CN102119152B - 有机化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供调节硬脂酰基-CoA去饱和酶活性的杂环衍生物。本发明还提供使用所述衍生物以调节硬脂酰基-CoA去饱和酶活性的方法以及包含所述衍生物的药物组合物。

Description

有机化合物
概括地讲，本发明涉及硬脂酰基-CoA去饱和酶抑制剂(例如杂环衍生物)领域，涉及此类化合物在治疗和/或预防各种人类疾病中的用途，所述疾病包括那些由硬脂酰基-CoA去饱和酶(SCD)酶、优选SCD1介导的疾病，尤其是与脂质水平升高有关的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖、代谢综合征、皮肤病等。
酰基去饱和酶能够催化源自食物的脂肪酸或者在肝中从头合成的脂肪酸中双键的形成。在哺乳动物中，存在至少三种脂肪酸去饱和酶，每一种均具有不同的特异性：δ-9、δ-6和δ-5，它们可以分别在9-10、6-7和5-6位上引入双键。
当与辅酶A(CoA)轭合时，硬脂酰基-CoA去饱和酶(SCDs)与辅助因子(其它活性剂)例如NADPH、细胞色素b5、细胞色素b5还原酶、Fe和分子O2作用，在饱和脂肪酸的C9-C10位(δ9)引入双键。优选的底物为棕榈酰基-CoA(16:0)和硬脂酰基-CoA(18:0)，它们分别转化为棕榈油酰基(palmitoleoyl)-CoA(16:1)和油酰基-CoA(18:1)。所产生的单不饱和脂肪酸是通过脂肪酸延长或掺入到磷脂、甘油三酯和胆固醇酯中而进一步代谢的底物。多种哺乳动物的SCD基因已经被克隆。例如，已经在人类中鉴定了两种基因(hSCD1和hSCD5)，并且从小鼠中分离了四种SCD基因(SCD1、SCD2、SCD3和SCD4)。虽然在二十世纪70年代就已经了解了SCD在大鼠和小鼠中的基础生物化学作用(Jeffcoat，R.等，Eur.J.Biochem.(1979)，第101卷，第2期，第439-445页；de Antueno，R.等，Lipids(1993)，第28卷，第4期，第285-290页)，但直到近期才发现它与人类疾病过程直接有关。
两种人类SCD基因先前已有描述：hSCD1，Brownlie等，PCT公开专利申请，WO 01/62954；和hSCD5，Brownlie，PCT公开专利申请，WO 02/26944。
本发明通过提供新的药用化合物解决了此问题，所述化合物可以调节SCD活性并调节脂质水平，特别是血浆脂质水平，它们可用于治疗SCD介导的疾病，例如与血脂异常有关的疾病和脂质代谢疾病，尤其是与脂质水平升高有关的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖、代谢综合征、皮肤病等。
本发明提供了能够调节硬脂酰基-CoA去饱和酶活性的杂环衍生物。也提供采用此类衍生物调节硬脂酰基-CoA去饱和酶活性的方法以及包含此类衍生物的药用组合物。
因此，一方面，本发明提供式(I)化合物、其立体异构体、对映异构体或互变异构体，其可药用盐，其药用组合物或其前药：
R1-W-P-Q-R2    (I)
其中P为
Figure BDA0000046584600000021
Q为
Figure BDA0000046584600000022
W选自-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-或直连键；
n为1、2或3；
p为0、1、2至2n；
q为0、1、2或3；
R1为氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R2为氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、芳烷基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R3为烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、卤代、卤代烷基、三氟甲氧基、氰基、羟基或-N(R8)2；
R5和R5a独立选自氢、烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、环烷基烷基或芳烷基；
或者R5和R5a一起形成氧代(＝O)基团或形成环烷基(cycloaklyl)；
R6为烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基烷基或芳烷基；
或者在相邻碳上的R5和R6一起形成环烷基或形成芳基；
R7为氢、烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、环烷基烷基或芳烷基；并且
R8为氢、烷基、羟基烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基或芳烷基；
另一方面，本发明提供在哺乳动物、优选人类中治疗SCD介导的疾病或病症的方法，其中所述方法包括对有需要的哺乳动物施用治疗有效量的上述本发明化合物。
另一方面，本发明提供用于治疗、预防和/或诊断与SCD生物活性有关的疾病或病症的化合物或药用组合物，所述疾病例如包括心血管疾病和/或代谢综合征(包括血脂异常、胰岛素抗性和肥胖)。
另一方面，本发明提供用于治疗、预防和/或诊断与SCD生物活性有关的疾病或病症的化合物或药用组合物，所述疾病包括皮肤病(包括痤疮)。
另一方面，本发明提供了在患有脂质水平升高的患者中治疗或预防与脂质水平升高、例如血浆脂质水平升高，尤其是甘油三酯或胆固醇水平升高有关的疾病或病症的方法，所述方法包括给予所述患者治疗或预防有效量的本发明中公开的组合物。本发明也涉及在动物中具有降低脂质水平、尤其是降低甘油三酯和胆固醇水平的治疗性能的新化合物。
另一方面，本发明提供了含有如上所述的本发明化合物和可药用赋形剂的药用组合物。在一个实施方案中，本发明涉及药用组合物，该组合物含有在可药用载体中的本发明化合物，当给药于动物(优选哺乳动物，最优选人类患者)时，该化合物的量能够有效地调节甘油三酯水平或者治疗与血脂异常有关的疾病和脂质代谢疾病。在此类组合物的一个实施方案中，在给予所述化合物之前，所述患者的脂质水平升高，例如血浆甘油三酯或胆固醇水平升高，所述化合物的量能够有效降低所述脂质水平。
另一方面，本发明提供了治疗患有由硬脂酰基-CoA去饱和酶(SCD)介导的疾病或病症的患者或者防止患者出现此类疾病或病症的方法，该方法包括给予患有此类疾病或病症的患者或者有出现此类疾病或病症的风险的患者治疗有效量的化合物，当给予所述化合物时，它们能够抑制患者中SCD的活性。
另一方面，本发明提供了利用通过本文公开的方法鉴别的化合物来治疗与脂质代谢和/或脂质体内平衡有关的多种疾病的方法。据此，通过对大量实验化合物进行筛选实验，鉴别了能够调节所述SCD生物学活性并可用于治疗与脂质血清水平，例如甘油三酯、VLDL、HDL、LDL和/或总胆固醇水平有关的人类疾病或病症的治疗成分，本文中公开了具有所述活性的一系列化合物。
定义
本文中命名的某些化学基团前面的缩写符号代表了指定的化学基团中存在的碳原子的总数。例如，C7-C12烷基表示含有总数为7-12个碳原子的如下所定义的烷基，C4-C12环烷基烷基表示含有总数为4-12个碳原子的如下所定义的环烷基烷基。缩写符号中碳的总数不包括在上述基团的取代基中可能存在的碳。
因此，除非有相反的说明，本说明书和权利要求中所使用的下列术语具有指定的含义：
“氰基”是指-CN基团；
“羟基”是指-OH基团；
“硝基”是指-NO2基团；
“氨基”是指-NR14或NR15基团；
“巯基”是指-SR基团；
“酸基(acid)”是指-COOH基团；
“三氟甲基”是指-CF3基团；
“三氟甲氧基”是指-OCF3基团；
“烷基”是指只由碳原子和氢原子组成并且不含不饱和度的直链或支链烃链基团，具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子、1-7个碳原子、1-6个碳原子或1-4个碳原子，它通过单键与分子的其它部分连接，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异-丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。除非说明书中另外特别说明，烷基可任选被一或多个下列基团取代：烷基、链烯基、卤代、卤代烷基、氰基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)、-SR16、-S(O)tR16、-O-Si(R16)3和-S(O)tN(R14)2，其中各R14独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且各R16为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基(例如甲苯基)、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且各t为1到2。
“链烯基”是指只由碳原子和氢原子组成并且含有至少一个双键的直链或支链烃链基团，具有2-12个碳原子，优选2-8个碳原子或2-6个碳原子，它通过单键与分子的其它部分连接，例如，乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。除非说明书中另外特别说明，链烯基可以任选被一或多个下列基团取代：烷基、链烯基、卤代、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR14、-OC(O)-R14N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)、-SR16、-S(O)tR16和-S(O)tN(R14)2，其中各R14独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且各R16为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中各t为1到2。
“亚烷基”是指只由碳原子和氢原子组成、具有1-12个碳原子并将分子的其它部分与另一基团连接的直链或支链二价烃链基团，，所述基团例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基通过单键与分子的其它部分连接并通过单键与所述基团连接。亚烷基与分子其它部分和亚烷基与所述基团的连接点可为该链上的一个碳原子或任意两个碳原子。除非说明书中另外特别说明，亚烷基可任选被一个或多个下列基团取代：烷基、链烯基、卤代、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)、-SR16、-S(O)tR16和-S(O)tN(R14)2，其中各R14独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且各R16为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且各t为1到2。
“炔基”是指只由碳原子和氢原子组成并且含有至少一个三键的直链或支链烃链基团，具有2-12个碳原子，优选2-8个碳原子或2-6个碳原子，它通过单键与分子的其它部分连接。除非说明书中另外特别说明，炔基可以任选被一或多个下列基团取代：烷基、链烯基、卤代、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR14、-OC(O)-R14N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)、-SR16、-S(O)tR16和-S(O)tN(R14)2，其中各R14独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且各R16为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且其中各t为1到2。
“亚链烯基”和“亚链烯基链”是指只由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键并且将分子的其它部分与基团连接的直链或支链二价烃链，它具有2-12个碳原子或2-6个碳原子，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基等。除非说明书中另外特别说明，亚链烯基链可以任选被一或多个下列基团取代：烷基、链烯基、卤代、氰基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)、-SR16-、-S(O)tR16和-S(O)tN(R14)2，其中各R14独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且各R16为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中各t为1到2。
“亚炔基”和“亚炔基链”是指只由碳原子和氢原子组成、含有至少一个三键并且将分子的其它部分与基团连接的直链或支链二价烃链基团，它具有2-12个碳原子或2-6个碳原子，例如亚丙炔基、亚正丁炔基等。除非说明书中另外特别说明，亚炔基链可以任选被一个或多个下列基团取代：烷基、链烯基、卤代、氰基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)(S(O)tR16)、-SR16-、-S(O)tR16和-S(O)tN(R14)2，其中各R14独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；并且各R16为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且其中各t为1到2。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra为上述一般定义的烷基。烷氧基的烷基部分可如上文关于烷基所定义的被任选取代。
“烷氧基烷基”是指式-Ra-O-Ra的基团，其中各Ra独立地为如上文所定义的烷基。氧原子可以与任一烷基中的任何碳连接。烷氧基烷基的各烷基部分可以如上文关于烷基所定义的被任选取代。
“芳基”是指只由氢和碳组成并且含有6-19个碳原子(优选6-10个碳原子)的芳族单环或多环烃环环系，其中所述环系可以是部分饱和的。芳基包括但不限于例如芴基、苯基和萘基。除非说明书中另外特别说明，术语“芳基”或前缀“芳-”(例如在“芳烷基”中)应当包括任选被一或多个选自下列的取代基取代的芳基：烷基、链烯基、炔基、卤代、卤代烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)、-R15-SR16、-R15-S(O)tR16和-R15-S(O)tN(R14)2，其中各R14独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各R15独立为直连键或直链或支链亚烷基或亚链烯基链；并且各R16是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且其中各t为1到2。
“芳烷基”是指式-RaRb的基团，其中Ra为如上文所定义的烷基，Rb为一个或多个如上文所定义的芳基，例如苄基、二苯基甲基等。芳烷基的芳基部分可以如上文关于芳基所述被任选取代。芳烷基的烷基部分可以如上文关于烷基所定义的被任选取代。
“芳链烯基”是指式-RaRb-的基团，其中Ra为如上文所定义的亚链烯基链，Rb为一个或多个如上文所定义的芳基，它可以如上文所述被任选取代。芳链烯基的芳基部分可以如上文关于芳基所述被任选取代。芳链烯基的亚链烯基链可以如上文关于链烯基所定义的被任选取代。
“芳氧基”是指式-ORb的基团，其中Rb为如上文所定义的芳基。芳氧基的芳基部分可以如上文所述被任选取代。
“芳烷基氧基”是指式-ORb的基团，其中Rb为如上文所定义的芳烷基。芳烷基氧基的芳烷基部分可以如上文所述被任选取代。
“环烷基”是指只由碳原子和氢原子组成并且含有3-15个碳原子(优选3-12个碳原子或者3-7个原子)的稳定的非芳族单环或双环烃基团，其是饱和的或不饱和的，并且通过单键与分子的其它部分连接，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢萘基等。除非说明书中另外特别说明，术语“环烷基”应当包括任选被一或多个选自下列基团的取代基取代的环烷基：烷基、链烯基、炔基、卤代、卤代烷基、氰基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)、-R15-SR16、-R15-S(O)tR16和-R15-S(O)tN(R14)2，其中各R14独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各R15独立为直连键或直链或支链亚烷基或亚链烯基链；并且各R16是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；且其中各t为1到2。
“环烷基烷基”是指式-RaRd的基团，其中Ra为如上文所定义的烷基，Rd为如上文所定义的环烷基。环烷基烷基的环烷基部分可以如上文关于环烷基所定义的被任选取代。环烷基烷基的烷基部分可以如上文关于烷基所定义的被任选取代。
“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”是指被一或多个如上文所定义的卤代基团取代的如上文所定义的烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。卤代烷基的烷基部分可以如上文关于烷基所定义的被任选取代。
“杂环基”是指稳定的3-18元非芳族环基团，它由碳原子(优选为2-10个碳原子)以及1-5个选自氮、氧和硫的杂原子组成。在本发明中，杂环基基团可以是单环、双环或三环环系，它可以包括稠合环系或桥连环系，它可以是部分不饱和的；杂环基基团中的氮、碳或硫原子可以任选被氧化；氮原子可以任选被烷基化/被取代；且杂环基基团可以是部分或完全饱和的。此类杂环基基团的实例包括但不限于二氧戊环基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异
Figure BDA0000046584600000091
唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三硫杂环己烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基和1，1-二氧代-硫代吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基和奎宁环基。除非说明书中另外特别说明，术语“杂环基”应当包括被一或多个选自下列基团的取代基任选取代的如上文所定义的杂环基基团：烷基、链烯基、卤代、卤代烷基、氰基、氧代、硫代、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)、R15-SR16、-R15-S(O)tR16和-R15-S(O)tN(R14)2，其中各R14独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；各R15独立为直连键或直链或支链亚烷基或亚链烯基链；并且各R16为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；其中各t为1到2；并且其中每一个上述取代基均为未取代的。
