találmány tárgyát képezik továbbá a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint az (la), (6b) és (6c) általános képletű vegyületek előállítása is - a képletekben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott, továbbá R8 jelentése megegyezik R3 jelentésével és R3a jelentése -(CH2)q-R4 általános képletű csoport, amelyben q és R4 jelentése az előzőekben megadott.
A találmány tárgyát kolinerg aktivitású (muszkarin M, aktivitású) imidazolidinonszármazékok és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik, ezek előállítása és ezeket hatóanyagként tartalmazó, időskori demencia kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények képezik.
Az utóbbi években, minthogy az átlagos élettartam hosszúvá vált, az időskori demencia, például az Alzheimer típusú időskori demencia mind gyógyászati, mind társadalmi szempontból jelentős problémává vált.
A demenciában szenvedő betegek olyan tüneteket mutatnak, mint az intellektuális képesség elvesztése, memóriazavarok, az elvont gondolkodás zavarai, beszédzavar, képzetzavaros beszédhiba, tájékozódási zavar stb., és az alapfunkciók rendellenessége a memóriaképződés zavarában és a megőrzött memória kifejezésére való képesség zavarában áll. Napjainkig szinte egyáltalán nem volt gyógyszer ennek az állapotnak a hatékony kezelésére, ezért kívánatos az ilyen célú terápiás hatóanyagok azonnali kifejlesztése.
A demenciában (különösen időskori demenciában és Alzheimer típusú időskori demenciában) szenvedő betegek tanulási és memóriazavarait különösen a központi kolinerg funkció csökkenésével hozzák kapcsolatba. Ezért az olyan vegyületek, amelyek erre a központi kolinerg funkcióra, azaz az ideg transzmitter acetil-kolin funkció aktivitására hatnak, használhatók demenciában szenvedő betegek kezelésére [Science, 217, 408 (1982): R. 1. Bartus és munkatársai].
Úgy tartják, hogy a csökkent központi kolinerg funkció folytán fennálló degeneratív idegmegbetegedések között a fő tünetek, különösen a memória és a felismerés stb. zavaraira vonatkozó tünetek a központi kolinerg ideg csökkent funkciója következményei, és szokásosan ezen fő tünetek kezelésére acetil-kolinészteráz inhibitorok, például fizostigmin, acetil-kolin prekurzorok, például kolin és lecitin, a kolinerg receptorokra ható hatóanyagok, például arekolin és hasonlók adagolását kísérelték meg [lásd például a Dementia, 1, 188 (1987) szakirodalmi helyen]. Ezen kísérletek mindegyikével kapcsolatban azonban számos probléma merült fel, a terápiában nem hatékonyak, vagy ha kevés hatást ki is fejtenek, káros hatásaik erősek vagy terápiás tartományuk szűk, és hasonló problémák jelentkeztek.
A találmány célja időskori demencia kezelésére alkalmas olyan hatóanyag biztosítása, amely a demenciában (főként időskori demenciában és Alzheimer típusú időskori demenciában) szenvedő beteg központi kolinerg funkcióját aktiválja, és amely alkalmas a memóriazavarok kezelésére, és az előzőekben említett demenciában szenvedő betegek jelenlegi státusát figyelembe véve igen biztonságos.
A következőkben a találmányt részleteiben ismertetjük.
Az időskori demencia kezelésére alkalmas új hatóanyagok kifejlesztése, különösen a demencia különböző tünetei közül a memóriazavarok kezelésére alkalmas hatóanyag kutatása közben arra a felismerésre jutottunk, hogy bizonyos imidazolinonszármazékok és savaddíciós sóik kiváló kolinerg aktivitással (muszkarin M, aktivitással) bírnak.
Nevezetesen, a találmány tárgyát az (1) általános képletű imidazolidinonszármazékok képezik - a képletben
R jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil- vagy naftilcsoport, amely utóbbi kettő adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, nitro-, ciano- és/vagy aminocsoporttal legfeljebb háromszorosan vagy egy fenil- vagy egy 1 vagy 2 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal helyettesített;
R3 és R8 jelentése hidrogénatom, HC=CCH2- vagy R4-(CH2)q- vagy R4-(CH2)q-C(O)- általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, piridilcsoport vagy adott esetben helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy naftilcsoport, amelyek helyettesítői legfeljebb három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino- és/vagy cianocsoport vagy egy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport;
m értéke 0, 1, 2 vagy 3, n értéke 0 vagy 1, p értéke 1 vagy 2, q értéke 0 vagy 1,
R3ajelentése R4-(CH2)q- általános képletű csoport, ahol R4 jelentése és q értéke az előzőekben megadott, és
X jelentése oxigén- vagy kénatom, valamint a fenti vegyületek savaddíciós sói, amely vegyületek kiváló kolinfunkciós aktivitással (muszkarin M] aktivitással) bírnak, és amellett antiamnéziás hatásúak.
HU 218 570 Β
Az (1) általános képletü vegyületek, azaz a tetrahidropiridingyűrűvel helyettesített imidazolidinongyűrűszármazékok szerkezetüket tekintve új vegyületek. Továbbá, ezek a vegyületek kiváló hatásúak és alacsony toxicitásúak.
A találmány szerinti (1) általános képletben „cikloalkilcsoport” megjelölésen 3-7 szénatomos csoportokat, például ciklopropil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoportot értünk, a „rövid szénláncú alkilcsoport” megjelölésen egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos csoportokat, például metil-, etil-, n-propil- és izopropilcsoportot értünk.
A „halogénatom” megjelölésen fluor-, klór-, brómés jódatomot értünk, a „rövid szénláncú alkoxi” megjelölés egyenes vagy elágazó láncú 1 -4 szénatomos csoportokat, például metoxi-, etoxi- és propoxicsoportot jelöl.
A „kilépőcsoport” megjelölésen például halogénatomokat, rövid szénláncú alkil-szulfonil-oxi-csoportot, aril-szulfonil-oxi-csoportot stb. értünk.
A „savaddíciós só” megjelölésen gyógyászati szempontból elfogadható sókat értünk, például hidrogénkloriddal, citromsavval, borostyánkősavval, fumársavval vagy maleinsavval alkotott sókat.
Az (1) általános képletü találmány szerinti vegyületek előállíthatók például két eljárással, amelyeket az alábbiakban A és B eljárásként jelölünk.
[A] Az (1) általános képletü vegyületek előállíthatók egy (2) általános képletü vegyület - ahol R, X, m, n és p jelentése az előzőekben megadott - egy (3) általános képletü vegyülettel - ahol Y jelentése kilépőcsoport, R4 jelentése és q értéke az előzőekben megadott -, vagy egy (4) általános képletü vegyülettel
- ahol R4 és Y jelentése és q értéke az előzőekben megadott - vagy egy (5) általános képletü vegyülettel
- ahol Y jelentése az előzőekben megadott -1-7 órán át, 25-80 °C hőmérsékleten, megfelelő oldószerben, például tetrahidofuránban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, benzolban vagy acetonitrilben egy megfelelő bázis, például nátrium-hidrid vagy Ν,Ν-dimetil-amino-piridin alkalmazásával végzett reagáltatásával.
[B] Az (1) általános képletü vegyületek vagy (2) általános képletü vegyületek előállíthatók egy (6) általános képletü vegyület - a képletben R8 jelentése hidrogénatom vagy
O
II
R4(CH2)q, R4-(CH2)q-C- vagy H-OCCH2általános képletü csoport, ahol R4 jelentése és q értéke az előzőekben megadott, továbbá X jelentése, n és p értéke az előzőekben megadott - egy (7) általános képletű vegyülettel - ahol R, Y jelentése és m értéke az előzőekben megadott - 2-10 órán át, 25-80 °C hőmérsékleten megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, benzolban vagy acetonitrilben való reagáltatásával, így a (8) általános képletü vegyületeket nyerjük
- a képletben Z jelentése halogénatom, és R, R8, X jelentése, m, n és p értéke az előzőekben megadott -, és a kapott (8) általános képletü vegyületet 2-10 órán át 0-20 °C hőmérsékleten megfelelő oldószerben, például metanolban, etanolban vagy vízben, vagy ezek elegyében egy redukálószer, például nátrium-bór-hidrid jelenlétében reagáltatjuk.
A (6) általános képletü vegyületek ismertek, előállíthatók például a Hei 2-49725 számú japán Kokai szerint, vagy a Chem. Pharm. Bull., 38(9), 2467 (1990) szakirodalmi helyen leírt eljárással, de előállíthatók az alábbiakban leírt eljárással is.
Azok a (6) általános képletü vegyületek, amelyekben R8 helyén az R3 helyettesítő áll, amelynek jelentése
O
II
R4-(CH2)q-, R4-(CH2)q-C- vagy H-C^CCH2általános képletü csoport, ahol R4 jelentése, és n értéke az előzőekben megadott, azaz a (6b) általános képletü vegyületek - előállíthatók egy (6a) általános képletü vegyület - ahol X jelentése és n és p értéke az előzőekben megadott - egy (3) általános képletü vegyülettel
- ahol R4 és Y jelentése, és q értéke az előzőekben megadott -, vagy egy (4) általános képletü vegyülettel
- ahol R4 és Y jelentése és q értéke az előzőekben megadott - vagy egy (5) általános képletü vegyülettel
- ahol Y jelentése az előzőekben megadott - való reagáltatásával az (A) eljárásban leírtak szerint.
Továbbá, azok a (6) általános képletü vegyületek, amelyekben R8 helyén az R3a helyettesítő áll, amelynek jelentése
R4-(CH2)qáltalános képletü csoport - ahol R4 jelentése és q értéke az előzőekben megadott, azaz a (6c) általános képletű vegyületek - előállíthatók egy (9) általános képletü vegyület - ahol R3a jelentése
R4-(CH2)qáltalános képletü csoport, ahol R4 jelentése és q értéke az előzőekben megadott, az R9 és R10 helyettesítők bármelyike hidrogénatom, és a másik egy
R‘i
-COOR11 vagy-CONC
RH általános képletü csoport, ahol az R11 helyettesítők azonosak vagy különbözőek, jelentésük hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, és X jelentése, n és p értéke az előzőekben megadott - 1-3 órán át 150-250 °C hőmérsékleten megfelelő oldószerben, például toluolban, difenil-éterben vagy N-metil-piperidonban vagy oldószer nélkül való reagáltatásával.
Továbbá, azok a (6) általános képletü vegyületek, amelyekben X jelentése, n és p értéke az előzőekben megadott R8 helyén az R3a helyettesítő áll, amelynek jelentése
R4-(CH2)qáltalános képletü csoport, ahol R4 jelentése és q értéke az előzőekben megadott, azaz a (6a) általános képletü vegyületek előállíthatók egy (10) általános képletü vegyület - a képletben R>2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil(l-6 szénatomos alkilcsoport és R3a és X jelentése, n és p értéke az előzőekben megadott - 2-5 órán át 90-155 °C hőmérsékleten való reagáltatásával egy savban, például hidrogén-bromidban vagy hidrogén-kloridban vagy egy halogénezőszerben, például tionil-kloridban vagy foszfor-tribromidban.
HU 218 570 Β
A (9) általános képleté vegyületek előállíthatók például az 1. reakcióvázlatban bemutatott módon, a reakcióvázlat képleteiben s értéke 0, 1 vagy 2, R3a, R9, R10 jelentése, n és p értéke az előzőekben megadott.
Nevezetesen úgy szintetizálhatók, hogy a megfelelő aminszármazékokat és megfelelő karbonsavszármazékokat, azaz egy (11) általános képleté vegyületet, ahol R9 jelentése és n értéke a fenti, és egy (12) általános képleté vegyületet, ahol R3a és R10 jelentése a fenti, s értéke 0, 1 vagy 2, vagy egy (14) és egy (15) általános képleté vegyületet, ahol R3a, R9, R10 jelentése, n és p értéke a fenti 2-5 órán át -10 és 20 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, benzolban, diklór-metánban vagy kloroformban egy kondenzálószer, például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid (DCC), foszforil-cianid (DEPC), l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etilkarbodiimid-hidrogén-klorid (EDC1) vagy klór-hangyasav-észter jelenlétében, így egy (13) vagy egy (16) általános képleté amidot, a képletekben R3a, R9, R10 jelentése, n, p és s értéke a fenti, nyerünk, amelyet azután 2-6 órán át 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, éterben, dioxánban vagy benzolban reagáltatunk egy oldószer, például boránkomplex (borán-tetrahidrofurán komplex vagy borán-dimetil-szulfid komplex) jelenlétében.
Továbbá a (10) általános képleté vegyületek előállíthatók például a 2. reakcióvázlatban bemutatott módon. A 2. reakcióvázlat képleteiben Y1 jelentése hidroxilcsoport vagy halogénatom, és R3a, R12, X jelentése, n, s és p értéke az előzőekben megadott.
Nevezetesen, a szintézist úgy végezhetjük, hogy a megfelelő (11a) általános képleté amint és a megfelelő (17) általános képleté karbonsavat, a képletekben R12 jelentése, n és s értéke a fenti, vagy halogenidjét 2-5 órán át 0 és 20 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, benzolban, diklór-metánban vagy kloroformban egy kondenzálószer, például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid (DCC), dietil-foszforil-cianid (DEPC) vagy l-(3-dimetil-aminopropil)-3-etil-karbodiimid-hidrogén-klorid (EDC1) jelenlétében (alkalmazhatunk savanhidrid eljárást is klórhangyasav-észter használatával), vagy egy megfelelő bázis, például trietil-amin vagy piridin alkalmazásával, és az így kapott (18) általános képleté amidot 2-6 órán át 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, éterben, dioxánban vagy benzolban reagáltatjuk egy redukálószer, például boránkomplex (borán-tetrahidrofurán komplex vagy borán-dimetil-szulfid komplex) jelenlétében, majd az így kapott (19) általános képleté amint, a képletben R12 jelentése, n és p értéke a fenti, megfelelő (20) általános képleté izociánsav-észterrel vagy izotiociánsav-észterrel, a képletben R3a és X jelentése a fenti, reagáltatjuk 2-6 órán át 0-150 °C hőmérsékleten, megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, benzolban, diklór-metánban, kloroformban vagy N,N’-dimetilformamidban vagy oldószer nélkül, megfelelő bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében.
A (19) általános képleté vegyületeket, a képletben R12 jelentése, n és p értéke a fenti, előállíthatjuk úgy is, hogy egy (21) általános képleté aldehidet, ahol n értéke a fenti és egy (22) általános képleté amino-alkoholt, ahol R12 jelentése és p értéke a fenti, reagáltatunk 2-10 órán át 20 °C, és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten megfelelő oldószerben, például toluolban vagy xilolban, egy redukálószer, például nátriumbór-hidrid vagy nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében, vagy katalitikus redukálást végzünk alkoholban, például etanolban vagy metanolban, hidrogénező katalizátor, például szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében.
Ha az (1) általános képleté vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit kívánjuk, ezeket előállíthatjuk az előzőek szerint szintetizált imidazolidinonszármazékok, például szervetlen savakkal, így hidrogén-kloriddal, vagy szerves savakkal, például maleinsavval való reagáltatásával.
A következő példákban a találmányt részleteiben ismertetjük a korlátozás szándéka nélkül.
A találmány legjobb megvalósítási módja
1. példa l-[3-(l-/Fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-2imidazolidinon [(23) képletü vegyület]
5,00 g 30,6 mmol l-(3-piridil)-2-imidazolidinon ml acetonitrilben készült oldatához 100 ml-es gömblombikban szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,64 ml, 1 ekvivalens benzil-bromidot, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 8 órán át forraljuk. Az elegyet ezután egy éjszakán át állni hagyjuk, és a kivált kristályokat szűrjük, majd etil-acetáttal mossuk.
A kapott szilárd anyagot 100 ml etanolban szuszpendáljuk, és 2,32 g, 2 ekvivalens nátrium-bór-hidridet adunk hozzá 0 °C hőmérsékleten, keverés mellett, részletekben, majd a kapott elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, vizet adunk hozzá, és az oldószert vákuumban kidesztilláljuk belőle. A visszamaradó anyaghoz 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk, és az elegyet ötször extraháljuk 30 ml metilén-kloriddal. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk róla. A visszamaradó anyagot kristályosítva 32%-os hozammal 2,53 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: 120-122 °C (acetonitrilből), színtelen por.
Elemzési eredmények a C15H19N3O képlet alapján: számított: C%=70,01; H%=7,44; N%=16,33; talált: C%=69,72; H%=7,40; N%=16,42.
2. példa l-[4-(l -/Fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-2imidazolidinon [(24) képletü vegyület] l-(3-Piridil)-2-imidazolidinon helyett l-(4-piridil)2-imidazolidinon alkalmazásával az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Olvadáspont: 153-154 °C (etil-acetátból), sárga lemezek.
HU 218 570 Β
Elemzési eredmények a CI5H19N30 0,1H20 képlet alapján:
számított: C%=69,52; H%=7,47; N%=16,22; talált: C%=69,67; H%=7,23; N%=16,24.
3. példa l-[4-(l-/Fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)] 2(lH)-tetrahidropirimidinon [(25) képletű vegyület] l-(3-Piridil)-2-imidazolidinon helyett l-(4-piridil)2-(lH)-tetrahidropirimidinon alkalmazásával az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Olvadáspont: 147—148 °C (etil-acetátból), színtelen tűkristályok.
Elemzési eredmények a C16H21N3O képlet alapján: számított: C%=70,82; H%=7,80; N%=15,48; talált: C%=70,54; H%=7,65; N%=15,55.
4. példa l-[3-(l-/Fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3(4-nitro-fenil)-2-imidazolidinon [(26) képletű vegyület]
0,30 g 1,17 mmol, az 1. példa szerinti l-[3-(l-/fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-2-imidazolidinon 10 ml desztillált Ν,Ν-dimetil-formamidos oldatához 50 ml-es háromnyakú lombikban 46,6 g, 1 ekvivalens nátrium-hidridet adunk szobahőmérsékleten, keverés mellett. Az elegyet 30 percig argongáz-atmoszférában keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 1,24 μΐ, 1 ekvivalens 4-fluor-nitro-benzolt, és az elegyet mintegy 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
Az elegyet 10 ml jeges vízbe öntjük. A kiváló kristályokat szűrjük, és átkristályosítjuk, így 58%-os hozammal 260 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: 167-168 °C (n-hexán és etil-acetát elegyéből), sárga lemezek.
Elemzési eredmények a C21H22N4O3 -0,2H2O képlet alapján:
számított: C%=66,02; H%=5,91; N%=14,67; talált: C%=66,14; H%=5,78; N%=14,67.
5-12. példák
A 4. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő az 1. példa szerinti l-[3-(l/fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-2-imidazolidinon, a 2. példa szerinti l-[4-(l/fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-2-imidazolidinon és a 3. példa szerinti l-[4-(l-/fenil-metil/-l,2,5,6tetrahidropiridil)] -2(1 H)-tetrahidropirimidinon alkalmazásával az 1. táblázatban bemutatott 5-12. vegyületeket, ahol az 5-6. vegyület a (27) általános képletnek, a 7-12. vegyület a (28) általános képletnek megfelelő.