“杂环基烷基”是指式-RaRe的基团，其中Ra为如上文所定义的烷基，Re为如上文所定义的杂环基，并且如果杂环基为含氮杂环基，则该杂环基可以在氮原子上与烷基连接。杂环基烷基的烷基部分可以如上文关于烷基所定义的被任选取代。杂环基烷基的杂环基部分可以如上文关于杂环基所定义的被任选取代。
“杂芳基”是指5-18元芳族环基团，它由碳原子(优选为1-10个碳原子)以及1-5个选自氮、氧和硫的杂原子组成。在本发明中，杂芳基可以是单环、双环或三环环系，它可以包括稠合环系或桥连环系，它可以是部分饱和的；杂芳基中的氮、碳或硫原子可以任选被氧化；氮原子可以任选被烷基化/被取代。实例包括但不限于氮杂
Figure BDA0000046584600000101
基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并
Figure BDA0000046584600000102
唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并[b]噻吩基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并[c][1，2，5]
Figure BDA0000046584600000103
二唑基、苯并[c][1，2，5]噻二唑基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、呋喃酮基、异喹啉基、异噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、中氮茚基、异
Figure BDA0000046584600000104
唑基、萘啶基、
Figure BDA0000046584600000105
二唑基、2-氧代氮杂
Figure BDA0000046584600000106
基、
Figure BDA0000046584600000107
唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩
Figure BDA0000046584600000108
嗪基、2，3-二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基。除非说明书中另外特别说明，术语“杂芳基”应当包括被一或多个选自下列基团的取代基任选取代的如上文所定义的杂芳基：烷基、链烯基、炔基、卤代、卤代烷基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)(S(O)tR16)、R15-SR16、-R15-S(O)tR16和-R15-S(O)tN(R14)2，其中各R14独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，各R15独立为直连键或直链或支链亚烷基或亚链烯基链；并且各R16为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且其中各t为1到2。
“杂芳基烷基”是指式-RaRf的基团，其中Ra为如上文所定义的亚烷基，Rf为如上文所定义的杂芳基。杂芳基烷基的杂芳基部分可以如上文关于杂芳基所定义的被任选取代。杂芳基烷基的烷基部分可以如上文关于烷基所定义的被任选取代。
“羟基烷基”是指式-Ra-OH的基团，其中Ra为如上文所定义的烷基。羟基可以在烷基中的任何碳上与烷基连接。羟基烷基的烷基部分可以如上文关于烷基所定义的被任选取代。
“多环结构”是指含有2-4个环的多环环系，其中所述环独立地选自如上文所定义的环烷基、芳基、杂环基或杂芳基。每一个环烷基可以如上文关于环烷基所定义的被任选取代。每一个芳基可以如上文关于芳基所定义的被任选取代。每一个杂环基可以如上文关于杂环基所定义的被任选取代。每一个杂芳基可以如上文关于杂芳基所定义的被任选取代。所述环可以通过直连键彼此连接，或者所述环中的一些或全部可以彼此稠合。
“前药”是指在生理学条件下可以转化为或者溶剂分解为本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指可药用的本发明化合物的代谢前体。当给药于需要的个体时，前药可以是没有活性的，但是它可以在体内转化为本发明的活性化合物。通过例如在血液中水解或者在肠或肝内转化，前药通常在体内迅速转化生成本发明的母体化合物。前药化合物在哺乳动物有机体中通常在溶解性、组织相容性或延迟释放方面具有优势(参见，Bundgard，H.，Design of Prodrugs(前药设计)(1985)，第7-9页，第21-24页(Elsevier，Amsterdam))。
关于前药的讨论可以参见下列文献：Higuchi，T.等，“作为新传递体系的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)”，A.C.S.SymposiumSeries，第14章；Edward B.Roche编辑的“药物设计中的生物可逆性载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)”，Anglican PharmaceuticalAssociation arid Pergamon Press，1987。
术语“前药”也应当包括任何共价结合的载体，当将此类前药给药于哺乳动物个体时，它可以在体内释放本发明的活性化合物。本发明化合物的前药可以通过对本发明化合物中存在的官能团进行修饰而制备，该修饰可以通过常规处理或者在体内裂解为本发明的母体化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基或酸基团与任何基团连接的本发明化合物，当本发明化合物的前药给药于哺乳动物个体时，它可以分别裂解形成游离羟基、游离氨基或游离巯基或酸基团。前药的实例包括但不限于本发明化合物中醇的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物或胺官能团的酰胺等。
“稳定化合物”和“稳定结构”是指足够稳定从而能够以有用的纯度从反应混合物中分离出来并且可配制成有效治疗剂的化合物。技术人员会识别取代基的不稳定组合。
“任选”或“任选地”是指随后所述的事件可能发生也可能不发生，该表述包括所述事件或情形发生的情况以及它不发生的情况。例如，“任选取代的芳基”是指该芳基可能被取代或者可能不被取代，该表述包括取代的芳基和没有取代的芳基两种情况。
“可药用的载体、稀释剂或赋形剂”非限制性地包括任何辅助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，它们都是美国食品药品监督管理局批准的可以在人类或家养动物中使用的。
“可药用的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。
“可药用的酸加成盐”是指能够保持游离碱的生物学效能和性质的那些盐，它们不是生物学方面或其它方面不合需要的，它们是与下列酸形成的：无机酸，例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有机酸，例如但不限于乙酸、2，2-二氯代乙酸、脂肪酸、藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸，4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己氨磺酸(cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸(glycerophosphorirc acid)、羟基乙酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
“可药用的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物学效能和性质的盐，它们不是生物学方面或其它方面不合需要的。这些盐可以通过向游离酸中加入无机碱或有机碱而制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐为铵、钠、钾、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于下列有机碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基乙醇胺、2-二乙基乙醇胺、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯乙苄胺(benethamine)、苄星(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱为异丙基胺、二乙胺、乙醇胺、三甲基胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。
结晶通常能够产生本发明化合物的溶剂化物。本文中所使用的术语“溶剂化物”是指含有一个或多个本发明化合物分子以及一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，在这种情况下，溶剂化物为水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可以以水合物存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，也可以以相应的溶剂化物形式存在。本发明化合物可以是真正的溶剂化物，而在另一种情况下，本发明化合物可以仅仅保留偶然存在的水，或者是水加上某些偶然存在的溶剂的混合物。
“药用组合物”是指本发明化合物和用于将生物活性化合物传递到哺乳动物例如人类中的本领域中通常可接受的介质的制剂。此类介质包括所有的可药用载体、稀释剂或赋形剂。
“治疗有效量”是指当给药于哺乳动物优选人类时，足以有效治疗(如下所定义)SCD介导的疾病或病症的本发明化合物的量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量取决于化合物、病症及其严重程度和待治疗哺乳动物的年龄及体重，但是该量可以由本领域普通技术人员根据自身知识和本文公开的内容依常规确定。
本文中所使用的“治疗”包括对患有相关疾病或障碍的哺乳动物、优选人类的有关疾病或病症的治疗，包括：(i)预防在哺乳动物中出现疾病或病症，尤其是当该哺乳动物有发病倾向但是尚未被诊断为患病时；(ii)抑制疾病或病症，即中止其进展；(iii)缓解疾病或病症，即引起疾病或病症消退；或(iv)降低疾病或病症进展的风险。
本文中所使用的术语“疾病”和“病症”可以交互使用，或者可以是不同的，这种情况下特殊的疾病或病症可能还没有已知的因果关系(即尚未发现病因)，所以它还没有被公认为是疾病，仅仅作为令人不快的病症或综合征，其中临床医师已经识别了或多或少的特定的系列症状。
本发明化合物或其可药用的盐可以含有一或多个不对称中心，因此可以存在对映异构体、非对映异构体和其它立体异构体形式，根据绝对立体化学，它们可以被定义为(R)-或(S)-，或者对于氨基酸，定义为(D)-或(L)-。本发明包括所有此类可能的异构体及其外消旋和光学纯的形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂制备，或者采用常规技术例如HPLC使用手性柱拆分。除非特别说明，当本文中所述化合物含有烯烃双键或其它几何不对称中心时，该化合物应当包括E和Z几何异构体。同样，也包括所有的互变异构形式。
“立体异构体”是指由通过相同的键结合的相同原子组成的但是具有不同的三维结构的化合物，它们是不可互换的。本发明包括各种立体异构体及其混合物，包括“对映异构体”，它是指两种立体异构体，它们的分子彼此为不可重叠的镜像。
本发明包括所有可药用的同位素标记的本发明化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数、但原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数的原子所代替。
适宜包含在本发明化合物中的同位素的实例包括如下元素的同位素：氢例如2H和3H、碳例如11C、13C和14C、氯例如36Cl、氟例如18F、碘例如123I和125I、氮例如13N和15N、氧例如15O、17O和18O、磷例如31P和32P以及硫例如35S。
重同位素(例如氘，即2H)的取代反应由于其更高的代谢稳定性可以提供特定的治疗优势，例如，增加在体内的半衰期或降低用量要求，进而在某些环境下可能更优选。
同位素标记的本发明化合物一般通过本领域技术人员已知的常规技术来制备，或通过本文实施例和制备例部分所述的相类似的方法利用适当的同位素标记的试剂代替先前所用的非标记的试剂来制备。
本文中所使用的化学命名方案和结构图采用并依赖于Chemdraw 10.0或11.0版本(可获自Cambridgesoft Corp.，Cambridge，MA)或ISIS draw2.5版本(可获自MDL信息系统)所使用的化学命名特征。
本发明实施方案
在本说明和权利要求中，除非上下文中需要，否则措词“含有”或其变换形式例如“包含”、“包括”应理解为表示包含所述的整数或步骤、整数或步骤组，而不表示排除任何其它整数或步骤、整数或步骤组，因此对于其他元素为包含且开放的。
本发明的各种实施方案如下文所述。可以意识到，在每个实施方案中所述的特征可以与其它特征相组合以提供更多的实施方案。
本发明的一个实施方案是式(I)化合物、其立体异构体、对映异构体或互变异构体、其可药用盐、其药物组合物或其前药：
R1-W-P-Q-R2    (I)
其中P为
Figure BDA0000046584600000161
Q为
Figure BDA0000046584600000162
W选自-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-或直连键；
n为1、2或3；
p为0、1、2至2n；
q为0、1、2或3；
R1为氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R2为氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R3为烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、卤代、卤代烷基、三氟甲氧基、氰基、羟基或-N(R8)2；
R5和R5a独立选自氢、烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、环烷基烷基或芳烷基；
或R5和R5a一起形成氧代(＝O)基团或形成环烷基；
R6为烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基烷基或芳烷基；
或相邻碳原子上的R5和R6一起形成环烷基或形成芳基；
R7为氢、烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、环烷基烷基或芳烷基；并且
R8为氢、烷基、羟基烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基或芳烷基。
本发明的一个实施方案是式(I)化合物、其立体异构体、对映异构体或互变异构体、其可药用盐、其药物组合物或其前药：
R1-W-P-Q-R2    (I)
其中P为
Figure BDA0000046584600000171
Q为
Figure BDA0000046584600000172
W为-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-或直连键；
n为1、2或3；
p为0、1、2至2n；
q为0、1、2或3；
R1为氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R2为氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、芳烷基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R3为烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、卤代、卤代烷基、三氟甲氧基、氰基、羟基或-N(R8)2；
R5和R5a独立选自氢、烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、环烷基烷基或芳烷基；
或R5和R5a一起形成氧代(＝O)基团或形成环烷基；
R6为烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基烷基或芳烷基；
或相邻碳原子上的R5和R6一起形成环烷基或形成芳基；
R7为氢、烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、环烷基烷基或芳烷基；并且
R8为氢、烷基、羟基烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基或芳烷基；
本发明另一实施方案为式(I)化合物，其中W为-N(R8)C(O)-，且R1为氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳基烷基。
本发明另一实施方案为式(I)化合物，其中W为直连键和R1为芳基或杂芳基。
本发明的另一实施方案是式(I)化合物、其立体异构体、对映异构体或互变异构体、其可药用盐、其药物组合物或其前药，其中：
R1为氢、C1-C7烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C7烷氧基、羟基C1-C4烷基、烷氧基C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、C6-C10芳基、卤代C1-C4烷基、芳烷基、C2-C10杂环基、C2-C10杂环基C1-C4烷基、C1-C10杂芳基或C1-C10杂芳基C1-C4烷基；
R2为氢、C1-C7烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C7烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基、烷氧基C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、C6-C10芳基、卤代C1-C4烷基、芳烷基、芳烷基氧基、C2-C10杂环基、C2-C10杂环基C1-C4烷基、C1-C10杂芳基或C1-C10杂芳基C1-C4烷基；
R3为C1-C7烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C7烷氧基、羟基C1-C4烷基、烷氧基C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、C2-C10杂环基、C6-C10芳基、芳烷基、C1-C10杂芳基、卤代、卤代C1-C4烷基、三氟甲氧基、氰基、羟基或-N(R8)2；
R5和R5a独立选自氢、C1-C7烷基、卤代C1-C4烷基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C7烷氧基、C3-C7环烷基C1-C4烷基或芳烷基；
或R5和R5a一起形成氧代(＝O)基团或形成C3-C7环烷基；
R6为C1-C7烷基、C6-C10芳基、C3-C7环烷基、C1-C10杂芳基、C2-C10杂环基、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C7烷氧基、C3-C7环烷基C1-C4烷基或芳烷基；
或相邻碳原子上的R5和R6一起形成C3-C7环烷基或形成C6-C10芳基；
R7为氢、C1-C7烷基、卤代C1-C4烷基、C6-C10芳基、C3-C7环烷基、C1-C10杂芳基、C2-C10杂环基、羟基C1-C4烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基或芳烷基；并且
R8为氢、C1-C7烷基、羟基C1-C4烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、C6-C10芳基、C1-C10杂芳基、C2-C10杂环基或芳烷基；
对于式(I)代表的化合物而言，P亚组为：
Figure BDA0000046584600000191
对于式(I)代表的化合物而言，P亚组为：
Figure BDA0000046584600000192
对于式(I)代表的化合物而言，在R1亚组中，W为-N(R8)C(O)-，且R1为氢、烷基、
Figure BDA0000046584600000201
对于式(I)代表的化合物而言，在R1亚组中，W为直连键且
R1为
Figure BDA0000046584600000202
对于式(I)代表的化合物而言，R2亚组为羟基、C1-C4烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳烷基、芳烷基氧基或杂芳基烷基，其中环烷基烷基为：
Figure BDA0000046584600000211
其中芳烷基氧基为：
Figure BDA0000046584600000212
其中芳烷基为：
Figure BDA0000046584600000213
其中C1-C4烷基为
Figure BDA0000046584600000221
其中卤代烷基为
Figure BDA0000046584600000222
并且
其中杂芳基烷基为：
Figure BDA0000046584600000223
本发明另一实施方案为式(I)化合物，其中Q为
Figure BDA0000046584600000224
n为1；p为0；W为-N(H)C(O)-；R1为氢、烷基或芳烷基；R2为芳烷基；且各R5和R5a为氢。
在式(I)代表的化合物的另一亚组中，一组化合物为如下定义的化合物，其中：W为-N(R8)C(O)-；R1为环烷基烷基、杂环基烷基、芳烷基或杂芳基烷基；且R2为烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、卤代烷基、芳烷基或杂芳基烷基。
在该组化合物中，化合物的子集为其中W为-N(H)C(O)-，R1为杂芳基烷基；且R2为芳烷基的化合物。
在该组化合物中，化合物的子集为其中W为-N(H)C(O)-，R1为杂芳基烷基；且R2为杂芳基烷基的化合物。
在该组化合物中，化合物的另一子集为其中W为-N(H)C(O)-；R1为杂芳基烷基；且R2为烷基或环烷基烷基的化合物。
在该组化合物中，化合物的另一子集为其中W为-N(H)C(O)-；R1为芳烷基或杂环基烷基；且R2为芳烷基的化合物。
在该组化合物中，化合物的另一子集为其中W为-N(H)C(O)-；R1为芳烷基或杂环基烷基；且R2为杂芳基烷基的化合物。
在该组化合物中，化合物的另一子集为其中W为-N(H)C(O)-；R1为芳烷基或杂环基烷基；且R2为烷基或环烷基烷基的化合物。
在该组化合物中，化合物的另一子集为其中W为-N(H)C(O)-；R1为芳基或杂环基烷基；且R2为杂芳基烷基的化合物。
在该组化合物中，化合物的另一子集为其中W为-N(H)C(O)-；R1为环烷基烷基；且R2为芳烷基的化合物。
在该组化合物中，化合物的另一子集为其中W为-N(H)C(O)-；R1为环烷基烷基；且R2为杂芳基烷基的化合物。
在该组化合物中，化合物的另一子集为其中W为-N(H)C(O)-；R1为环烷基烷基；且R2为烷基或环烷基烷基的化合物。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，其中Q为
Figure BDA0000046584600000231
且P、W、R1、R2、R3和R7如上文所定义。
在该组化合物中，化合物的亚组为如下定义的化合物：其中W为-N(R8)C(O)-；R1为氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R2为氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、芳烷基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R3为氢或烷基；且R7独立为氢、烷基、卤代烷基或芳基。
在该组化合物中，化合物的另一子集为其中R1为芳烷基；且R2为芳烷基的化合物。
在该组化合物中，化合物的另一子集为其中R1为芳烷基；且R2为杂芳基烷基或环烷基烷基的化合物。
在该组化合物中，化合物的另一子集为其中R1为氢；且R2为芳烷基的化合物。
在该组化合物中，化合物的另一子集为其中R1为氢；且R2为烷基或卤代烷基的化合物。
本发明另一实施方案为式(I)化合物，其中Q为：
本发明的另一实施方案是式(II)化合物、其立体异构体、对映异构体或互变异构体、其可药用盐、其药物组合物或其前药，其中：
R1-W-P-Q′-R2    (II)
其中P为
Figure BDA0000046584600000242
Q′为-N(R8)C(O)-、
Figure BDA0000046584600000243
W为-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-或直连键；
V为直连键；
n为1、2或3；
p为0、1、2至2n；
q为0、1、2或3；
R1为氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R2为氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R3为烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、卤代、卤代烷基、三氟甲氧基、氰基、羟基或-N(R8)2；
R5和R5a独立选自氢、烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、环烷基烷基或芳烷基；
或R5和R5a一起形成氧代(＝O)基团或形成环烷基；
R6为烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基烷基或芳烷基；
或相邻碳原子上的R5和R6一起形成环烷基或形成芳基；
R7为氢、烷基、三氟甲基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、卤代烷基、环烷基烷基或芳烷基；并且
R8为氢、烷基、羟基烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基或芳烷基。
本发明的另一实施方案是式(II)化合物、其立体异构体、对映异构体或互变异构体、其可药用盐、其药物组合物或其前药，其中：
R1-W-P-Q′-R2    (II)
其中P为
Figure BDA0000046584600000251
Q′为-N(R8)C(O)-、
Figure BDA0000046584600000252
W为-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-或直连键；
n为1、2或3；
p为0、1、2至2n；
q为0、1、2或3；
R1为氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
R2为氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、卤代烷基、芳烷基、芳烷基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R3为烷基、链烯基、炔基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、卤代、卤代烷基、三氟甲氧基、氰基、羟基或-N(R8)2；
R5和R5a独立选自氢、烷基、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、环烷基烷基或芳烷基；
或R5和R5a一起形成氧代(＝O)基团或形成环烷基；
R6为烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基烷基或芳烷基；
或相邻碳原子上的R5和R6一起形成环烷基或形成芳基；
R7为氢、烷基、卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、环烷基烷基或芳烷基；并且
R8为氢、烷基、羟基烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂环基或芳烷基。
在式(II)化合物、其立体异构体、对映异构体或互变异构体、其可药用盐、其药物组合物或其前药的另一实施方案中：
R1为氢、C1-C7烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C7烷氧基、羟基C1-C4烷基、烷氧基C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、C6-C10芳基、卤代C1-C4烷基、芳烷基、C2-C10杂环基、C2-C10杂环基C1-C4烷基、C1-C10杂芳基或C1-C10杂芳基C1-C4烷基；
R2为氢、C1-C7烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C7烷氧基、羟基、羟基C1-C4烷基、烷氧基C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、C6-C10芳基、卤代C1-C4烷基、芳烷基、芳烷基氧基、C2-C10杂环基、C2-C10杂环基C1-C4烷基、C1-C10杂芳基或C1-C10杂芳基C1-C4烷基；
R3为C1-C7烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C7烷氧基、羟基C1-C4烷基、烷氧基C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、C2-C10杂环基、C6-C10芳基、芳烷基、C1-C10杂芳基、卤代、卤代C1-C4烷基、三氟甲氧基、氰基、羟基或-N(R8)2；
R5和R5a独立选自氢、C1-C7烷基、卤代C1-C4烷基、羟基、羟基C1-C4烷基、C1-C7烷氧基、C3-C7环烷基C1-C4烷基或芳烷基；
或R5和R5a一起形成氧代(＝O)基团或形成C3-C7环烷基；
R6为C1-C7烷基、C6-C10芳基、C3-C7环烷基、C1-C10杂芳基、C2-C10杂环基、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C7烷氧基、C3-C7环烷基C1-C4烷基或芳烷基；
或相邻碳原子上的R5和R6一起形成C3-C7环烷基或形成C6-C10芳基；
R7为氢、C1-C7烷基、卤代C1-C4烷基、C6-C10芳基、C3-C7环烷基、C1-C10杂芳基、C2-C10杂环基、羟基C1-C4烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基或芳烷基；并且
R8为氢、C1-C7烷基、羟基C1-C4烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基、C6-C10芳基、C1-C10杂芳基、C2-C10杂环基或芳烷基。
在本发明的另一实施方案中为下列化合物：
N-苄基-2-(3-甲氧基苯甲酰氨基)异烟酰胺；
N-苄基-2-(3，5-二氟苯甲酰氨基)异烟酰胺；
N-苄基-2-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)异烟酰胺；
N-(4-(4-苄基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(
Figure BDA0000046584600000271
唑-4-基甲基)异烟酰胺；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)异烟酰胺；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)异烟酰胺；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((5-甲基异
Figure BDA0000046584600000272
唑-3-基)甲基)异烟酰胺；
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)异烟酰胺二盐酸盐；
N-(4-氟苄基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺；
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-4-基甲基)异烟酰胺；
N-(3，4-二氟苄基)-2-(2-氧代-3-(吡啶-3-基甲基)咪唑烷-1-基)异烟酰胺；
2-(3-(3，4-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-异烟酰胺；
2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-异烟酰胺；
N-((5-甲基异唑-3-基)甲基)-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)-苄基)咪唑烷-1-基)异烟酰胺；
2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-异烟酰胺；
N-((5-甲基异
Figure BDA0000046584600000282
唑-3-基)甲基)-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)-苄基)咪唑烷-1-基)异烟酰胺；
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-((5-甲基异唑-3-基)甲基)-异烟酰胺；
2-(3-(3，4-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((5-甲基异
Figure BDA0000046584600000284
唑-3-基)甲基)-异烟酰胺；
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-异烟酰胺；
2-(1-(3，4-二氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-((5-甲基异
Figure BDA0000046584600000285
唑-3-基)甲基)-异烟酰胺；
2-(1-(3，4-二氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-异烟酰胺；
2-(3-(3，4-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺；
2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)-苄基)咪唑烷-1-基)异烟酰胺；或者
2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)-苄基)咪唑烷-1-基)异烟酰胺。
在另一实施方案中，P、Q、W、R1、R2、R3、R5、R5a、R6、R7和R8基团为于下文的实施例章节中的实施例1到26.34中分别定义的P、Q、W、R1、R2、R3、R5、R5a、R6、R7和R8基团。
在另一实施方案中，本发明化合物在下文的实施例章节中的实施例1到26.34中列出。
在一个实施方案中，本发明的方法涉及通过给予有效量的本发明化合物以治疗和/或预防硬脂酰基-CoA去饱和酶(SCD)、尤其是人类SCD(hSCD)介导的疾病，优选疾病为与血脂异常有关的疾病和脂质代谢障碍，尤其是与脂质水平升高有关的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖、代谢综合征、皮肤病等。
本发明同样涉及包含本发明化合物的药用组合物。在一个实施方案中，本发明涉及在可药用载体中含有本发明化合物的组合物，当给药于动物(优选哺乳动物，最优选人类患者)时，其中所述组合物的量能够有效调节甘油三酯水平或治疗与血脂异常有关的疾病和脂质代谢障碍。在此类组合物的一个实施方案中，在给予所述本发明化合物之前，患者的脂质(例如甘油三酯或胆固醇)水平升高，本发明化合物的量可以有效地降低所述脂质水平。
本发明化合物的效用和检验
本发明涉及化合物、药用组合物以及使用这些化合物和药用组合物治疗和/或预防由硬脂酰基-CoA去饱和酶(SCD)、尤其是人类SCD(hSCD)所介导的疾病的方法，优选疾病为与血脂异常有关的疾病和脂质代谢疾病，特别是与血浆脂质水平升高有关的疾病、尤其是心血管疾病、糖尿病、肥胖、代谢综合征、皮肤病等，所述方法包括给于需要此类治疗的患者有效量的SCD调节剂，尤其是抑制剂。
概括地讲，本发明提供了治疗患有与血脂异常有关的疾病和/或脂质代谢障碍的患者的方法，或者保护患者免于出现所述疾病的方法，其中动物、尤其是人类中脂质水平超过正常范围(即，脂质水平异常，例如血浆脂质水平升高)，特别是高于正常水平，优选所述脂质为脂肪酸(例如游离或复合脂肪酸)、甘油三酯、磷脂或胆固醇，例如其中LDL-胆固醇水平升高或HDL-胆固醇水平降低，或者这些情况组合发生，其中所述与脂质相关的病症或疾病为SCD-介导的疾病或病症，所述方法包括给于动物(例如哺乳动物，尤其是人类)患者治疗有效量的本发明化合物或含有本发明化合物的药用组合物，其中所述化合物能够调节SCD(优选人类SCD1)活性。
本发明化合物能够调节、优选抑制人类SCD酶(尤其是人类SCD1)的活性。
采用下面实施例27中所述的实验方法，可以测定本发明化合物调节(特别是抑制)SCD活性的大体值。
或者，化合物治疗病症和疾病的大体值可以在行业标准动物模型中确立，所述模型用于证实化合物在治疗肥胖、糖尿病或甘油三酯或胆固醇水平升高或改善葡萄糖耐量方面的效能。此类模型包括如饮食导致的肥胖模型所用的(Ghibaudi，L.等，(2002)，Obes.Res.第10，第956-963)Zucker肥胖fa/fa大鼠(获自Harlan Sprague Dawley，Inc.(Indianapolis，Indiana))或Zucker糖尿病肥胖大鼠(ZDF/GmiCrl-fa/fa)(获自CharlesRiverLaboratories(Montreal，Quebec))以及Sprague Dawley大鼠(CharlesRivers)的模型。对于小鼠和Lewis大鼠也开发了类似的模型。