1. táblázat
A példa száma R R1 R2 R3 m n P Olvadáspont (átkristályosító oldószer) Elemzési eredmények (%) számított/talált
5. Ph H 4-klór-benzil 1 0 1 92-94 °C (i-Pr2O) C22H24C1N3O C: 69,19 H: 6,33 N: 11,00 C: 69,14 H: 6,31 N: 10,99
6. Ph H -(CH2)3CH3 1 0 1 52-53 °C (n-hexán) C19H27N3O C: 72,81 H: 8,68N: 13,41 C: 72,80 H: 8,75 N: 13,22
7. Ph H 4-nitro-fenil 1 0 1 178-179° (n-hexán: AcOEt) C2iH22N4O3 C: 66,65 H: 5,86 N: 14,81 C: 66,33 H: 5,82 N: 14,71
8. Ph H 4-klór-benzil 1 0 1 154-155 °C (n-hexán: AcOEt) C22H24C1N3O C: 69,19 H: 6,33 N: 11,00 C: 69,14 H: 6,32 N: 10,98
9. Ph H 2-klór-4-nitro-fenil 1 0 1 107-108 °C (n-hexán: AcOEt) c2,h21cin4o3 C: 61,09 H: 5,13 N: 13,57 C: 61,15 H: 5,08 N: 13,42
10. Ph H 2-fluor-4-nitro-fenil 1 0 1 169-170 °C (n-hexán: AcOEt) C21H21FN4O30,2H2O C: 63,05 H: 5,29 N: 14,01 C: 63,29 H: 5,30 N: 14,01
11. Ph H 2-nitro-5-fluor-fenil 1 0 1 198-199 °C (n-hexán: AcOEt) C21H21FN4O3 C: 63,63 H: 5,34 N: 14,13 C: 63,44 H: 5,33 N: 13,98
12. Ph H 4-nitro-fenil 1 0 2 126-127 °C (n-hexán: AcOEt) C22H24N4O3 C: 67,33 H: 6,16 N: 14,28 C: 67,02 H: 6,22 N: 14,18
HU 218 570 Β
13. példa l-[3-(l-Metil-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3-(4-nitrofenil)-2-imidazolidinon [(29) képletű vegyület]
1,00 g, 3,52 mmol l-(4-nitro-fenil)-3-(3-piridil)-2imidazolidinon 60 ml acetonitriles oldatához 0,22 ml, 1 ekvivalens metil-jodidot adunk, és az elegyet 50 ml-es lezárt csőben 4 órán át visszafolyatás alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd vákuumban desztilláljuk, és a visszamaradó anyagot n-hexánnal mossuk és dekantáljuk. így 1,51 g szilárd anyagot nyerünk tűkristályok formájában.
A kapott kristályok olvadáspontja 281-283 °C.
A kapott anyagot 500 ml-es gömblombikban
100 ml metanolban, 15 ml etanolban és 60 ml vízben oldjuk. Az elegyhez részletekben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,38 g 2 ekvivalens nátrium-bór-hidridet, majd az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, és további 7 órán át keveqük, majd vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz 30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk, és ötször 40 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot átkristályosítva 78%-os hozammal 0,83 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: 153-155 °C (acetonitrilből), sárga tűkristályok.
Elemzési eredmények a C15H18N4O3 képlet alapján: számított: C%=59,59; H%=6,00; N%=18,53; talált: C%=59,39; H%=5,92; N%=18,56.
Az eljárás kiindulási anyagául szolgáló l-(4-nitrofenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinont a következő módon állítjuk elő:
1. referenciapélda l-(4-Nitro-fenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinon
10,0 g, 61,3 mmol l-(3-piridil)-2-imidazolidinon 300 ml szárított Ν,Ν-dimetil-formamidos oldatához 1 1-es háromnyakú gömblombikban szobahőmérsékleten, argongáz-atmoszférában részletekben hozzáadunk 2,45 g, 1 ekvivalens 60%-os nátrium-hidridet, majd az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez cseppenként hozzáadunk 6,50 ml, 1 ekvivalens 4-fluor-nitro-benzolt, és 2 órán át keverjük, majd 3 liter jeges vízbe öntjük. További 2 órás keverés után a kristályokat szűrjük.
A kristályokat levegőn szárítjuk, majd 100 °C hőmérsékleten vákuumban folytatjuk a szárítást. A kapott kristályokat átkristályosítva 43%-os hozammal 7,45 g l-(4nitro-fenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinont nyerünk.
Olvadáspont: 229-231 °C (acetonitrilből), sárga tűkristályok.
Elemzési eredmények a C14H12N4O3 képlet alapján: számított: C%=59,15; H%=4,25; N%= 19,72; talált: C%=59,31; H%=4,47; N%= 19,56.
14. példa l-[3-(l-Izopropil-l,2,5,6-tetrahidropiridd)]-3-(4-nitro-fenil)-2-imidazolidinon [(30) képletű vegyület]
Metil-jodid helyett izopropil-jodid alkalmazásával a 13. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Olvadáspont : 138-140 °C (acetonitrilből), sárga tűkristályok.
Elemzési eredmények a C17H22N4O3 képlet alapján: számított: C%=61,80; H%=6,71; N% = 16,96; talált: C%=61,89; H%=6,76; N%=17,19.
75. példa
-[3-(l-/4-Fluor-fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)J-3-(4-nitro-fenil)-2-imidazolidinon [(31) képletű vegyület]
Metil-jodid helyett 4-fluor-benzil-klorid alkalmazásával a 13. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Olvadáspont: 132-134 °C (acetonitrilből), narancsszínű lemezek.
Elemzési eredmények a C21H2iFN4O3 képlet alapján: számított: C%=63,63; H%=5,34; N%=14,13;
talált: C%=63,62; H%=5,41; N%= 14,03.
16. példa l-[3-(l-Fenil-metil-l, 2,5,6-tetrahidropiridil)]-3-(4/acetil-amino/-fenil)-2-imidazolidinon [(32) képletű vegyület]
Kiindulási anyagként l-(4-/acetil-amino/-fenil)-3(3-piridil)-2-imidazolidinont és metil-jodid helyett benzil-bromidot alkalmazva a 13. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Olvadáspont: 87-89 °C (acetonitril), halványbama por.
Elemzési eredmények a C23H26N4O2· 1,9H2O képlet alapján:
számított: C%=65,04; H%=7,07; N% = 13,19; talált: C%=65,14; H%=7,14; N% = 12,98.
A fenti eljárás kiindulási anyagául szolgáló l-(4/acetil-amino/-fenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinont az alábbi módon állítjuk elő:
2. referenciapélda l-(4-/Acetil-amino/-fenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinon (A) l-(4-amino-fenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinon ml-es gömblombikban 1,96 g, 5 ekvivalens vasporhoz 18 ml ecetsavat adunk, az elegyet 20 percig keveqük, majd 2,00 g, 7,04 mmol l-(4-nitro-fenil)-3-(3-piridil)-2imidazolidinont adunk hozzá. Az elegyet 4 órán át 60 °C hőmérsékleten keveqük, majd vákuumban desztilláljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és a vasport szűréssel eltávolítjuk belőle. A szűrletet vizes káliumhidroxid-oldattal pH 12-re vagy e fölé állítjuk be, majd 8 χ 10 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban eltávolítjuk róla az oldószert. így 32%-os hozammal 0,57 g l-(4-amino-fenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinont nyerünk halványbama por formájában.
•Η-NMR (TMS, d6-DMSO, 90 MHz) δ 3,91 (4H, széles s); 4,96 (2H, széles s); 6,57 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,22 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,33-7,55 (1H,
HU 218 570 Β
m), 7,95-8,08 (1H, m), 8,17 (1H, dd, J=4,4, 3,1 Hz), 8,81 (1H, d, J=2,0 Hz).
(B) l-(4-/Acetil-amino/-fenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinon
0,57 g, 2,24 mmol l-(4-amino-fenil)-3-(3-piridil)2-imidazolidinon 10 ml száraz metilén-kloridos oldatához 100 ml-es gömblombikban 0,34 ml, 1,1 ekvivalens trietil-amint adunk, az elegyet 15 percig keverjük, majd jéghűtés mellett cseppenként 0,17 ml, 1,1 ekvivalens acetil-kloridot adunk hozzá. Az adagolás befejezése után az elegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban ledesztilláljuk róla az oldószert. így 24%-os hozammal 0,16 g l-(4-acetil-amino-fenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinont nyerünk.
•H-NMR (TMS, d6-DMSO, 90 MHz) δ 2,04 (3H, s), 3,28-3,52 (4H, m), 7,12-7,68 (5H,
m), 7,92-8,08 (1H, m), 8,12-8,24 (1H, m), 8,76 (1H, széles s), 9,92 (1H, széles s).
17. példa l-[3-(l-/Fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3(4-klór-fenil)-2-imidazolidinon [(33) képletű vegyület] (A) l-(4-Klór-fenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinon
4,54 g, 14,8 mmol N-(4-klór-fenil)-N-(metoxi-karbonil)-N’-(3-piridil)-etilén-diamin 10 ml toluolos oldatát 100 ml-es gömblombikban fokozatosan felmelegítjük, és a toluol ledesztillálása közben 1,5 órán át 190-210 °C hőmérsékleten tartjuk. Az amorf reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és metilén-klorid hozzáadásával oldjuk. Az oldatot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen, etil-acetát és n-hexán 5:1 arányú elegyének eluensként való alkalmazásával tisztítjuk, így 56%-os hozammal 2,28 g l-(4-klór-fenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinont nyerünk barna kristályok formájában.
MS: C14HI2C1N3O:
m/e 273 (M+, bázis), 139, 125, 111, 92, 78.
(B) l-[3-(l-/Fenil-metil/-1,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3-(4-klór-fenil)-2-imidazolidinon
1,10 g, 4,02 mmol l-(4-klór-fenil)-3-(3-piridil)-2imidazolidinon 30 ml acetonitriles oldatához 100 ml-es gömblombikban 0,48 ml, 1 ekvivalens benzil-bromidot adunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtést követően a reakcióelegyet vákuumban desztilláljuk, a visszamaradó anyagot 3x20 ml n-hexánnal mossuk, és dekantáljuk. A kapott szilárd anyagot 200 ml metanol és 70 ml víz hozzáadásával oldjuk, az oldathoz 0,30 g, 2 ekvivalens nátrium-bór-hidridet adunk részletekben, szobahőmérsékleten, majd az elegyet 3,5 órán át szobahőmérsékleten keverés mellett reagáltatjuk. Az elegyet ezután egy éjszakán át állni hagyjuk, majd vákuumban besűrítjük, vizet adunk hozzá, és 3 χ 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldatról vákuumban ledesztilláljuk az oldószert, és a visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon, etil-acetát eluens alkalmazásával kromatográfiásan tisztítjuk, majd átkristályosítjuk. így 43%-os hozammal 0,63 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: 123-124 °C (2-propanolból), színtelen tűkristályok.