本发明化合物为δ-9去饱和酶抑制剂，可用于治疗人类和其它有机体的疾病和病症，包括异常δ-9去饱和酶生物学活性导致的或者通过调节δ-9去饱和酶生物学活性可以改善的所有人类疾病和病症。
如本文所定义，SCD-介导的疾病或病症被定义为其中SCD活性升高和/或其中SCD活性的抑制可以被证实能够改善待治疗个体的症状的任何疾病或病症。如本文所定义，SCD-介导的疾病或病症包括但不限于下列或与之有关的疾病或病症：心血管疾病、血脂异常(包括但不限于与下列物质血清水平有关的疾病：甘油三酯(高甘油三酯血症)、VLDL、HDL、LDL、脂肪酸去饱和指数(例如18∶1/18∶0脂肪酸的比例，或本文中其它部分所定义的其它脂肪酸)、胆固醇和总胆固醇，高胆固醇血症以及胆固醇疾病(包括以胆固醇逆向转运缺陷为特征的疾病))、家族性混合型高脂血症、冠心病、动脉硬化、动脉粥样硬化、心脏病、脑血管病(包括但不限于中风、缺血性休克和短暂性脑缺血发作(TIA))、外周血管疾病和缺血性视网膜病。
SCD-介导的疾病或病症也包括代谢综合征(包括但不限于血脂异常、肥胖和胰岛素抗性、高血压、微量白蛋白尿、高尿酸血症和高凝状态)、X综合征、糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖耐量降低、非胰岛素依赖型糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重异常(包括但不限于肥胖、超重、恶病质、贪食和厌食)、体重损失、消耗疾病、身体质量指数和瘦素相关疾病。在优选的实施方案中，本发明化合物用于治疗糖尿病和/或肥胖。
SCD-介导的疾病同样包括与肥胖有关的综合征、障碍和疾病，包括但不限于由下列原因造成的肥胖：(i)遗传、(ii)饮食、(iii)进食量、(iv)代谢障碍、(v)下丘脑病、(vi)年龄、(vii)脂肪分布异常、(viii)脂肪隔间分布异常(abnormal adipose compartment distribution)、(ix)强迫性进食障碍和(x)动机障碍(包括进食糖类、碳水化合物、醇类或药物的需求)。与肥胖有关的综合征、障碍和疾病的症状包括但不限于运动减少。肥胖同样增加睡眠呼吸暂停、胆结石、骨质疏松症和特定癌症的可能性。
本文中所使用的术语“代谢综合征”是用于描述包括下列疾病的组合的临床公认术语：II型糖尿病、葡萄糖耐量受损、胰岛素抗性、高血压、肥胖、腹围增大、高甘油三酯血症、低HDL、高尿酸血症、高凝状态和/或微量白蛋白尿。美国心脏病协会(The American Heart Association)已经公布了代谢综合征的诊断指南，Grundy，S.等，(2006)Cardiol.Rev.第13卷，第6期，第322-327页。
SCD-介导的疾病或病症也包括脂肪肝、肝脂肪变性、血管再狭窄、肝炎、非酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、药物性肝炎、红细胞生成性原卟啉症(erythrohepaticprotoporphyria)、铁过载疾病、遗传性血色素沉着、肝纤维化、肝硬化、肝细胞瘤、肝肿大及其相关疾病。
SCD-介导的疾病或病症也包括胆的胆固醇结晶(biliary cholesterolcrystallization)和相关病症，例如但不限于：胆结石、原发性硬化性胆管炎(PSC)、进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)、高血清谷氨酰转肽酶(GGT)PFIC、低GGT PFIC(即，Byler病、Byler综合征)、Caroli’s病、胆道蠕虫病、胆道狭窄、胆总管结石病、阻塞性胆汁郁积、慢性的胆汁郁积症、胆泥存在和胆囊胆固醇沉着。
SCD-介导的疾病或病症还包括但不限于下列疾病或病症或者与之相关的疾病或病症：原发性高甘油三酯血症或继发于其它病症或疾病，例如高脂蛋白血症、家族性组织细胞性网状细胞增生症(familial histiocyticreticulosis)、脂蛋白脂肪酶不足(lipoprotein lipase deficiency)、载脂蛋白不足(例如ApoCII不足或ApoE不足)等的高甘油三酯血症或者未知病因或未指明病因的高甘油三酯血症。
SCD-介导的疾病或病症也包括多不饱和的脂肪酸(PUFA)疾病或皮肤病的或皮的疾病，包括但不限于湿疹、痤疮、玫瑰痤疮、皮肤老化、脂溢性皮肤、银屑病、瘢痕疙瘩形成或预防、与粘膜产生或分泌例如单不饱和脂肪酸、蜡酯等有关的疾病。优选本发明化合物可以通过减少皮脂过量产生而预防或减轻瘢痕疙瘩形成，所述皮脂过量产生能够导致瘢痕疙瘩的形成。已发现缺乏功能性SCD1基因的啮齿动物会出现眼睛、皮肤、皮毛的改变，这一发现使得对SCD抑制剂在痤疮治疗中的研究得到了进一步的发展(Zheng Y.等，“SCD1在脂腺中的表达并在asebia鼠中被干扰(SCD1 isexpressed in sebaceous glands and is disrupted in the asebia mouse)”，Nat.Genet.(1999)23：268-270，Miyazaki，M.，“在小鼠中硬脂酰基-CoA去饱和酶1基因的靶向干扰导致皮脂腺和睑板腺的萎缩和眼睑中蜡酯的缺失(Targeted Disruption of Stearoyl-CoA desaturase 1 Gene in Mice CausesAtrophy of Sebaceous and Meibomian Glands and Depletion of Wax Estersin the Eyelid)”，J.Nutr.(2001)，第131期，第2260-68页，Binczek，E.等，“表皮脂质屏障和适应性体温调节的破坏导致硬脂酰基-CoA去饱和酶匮乏小鼠的肥胖抗性(Obesity resistance of the Stearoyl-CoAdesaturase-deficient mouse results from disruption of the epidermal lipidbarrier and adaptive thermoregulation)”，Biol.Chem.(2007)第388卷，第4期，第405-18页)。
SCD-介导的疾病或病症也包括炎症、窦炎、哮喘、支气管炎、胰腺炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、囊性纤维化和经前期综合征。
SCD-介导的疾病或病症也包括但不限于下列疾病或病症或者与之相关的疾病或病症：癌症、多囊卵巢综合征、瘤形成、恶性病症、转移瘤、肿瘤(良性或恶性)、癌发生、肝细胞瘤等。
SCD-介导的疾病或病症也包括其中需要增加瘦体重或瘦肌肉重(leanmuscle mass)(例如需要通过肌肉构建而改善外表形象)的情况。肌肉病和脂质肌病例如肉毒碱棕榈酰基转移酶缺乏(CPT I或CPT II)也包括在内。此类治疗适用于人类和动物饲养，包括给药于牛、猪或鸟类家畜或任何其它动物以降低甘油三酯的产生和/或提供瘦肉产品和/或更健康的动物。
SCD-介导的疾病或病症也包括下列疾病或病症或与之相关的疾病或病症：神经病学疾病、精神病学障碍、多发性硬化、眼病、多囊卵巢综合症、睡眠障碍(如呼吸或昼夜节律紊乱、睡眠异常、失眠、睡眠呼吸暂停和发作性睡眠)、丙氨酸转移酶水平异常、呼吸障碍和免疫疾病。
SCD-介导的疾病或病症也包括神经病学疾病，包括轻度认知功能损伤(MCI)、脑淀粉样血管病(CAA)、唐氏综合征(DS)、抑郁、精神分裂症、强迫症和双向情感障碍。
SCD-介导的疾病或病症也包括神经变性疾病，包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、路易体痴呆、肌萎缩侧索硬化症或Lou Gehrig病、阿尔伯斯病、Leigh氏脑病、Pelizaeus-Merzbacher病、橄榄体脑桥小脑萎缩、Friedreich型共济失调、脑白质营养不良、蕾特氏症、II型Ramsay Hunt综合征和唐氏综合征。
SCD-介导的疾病或病症也包括病毒性疾病或病毒感染或与之相关的疾病或病症，包括但不限于所有的正链RNA病毒、冠状病毒、SARS病毒、SARS相关的冠状病毒、披膜病毒、微小核糖核酸病毒、柯萨奇病毒、黄热病病毒、黄病毒、包括风疹病毒的α病毒(披膜病毒科(TOGAVIRIDAE))、东部马脑炎病毒、西部马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、辛德毕斯病毒、塞姆利基森林病毒、屈曲病毒(Chikungunya virus)、阿尼昂尼昂病毒(O′nyong′nyong virus)、罗斯河病毒、马雅罗病毒(Mayaro virus)、甲病毒(Alphaviruses)；星状病毒科(ASTROVIRIDAE)，包括星形病毒、人类星形病毒；杯状病毒科(CALICIVIRIDAE)，包括猪水疱疹病毒、诺沃克病毒、杯状病毒、牛杯状病毒、猪杯状病毒、戊型肝炎；冠状病毒科(CORONAVIRIDAE)，包括冠状病毒、SARS病毒、禽传染性支气管炎病毒、牛冠状病毒、犬冠状病毒、猫传染性腹膜炎病毒、人类冠状病毒299E、人类冠状病毒OC43、鼠肝炎病毒、猪流行性腹泻病毒、猪血球凝集性脑脊髓炎病毒、猪传染性胃肠炎病毒、大鼠冠状病毒、火鸡冠状病毒、兔冠状病毒、伯尔尼病毒、布里达病毒；黄病毒科(FLAVIVIRIDAE)，包括丙型肝炎病毒、西尼罗病毒、黄热病病毒、圣路易脑炎病毒、登革热病毒组(Dengue Group)、庚型肝炎病毒、日本乙型脑炎病毒、墨累谷脑炎病毒、中欧蜱媒脑炎病毒、远东蜱媒脑炎病毒、科萨努尔森林病毒、跳跃病病毒、玻瓦桑病毒、鄂木斯克出血热病毒、Kumilinge病毒、Absetarov anzalovahypr病毒、lTheus病毒、罗西奥脑炎病毒、兰加特脑炎病毒、瘟病毒、牛病毒性腹泻、猪瘟病毒、Rio Bravo Group、Tyuleniy Group、Ntaya Group、Uganda S Group、Modoc Group；微小病毒科(PICORNAVIRIDAE)，包括柯萨奇A病毒、鼻病毒、甲型肝炎病毒、脑心肌炎病毒、门戈病毒、ME病毒、人脊髓灰质炎病毒1、柯萨奇B病毒；马铃薯Y病毒科(POTYVIRIDAE)，包括马铃薯Y病毒(Potyvirus)、黑麦草镶嵌病毒属、大麦黄花叶病毒属。此外，它可以是由下列病毒引起或与之相关的疾病或感染：肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)等。可治疗的病毒感染包括那些其中病毒采用RNA中间体作为复制循环的一部分的病毒感染(肝炎或HIV)；另外，它可以是由RNA负链病毒(例如流感病毒和副流感病毒)引起或者与之相关的疾病或感染。
本说明书中所确定的化合物能够抑制各种脂肪酸的去饱和(例如硬脂酰基-CoA的C9-C10去饱和)，这可以通过δ-9去饱和酶(例如硬脂酰基-CoA去饱和酶1(SCD1))完成。由此，这些化合物能够抑制各种脂肪酸及其下游代谢物的形成。这能够导致硬脂酰基-CoA或棕榈酰基-CoA和各种脂肪酸的其它上游前体的积聚；它有可能导致引起脂肪酸代谢总体改变的负反馈循环。这些后果中的任何一个都可能从根本上与这些化合物所提供的总的治疗价值相关。
通常，成功的SCD抑制性治疗剂应当满足下列标准中的某些或全部。口服生物利用度应当为20％或更高。动物模型的效力小于约20mg/Kg、2mg/Kg、1mg/Kg或0.5mg/Kg，目标人用剂量在10-250mg/70Kg之间，但是超出该范围的剂量也是可以接受的。(“mg/Kg”是指待治疗个体每公斤体重的化合物毫克数)。需要的剂量优选每日给药不多于约1次或2次或者在就餐时给药。治疗指数(或毒性剂量与治疗剂量的比值)应当大于10。IC50(“抑制浓度-50％”)为在特定时间段内在SCD生物学活性分析中测定的抑制SCD活性达50％所需要的化合物的量。用于测定SCD酶(优选鼠或人类SCD酶)活性的任何方法均可用于分析本发明方法中使用的化合物在抑制所述SCD活性中的活性。在15分钟微粒体分析中，本发明化合物的IC50(“50％的抑制浓度”)优选小于10mM、小于5μM、小于2.5μM、小于1μM、小于750nM、小于500nM、小于250nM、小于100nM、小于50nM，最优选小于20nM。本发明化合物可以显示可逆的抑制(即竞争性抑制)，优选不抑制其它铁结合蛋白。
采用SCD酶和微粒体分析方法可以容易地完成作为SCD抑制剂的本发明化合物的鉴别，所述方法描述于Shanklin J.和Summerville C.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1991)，第88卷，第2510-2514页。当采用该分析进行实验时，实验化合物浓度为10μM时本发明化合物具有小于50％保留的SCD活性，优选实验化合物浓度为10μM时小于40％保留的SCD活性，更优选实验化合物浓度为10μM时小于30％保留的SCD活性，甚至更优选实验化合物浓度为10μM时小于20％保留的SCD活性，从而证明本发明化合物为有效的SCD活性抑制剂。
这些结果提供了实验化合物和SCD之间的构效关系(SAR)的分析基础。某些组趋向于提供更有效的抑制化合物。SAR分析为本领域技术人员用于确定作为治疗剂的本发明化合物的优选实施方案的工具之一。对本文所公开的化合物进行测试的其它方法也可以很容易地被本领域技术人员所掌握。另外，化合物抑制SCD的性能的测定也可以在体内完成。在一个此类实施方案中，这也可以如下完成：将化学成分给药于患有甘油三酯(TG)-或极低密度脂蛋白(VLDL)-相关疾病的动物，随后测定在所述动物中血浆甘油三酯水平的改变，从而确定可用于治疗甘油三酯(TG)-或极低密度脂蛋白(VLDL)-相关疾病的治疗剂。在该实施方案中，所述动物可以是人类，例如患有此类疾病并需要对所述疾病进行治疗的人类患者。
在此类体内方法的特定实施方案中，在所述动物中SCD1活性的所述改变为活性降低，优选其中所述SCD1调节剂基本上不会明显抑制下列酶的生物学活性：δ-5去饱和酶、δ-6去饱和酶或脂肪酸合成酶或其它在活性位点上含有铁的酶。
用于化合物评价的模型系统可以包括但不限于例如采用来自高碳水化合物饲料喂养的小鼠或来自人类(包括患有肥胖的人)供体的肝微粒体。也可以采用无限增殖化(immortalized)细胞系，例如HepG2(获自人类肝脏)、MCF-7(获自人类乳癌)和3T3-L1(获自小鼠脂肪细胞)。也可以使用原代细胞系例如鼠原代肝细胞来测试本发明的化合物。当采用整个动物时，可以使用用作原代肝细胞源的小鼠，其中小鼠采用高碳水化合物饲料喂养以增加微粒体中SCD活性和/或提高血浆甘油三酯水平(即比例为18∶1/18∶0)；或者，可以使用正常饮食的小鼠或正常甘油三酯水平的小鼠。也可以使用设计为高甘油三酯血症的转基因小鼠作为小鼠模型。兔和仓鼠也可以用作动物模型，特别是那些能够表达CETP(胆固醇酯传递蛋白)的动物。
另一个适于测定本发明化合物体内效能的方法是通过给予化合物后测定个体的去饱和指数从而间接测定其对SCD酶抑制的作用。
本说明书中使用的“去饱和指数”是指自给定组织样本测定的对于SCD酶而言的产物对底物的比例。这可以采用三种不同的方程式计算：18:1n-9/18:0(油酸/硬脂酸)；16:1n-7/16:0(十六碳烯酸/棕榈酸)；和/或16:1n-7+18:1n-7/16:0(测定16:0去饱和的所有反应产物/16:0底物)。
去饱和指数主要在肝脏或血浆甘油三酯中测定，但也可以在多种组织的其它选定的脂质部分中测定。一般而言，去饱和指数为血浆脂质情况分析的工具。
多种人类疾病和病症是由于异常的SCD1生物学活性导致的，并且可以通过采用本发明的治疗剂调节SCD1生物学活性而加以改善。
SCD表达的抑制也可以影响膜磷脂的脂肪酸组成以及甘油三酯和胆固醇酯的产生或水平。磷脂的脂肪酸组成从根本上决定了膜的流动性，随后调节膜中存在的多种酶的活性，而对甘油三酯和胆固醇酯的组成的影响可能影响脂蛋白代谢和肥胖。
当然，应当理解的是，在实施本发明方法时所涉及到的特定缓冲剂、培养基、试剂、细胞、培养条件等都应当是非限定性的，并应当包括本领域普通技术人员认为在所讨论的特定情况下值得关注或有价值的所有相关物质。
例如，通常有可能用另一种缓冲系统或培养基替代一种缓冲系统或培养基而依然可以获得相似的(即使不是相同的)效果。本领域技术人员对此类系统和方法具有足够的知识，从而能够进行此类替代以更好地利用本文所公开的方法和流程实现他们的目的而无需过多的实验。
或者，另一种方式可以用于测定SCD抑制对皮脂腺功能的作用。在采用啮齿类动物的典型研究中，在1-8天的期间将SCD抑制剂的口服、静脉内或局部制剂给药于啮齿类动物。提取并制备皮肤样本用于组织学评价，以测定皮脂腺数量、大小或脂质含量。皮脂腺大小、数量或功能的减少显示SCD抑制剂对寻常痤疮具有有益的作用(Clark，S.B.等“皮脂腺活性的药理学调节：机制和临床应用(Pharmacological modulation of sebaceousgland activity：mechanisms and clinical applications)”，Dermatol.Clin.(2007)第25卷，第2期，第137-46页；Geiger，J.M.，“类维生素A和皮脂腺活性(Retinoids and sebaceous gland activity)”，Dermatology(1995)，第191卷，第4期，第305-10页)。
本发明的药用组合物和给药
本发明也涉及含有本文中所公开的本发明化合物的药用组合物。在一个实施方案中，本发明涉及组合物，该组合物含有在可药用载体中的本发明化合物，当给药于动物(优选哺乳动物，最优选人类患者)时，该化合物的量能够有效地调节甘油三酯水平或者治疗与血脂异常有关的疾病和脂质代谢疾病。在此类组合物的一个实施方案中，在给予所述本发明化合物之前，患者的脂质水平升高，例如甘油三酯或胆固醇水平升高，本发明化合物的量能够有效降低所述脂质水平。
本文中使用的药用组合物也含有可药用载体，包括任何适当的稀释剂或赋形剂，它包括自身不会诱导产生对接受该组合物的个体有害的抗体的任何药用成分，它可以进行给药而没有不适当的毒性。可药用载体包括但不限于液体，例如水、盐水、甘油和乙醇等。关于可药用载体、稀释剂和其它赋形剂的详细讨论可以参见：REMINGTON′S PHARMACEUTICALSCIENCES(Mack Pub.Co.，N.J.最新版)。
本领域技术人员知道如何确定用于治疗本文中所述疾病和病症的化合物的适当的剂量。
治疗剂量通常根据动物研究的初步证据，通过在人类中进行剂量范围研究来确定。剂量应当足以产生需要的治疗结果而不会导致患者的不需要的副作用。动物的优选剂量范围为0.001mg/Kg至10,000mg/Kg，包括0.5mg/Kg、1.0mg/Kg、2.0mg/Kg、5.0mg/Kg、10mg/Kg和20mg/Kg，但是超出该范围的剂量也可以接受。剂量方案可以是每天一次或两次，但是更多或更少的给药次数也能获得令人满意的效果。
本领域技术人员也知道如何确定给药方法(口服、静脉内、吸入、皮下、透皮、局部等)、剂型、适当的药用赋形剂和适于将化合物传递至需要的个体的其它物质。
在本发明的另一种用途中，本发明化合物可以在体外或体内研究中用作示例性成分，用于比较目的以便发现也能够用于治疗或预防本文中公开的各种疾病的其它化合物。
本发明的药用组合物是那些适合于经肠(例如口服或直肠)、透皮、静脉内、真皮内、皮下、肌内、结肠、眼、尿道内、鼻(例如吸入)、腹膜内和胃肠外给药于哺乳动物、包括人类以抑制硬脂酰基-CoA去饱和酶和用于治疗与硬脂酰基去饱和酶活性有关的疾病的组合物。通常，药用组合物可以单独含有治疗有效量的本发明的药理学活性化合物，或者也可以含有一或多种可药用载体。
本发明的药理学活性化合物可以用于生产药用组合物，它含有治疗有效量的上述化合物以及与之结合或混合的适合于肠道或胃肠外应用的赋形剂或载体。对于肠道或胃肠外应用而言，优选给予有效量的片剂或明胶胶囊形式的本发明药用组合物。此类药用组合物可以含有例如活性成分以及稀释剂(例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸)、润滑剂(例如硅胶、滑石粉、硬脂酸及其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇)，对于片剂而言，还可以含有粘合剂(例如，硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮)和崩解剂(例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐)或泡腾混合物以及吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
在本发明的另一方面，化合物可以是可注射组合物(例如优选等渗水溶液或混悬液)和栓剂形式，它可以自脂肪乳或混悬液制备。组合物可以是已灭菌的和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们也可以含有其它具有治疗价值的物质。组合物可以根据常规混合、制粒或包衣方法制备，含有约0.1-75％，优选约1-50％的活性成分。
透皮使用的适当的制剂包含治疗有效量的本发明化合物和载体。有益的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，它有助于通过宿主皮肤进行传递。典型地，透皮装置为绷带形式，它包含被膜、含有化合物以及任选载体的储库、任选的控速屏障(该屏障能够在延长的时间段内将化合物以受控和预定的速率传递通过宿主的皮肤)和将该装置固定在皮肤上的部件。
最适当的途径取决于待治疗疾病的性质和严重程度。本领域技术人员也知道如何确定给药方法、剂型、适当的可药用赋形剂和其它适于将化合物传递至需要的个体的物质。
本发明化合物可以与一种或多种用于治疗SCD-介导的疾病和病症的其它治疗剂联合使用。优选的其它治疗剂选自抗糖尿病药物、降血脂药物、减肥药物、抗高血压药物或正性肌力药物。
因此，本发明的另一方面涉及药用组合物，它包含治疗有效量的本发明化合物和与之联合使用的一或多种其它治疗或诊断剂。例如，所述组合物可以配制为含有治疗有效量的如上文所定义的本发明化合物以及与之联合使用的另一种治疗剂，它们均为本领域中所报道的治疗有效剂量。此类治疗剂可以例如包括：胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂，例如磺酰脲类，如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利(Amaryl)；促胰岛素磺酰脲受体配体，例如格列奈类，如那格列奈和瑞格列奈；PPARγ和/或PPARα(过氧物酶体增殖活化受体)配体，例如MCC-555、MK767、L-165041、GW7282或噻唑烷二酮类(例如罗格列酮、吡格列酮、balaglitazone、曲格列酮等)；胰岛素敏化剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441、NN-57-05445或RXR配体(如GW-0791)、AGN-194204；钠依赖性葡萄糖共转运子抑制剂，例如T-1095、糖原磷酸化酶A抑制剂(如BAYR3401)；双胍类，例如二甲双胍；α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)，GLP-1类似物(例如Exendin-4)和GLP-1模拟物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如LAF237(维格列汀)或西格列汀(sitagliptin)；如WO00/58360中所公开的GIP或GIP类似物；如WO01/23420中所公开的PACAP和PACAP类似物；降血脂药物，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、fluindostatin和西伐他丁(rivastatin)、鲨烯合酶抑制剂或FXR(法呢醇X受体)和LXR(肝X受体)配体、考来烯胺、贝特类、烟酸和阿司匹林；减肥药物，如奥利司他、抗高血压药物、正性肌力药物和降血脂药物(例如袢利尿剂，如依他尼酸、呋塞米和托拉塞米)；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管紧张素II拮抗剂，如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，尤其是缬沙坦；β-肾上腺素能受体阻断剂，如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；正性肌力药物，如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米。其它特定的抗糖尿病化合物如Patel Mona(Expert Opin Investig Drugs.(2003)4月；12(4)：623-33)附图1-7所描述。本发明化合物可以与其它活性成分同时给药，或者在其给药之前或之后给药，它们可以通过相同或不同的途径分别给药，或者在同一药物制剂中一起给药。
通过编码(nos.)、通用名或商品名识别的活性成分的结构可以参考现行版的标准目录“The Merck Index(默克索引)”或数据库，例如PatentsInternational(例如IMS World Publications)。
本发明的另一方面涉及如上所述的药用组合物在生产用于治疗SCD-介导的疾病或病症的药物中的用途。
另一方面涉及如上所述的药用组合物或联合产品在生产用于治疗与硬脂酰基-CoA去饱和酶活性有关的病症的药物中的用途。
另一方面涉及用于治疗与硬脂酰基-CoA去饱和酶的抑制有关的病症的如上所述的药用组合物。
化合物的制备
应当理解，在以下说明书中，所描绘的结构式中取代基和/或变量的组合只有在能够产生稳定的化合物时才是可容许的。
本领域技术人员也可以理解，在下面所述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要通过适当的保护基团保护。此类官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。羟基适当的保护基团包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。氨基、脒基和胍基适当的保护基团包括叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基等。巯基适当的保护基团包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳基烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。羧酸适当的保护基团包括烷基、芳基或芳基烷基酯。
保护基团可以根据标准技术引入或除去，所述技术为本领域技术人员熟知并如本文所述。保护基团的使用详细描述于Greene，T.W.和P.G.M.Wuts的“有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)(2006)”，第4版，Wiley。保护基团也可以是聚合物树脂，例如Wang树脂或2-氯三苯甲基氯树脂。
本领域技术人员也可以理解，尽管本发明化合物的此类保护的衍生物本身可能不具有药理学活性，然而它们可以给药于哺乳动物后在体内代谢形成具有药理学活性的本发明化合物。因此，此类衍生物可以称为“前药”。本发明化合物的所有前药均包含在本发明的范围内。
下列反应流程说明了制备本发明化合物的方法。可以理解，本领域技术人员能够根据相似的或本领域技术人员已知的方法制备这些化合物。通常，原料可以获自下列来源：例如Sigma Aldrich，Lancaster Synthesis，Inc.，Maybridge，Matrix Scientific，TCI和Fluorochem USA等，或者根据本领域技术人员已知的来源合成(参见，例如Advanced OrganicChemistry：Reactions，Mechanisms，and Structures(高等有机化学：反应、机理及结构)，第5版(Wiley，2000年12月))，或者根据本发明中所述制备。除非特别说明，R1、R2、R3、R4、R4a、R5、R5a和W如说明书中所定义。R’为保护基团。
通常，本发明式(I)化合物可以根据反应流程1中所述的通用方法合成，其中W为-N(R8)C(O)-，P为q为0，Q为
Figure BDA0000046584600000422
R5和R5a为氢，n为1且p为0。
反应流程1
Figure BDA0000046584600000423
上述反应流程的原料是可购买的，或可按照本领域技术人员已知的方法或通过本文所公开的方法制得。通常，本发明化合物根据上述反应流程制备如下：
2-氨基异烟酸乙酯与2-氯乙基异氰酸酯反应生成化合物(101)，该化合物在碱(例如但不限于碳酸钾)的存在下进行分子内环化反应，得到环化脲化合物(102)。化合物(102)在烷基化条件下与卤化物(X-R2)化合物(103)反应产生化合物(104)，该化合物进行本领域技术人员已知的标准水解反应产生羧酸(105)。然后化合物(105)与胺化合物(106)一起进行标准的酰胺形成反应产生本发明的式(I)化合物，其中W为-N(R8)C(O)-，P为
Figure BDA0000046584600000431
q为0，Q为
Figure BDA0000046584600000432
R5和R5a为氢，n为1且p为0。
或者，本发明的式(I)化合物可以根据反应流程2中的通用方法合成，其中W为-N(R8)C(O)-，P为
Figure BDA0000046584600000433
R3为氢，q为0，Q为
Figure BDA0000046584600000434
且R7为氢。
反应流程2
Figure BDA0000046584600000441
上述反应流程的原料是可购买的，或可按照本领域技术人员已知的方法或通过本文所公开的方法制得。通常，本发明化合物根据上述反应流程制备如下：
2-氨基异烟酸乙酯与4-硝基苯基氯代甲酸酯反应、然后与肼反应生成化合物(201)，该化合物在三甲基原甲酸酯和对甲苯磺酸的存在下进行分子内环化反应，得到三唑酮化合物(202)。化合物(202)在烷基化条件下与烷基卤化物(X-R2)化合物(103)反应，生成化合物(203)，该化合物进行本领域技术人员已知的标准水解反应得到羧酸化合物(204)。然后化合物(204)与胺化合物(106)进行标准的酰胺形成反应，生成本发明式(I)化合物，其中W为-N(R8)C(O)-，P为
Figure BDA0000046584600000442
q为0，Q为
Figure BDA0000046584600000443
且R7为氢。
或者，本发明式(II)化合物可以根据反应流程3中的通用方法合成，其中W为-N(R8)C(O)-，P为
Figure BDA0000046584600000451
q为0，Q’为-N(R8)C(O)-且R8为氢。
反应流程3
Figure BDA0000046584600000452
上述反应流程的原料是可购买的，或可按照本领域技术人员已知的方法或通过本文所公开的方法制得。通常，本发明化合物根据上述反应流程制备如下：
2-氨基异烟酸乙酯与酰氯(301)在碱(例如但不限于吡啶)的存在下反应，生成化合物(302)，该化合物在本领域技术人员已知的标准条件下进行水解反应，得到化合物(303)。化合物(303)在本领域技术人员已知的标准的酰胺形成反应条件下与胺化合物(106)进行反应，生成本发明式(II)化合物，其中W为-N(R8)C(O)-，P为
Figure BDA0000046584600000453
q为0，Q’为-N(R8)C(O)-且R8为氢。
或者，本发明式(II)化合物可以根据反应流程4中的通用方法合成，其中W为-N(R8)C(O)-，R8为氢，P为q为0，Q’为-N(R8)C(O)-且R8为氢。
反应流程4
Figure BDA0000046584600000461
上述反应流程的原料是可购买的，或可按照本领域技术人员已知的方法或通过本文所公开的方法制得。通常，本发明化合物根据上述反应流程制备如下：
在本领域技术人员已知的标准的酰胺形成反应条件下，使2-氨基异烟酸和胺化合物(401)反应产生化合物(402)。化合物(402)在碱(例如但不限于吡啶)的存在下与酰氯化合物(301)反应得到本发明式(II)化合物，其中W为-N(R8)C(O)-，R8为氢，P为
Figure BDA0000046584600000462
q为0，Q’为-N(R8)C(O)-且R8为氢。
或者，本发明式(I)化合物可以根据反应流程5中的通用方法合成，其中W为-N(R8)C(O)-，R8为氢，P为q为0且Q为
Figure BDA0000046584600000464
反应流程5
Figure BDA0000046584600000471
上述反应流程的原料是可购买的，或可按照本领域技术人员已知的方法或通过本文所公开的方法制得。通常，本发明化合物根据上述反应流程制备如下：
在本领域技术人员已知的标准的酰胺形成反应条件下，使2-氯代异烟酸与胺化合物反应(401)生成化合物(502)。在本领域技术人员已知的金属催化的偶合反应条件下，化合物(502)与哌啶-2-酮反应，得到化合物(503)。化合物(503)在碱(例如但不限于双(三乙基甲硅烷基)酰胺)的存在下与卤化物化合物(103)反应，生成本发明式(I)化合物，其中W为-N(R8)C(O)-，R8为氢，P为
Figure BDA0000046584600000472
q为0且Q为
或者，本发明式(II)化合物可以根据反应流程6中的通用方法合成，其中W为-N(R8)C(O)-，R8为氢，P为
Figure BDA0000046584600000474
q为1，R3为2-羟基，Q’为-N(R8)C(O)-且R8为氢。
流程6
上述反应流程的原料是可购买的，或可按照本领域技术人员已知的方法或通过本文所公开的方法制得。通常，本发明化合物根据上述反应流程制备如下：
在本领域技术人员已知的标准的酰胺形成反应条件下，2-氯代-6-甲氧基异烟酸与胺化合物(401)反应生成化合物(601)。在本领域技术人员已知的金属催化的偶合反应条件下，化合物(601)与二苯甲酮亚胺反应，然后在酸的存在下水解，得到化合物(602)。化合物(602)用酰氯(301)在碱(例如但不限于吡啶)的存在下酰化，生成本发明式(II)化合物，其中W为-N(R8)C(O)-，R8为氢，P为q为1，R3为2-甲氧基，Q’为-N(R8)C(O)-且R8为氢。所述化合物与碘代三甲基硅烷基反应脱去甲基基团，得到本发明式(II)化合物，其中W为-N(R8)C(O)-，R8为氢，P为
Figure BDA0000046584600000491
q为1，R3为2-羟基，Q’为-N(R8)C(O)-且R8为氢。
或者，本发明式(II)化合物可以根据反应流程7中的通用方法合成，其中W为直连键，P为
Figure BDA0000046584600000492
q为0，Q’为-N(R8)C(O)-且R8为氢
反应流程7
Figure BDA0000046584600000493
上述反应流程的原料是可购买的，或可按照本领域技术人员已知的方法或通过本文所公开的方法制得。通常，本发明化合物根据上述反应流程制备如下：
羧酸化合物(303)在三氯氧化磷化的存在下与二胺化合物(701)反应，生成化合物(702)，该化合物在氧化剂(例如但不限于草酰氯和二甲基亚砜)的存在下进行氧化反应，得到本发明式(II)化合物，其中W为直连键，P为
Figure BDA0000046584600000494
q为0，Q’为-N(R8)C(O)-且R8为氢。
或者，本发明式(II)化合物可以根据反应流程8中的通用方法合成，其中W为直连键，P为q为0，Q’为-N(R8)C(O)-且R8为氢。
反应流程8
Figure BDA0000046584600000501
上述反应流程的原料是可购买的，或可按照本领域技术人员已知的方法或通过本文所公开的方法制得。通常，本发明化合物根据上述反应流程制备如下：
在本领域技术人员已知的标准酰胺形成条件下，使羧酸(303)与取代的1，2-二氨基苯(801)反应，生成化合物(802)，该化合物在三氯氧化磷的存在下进行环化反应，得到本发明式(II)化合物，其中W为直连键，P为
Figure BDA0000046584600000502
q为0，Q’为-N(R8)C(O)-且R8为氢。
或者，本发明式(II)化合物可以根据反应流程9中的通用方法合成。
反应流程9
Figure BDA0000046584600000503
上述反应流程的原料是可购买的，或可按照本领域技术人员已知的方法或通过本文所公开的方法制得。通常，本发明化合物根据上述反应流程制备如下：
羧酸(303)与草酰氯反应，然后与酰肼化合物(901)反应生成化合物(902)。采用Burgess试剂使化合物(902)脱水，得到本发明式(II)化合物，其中R1为取代的1，3，4-
Figure BDA0000046584600000511
二唑，W为直连键，P为
Figure BDA0000046584600000512
q为0，Q’为-N(R8)C(O)-且R8为氢。
或者，羧酸(303)与草酰氯反应，然后与N′-羟基乙酰亚胺(acetimidamide)(903)反应。采用Burgess试剂使获得的中间体脱水，得到本发明式(II)化合物，其中R1为取代的1，2，4-二唑，W为直连键，P为
Figure BDA0000046584600000514
q为0，Q’为-N(R8)C(O)-且R8为氢。
或者，本发明式(I)化合物可以根据反应流程10中的通用方法合成。
反应流程10
Figure BDA0000046584600000515
上述反应流程的原料是可购买的，或可按照本领域技术人员已知的方法或通过本文所公开的方法制得。通常，本发明化合物根据上述反应流程制备如下：
在本领域技术人员已知的金属催化的偶合反应条件下，使氯代异烟酰胺化合物(502)与哌啶酮化合物(1001)进行偶合反应，得到本发明式(I)化合物，其中W为-N(R8)C(O)-，R8为氢，P为
Figure BDA0000046584600000521
q为0且Q为
Figure BDA0000046584600000522
或者，在本领域技术人员已知的金属催化的偶合反应条件下，使氯代异烟酰胺化合物(502)与吡啶酮化合物(1002)进行偶合反应，得到本发明式(I)化合物，其中W为-N(R8)C(O)-，R8为氢，P为q为0且Q为
制备例1
2-苯甲酰氨基异烟酸乙酯的制备
Figure BDA0000046584600000525