Elemzési eredmények a C2iH22C1N3O képlet alapján: számított: C%=68,56; H%=6,03; N% = 11,42; talált: C%=68,49; H%=6,09; N%= 11,46.
A fenti eljárás kiindulási anyagául szolgáló N-(4klór-fenil)-N-(metoxi-karbonil)-N’-(3-piridil)-etiléndiamint az alábbiak szerint állítjuk elő:
3. referenciapélda
N-(4-Klór-fenil)-N-(metoxi-karbonil)-N’-(3-piridil)-etilén-diamin (A) 2-[N-(4-klór-fenil)-N-(metoxi-karbonil)-aminoN’-(3-piridil)-acetamid
1,25 g, 1,01 ekvivalens N-(metoxi-karbonil)-N-4klór-fenil-glicin 15 ml desztillált metilén-kloridos oldatához 100 ml-es gömblombikban 1,08 g, 1,10 ekvivalens EDCl-t [l-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid hidrogén-klorid] adunk részletekben, szobahőmérsékleten. Ezután az elegyhez részletekben hozzáadunk 0,48 g, 5,10 mmol 3-amino-piridint, és 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután az elegyhez vizet adunk, a szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist 2x30 ml metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumokat és az előzőekben elválasztott szerves fázist egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldatról az oldószert vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot alumínium-dioxid-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluensként először etil-acetát és n-hexán 5:2 arányú elegyét, majd metilén-klorid és metanol 20:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 63%-os hozammal 1,03 g 2-[N-(4-klór-fenil)-N-(metoxi-karbonil)-amino]-N’-(3piridil)-acetamidot nyerünk barna olajként.
MS: C15H14C1N3O3:
m/e 319 (M+), 287, 198,139, 78 (bázis).
(B) N-(4-klór-fenil)-N-(metoxi-karbonil)-N’-(3-piridil)-etilén-diamin
14,5 ml, 4,5 ekvivalens 1 mol/l-es borán-tetrahidrofurán komplex oldathoz 100 ml-es gömblombikban jéghűtés mellett, argongáz-atmoszférában lassan, cseppenként hozzáadjuk 1,08 g, 3,22 mmol 2-[N-(4-klórfenil)-N-(metoxi-karbonil)-amino]-N’-(3-piridil)-acetamid 20 ml desztillált tetrahidrofurános oldatát. Ezután az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és óvatosan hozzáadjuk 300 ml-es gömblombikban lévő, szobahőmérsékletű 40 ml 6 n hidrogén-kloridhoz, majd a kapott elegyet 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, ezután vákuumban besűrítjük, és vizet adunk hozzá. Az elegyet etil-acetáttal mossuk, a vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist ismét extraháljuk 50 ml 1 n hidrogén-kloriddal. Az extraktumokat egyesítjük az előbbi vizes fázissal, és jéghűtés mellett kálium-hidroxiddal pH = 12-re vagy ennél magasabb értékre állítjuk be. A lúgos vizes fázist 3x200 ml etil-acetáttal, majd 2x100 metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves
HU 218 570 Β fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással alumínium-dioxid-oszlopon tisztítjuk, eluensként etil-acetát és n-hexán 1:1 arányú elegyének alkalmazásával. így 85%-os hozammal 0,84 g N-(4-klór-fenil)N-/metoxi-karbonil/-N’-(3-piridil)-etilén-diamint nyerünk halványbama olajként.
MS: Ci5H|6C1N3O2:
m/e: 305 (M+), 193, 107 (bázis).
18. példa l-[3-(l-Metil-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3-(4-klórfenil)-2-imidazolidinon [(34) képletű vegyület] Benzil-bromid helyett metil-jodid alkalmazásával a
17(B) példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Olvadáspont: 117-118 °C (acetonitrilből), színtelen prizmák.
Elemzési eredmények a C15H19N3O képlet alapján: számított: C%=61,75; H%=6,22; N%= 14,40; talált: C%=61,65; H%=6,38; N%=14,44;
19. példa l-[3-(l-/Fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil-metil)]-3-(4-klór-fenil)-2-imidazolidinon-hidrogén-klorid [(35) képletű vegyület] (A) l-(4-Klór-fenil)-3-(3-piridil-metil)-2-imidazolidinon
5,81 g, 14,7 mmol N-(4-klór-fenil)-N’-(3-piridil-metil)-N’-[2-(benzil-oxi)-etil]-karbamidhoz 100 ml-es gömblombikban 65 ml 48 tömeg%-os hidrogén-bromidot adunk szobahőmérsékleten. Az elegyet fokozatosan felmelegítjük, majd 4 órán át 95-100 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 20 ml vizet adunk hozzá, majd 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist 30 ml 6 n hidrogénkloriddal extraháljuk, az extraktumot az előbbi vizes fázissal egyesítjük. Az egyesített vizes fázis pH-ját jéghűtés mellett 12-re vagy magasabb értékre állítjuk kálium-hidroxiddal, majd az elegyet 3x100 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. így 54%-os hozammal 2,28 g l-(4-klór-fenil)-3-(3-piridil-metil)-2-imidazolidinont nyerünk barna kristályok formájában.
•H-NMR (TMS, CDClj, 90 MHz) δ 3,28-3,47 (2H, m), 3,71-3,89 (2H, m), 4,48 (2H, m), 7,22-7,75 (8H, m), 8,52-8,57 (2H, m).
(B) l-[3-(l-/Fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridilmetil)]-3-(4-klór-fenil)-2-imidazolidinon hidrogénklorid
A 17(B) példában leírthoz hasonló módon, l-(4klór-fenil)-3-(3-piridil-metil)-2-imidazolidinon alkalmazásával 1 -[3-( 1 -/fenil-metil/-1,2,5,6-tetrahidropiridilmetil)]-3-(4-klór-fenil)-2-imidazolidinont nyerünk barna, olajos termék formájában. A visszamaradó anyagot telített éteres hidrogén-kloriddal kezeljük etil-acetátban, és átkristályosítjuk. így a 17(B) példában leírthoz hasonló módon barna, olajos terméket nyerünk. Ezt a terméket telített éteres hidrogén-kloriddal etil-acetátban kezeljük, és átkristályosítjuk, 17%-os hozammal 0,18 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 235-237 °C (etanolból) halványbarna prizmák.
Elemzési eredmények a C22H24C1N3OHC1 képlet alapján:
számított: C%=63,16; H%=6,02; N%=10,04; talált: C%=63,04; H%=6,09; N%=9,84.
A fenti eljárás kiindulási anyagául szolgáló N-(4klór-fenil)-N’-(3-piridil-metil)-N’-[2-(benzil-oxi)-etil]karbamidot az alábbiak szerint állítjuk elő:
4. referenciapélda
N-(4-klór-fenil)-N’-(3-piridil-metil)-N’-[2-(benziloxi)-etil]-karbamid (A) 3-[N-2-(benzil-oxi)-etil]-piridil-metánamin
3,50 g, 32,7 mmol piridin-3-aldehid 70 ml metanolos oldatához 200 ml-es gömblombikban szobahőmérsékleten 4,94 g, 1 ekvivalens O-benzil-etanol-amint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután 2,47 g, 2 ekvivalens nátrium-bór-hidridet adunk fokozatosan hozzá, és az elegyet további 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Az elegyet ezután vákuumban desztilláljuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, 3 χ 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatról az oldószert vákuumban lepároljuk, így 96%-os hozammal 7,59 g 3-[N-2-(benzil-oxi)-etil]piridil-metánamint nyerünk halványsárga olaj formájában. Ezt az olajat a következő reakciólépésben tisztítás nélkül használjuk.
(B) N-(4-Klór-fenil)-N'-(3-piridil-metil)-N’-[2-(benzil-oxi)-etil]-karbamid
2,35 g, 9,70 mmol 3-[N-2-(benzil-oxi)-etil]-piridilmetánamin 30 ml tetrahidrofúrános oldatához 100 ml-es gömblombikban szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 1,24 ml, 1 ekvivalens 4-klór-fenil-izocianátot, és az elegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk róla, és a visszamaradó anyaghoz vizet adunk. Az elegyet ezután kálium-hidroxiddal pH = 12-re vagy ennél lúgosabbra állítjuk be, és 3 χ 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk róla. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan szilikagélen tisztítjuk, eluensként n-hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyét alkalmazzuk. így 76%-os hozammal 2,93 g N(4-klór-fenil)-N ’ -(3 -p iri dil-meti 1)-N ’ -[2-(benzil-oxi)etilj-karbamidot nyerünk sötétbarna olajként.
MS: C22H22C1N3O2 m/e: 395 (M+), 304, 153, 121 (bázis).
20. példa l-[3-(l-/Fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3(4-nitro-fenil)-2-imidazolidinon-maleát
0,20 g a 4. példa szerint előállított l-[3-(l-fenilmetil-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3-(4-nitro-fenil)-2-imid1
HU 218 570 Β azolidinon 5 ml metanolos oldatához 61,5 mg maleinsavat adunk melegítés mellett, és az elegyet további 10 percig melegítjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük, a képződött kristályokat szűrjük és átkristályosítjuk. így 65%-os hozammal 0,17 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: 168-169 °C (metanol és víz elegyéből), halványsárga por.
Elemzési eredmények a C21H22N4O3C4H4O4 képlet alapján:
számított: C%=60,72; H%=5,30; N%=11,33; talált: C%=60,52; H%=5,26; N%=11,36.
21. példa l-[3-(l-/Feml-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3(4-klör-fenil)-2-imidazolidinon-maleát
A 17. példa szerint előállított 1 -[3-(l-/fenil-metil/l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3-(4-klór-fenil)-2-imidazolidinon alkalmazásával a 20. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Olvadáspont: 154-155 °C (metanolból), színtelen prizmák.
Elemzési eredmények a
C21H22ClN3O-C4H4O4-0,2H2O képlet alapján: számított: C%=61,59; H%=5,46; N%=8,62; talált: C%=61,65; H%=5,34; N%=8,68.
22. példa l-[3-(l-/Fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3(4-klór-fenil)-2-imidazolidinon-foszfát
3,00 g, 8,15 mmol, a 17. példa szerint előállított 1[3-(l-/fenil-metil/-1,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3-(4-klórfenil)-2-imidazolidinon 170 ml acetonitriles oldatához szobahőmérsékleten, keverés mellett cseppenként hozzáadjuk 0,95 g, 1,0 ekvivalens 85 tömeg%-os foszforsav 5 ml acetonitriles oldatát, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott csapadékot szűrjük, 100 ml etanolban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A kristályokat szűrjük, majd szárítjuk. így 90%-os hozammal 3,43 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: 145-147 °C, halványbama por. Elemzési eredmények a C21H22C1N3OH3PO4 képlet alapján:
számított: C%=54,14; H%=5,41; N%=9,02; talált: C%=54,12; H%=5,39; N%=9,13.
23-43. példák
Kiindulási anyagként a 17(A) példa szerinti l-(4klór-fenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinont és a megfelelő aralkil-halogenideket alkalmazva a 17(B) példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a 3., 4. és 5. táblázatokban bemutatott (36) általános képletű vegyületeket.
3. táblázat
A példa száma R R1 R2 m n P Olvadáspont (átkristályosító oldószer) Elemzési eredmények (%) számított/talált
23. 4-bróm-fenil H 1 0 1 136-137 °C (CHjCN) C2lH2,BrClN3O C: 56,46 H: 4,77 N: 9,41 C: 56,66 H: 4,60 N: 9,46
24. 4-ciano-fenil H 1 0 1 170-171 °C (CHjCN) C22H21C1N4O C: 67,26 H: 5,39 N: 14,26 C: 67,16 H: 5,47 N: 14,50
25. 4-etoxi-fenil H 1 0 1 173-174 °C (CH3CN) C23H26C1N3O2 C: 67,06 H: 6,36 N: 10,20 C: 67,12 H: 6,26 N: 10,36
26. 4-izopropil-fenil H 1 0 1 153-154 °C (CHjCN) C24H28C1N3O C: 70,32H: 6,88N: 10,25 C: 70,11 H: 6,84 N: 10,30
27. 2-naftil H 1 0 1 142-143 °C (CHjCN) C25H24C1N3O C: 71,85 H: 5,79N: 10,05 C: 71,93 H: 5,81 N: 10,16
28. fenil H 3 0 1 104-105 °C (CH3CN) C23H26C1N3O C: 69,77 H: 6,62 N: 10,61 C: 70,01 H: 6,61 N: 10,65
29. 4-(trifluor-metil)- fenil H 1 0 1 159-160°C (CHjCN) C22H21C1F3N3O C: 60,62 H: 4,86 N: 9,64 C: 60,80 H: 4,92 N: 9,70
4. táblázat
A példa száma R R1 R2 m n P Olvadáspont (átkristályosító oldószer) Elemzési eredmények (%) számított/talál
30. 4-metil-fenil H 1 0 1 159-160 °C (CH3CN) C22H24C1N3O C: 69,19 H: 6,33 N: 11,00 C: 69,18H: 6,33N: 11,11
HU 218 570 Β
4. táblázat (folytatás)
A példa száma R R1 R2 m n P Olvadáspont (átkristályosító oldószer) Elemzési eredmények (%) számított/talál
31. 4-metoxi-fenil H 1 0 1 153-154 °C (CHjCN) C22H24C1N3O2 C: 66,41 H: 6,08 N: 10,56 C: 66,32 N: 6,10 N: 10,67
32. 3-metil-fenil H 1 0 1 135-136 °C (CH,CN) C22H24C1N3O C: 69,19 H: 6,33 N: 11,00 C: 69,15 H: 6,43 N: 11,16
33. 4-(terc-butil)- fenil H 1 0 1 180-181 °C (CH3CN) C25H30ClN3O C: 70,82 H: 7,13 N: 9,91 C: 70,83 H: 7,23 N: 9,24
34. 4-fluor-fenil H 1 0 1 130-132 °C (CHjCN) C2IH2IC1FN3O C: 65,37 H: 5,49 N: 10,89 C: 65,31 H: 5,57N: 10,88
35. 2-fluor-fenil H 1 0 1 115-118 °C (CH3CN) C21H2IC1FN3O C: 65,37 H: 5,49 N: 10,89 C: 65,47 H: 5,55 N: 10,85
36. 3-fluor-fenil H 1 0 1 111-114 °C (ciklohexán) C21H2iClFN3O C: 65,37H: 5,49N: 10,89 C: 65,10H: 5,37N: 10,83
5. táblázat
A példa száma R R1 R2 m n P Olvadáspont (Átkristályosító oldószer) Elemzési eredmények (%) számított/talált
37. 3,4-OCH2O-fenil H 1 0 1 173-175 °C (CH3CN) C22H22C1N3O3 C: 64,15 H: 5,38 N: 10,20 C: 64,14 H: 5,42 N: 10,41
38. 4-(metil-tio)-fenil H 1 0 1 128-131 °C (CH3CN) C22H24C1N3OS C: 63,83 H: 5,84 N: 10,15 C: 63,62 H: 5,92 N: 10,16
39. 4-nitro-fenil H 1 0 1 138-141 °C (2-propanol) C21H21C1N4O3 C: 61,09 H: 5,13 N: 13,57 C: 60,97 N: 5,03 N: 13,50
40. 4-klór-fenil H 1 0 1 117-119°C (CH3CN) C2iH21C12N3O C: 62,69 H: 5,26 N: 10,44 C: 62,46 N: 5,13 N: 10,47
41. 4-etil-fenil H 1 0 1 127-129 °C (CH3CN) C23H26C1N3O C: 69,77 H: 6,62 N: 10,61 C: 69,86 H: 6,62 N: 10,62
42. 4-bifenilil H 1 0 1 195-197 °C (CH2C12) C27H26C1N3O C: 73,04 H: 5,90 N: 9,46 C: 72,90 H: 5,92 N: 9,46
43. ciklohexil H 1 0 1 150-151°C (CH3CN) C2IH28C1N3O C: 67,45 H: 7,55 N: 11,24 C: 67,73N: 7,49N: 11,17
44-48. példák
Kiindulási anyagul 4-fluor-nitro-benzol helyett a megfelelő halogenideket stb. és az 1. példa szerinti 1[3-/fenil-metil/-l,2,3,6-tetrahidropiridil)]-2-imidazoli- 60 dinont alkalmazva a 4. példa szerinti eljárással állítjuk elő a 6. táblázatban bemutatott (37) általános képletű vegyületeket.
HU 218 570 Β
6. táblázat
A példa száma R3 R* R2 m n P Olvadáspont (átkristályosító oldószer) Elemzési eredmények (%) számított/talált
44. 4-ciano-fenil H 1 0 1 146-149 °C (CH3CN) c22h22n4o C: 73,72 H: 6,19 N: 15,63 C: 73,55 N: 6,23 N: 15,64
45. (38) képletű csoport H 1 0 1 205-207 °C (CHjCN) C22H22C1N3O2 C: 66,75 H: 5,60 N: 10,61 C: 66,65 H: 5,60 N: 10,61
46. (39) képletű csoport H 1 0 1 94-96 °C (2-propanol) c23h24 cin3o2 C: 67,39 H: 5,90 N: 10,25 C: 67,15 H: 5,85 N: 10,24
47. (40) képletű csoport H 1 0 1 93-95 °C (n-hexán) C22H31N3O C: 74,75 H: 8,84N: 11,89 C: 74.56H: 8,90N: 11,77
48. (41) képletű csoport H 1 0 1 104-107 °C (CHjCN) C26H27N3O C: 78,56 H: 6,85 N: 10,57 C: 78,46 H: 6,91 N: 10,73
49. példa l-[3-(l-/Fenil-metil/-l ,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3(3-piridil-metil)-2-imidazolidinon [(42) képletű vegyület]
4-Fluor-nitro-benzol helyett 3-(klór-metil)-piridinhidrogén-kloridot alkalmazva a 4. példában leírthoz hasonló módon állítjuk eló a cím szerinti vegyületet, amelyet barna olaj formájában nyerünk.
Ή-NMR (TMS, CDClj, 400 MHz) δ 2,23 (2H, széles s), 2,53 (2H, t, J=5,9 Hz);
3,24 (1H, d, J=9,8 Hz), 3,26 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,50 (1H, d, J=8,8 Hz); 3,52 (1H, d, J=9,8 Hz); 3,67 (2H, s), 3,68 (2H, s), 4,37 (2H, s), 4,97 (1H, széles s), 7,27-7,39 (6H, m), 6,63 (1H, d, J = 7,8 Hz); 8,51-8,55 (2H, m).
MS: a C2iH24N4O képlet alapján:
számított: m/z: 348,1950, talált: m/z: 348,1919.
50. példa l-[3-(l-/Fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3(2-klór-fenil)-2-imidazolidinon [(43) képletű vegyület]
5,00 g, 18,3 mmol l-(2-klór-fenil)-3-(3-piridil)-2imidazolidinon 70 ml acetonitriles oldatához 300 ml-es gömblombikban 2,18 g, 1 ekvivalens benzil-bromidot adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 4 órán át forraljuk. Lehűtés után az elegyet vákuumban desztilláljuk, a visszamaradó anyagot 3 χ 50 ml n-hexánnal mossuk dekantálással. A kapott szilárd anyagot 200 ml metanolban oldjuk, 1,39 g, 2 ekvivalens nátrium-bór-hidridet adunk hozzá részletekben, keverés és jéghűtés mellett, majd az elegyet 2 órán át keverés mellett szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd 0,7 g, 1 ekvivalens nátrium-bór-hidridet adunk hozzá, és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután vákuumban desztilláljuk, a visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és 4x50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagéloszlopon kromatografálással tisztítjuk, eluensként etil-acetátot alkalmazunk, majd a kapott anyagot átkristályosítjuk. így 66%-os hozammal 4,43 cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspont: 98-101 °C (ciklohexánból), halványbarna por.