在氮气环境下，于0℃向2-氨基异烟酸乙酯(1.00g，6.02mmol)的无水吡啶(13mL)溶液中逐滴加入苯甲酰氯(0.77mL，6.63mmol)。使所得的溶液温热至环境温度，搅拌18小时并在真空中浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯(75mL)，经2M盐酸水溶液(20mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩有机溶液。将残留物经柱色谱纯化，并经10-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，获得2-苯甲酰氨基异烟酸乙酯，为无色固体(1.35g，83％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.94(s，1H)，8.84(br s，1H)，8.43(d，J＝5.1Hz，1H)，7.98-7.93(m，2H)，7.70-7.47(m，4H)，4.44(q，J＝7.1Hz，2H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 271.5(M+1)。
制备例2
2-苯甲酰氨基异烟酸的制备
Figure BDA0000046584600000526
在环境温度下，搅拌2-苯甲酰氨基异烟酸乙酯(1.38g，5.09mmol)和单水氢氧化锂(1.07g，24.45mmol)的四氢呋喃(30mL)和水(15mL)混合液4小时并在真空中除去有机溶剂。采用10％的盐酸水溶液酸化水层直至pH为7。收集无色固体并在真空中干燥，获得2-苯甲酰氨基异烟酸，为无色固体(1.10g，89％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.69(s，1H)，11.95(s，1H)，8.71(s，1H)，8.57-8.56(m，1H)，8.05-8.03(m，2H)，7.61-7.50(m，4H)；MS(ES+)m/z 243.1(M+1)。
制备例3
2-苯甲酰氨基异烟酸(异丁基碳酸)酐的制备
Figure BDA0000046584600000531
在氮气环境下，于0℃向2-苯甲酰氨基异烟酸(0.20g，0.83mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(12mL)和N-甲基吗啉(0.09mL，0.83mmol)溶液中逐滴加入氯代甲酸异丁基酯(0.11mL，0.83mmol)。于0℃搅拌所得的溶液1小时并在环境温度下搅拌3小时。得到的储备液用于进一步反应。
制备例4
N-苄基-2-氯代异烟酰胺的制备
Figure BDA0000046584600000532
使2-氯代异烟酸(5.00g，31.7mmol)的亚硫酰氯(25mL)溶液回流30分钟并在真空中浓缩至干燥。将残留物溶解于二氯甲烷(100mL)并加入苄基胺(3.40g，31.7mmol)和三乙胺(6.64mL，47.6mmol)的二氯甲烷(40mL)混合物。在环境温度下搅拌所得的溶液16小时，经饱和的碳酸氢钠溶液(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩分离的有机层。将残留物经柱色谱纯化并用60-80％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，获得N-苄基-2-氯代异烟酰胺，为无色固体(5.35g，49％)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.44-9.40(m，1H)，8.56(d，J＝5.1Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.34-7.25(m，5H)，4.49(d，J＝5.1Hz，2H)，MS(ES+)m/z 247.2(M+1)。
制备例5
N-苄基-2-(2-氧代哌啶-1-基)异烟酰胺的制备
Figure BDA0000046584600000541
在氮气环境中，于130℃下加热N-苄基-2-氯代异烟酰胺(0.30g，1.22mmol)、哌啶-2-酮(0.12g，1.22mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(0.03g，0.05mmol)、醋酸钯(0.01g，0.05mmol)和叔-丁醇钠(0.12g，1.22mmol)的甲苯(10mL)混合物36小时并在真空中浓缩至干燥。将残留物溶解于二氯甲烷(50mL)并用水(30mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩分离的有机层。将残留物经柱色谱纯化并用65-75％乙酸乙酯的石油醚液洗脱，获得N-苄基-2-(2-氧代哌啶-1-基)异烟酰胺，为无色固体(0.08g，21％)：MS(ES+)m/z 310.1(M+1)。
制备例6
2-氨基-N-苄基异烟酰胺的制备
向2-氨基异烟酸(2.76g，20.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.00g，26.0mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(10mL，57.7mmol)。在环境温度下搅拌所得的溶液30分钟，然后加入1-羟基苯并三唑(3.24g，24.0mmol)和苄基胺(3.2mL，29.3mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物72小时，用水(30mL)稀释并经乙酸乙酯(200mL×4)萃取。用盐水(30ml)洗涤、经无水硫酸干燥、过滤并在真空中浓缩合并的有机层。将残留物经乙酸乙酯和己烷(1∶10的比例)研制，过滤并在真空中干燥，获得2-氨基-N-苄基异烟酰胺，为无色固体(1.97g，43％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11-8.09(m，1H)，7.37-7.27(m，5H)，6.88-6.82(m，2H)，6.42(br s，1H)，4.60(d，J＝5.7Hz，2H)；MS(ES+)m/z228.5(M+1)。
制备例7
N-苄基-2-氯代-6-甲氧基异烟酰胺的制备
Figure BDA0000046584600000551
于0℃向2-氯代-6-甲氧基异烟酸(4.90g，26.00mmol，根据Okajima S.，Yakugaku Zasshi，(1953)，73，845-847制备)和4-甲基吗啉(3.3mL，30.00mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入氯代甲酸异丁基酯(3.8mL，28.00mmol)。在环境温度下搅拌所得的溶液1小时，然后加入苄基胺(4.2mL，38.00mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物20小时，用乙酸乙酯(100mL)稀释，经水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。用无水硫酸干燥、过滤并在真空中浓缩有机溶液。将残留物经乙酸乙酯和己烷再结晶，获得N-苄基-2-氯代-6-甲氧基异烟酰胺(6.20g，86％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37-7.27(m，5H)，7.18(s，1H)，6.94(s，1H)，6.43(br s，1H)，4.58(d，J＝5.7Hz，2H)，3.94(s，3H)；MS(ES+)m/z 277.4(M+1)。
制备例8
2-氨基-N-苄基-6-甲氧基异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000552
向脱气的N-苄基-2-氯代-6-甲氧基异烟酰胺(1.38g，5.00mmol)、二苯甲酮亚胺(1.0mL，5.78mmol)、叔丁醇钠(1.20g，12.0mmol)和rac-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(0.02g，0.03mmol)的甲苯(40mL)混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.01g，0.01mmol)。于90℃加热所得的溶液18小时并在真空中浓缩。将残留物溶解于四氢呋喃(20mL)和10％盐酸溶液(20mL)的混合液中并在环境温度下搅拌20小时。用饱和的碳酸氢钠溶液中和所得的溶液直至pH为8-9，并经乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用盐水(30ml)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩合并的有机层。将残留物经柱色谱纯化，获得2-氨基-N-苄基-6-甲氧基异烟酰胺(0.80g，62％)：MS(ES+)m/z258.5(M+1)。
制备例9
2-氨基-3-(3，5-二氟苯基)丙酸甲酯盐酸盐的制备
Figure BDA0000046584600000561
于0℃向搅拌着的DL-3，5-二氟苯基丙氨酸(3.00g，14.9mmol)的无水甲醇(30mL)悬浮液逐滴加入亚硫酰氯(1.64mL，22.5mmol)。将所得的溶液回流18小时，冷却至环境温度并在真空中浓缩至干燥。用乙醚研制残留物，获得2-氨基-3-(3，5-二氟苯基)丙酸甲酯盐酸盐，为无色晶状固体(3.68g，98％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.93-6.84(m，3H)，4.34(dd，J＝7.4，6.3Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.30-3.09(m，2H)。
制备例10
2-氨基-3-(3，5-二氟苯基)丙酰胺的制备
Figure BDA0000046584600000562
在环境温度下，搅拌2-氨基-3-(3，5-二氟苯基)丙酸甲酯盐酸盐(3.67g，14.6mmol)的氢氧化铵水溶液(5.5mL)和水(22mL)溶液18小时并用二氯甲烷(4×50mL)萃取。经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩至干燥合并的有机层，获得2-氨基-3-(3，5-二氟苯基)丙酰胺，为无色固体(1.50g，51％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ6.92-6.75(m，3H)，3.56(dd，J＝7.3，6.3Hz，1H)，3.00(dd，J＝13.4，6.3Hz，1H)，2.83(dd，J＝13.4，7.4Hz，1H)。
制备例11
戊烷-1，2-二胺的制备
Figure BDA0000046584600000563
于0℃向2-氨基戊腈(1.18g，12.02mmol，根据Deng等人，Synthesis，(2001)，16，2445-2449制备)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中逐滴加入氢化铝锂(7.2mL的2M四氢呋喃溶液，14.4mmol)。将所得反应混合物回流2小时，冷却至0℃并经十水硫酸钠淬灭。过滤所得沉淀物并用乙酸乙酯(200mL)洗涤。将滤液经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩至干燥，获得戊烷-1，2-二胺，为浅黄色油状物(0.62g，50％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.88-1.65(m，3H)，1.59-1.08(m，4H)，0.98-0.77(m，3H)。
制备例11.1
(S)-3-苯基丙烷-1，2-二胺的制备
Figure BDA0000046584600000571
按照制备例11所述的方法，作必要的变通，用L-苯基丙氨酸酰胺代替2-氨基戊腈与氢化铝锂反应，获得(S)-3-苯基丙烷-1，2-二胺，为无色固体，产率35％：MS(ES+)m/z 151.2(M+1)。
制备例11.2
(S)-4-甲基戊烷-1，2-二胺的制备
Figure BDA0000046584600000572
按照制备例11所述的方法，作必要的变通，用L-亮氨酰胺代替2-氨基戊腈与氢化铝锂反应，获得(S)-4-甲基戊烷-1，2-二胺，为无色固体，75％产率：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.80-2.64(m，2H)，2.49-2.34(m，1H)，1.81-1.58(m，1H)，1.40(br s，4H)，1.23-1.11(m，2H)，1.00-0.80(m，6H)。
制备例11.3
3-(3，5-二氟苯基)丙烷-1，2-二胺的制备
Figure BDA0000046584600000573
按照制备例11所述的方法，作必要的变通，用2-氨基-3-(3，5-二氟苯基)-丙酰胺代替2-氨基戊腈与氢化铝锂反应，获得3-(3，5-二氟苯基)丙烷-1，2-二胺，为无色固体，产率75％：将粗品产物用于下一步骤。
制备例11.4
1-苯基乙烷-1，2-二胺的制备
Figure BDA0000046584600000581
按照制备例11所述的方法，作必要的变通，用2-氨基-2-苯基乙腈代替2-氨基戊腈，(Crossley等，J.Chem.，Perkin Trans.1，(1974)，2327-2330)与氢化铝锂反应，获得1-苯基乙烷-1，2-二胺，为无色固体，产率35％。将粗品产物用于下一步骤。
制备例12
2-(3-((4-(二氟甲基)苯基)二氟甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯的制备
Figure BDA0000046584600000582
于0℃向2-(2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸酯(0.50g，2.26mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入氢化钠(0.10g，60％矿物油悬浮液，2.5mmol)。于0℃搅拌所得的溶液30分钟，然后加入1-(溴二氟甲基)-4-(二氟甲基)苯(0.58g，2.26mmol)。将混合物温热至环境温度并搅拌55小时。再加入1-(溴二氟甲基)-4-(二氟甲基)苯(0.13g，0.5mmol)，于60℃下搅拌反应混合物5小时，然后在真空中浓缩至干燥。将残留物经柱色谱纯化并采用己烷和乙酸乙酯(从10∶1至1∶1)洗脱，获得2-(3-((4-(二氟甲基)苯基)-二氟甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯，为无色固体(0.09g，13％)：MS(ES+)m/z 397.8(M+1)。
制备例13
N-(4-(2-苯甲酰基肼羰基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备
Figure BDA0000046584600000583
在环境温度下，向2-苯甲酰氨基异烟酸(0.30g，1.23mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.1mL)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入草酰氯(0.13mL，1.48mmol)。搅拌反应混合物1小时并在真空中浓缩。将残留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)并于0℃加入苯甲酰肼(0.20g，1.48mmol)和吡啶(0.3mL，3.70mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液。将反应混合物温热至环境温度，搅拌3小时，用乙酸乙酯(30mL)稀释并经水(25mL)和盐水(25mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩有机层。用乙酸乙酯再结晶残留物，获得N-(4-(2-苯甲酰基肼羰基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(0.30g，67％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，10.80(s，1H)，10.59(s，1H)，8.61(s，1H)，8.02-7.88(m，5H)，7.65-7.49(m，7H)；MS(ES+)m/z 361.4(M+1)。
制备例13.1
N-(4-(2-(2-苯基乙酰基)肼羰基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的制备
按照制备例13所述的方法，作必要的变通，用2-苯基乙酰肼代替苯甲酰肼与2-苯甲酰氨基异烟酸反应，获得N-(4-(2-(2-苯基乙酰基)肼羰基)吡啶-2-基)苯甲酰胺，产率65％：MS(ES+)m/z 374.9(M+1)。
制备例14
2-(2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯的制备
Figure BDA0000046584600000592
在环境温度下，搅拌2-氨基异烟酸甲酯(5.00g，32.9mmol)和2-氯乙基异氰酸酯(4.51g，42.7mmol)的无水四氢呋喃(85mL)17小时并回流3小时，然后加入三乙胺(10mL)和碳酸钾(9.60g，69.50mmol)。将反应混合物回流23小时，冷却至环境温度并过滤。经水(2×20mL)和己烷(2×20mL)洗涤固体残留物并在真空中干燥，获得2-(2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯，为无色固体(4.22g，58％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，1H)，8.40(d，J＝5.1Hz，1H)，7.35-7.33(m，2H)，2.97(t，J＝7.5Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.41-3.36(m，2H)；MS(ES+)m/z 222.1。
制备例15
2-(肼甲酰氨基)异烟酸甲酯的制备
Figure BDA0000046584600000601
于0℃向2-氨基异烟酸甲酯(5.00g，32.9mmol)和吡啶(3.90g，49.3mmol)的无水四氢呋喃(100mL)和二氯甲烷(100mL)溶液中加入4-硝基苯基氯代甲酸酯(7.95g，39.4mmol)。在环境温度下搅拌所得的溶液1小时并过滤。采用四氢呋喃(30mL)洗涤固体并在真空中浓缩至干燥。将残留物溶解于四氢呋喃(40mL)，然后加入水合肼(6.50mL，134.00mmol)。在环境温度下搅拌混合物17小时并过滤。采用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)洗涤固体，然后在真空中干燥，获得2-(肼甲酰氨基)异烟酸甲酯，为淡黄色固体(4.05g，59％)：MS(ES+)m/z 211.1(M+1)。
制备例16
2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)异烟酸甲酯的制备
Figure BDA0000046584600000602