Elemzési eredmények a C21H22C1N3O képlet alapján:
számított: C%=68,56; H%=6,03; N%=11,42; talált: C%=68,46; H%=6,03; N%=ll,40.
Az l-(2-klór-fenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinont N-metoxi-karbonil-N-2-klór-fenil-glicinből állítjuk elő a 3(A) és (B) referenciapélda és a 17(A) példa szerinti módon.
51. példa l-[3-(l-/Fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)] 3(3-klór-fenil)-2-imidazolidinon [(44) képletű vegyü40 let]
Kiindulási anyagul l-(2-klór-fenil)-3-(3-piridil)-2imidazolidinon helyett l-(3-klór-fenil)-3-(3-piridil)-2imidazolidinon alkalmazásával az 50. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Olvadáspont: 110-112 °C (2-propanolból), halványsárga por
Elemzési eredmények a C21H22C1N3O képlet alapján: számított: C%=68,56; H%=6,03; N%=11,42; talált: C%=68,67; H%=6,11; N%=11,45.
A kiindulási anyagul szolgáló l-(3-klór-fenil)-3-(3piridil)-2-imidazolidinont N-(metoxi-karbonil)-N-(3-klórfenil)-glicinből állítjuk elő a 3(A) és (B) referenciapéldákban és a 17(A) példában leírthoz hasonló módon.
52. példa l-(3-(l-/Fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3(4-fluor-fenil)-2-imidazolidinon [(45) képletű vegyület]
-(2-klór-fenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinon he60 lyett kiindulási anyagul l-(4-fluor-fenil)-3-(3-piridil)-211
HU 218 570 Β imidazolidinon alkalmazásával, az 50. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Olvadáspont: 97-98 °C (diizopropil-éterből), halványsárga prizmák.
Elemzési eredmények a C2]H22FN3O képlet alapján: számított: C%=71,77; H%=6,31; N%=11,96; talált: C%=71,93; H%=6,49; N%=11,89.
A kiindulási anyagul szolgáló l-(4-fluor-fenil)-3(3-piridil)-2-imidazolidinont N-(metoxi-karbonil)-N(4-fluor-fenil)-glicinből állítjuk elő a 3(A) és (B) referenciapéldában és a 17(A) példában leírthoz hasonló módon.
53. példa l-[3-(l-/Fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3(4-/trifluor-metil/-fenil]-2-imidazolidinon [(46) képletéi vegyület]
Kiindulási anyagul l-(2-klór-fenil)-3-(3-piridil)-2imidazolidinon helyett l-(4-/trifluor-metil/-fenil)-3-(3piridil)-2-imidazolidinont alkalmazva az 50. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Olvadáspont: 113-114 °C (2-propanolból); színtelen tűkristályok
Elemzési eredmények a C22H22F3N3O képlet alapján: számított: C%=65,82; H%=5,52; N%= 10,47; talált: C%=65,68; H%=5,56; N%= 10,62.
Az 1 -(4-/trifluor-metil/-fenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinon kiindulási anyagot N-(metoxi-karbonil)-N-(4-/trifluor-metil/-fenil)-glicinből szintetizáljuk a 3(A) és (B) referenciapéldában és a 17(A) példában leírt módon.
54. példa l-[4-(l-/Fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3(2-propinil)-2-imidazolidinon [(47) képletű vegyület] l-(2-klór-fenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinon helyett l-(2-propinil)-3-(4-piridil)-2-imidazolidinon alkalmazásával az 50. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Olvadáspont: 83-84 °C (diizopropil-éter), színtelen tűkristályok.
Elemzési eredmények a C)8H21N3O képlet alapján: számított: C%=73,19; H%=7,17; N%= 14,23; talált: C%=73,23; H%=7,13; N%=14,21.
Az l-(2-propinil)-3-(4-piridil)-2-imidazolidinont az
1. referenciapéldában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 4-fluor-nitro-benzol helyett 3-bróm-propin alkalmazásával és l-(4-piridil)-2-imidazolidinon kiindulási anyag felhasználásával.
55. példa l-[3-(l-/Fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3(2-propinil)-2-imidazolidinon [(48) képletű vegyület] l-(2-Klór-fenil)-3-(3-piridil-2-imidazolidinon helyett l-(2-propinil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinon alkalmazásával az 50. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Halványsárga olaj formájában nyerjük a terméket.
•H-NMR (TMS, CDC13, 400 MHz) δ 2,12-2,16 (3H, m), 3,43 (2H, t, J = 6,0 Hz);
3,36 (1H, d, J=9,8 Hz); 3,38 (1H, d, J = 7,8 Hz);
3,45 (1H, d, J = 7,8 Hz); 3,47 (1H, d, J = 9,8 Hz);
3,57 (4H, s), 3,93 (2H, d, J=3,9 Hz); 4,90 (1H, t,
J=3,9 Hz); 7,15-7,30 (5H, m), 7,63 (1H, d, J=7,8 Hz); 8,51-8,55 (2H, m).
H. R. MS A C18H21N3O képlet alapján: számított: m/z: 295,1685; talált: m/z: 295,1709. Az l-(2-propinil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinon kiindulási anyagot az 1. referenciapéldában leírthoz hasonló módon állítjuk elő l-(3-piridil)-2-imidazolidinon kiindulási anyag alkalmazásával, és 4-fluor-nitro-benzol helyett 3-bróm-propin felhasználásával.
56. példa l-[3-(l-/Fenil-metil/-l,2,5,6-tetrahidropiridil)]-3(4-metoxi-fenil-metil)-2-imidazolidinon [(49) képletű vegyület] l-(4-Metoxi-fenil-metil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinon kiindulási anyag alkalmazásával az l-(2-klórfenil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinon helyett az 50. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, amelyet színtelen olaj formájában nyerünk. •H-NMR (TMS, CDC13, 400 MHz) δ 2,20-2,33 (2H, m), 3,50 (2H, t, J = 5,9 Hz); 3,19 (1H, d, J = 9,8 Hz); 3,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,45 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,47 (1H, d, J=9,8 Hz); 3,66 (2H, s), 3,71 (2H, d, J=l,5 Hz); 2,80 (3H, s), 4,29 (2H, s), 4,92 (1H, széles s), 6,85 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,18 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,25-7,39 (5H, m).
H. R. MS a C23H2jN3O2 képlet alapján: számított: m/z: 377,2103; talált: m/z: 377,2904.
Az l-(4-metoxi-fenil-metil)-3-(3-piridil)-2-imidazolidinon kiindulási anyagot az 1. referenciapéldában leírthoz hasonló módon állítjuk elő, kiindulási anyagként l-(3-piridil)-2-imidazolidinont alkalmazunk, és 4fluor-nitro-benzol helyett 4-metoxi-fenil-metil-kloridot használunk.
I. vizsgálati példa
In vitro biokémiai teszt
1) Radioligandum kötődési vizsgálat M} típusú muszkarin kolinerg receptorhoz
Eljárás:
Teljes patkányagyból (a kisagy és az agytörzs kivételével) készült nyers szinaptoszóma membrán mintához [3H]-pirenzepint ([3H]-PZ, végkoncentráció: 1 nmol/1) és a vizsgálandó vegyületet adjuk, és az elegyet 60 percig 25 °C hőmérsékleten inkubáljuk. A reakciót szívatással való szűréssel leállítjuk, és a szűrőn maradt radioaktivitást folyadékszcintillációs számlálóval mérjük. A [3H]pirenzepin fajlagos kötődésének szintjét úgy határozzuk meg, hogy az össz-kötődésiszintből levonjuk az 1 pmol/l atropin jelenlétében mért nem fajlagos kötődési szintet. A vizsgálandó vegyület távollétében mért [3H]-pirenzepin-kötődést 100-nak tekintve a vegyületnek azt a koncentrációját, amely az Mj muszkarin receptorhoz való kötődést 50%-kal csökkenti (IC50) tekintjük a kötődési aktivitás indexének [hivatkozunk a J. A. D. M. Toner és
HU 218 570 Β munkatársai, Life Science, 40, 1981-1987 (1987) szakirodalmi helyre],
2) Radioligandum kötődési vizsgálat M2 típusú muszkarin kolinerg receptorhoz
Eljárás: 5
Az eljárást az előzőekben az Mj receptorhoz való affinitás vizsgálatához hasonlóan folytatjuk le, azzal az eltéréssel, hogy nyers szinaptoszóma membrán mintát készítünk patkány agytörzséből (medulla oblongata-pons) és radioaktív ligandumként [3H]-kinuklidin-benzoátot 10 ([3H]-QNB, 0,1 nmol/1) alkalmazunk.
3) Az Mj receptor iránti szelektivitás
A szelektivitást a vizsgált vegyületnek az M! és M2 muszkarin receptorokhoz való kötődési vizsgálatában kapott IC50 értékek arányából határozzuk meg az alábbi 15 képlet szerint:
Receptorszelektivitás=
IC5q([3H]-QNB)
IC50([3H]-PZ)
7. példa
A vegyület száma IC50 pmol/l [3H]-QNB (M2) IC50 pmol/l IC50 (M2)/ IC5o(M,)
4. példa 0,53 >6,00 >11,3
17. példa 0,37 >6,00 >16,2
Eredmények: a 7. táblázatból láthatók a vizsgált vegyületek M, és M2 receptorokhoz való affinitásai és sze- 30 lektivitásuk. A [3H]-PZ IC50 jelöli az M, receptor iránti affinitást, a [3H]-QNB IC50 jelöli az M2 receptor iránti affinitást. Minél nagyobb az M2/M, arány, annál nagyobb az M[ receptor iránti szelektivitás.
Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány sze- 35 rinti vegyületek hatásosak, és jelentős fajlagosságot mutatnak a központi M) muszkarin receptorok iránt.
2. Vizsgálati példa
In vivő farmakológiai vizsgálat
Pirenzepin által kiváltott amnézia vizsgálata
A vizsgálatokhoz kísérleti állatként Std:ddy törzsbe tartozó hím, 24-33 g testtömegű (5 hetes) egereket (Nippon SLC) használunk. Eszközként egy átlépéses típusú passzív elkerülő berendezést alkalmazunk (az Ohara Medical Co. Ltd. gyártmánya), amely egy sötét és egy világos térből áll. Az ismeretszerzési próbánál az egereket a világos térbe helyezzük, és 10 s elteltével egy megosztó guillotine-kaput nyitunk ki. Amint az egerek a sötét térbe távoznak, a guillotine-kaput zárjuk, és az egereknek a talajban lévő fémrács rúdjain át 1 s időtartamon át 43-44 V-os elektromos sokkot adunk. Az emlékezési próbát ezt követően 24 óra múlva végezzük. Az emlékezési próbában az egereket ismét a világos térbe helyezzük, és mérjük azt az időtartamot, amíg a sötét térbe távoznak, a mérést maximum 300 s időtartamig végezzük, az ezt meghaladó reakciólatenciával bíró egereknél 300 s időtartamot jegyzünk fel. Az amnéziát úgy váltjuk ki, hogy az egereket hason fekvő helyzetben rögzítjük anesztetizálás nélkül 20 perccel a tanulásos ismeretszerzési próba előtt, és pirenzepint injektálunk mindkét oldali agykamrába (10 pg/2 μΐ/egér), mikrofecskendő alkalmazásával. Továbbá, a csoportok egyikének nem adunk pirenzepint az ismeretszerzési próba előtt (nem amnéziás összehasonlító csoport). A vizsgált vegyületet orálisan adjuk az állatoknak az ismeretszerzési próbát megelőzően 60 perccel. A javulás mértékét az alábbi egyenlet szerint számítjuk, és az eredményeket a 8. táblázatban ismertetjük [hivatkozunk az Μ. P. Callfield és munkatársai, J. Pharm. Pharmacol., 35, 131-132, (1983) szakirodalmi helyre].
Az amnéziás, találmány szerinti vegyülettel kezelt csoport latenciája-a pirenzepinnel kezelt csoport látenciája Javulási arány=-χ 100 a nem amnéziás összehasonlító csoport latenciája-a pirenzepinnel kezelt csoport látenciája
8. táblázat
Vegyület Dózis (mg/kg) A vizsgálatba vont egerek száma Rcakciólatencia ÁtlagiS. E. Javulás aránya (%)
Kezeletlen - 8 149,5±44,10
Pirenzepinnel kezelt - 8 10,4 ±2,0
A 4. példa szerinti vegyülettel kezelt 3 8 71,1 ±30,2# 43,6
Kezeletlen - 13 221,6±27,9
Pirenzepinnel kezelt - 13 37,9±18,3
A 17. példa szerinti 1 13 189,9±52,8## 82,7
vegyülettel kezelt 3 13 164,2±37,5## 68,8
# p<0,05; ##: p<0,01. Szignifikáns különbség mutatkozik a pirenzepinnel kezelt egerekhez viszonyítva.
HU 218 570 Β
Eredmények:
A 8. táblázatból látható a találmány szerinti vegyületek javító hatása a pirenzepinnel kiváltott amnézia esetén.
A pirenzepinnel kezelt egerek reakciólatenciájának csökkenése a kezeletlen egerekéhez képest azt jelzi, hogy az elektromos sokk következtében csökkent a tanulási hatás, azaz amnézia következett be. A találmány szerinti vegyületnek a reakciólatenciát meghosszabbító hatása ezért az amnézia javítását jelenti.
Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek igen kiváló hatással bírnak a központi kolinerg idegek zavarának folytán létrejött amnézia javulásában.
Ipari alkalmazhatóság
Amint azt az előzőekben ismertettük, a találmány szerinti imidazolidinonszármazékok kiváló funkciós kolinerg aktivitásúak, ennek folytán hatásosak a memóriazavarok kezelésében, és hasznosak terápiás szerekként időskori demencia kezelésében, emellett igen biztonságosak.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Imidazolinonszármazékok, amelyek (1) általános képletében
    R jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil- vagy naftilcsoport, amely utóbbi kettő adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, nitro-, cianoés/vagy aminocsoporttal legfeljebb háromszorosan vagy egy fenil- vagy egy 1 vagy 2 szénatomos alkilén-dioxicsoporttal helyettesített;
    R3 jelentése hidrogénatom, HC=CCH2- vagy R4-(CH2)q- vagy R4-(CH2)q-C(O)- általános képletű csoport, ahol
    R4 jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, piridilcsoport vagy adott esetben helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy naftilcsoport, amelyek helyettesítői legfeljebb három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino- és/vagy cianocsoport vagy egy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport;
    m értéke 0,1, 2 vagy 3, n értéke 0 vagy 1, p értéke 1 vagy 2, q értéke 0 vagy 1, és
    X jelentése oxigén- vagy kénatom, valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból megfelelő savaddíciós sói.
  2. 2. Eljárás (1) általános képletű imidazolidinonszármazékok és savaddíciós sóik előállítására - a képletben
    R jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, továbbá fenil- vagy naftilcsoport, amely utóbbi kettő adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkoxi-, 1 -4 szénatomos alkiltio-, nitro-, ciano- és/vagy aminocsoporttal legfeljebb háromszorosan vagy egy fenil- vagy egy 1 vagy 2 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal helyettesített;
    R3 jelentése
    O
    II
    R4-(CH2)q-, R4-(CH2)q-C- vagy HC=CCH2általános képletű csoport, ahol R4 jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, piridilcsoport vagy adott esetben az 1. igénypontban megjelölt módon helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy naftilcsoport, q értéke 0 vagy 1, m értéke 0,1,2 vagy 3, n értéke 0 vagy 1, p értéke 1 vagy 2 és X jelentése oxigén- vagy kénatom, azzal jellemezve, hogy egy (2) általános képletű vegyületet - ahol R és X jelentése és m, n és p értéke a tárgyi körben megadott - egy (3) általános képletű vegyülettel vagy egy (4) általános képletű vegyülettel vagy egy (5) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletekben Y jelentése kilépőcsoport, R4 jelentése és q értéke a tárgyi körben megadott, és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
  3. 3. A (2) általános képletű imidazolidinonszármazékok - a képletben
    R jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, továbbá fenil- vagy naftilcsoport, amely utóbbi kettő adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkiltio-, nitro-, ciano- és/vagy aminocsoporttal legfeljebb háromszorosan vagy egy fenil- vagy egy 1 vagy 2 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal helyettesített; m értéke 0,1, 2 vagy 3, n értéke 0 vagy 1, p értéke 1 vagy 2 és X jelentése oxigén- vagy kénatom, valamint a fenti vegyületek savaddíciós sói.
  4. 4. Eljárás (la) általános képletű imidazolidinonszármazékok és savaddíciós sóik előállítására - a képletben
    R jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, továbbá fenil- vagy naftilcsoport, amely utóbbi két csoport adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, nitro-, ciano- és/vagy aminocsoporttal legfeljebb háromszorosan vagy egy fenil- vagy egy 1 vagy 2 szénatomos alkilén-dioxi-csoporttal helyettesített;
    R8 jelentése hidrogénatom vagy O II
    R4-(CH2)q-, R4-(CH2)q-C- vagy HC=CCH2általános képletű csoport, ahol R4 jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; továbbá adott esetben helyettesített fenil- vagy naftilcsoport, amelyek helyettesítői legfeljebb három halogénatom,
    HU 218 570 Β
    1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino- és/vagy cianocsoport vagy egy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport; q értéke 0 vagy 1, m értéke 0-3, n értéke 0 vagy 1, p értéke 1 vagy 2 és X jelentése oxigén- vagy kénatom, azzal jellemezve, hogy egy (6) általános képletű vegyületet - a képletben R8 és X jelentése és n és p értéke a tárgyi körben megadott - egy (7) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben Y jelentése kilépőcsoport, R jelentése és m értéke a tárgyi körben megadott -, és a kapott (8) általános képletű vegyületet - ahol Z jelentése halogénatom és R, R8 és X jelentése és m, n és p értéke a tárgyi körben megadott - a piridingyűrű szelektív redukálásának tesszük ki, és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
  5. 5. Demenciaellenes gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy vagy több (1) általános képletű imidazolidinonszármazékot vagy gyógyászati szempontból alkalmazható savaddíciós sóját tartalmazza - a képletben
    R jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil- vagy naftilcsoport, amely utóbbi kettő adott esetben halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, nitro-, cianoés/vagy aminocsoporttal legfeljebb háromszorosan vagy egy fenil- vagy egy 1 vagy 2 szénatomos alkilén-dioxicsoporttal helyettesített;
    R3 jelentése hidrogénatom, HC=CCH2- vagy R4-(CH2)q- vagy R4-(CH2)q-C(O)- általános képletű csoport, ahol
    R4 jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, piridilcsoport vagy adott esetben helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy naftilcsoport, amelyek helyettesítői legfeljebb három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino- és/vagy cianocsoport vagy egy (1-6 szénatomos alkilj-karbonil-aminocsoport;
    m értéke 0,1, 2 vagy 3, n értéke 0 vagy 1, p értéke 1 vagy 2, q értéke 0 vagy 1, és X jelentése oxigén- vagy kénatom.