在环境温度下，向2-(肼甲酰氨基)异烟酸酯(2.10g，10.0mmol)的乙醇(140mL)溶液中加入原甲酸三甲基酯(2.43g，22.9mmol)和对甲苯磺酸单水合物(0.70g，3.68mmol)。将反应混合物回流4小时，冷却至环境温度并在真空中浓缩至最小量。滤出固体，用冷甲醇(20mL)洗涤并真空干燥，获得2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)异烟酸甲酯，为无色固体(1.68g，76％)：MS(ES+)m/z 221.1(M+1)。
制备例17
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯的制备
Figure BDA0000046584600000603
于0℃向2-(2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸酯(10.00g，45.20mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(300mL)中加入氢化钠(60％矿物油悬浮液，1.90g，45.20mmol)。于0℃搅拌所得的溶液30分钟，然后加入1-(溴甲基)-4-氟苯(8.54g，45.20mmol)。将反应混合物温热至环境温度，搅拌17小时并在真空中浓缩至干燥。将残留物经柱色谱纯化并经二氯甲烷和乙酸乙酯洗脱，获得2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯，为无色固体(10.03g，67％)：mp 119-121℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.87(d，J＝0.6Hz，1H)，8.35(d，J＝5.4Hz，1H)，7.45-7.43(m，1H)，7.29-7.25(m，2H)，7.04-6.98(m，2H)，4.44(s，2H)，4.20(t，J＝7.8Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.35(t，J＝7.8Hz，2H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ165.9，164.0，160.7，156.8，153.4，148.0，138.7，132.3，130.0，116.7，115.8，115.5，112.5，52.6，47.8，41.3，41.0；MS(ES+)m/z330.2(M+1)。
制备例17.1
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯的制备
Figure BDA0000046584600000611
按照制备例17所述的方法，作必要的变通，采用(溴甲基)环丙烷代替1-(溴甲基)-4-氟苯与2-(2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸酯反应，获得2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯，为无色固体，产率69％：mp75-77℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，8.42(d，J＝5.1Hz，1H)，7.35(d，J＝5.1Hz，1H)，3.94(t，J＝8.0Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.54(t，J＝8.0Hz，2H)，3.06(d，J＝6.9Hz，2H)，0.97-0.87(m，1H)，0.49-0.43(m，2H)，0.22-0.15(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ165.8，156.5，153.8，149.1，138.4，116.1，111.4，53.2，48.2，41.7，41.5，9.4，3.6；MS(ES+)m/z276.3(M+1)。
制备例17.2
2-(2-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯的制备
Figure BDA0000046584600000612
按照制备例17所述的方法，作必要的变通，采用2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐代替1-(溴甲基)-4-氟苯与2-(2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸酯反应，获得2-(2-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯，为无色固体，产率66％：mp 100-102℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.88(d，J＝0.9Hz，1H)，8.55(d，J＝4.8Hz，1H)，8.36(d，J＝5.1Hz，1H)，7.70-7.64(m，1H)，7.46-7.44(m，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22-7.18(m，1H)，4.62(s，2H)，4.07(t，J＝8.1Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.54(t，J＝8.1Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ165.9，157.0，156.6，153.4，149.3，148.0，138.7，137.2，122.7，122.4，116.7，112.5，52.6，49.6，41.9，41.5；MS(ES+)m/z 312.9(M+1)。
制备例17.3
2-(2-氧代-3-(吡啶-4-基甲基)咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯的制备
Figure BDA0000046584600000621
按照制备例17所述的方法，作必要的变通，采用4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐代替1-(溴甲基)-4-氟苯与2-(2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸酯反应，获得2-(2-氧代-3-(吡啶-4-基甲基)咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯，为无色固体，产率43％：mp 111-113℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.73(s，1H)，8.51(d，J＝5.7Hz，2H)，8.45-8.44(m，1H)，7.40-7.38(m，1H)，7.30(d，J＝6.0Hz，2H)，4.44(s，2H)，3.99(t，J＝7.9Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.42(t，J＝7.9Hz，2H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ165.7，156.9，153.7，150.3，149.1，146.6，138.5，123.0，116.4，111.5，53.2，46.4，41.7，39.1；MS(ES+)m/z 312.9(M+1)。
制备例17.4
2-(2-氧代-3-(吡啶-3-基甲基)咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯的制备
Figure BDA0000046584600000622
按照制备例17所述的方法，作必要的变通，采用3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐代替1-(溴甲基)-4-氟苯与2-(2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸酯反应，获得2-(2-氧代-3-(吡啶-3-基甲基)咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯，为无色固体，产率47％：mp 165-167℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.86(s，1H)，8.56-8.54(m，2H)，8.36(d，J＝5.1Hz，1H)，7.69-7.66(m，1H)，7.46(dd，J＝5.4Hz，1.5Hz，1H)，7.30-7.26(m，1H)，4.50(s，2H)，4.05(t，J＝8.1Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.39(t，J＝8.1Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ165.8，156.9，153.2，149.6，149.4，148.0，138.8，136.0，132.1，123.8，116.9，112.5，52.6，45.5，41.3，41.2；MS(ES+)m/z 312.9(M+1)。
制备例17.5
2-(1-(环丙基甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)异烟酸甲酯的制备
Figure BDA0000046584600000631
按照制备例17所述的方法，作必要的变通，采用(溴甲基)环丙烷代替1-(溴甲基)-4-氟苯与2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)异烟酸甲酯反应，获得2-(1-(环丙基甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)异烟酸甲酯，为无色固体，产率65％：MS(ES+)m/z 275.1(M+1)。
制备例17.6
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)异烟酸甲酯的制备
Figure BDA0000046584600000632
按照制备例17所述的方法，作必要的变通，采用2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)异烟酸甲酯代替2-(2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸酯与1-(溴甲基)-4-氟苯反应，获得2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)异烟酸甲酯，为无色固体，产量65％：MS(ES+)m/z 328.9(M+1)。
制备例17.7
2-(3-(3，4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯的制备
按照制备例17所述的方法，作必要的变通，采用4-(溴甲基)-1，2-氟苯代替1-(溴甲基)-4-氟苯与2-(2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸酯反应，获得2-(3-(3，4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯，为无色固体，产率66％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.86-8.85(m，1H)，8.37(dd，J＝5.1，0.6Hz，1H)，7.47-7.45(m，1H)，7.16-7.01(m，3H)，4.43(s，2H)，4.05(t，J＝8.0Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.38(t，J＝8.0Hz，2H)；MS(ES+)m/z 348.0(M+1)。
制备例17.8
2-(3-(2，4-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯的制备
Figure BDA0000046584600000641
按照制备例17所述的方法，作必要的变通，采用1-(溴甲基)-2，4-二氟苯代替1-(溴甲基)-4-氟苯与2-(2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸酯反应，获得2-(3-(2，4-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯，为无色固体，产率64％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)，8.36(d，J＝5.1Hz，1H)，7.46-7.31(m，2H)，6.89-6.79(m，2H)，4.51(s，2H)，4.04(t，J＝8.1Hz，2H)，3.92(s，3H)，3.44(t，J＝8.1Hz，2H)；MS(ES+)m/z 347.9(M+1)。
制备例18
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸的制备
Figure BDA0000046584600000642
搅拌2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯(4.57g，13.90mmol)和氢氧化锂单水合物(4.05g，96.52mmol)的四氢呋喃(170mL)和水(85mL)溶液19小时。在真空中除去有机溶剂。采用12M的盐酸溶液酸化水层直至pH为3。将固体过滤，经水(30mL)和己烷(20mL)洗涤并在真空中干燥，获得2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸，为无色固体(4.15g，95％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.71(s，1H)，8.40(d，J＝5.1Hz，1H)，7.37-7.31(m，3H)，7.18-7.13(m，2H)，4.39(s，2H)，3.94(t，J＝8.1Hz，2H)，3.35(t，J＝8.1Hz，2H)；MS(ES+)m/z 316.2(M+1)。
实施例1
2-苯甲酰氨基-N-(4-(三氟甲基)苄基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000643
将2-苯甲酰氨基异烟酸(0.18g，0.74mmol)的亚硫酰氯(10mL)溶液回流30分钟并在真空中浓缩至干燥。将残留物溶解于二氯甲烷(25mL)并加入(4-(三氟甲基)苯基)甲胺(0.13g，0.74mmol)和三乙胺(0.31mL，2.23mmol)的二氯甲烷(20mL)混合物。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟，经饱和的碳酸氢钠溶液(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物经柱色谱纯化并用30-45％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，获得2-苯甲酰氨基-N-(4-(三氟甲基)苄基)-异烟酰胺，为无色固体(0.02g，8％)：mp 165-168℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.79(br s，2H)，8.66(s，1H)，7.89-7.86(m，2H)，7.59-7.44(m，8H)，7.05-7.03(m，1H)，4.69(d，J＝6.0Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.0，165.4，152.1，149.1，143.7，141.7，133.6，132.7，129.0(2峰)，128.1(2峰)，127.2(2峰)，125.8，125.7，118.7，110.3，43.7；MS(ES+)m/z 400.4(M+1)。
实施例1.1
2-苯甲酰氨基-N-(3，5-二氯代苄基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000651
按照实施例1所述的方法，作必要的变通，采用(3，5-二氯代苯基)-甲胺代替(4-(三氟甲基)苯基)甲胺与2-苯甲酰氨基异烟酸反应，获得2-苯甲酰氨基-N-(3，5-二氯代苄基)异烟酰胺，为无色固体，产率41％：mp248-251℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.01(br s，1H)，9.42(br s，1H)，8.63-8.54(m，2H)，8.06(s，2H)，7.60-7.39(m，7H)，4.53-4.51(d，J＝4.5Hz，2H)。
实施例1.2
2-苯甲酰氨基-N-(4-甲基苄基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000652
按照实施例1所述的方法，作必要的变通，采用对甲苯基甲胺代替(4-(三氟甲基)苯基)甲胺与2-苯甲酰氨基异烟酸反应，获得2-苯甲酰氨基-N-(4-甲基苄基)-异烟酰胺，为无色固体，产率35％：mp 135-138℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，9.33-9.30(m，1H)，8.60-8.51(m，2H)，8.06-8.03(m，2H)，7.63-7.50(m，4H)，6.25-7.03(m，4H)，4.45(d，J＝6.0Hz，2H)，2.28(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ166.0，164.7，152.8，148.4，143.6，136.1，135.9，133.8，131.9，128.8，128.3，127.9，127.3，117.2，112.7，42.4，20.6；MS(ES+)m/z 346.5(M+1)。
实施例1.3
2-苯甲酰氨基-N-[2-(2-氯代苯基)乙基]异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000661
按照实施例1所述的方法，作必要的变通，采用2-(2-氯代苯基)乙胺代替(4-(三氟甲基)苯基)甲胺与2-苯甲酰氨基异烟酸反应，获得2-苯甲酰氨基-N-[2-(2-氯代苯基)乙基]-异烟酰胺，为无色固体，产率27％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.91-10.82(m，1H)，8.91-8.85(m，1H)，8.56-8.44(m，2H)，8.06-7.98(m，2H)，7.63-7.17(m，8H)，3.55-3.48(m，2H)，3.03-2.92(m，2H)；MS(ES+)m/z 380.5(M+1)，382.3(M+2)。
实施例1.4
2-苯甲酰氨基-N-苯乙基异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000662
按照实施例1所述的方法，作必要的变通，采用2-苯基乙胺代替(4-(三氟甲基)苯基)甲胺与2-苯甲酰氨基异烟酸反应，获得2-苯甲酰氨基-N-苯乙基异烟酰胺，为无色固体，产率67％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H)，8.90-8.86(m，1H)，8.55-8.50(m，2H)，8.06-8.03(m，2H)，7.64-7.47(m，4H)，7.34-7.18(m，5H)，3.54-3.48(m，2H)，2.87(t，J＝7.4Hz，2H)；MS(ES+)m/z 346.5(M+1)。
实施例1.5
2-苯甲酰氨基-N-(3-苯基丙基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000671
按照实施例1所述的方法，作必要的变通，采用3-苯基丙-1-胺代替(4-(三氟甲基)苯基)甲胺与2-苯甲酰氨基异烟酸反应，获得2-苯甲酰氨基-N-(3-苯基丙基)-异烟酰胺，为无色固体，产率72％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H)，8.82-8.78(m，1H)，8.56-8.50(m，2H)，8.05-8.03(m，2H)，7.64-7.50(m，4H)，7.32-7.16(m，5H)，3.31-3.27(m，2H)，2.67-2.62(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)；MS(ES+)m/z 360.5(M+1)。
实施例1.6
2-苯甲酰氨基-N-[2-(2-氟苯基)乙基]异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000672
按照实施例1所述的方法，作必要的变通，采用2-(2-氟苯基)乙胺代替(4-(三氟甲基)苯基)甲胺与2-苯甲酰氨基异烟酸反应，获得2-苯甲酰氨基-N-[2-(2-氟苯基)乙基]-异烟酰胺，为无色物质，2H)，3.00(t，J＝7.0Hz，2H)；MS(ES+)m/z 364.6(M+1)。
实施例1.7
2-苯甲酰氨基-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]异烟酰胺的合成
按照实施例1所述的方法，作必要的变通，采用2-(3-甲氧基苯基)乙胺代替(4-(三氟甲基)苯基)甲胺与2-苯甲酰氨基异烟酸反应，获得2-苯甲酰氨基-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]异烟酰胺，为无色固体，产率45％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H)，8.88(t，J＝5.5Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.52-8.49(m，1H)，8.07-8.04(m，2H)，7.63-7.48(m，4H)，7.24-7.17(m，1H)，6.84-6.76(m，3H)，3.73(s，3H)，3.55-3.48(m，2H)，2.85(t，J＝7.3Hz，2H)；MS(ES+)m/z 376.5(M+1)。
实施例1.8
2-苯甲酰氨基-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000681
按照实施例1所述的方法，作必要的变通，采用2-(4-甲氧基苯基)乙胺代替(4-(三氟甲基)苯基)甲胺与2-苯甲酰氨基异烟酸反应，获得2-苯甲酰氨基-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]异烟酰胺，为无色固体，产率48％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.79(s，1H)，7.91(d，J＝5.6Hz，2H)，7.62-7.43(m，4H)，7.19-7.15(m，4H)，6.90-6.87(m，2H)，6.45-6.43(m，1H)，3.79(s，3H)，3.71-3.65(m，2H)，2.89(t，J＝7.2Hz，2H)；MS(ES+)m/z 376.5(M+1)。
实施例1.9
2-苯甲酰氨基-N-[2-(4-氯代苯基)乙基]异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000682
按照实施例1所述的方法，作必要的变通，采用2-(4-氯代苯基)乙胺代替(4-(三氟甲基)苯基)甲胺与2-苯甲酰氨基异烟酸反应，获得2-苯甲酰氨基-N-[2-(4-氯代苯基)乙基]-异烟酰胺，为无色固体，产率52％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H)，8.82-8.05(m，1H)，8.54-8.49(m，2H)，8.06-8.04(m，2H)，7.63-7.46(m，4H)，7.38-7.27(m，4H)，3.51-3.49(m，2H)，2.86(t，J＝7.1Hz，2H)；MS(ES+)m/z 380.4(M+1)，382.3(M+2)。
实施例2
2-苯甲酰氨基-N-(3-氯代苄基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000683
在环境温度下，向3-氯代苄基胺(0.06g，0.41mmol)的N，N’-二甲基甲酰胺(0.8mL)溶液中加入2-苯甲酰氨基异烟酸(异丁基碳酸)酐(6.25mL，0.07MN，N’-二甲基甲酰胺溶液，0.41mmol)。搅拌所得的溶液44小时，用乙酸乙酯(20mL)稀释，经饱和的碳酸氢钠水溶液(3×20mL)和水(20mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩有机溶液。将残留物经柱色谱纯化并用20-60％乙酸乙酯的己烷洗脱，采用乙醚研制，获得2-苯甲酰氨基-N-(3-氯代苄基)异烟酰胺，为无色固体(0.03g，22％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，9.40(t，J＝5.9Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.53(d，J＝5.1Hz，1H)，8.07-8.02(m，2H)，7.65-7.48(m，4H)，7.43-7.27(m，4H)，4.50(d，J＝5.9Hz，2H)；MS(ES+)m/z 366.4(M+1)，368.5(M+2)。
实施例2.1
2-苯甲酰氨基-N-(4-氯代苄基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000691
按照实施例2所述的方法，作必要的变通，采用4-氯代苄基胺代替3-氯代苄基胺与2-苯甲酰氨基异烟酸(异丁基碳酸)酐反应，获得2-苯甲酰氨基-N-(4-氯代苄基)异烟酰胺，为无色固体，产率26％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，9.38(t，J＝5.9Hz，1H)，8.61(d，J＝0.5Hz，1H)，8.53(dd，J＝5.1，0.5Hz，1H)，8.07-8.02(m，2H)，7.65-7.48(m，4H)，7.44-7.34(m，4H)，4.48(d，J＝5.9Hz，2H)；MS(ES+)m/z 366.4(M+1)，368.5(M+2)。
实施例2.2
2-苯甲酰氨基-N-(4-甲氧基苄基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000692
按照实施例2所述的方法，作必要的变通，采用4-甲氧基苄基胺代替3-氯代苄基胺与2-苯甲酰氨基异烟酸(异丁基碳酸)酐反应，获得2-苯甲酰氨基-N-(4-甲氧基苄基)异烟酰胺，为无色固体，产率26％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，9.34(s，1H)，8.58(s，1H)，8.52(d，J＝5.5Hz，1H)，8.05(d，J＝7.1Hz，2H)，7.65-7.49(m，4H)，7.27(d，J＝8.6Hz，2H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，4.42(d，J＝5.5Hz，2H)，3.73(s，3H)；MS(ES+)m/z362.5(M+1)。
实施例2.3
2-苯甲酰氨基-N-(3-氟苄基)异烟酰胺的合成
按照实施例2所述的方法，作必要的变通，采用3-氟苄基胺代替3-氯代苄基胺与2-苯甲酰氨基异烟酸(异丁基碳酸)酐反应，获得2-苯甲酰氨基-N-(3-氟苄基)异烟酰胺，为无色固体，产率17％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，9.40(t，J＝6.0Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.53(dd，J＝5.1，0.6Hz，1H)，8.05(d，J＝7.1Hz，2H)，7.65-7.48(m，4H)，7.44-7.35(m，1H)，7.21-7.04(m，3H)，4.51(d，J＝6.0Hz，2H)；MS(ES+)m/z 350.6(M+1)。
实施例2.4
2-苯甲酰氨基-N-(2-甲氧基苄基)异烟酰胺的合成
按照实施例2所述的方法，作必要的变通，采用2-甲氧基苄基胺代替3-氯代苄基胺与2-苯甲酰氨基异烟酸(异丁基碳酸)酐反应，获得2-苯甲酰氨基-N-(2-甲氧基苄基)异烟酰胺，为无色固体，产率14％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，9.17(t，J＝5.8Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.53(d，J＝5.1Hz，1H)，8.07-8.03(m，2H)，7.65-7.49(m，4H)，7.30-7.18(m，2H)，7.01(d，J＝7.8Hz，1H)，6.96-6.89(m，1H)，4.47(d，J＝5.8Hz，2H)，3.84(s，3H)；MS(ES+)m/z 362.5(M+1)。
实施例2.5
2-苯甲酰氨基-N-(2-甲基苄基)异烟酰胺的合成
按照实施例2所述的方法，作必要的变通，采用2-甲基苄基胺代替3-氯代苄基胺与2-苯甲酰氨基异烟酸(异丁基碳酸)酐反应，获得2-苯甲酰氨基-N-(2-甲基苄基)异烟酰胺，为无色固体，产率14％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H)，9.22(t，J＝5.7Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，8.07-8.02(m，2H)，7.65-7.49(m，4H)，7.29-7.15(m，4H)，4.48(d，J＝5.7Hz，2H)，2.34(s，3H)；MS(ES+)m/z 346.6(M+1)。
实施例2.6
2-苯甲酰氨基-N-(3-甲氧基苄基)异烟酰胺的合成
按照实施例2所述的方法，作必要的变通，采用3-甲氧基苄基胺代替3-氯代苄基胺与2-苯甲酰氨基异烟酸(异丁基碳酸)酐反应，获得2-苯甲酰氨基-N-(3-甲氧基苄基)异烟酰胺，为无色固体，产率30％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，9.34(t，J＝6.0Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，8.08-8.01(m，2H)，7.65-7.48(m，4H)，7.30-7.22(m，1H)，6.94-6.88(m，2H)，6.86-6.80(m，1H)，4.47(d，J＝6.0Hz，2H)，3.74(s，3H)；MS(ES+)m/z 362.5(M+1)。
实施例2.7
2-苯甲酰氨基-N-(2-氟苄基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000712
按照实施例2所述的方法，作必要的变通，采用2-氟苄基胺代替3-氯代苄基胺与2-苯甲酰氨基异烟酸(异丁基碳酸)酐反应，获得2-苯甲酰氨基-N-(2-氟苄基)异烟酰胺，为无色固体，产率35％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，9.35(t，J＝5.6Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.53(d，J＝5.1Hz，1H)，8.08-8.00(m，2H)，7.66-7.47(m，4H)，7.44-7.28(m，2H)，7.26-7.15(m，2H)，4.54(d，J＝5.6Hz，2H)；MS(ES+)m/z 350.5(M+1)。
实施例2.8
2-苯甲酰氨基-N-(3-(三氟甲基)苄基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000721
按照实施例2所述的方法，作必要的变通，采用3-三氟甲基苄基胺代替3-氯代苄基胺与2-苯甲酰氨基异烟酸(异丁基碳酸)酐反应，获得2-苯甲酰氨基-N-(3-(三氟甲基)苄基)异烟酰胺，为无色固体，产率18％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，9.46(t，J＝5.8Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.54(d，J＝5.1Hz，1H)，8.08-8.01(m，2H)，7.73-7.49(m，8H)，4.59(d，J＝5.8Hz，2H)；MS(ES+)m/z 400.5(M+1)。
实施例2.9
2-苯甲酰氨基-N-(2-氯代苄基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000722
按照实施例2所述的方法，作必要的变通，采用2-氯代苄基胺代替3-氯代苄基胺与2-苯甲酰氨基异烟酸(异丁基碳酸)酐反应，获得2-苯甲酰氨基-N-(2-氯代苄基)异烟酰胺，为无色固体，产率30％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，9.36(t，J＝5.6Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.54(d，J＝5.1Hz，1H)，8.09-8.01(m，2H)，7.66-7.28(m，8H)，4.57(d，J＝5.6Hz，2H)；MS(ES+)m/z 366.5(M+1)，368.5(M+2)。
实施例2.10
2-苯甲酰氨基-N-(4-氟苄基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000723
按照实施例2所述的方法，作必要的变通，采用4-氟苄基胺代替3-氯代苄基胺与2-苯甲酰氨基异烟酸(异丁基碳酸)酐反应，获得2-苯甲酰氨基-N-(4-氟苄基)异烟酰胺，为无色固体，产率18％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，9.37(t，J＝5.9Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，8.06-8.01(m，2H)，7.68-7.47(m，4H)，7.41-7.35(m，2H)，7.22-7.13(m，2H)，4.47(d，J＝5.9Hz，2H)；MS(ES+)m/z 350.5(M+1)。
实施例2.11
2-苯甲酰氨基-N-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000731
按照实施例2所述的方法，作必要的变通，采用3，4-亚甲二氧苄基胺代替3-氯代苄基胺与2-苯甲酰氨基-异烟酸(异丁基碳酸)酐反应，获得2-苯甲酰氨基-N-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)异烟酰胺，为无色固体，产率39％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，9.29(t，J＝5.6Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.52(d，J＝5.1Hz，1H)，8.07-8.02(m，2H)，7.65-7.48(m，4H)，6.93-6.79(m，3H)，5.99(d，J＝1.7Hz，2H)，4.40(d，J＝5.6Hz，2H)；MS(ES+)m/z 376.4(M+1)。
实施例2.12
2-苯甲酰氨基-N-(3，5-二氟苄基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000732
按照实施例2所述的方法，作必要的变通，采用3，5-二氟苄基胺代替3-氯代苄基胺与2-苯甲酰氨基异烟酸(异丁基碳酸)酐反应，获得2-苯甲酰氨基-N-(3，5-二氟苄基)异烟酰胺，为无色固体，产率38％：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，9.41(t，J＝5.9Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.54(dd，J＝5.1，0.7Hz，1H)，8.07-8.02(m，2H)，7.65-7.49(m，4H)，7.19-7.02(m，3H)，4.52(d，J＝5.9Hz，2H)；MS(ES+)m/z 368.5(M+1)。
实施例3
N-(2-氨基苯基)-2-苯甲酰氨基异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000733
在环境温度下，搅拌2-苯甲酰氨基异烟酸(0.50g，2.06mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(1.10mL，6.32mmol)、1-羟基苯并三唑(0.418g，3.09mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.59g，3.09mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液15分钟并加入1，2-苯二胺(0.22g，2.06mmol)。在环境温度下搅拌所得的溶液20小时，经乙酸乙酯(75mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)和水(50mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩有机溶液。采用乙醚研制残留物，获得N-(2-氨基苯基)-2-苯甲酰氨基异烟酰胺，为灰白色固体(0.37g，53％)：MS(ES+)m/z 333.5(M+1)。
实施例4
N-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000741
在环境温度下，向N-(2-氨基苯基)-2-苯甲酰氨基异烟酰胺(0.18g，0.53mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入三氯氧化磷(0.14mL，1.57mmol)。将所得溶液回流5小时，冷却至环境温度并在真空