  6. 6. Eljárás (6b) általános képletű imidazolidinonszármazékok és savaddíciós sóik előállítására - a képletben
    R3 jelentése hidrogénatom, HC=CCH2- vagy R4-(CH2)q- vagy R4-(CH2)q-C(O)- általános képletű csoport, ahol
    R4 jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, piridilcsoport vagy adott esetben helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy naftilcsoport, amelyek helyettesítői legfeljebb három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino- és/vagy cianocsoport vagy egy (1-6 szénatomos alkil)-karbonil-aminocsoport;
    m értéke 0, 1, 2 vagy 3, n értéke 0 vagy 1, p értéke 1 vagy 2, q értéke 0 vagy 1, és X jelentése oxigén- vagy kénatom, azzal jellemezve, hogy egy (6a) általános képletű vegyületet - a képletben X jelentése és n és p értéke a tárgyi körben megadott - egy (3) általános képletű vegyülettel vagy egy (4) általános képletű vegyülettel vagy egy (5) általános képletű vegyülettel 1-7 órán át 25-80 °C hőmérsékleten megfelelő oldószerben, mint tetrahidrofuránban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, benzolban vagy acetonitrilben, megfelelő bázis, mint nátrium-hidrid vagy Ν,Ν-dimetil-amino-piridin jelenlétében reagáltatunk - a képletekben Y jelentése kilépőcsoport, R4 jelentése és q értéke a tárgyi körben megadott -, és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
  7. 7. Eljárás (6c) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására - a képletben R3a jelentése R4-(CH2)q- általános képletű csoport, ahol R4 jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, továbbá adott esetben helyettesített fenil- vagy naftilcsoport, amelyek helyettesítői legfeljebb három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino- és/vagy cianocsoport vagy egy (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport; vagy piridilcsoport, és q értéke 0 vagy 1, n értéke 0 vagy 1, p értéke 1 vagy 2 és X jelentése oxigén- vagy kénatom azzal jellemezve, hogy egy (9) általános képletű vegyületen - ahol az R9 és R10 helyettesítők egyike hidrogénatom, és a másik egy
    RH
    -COORH vagy -CON<
    RH általános képletű csoport, ahol R11 azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport - R3a jelentése, n és p értéke a tárgyi körben megadott - 1-3 órán át 150-250 °C hőmérsékleten megfelelő oldószerben, mint toluolban, difeniléterben vagy N-metil-piperidonban vagy oldószer nélkül gyűrűzárást hajtunk végre, és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
  8. 8. Eljárás (6c) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására - a képletben R3a jelentése R4-(CH2)q- általános képletű csoport, ahol R4 jelentése adott esetben halogénatommal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, továbbá adott esetben helyettesített fenilvagy naftilcsoport, amelyek helyettesítői legfeljebb három halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénezett 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino- és/vagy cianocsoport vagy egy (1-4 szénatomos alkil)-karbonil-amino-csoport; vagy piridilcsoport, és q értéke 0 vagy 1, n értéke 0 vagy 1, p értéke 1 vagy 2 és X jelentése oxigén- vagy
    HU 218 570 Β kénatom - azzal jellemezve, hogy egy (10) általános képletű vegyületen 2-5 órán át 90-150 °C hőmérsékleten savban, mint hidrogén-bromidban vagy hidrogén-kloridban, vagy halogénezőszerben, mint tionilkloridban vagy foszfor-tribromidban gyűrűzárást haj- 5 tünk végre - a képletben R12 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-6 szénatomos alkilj-csoport, és R3a és X jelentése és n és p értéke a tárgyi körben megadott -, és kívánt esetben a kapott vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk.
HU9700621A 1993-09-17 1994-09-12 Imidazolidinonszármazékok, előállításuk, valamint ezeket tartalmazó, időskori demencia kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények HU218570B (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP25498593 1993-09-17
JP24193194A JP3916092B2 (ja) 1993-09-17 1994-09-09 イミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩及び老年性痴呆症の治療薬

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9600621D0 HU9600621D0 (en) 1996-05-28
HUT75647A HUT75647A (en) 1997-05-28
HU218570B true HU218570B (hu) 2000-10-28

Family

ID=26535518

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9700621A HU218570B (hu) 1993-09-17 1994-09-12 Imidazolidinonszármazékok, előállításuk, valamint ezeket tartalmazó, időskori demencia kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5789425A (hu)
EP (1) EP0719773B1 (hu)
JP (1) JP3916092B2 (hu)
KR (1) KR100364340B1 (hu)
CN (1) CN1043990C (hu)
AT (1) ATE209197T1 (hu)
AU (1) AU679115B2 (hu)
CA (1) CA2172163A1 (hu)
DE (1) DE69429185D1 (hu)
HU (1) HU218570B (hu)
WO (1) WO1995007906A1 (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6159990A (en) 1997-06-18 2000-12-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation Oxazolidinones as α1A receptor antagonists
CN1561212A (zh) * 2001-10-02 2005-01-05 阿卡蒂亚药品公司 作为毒蕈碱试剂的苯并咪唑啉酮衍生物
US6951849B2 (en) * 2001-10-02 2005-10-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Benzimidazolidinone derivatives as muscarinic agents
US7199844B2 (en) * 2002-05-28 2007-04-03 Rfstream Corporation Quadratic nyquist slope filter
CN102119152B (zh) * 2008-06-27 2014-07-02 诺华股份有限公司 有机化合物
AU2013206248B2 (en) * 2008-06-27 2016-06-23 Xenon Pharmaceuticals Inc. Organic compounds
JO2892B1 (en) * 2009-06-26 2015-09-15 نوفارتيس ايه جي CYP inhibitors 17
WO2012149413A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Novartis Ag 17α-HYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
EP3628315A1 (en) 2018-09-28 2020-04-01 Université de Caen Normandie Combination of acetylcholinesterase inhibitor and 5-ht4 receptor agonist as neuroprotective agent in the treatment of neurodegenerative diseases

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH590266A5 (hu) * 1972-10-04 1977-07-29 Ciba Geigy Ag
ZA76475B (en) * 1975-03-10 1977-08-31 Ciba Geigy Ag Indolyalkylpiperidines
US4329348A (en) * 1979-02-26 1982-05-11 Ciba-Geigy Corporation N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants
JPS6133172A (ja) * 1984-07-24 1986-02-17 Kotobuki Seiyaku Kk １，３−置換−２−イミダゾリジノン誘導体，胃腸運動亢進剤及びその製造方法
US4600430A (en) * 1985-02-22 1986-07-15 Eli Lilly And Company Pyridinylimidazolidinone compounds
FI90869C (fi) * 1986-11-14 1994-04-11 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten imidatsolidinonijohdannaisten valmistamiseksi
SE8904298D0 (sv) * 1989-12-21 1989-12-21 Astra Ab New compounds
GB9106571D0 (en) * 1991-03-27 1991-05-15 Erba Carlo Spa Derivatives of substituted imidazol-2-one and process for their preparation
US5300515A (en) * 1991-01-31 1994-04-05 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Carbamic acid derivatives and method for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
EP0719773A1 (en) 1996-07-03
WO1995007906A1 (fr) 1995-03-23
HU9600621D0 (en) 1996-05-28
JP3916092B2 (ja) 2007-05-16
HUT75647A (en) 1997-05-28
AU679115B2 (en) 1997-06-19
CN1135215A (zh) 1996-11-06
CA2172163A1 (en) 1995-03-23
AU7624494A (en) 1995-04-03
ATE209197T1 (de) 2001-12-15
DE69429185D1 (de) 2002-01-03
KR100364340B1 (ko) 2005-09-26
KR960704877A (ko) 1996-10-09
CN1043990C (zh) 1999-07-07
US5789425A (en) 1998-08-04
JPH07233162A (ja) 1995-09-05
EP0719773A4 (en) 1997-04-02
EP0719773B1 (en) 2001-11-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU688120B2 (en) New piperidine compounds, process for their preparation and the pharmaceutical compositions which contain them
DE69315920T2 (de) Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung
US6498168B2 (en) Muscarinic antagonists
EP1318811B1 (en) Cyclopentyl modulators of chemokine receptor activity
RU2131876C1 (ru) Бициклические тетрагидропиразолпиридины или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, способ ингибирования фосфодиэстеразы, способ лечения
RU2167152C2 (ru) N-замещенные азагетероциклические карбоновые кислоты или их фармацевтически приемлемые соли, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования нейрогенного воспаления
US6423711B1 (en) Heterocyclic amino substituted heteroaryl fused pyridines; GABA brain receptor ligands
CZ20031082A3 (cs) Derivát piperidinuŹ způsob jeho přípravyŹ jeho použití a farmaceutický prostředekŹ který ho obsahuje
JPH05140149A (ja) 縮合複素環誘導体
SK15852000A3 (sk) Derivát 1-[(1-substituovaného-4-piperidinyl)metyl]-4-piperidínu, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prípravok obsahujúci tento derivát a medziprodukt tohto derivátu
JPH08295667A (ja) 複素環化合物、その製造法および剤
JPH09500908A (ja) ジヒドロピラゾロピロール類
JP2010508288A (ja) キナーゼ阻害剤として有用なヘテロサイクリックアミド化合物
JPH0232058A (ja) ４―アミノ―３―カルボキシキノリン類およびナフチリジン類、製法および医薬用途
JP2010507664A (ja) ベンズイミダゾール化合物
HU218570B (hu) Imidazolidinonszármazékok, előállításuk, valamint ezeket tartalmazó, időskori demencia kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények
US9120764B2 (en) Chromene derivatives
WO2005067502A2 (en) Alkylamino, arylamino, and sulfonamido cyclopentyl amide modulators of chemokine receptor activity
EA011274B1 (ru) Замещенные 2-карбониламино-6-пиперидинаминопиридины и замещенные 1-карбониламино-3-пиперидинаминобензолы как агонисты 5-ht
US5726188A (en) Optically active imidazolidinone derivatives and processes for preparing them
US5254548A (en) Compounds having an aryltriazine structure
US5523305A (en) Tachykinin receptor antagonists, isoquinolones and their production
JP2008503560A (ja) ジアザビシクロ系のヒスタミン−３受容体アンタゴニスト
JP2014518257A (ja) 中枢神経系疾患の処置のためのインドールアミン誘導体
JPH0776573A (ja) ヘテロ環化合物、その製造法および剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees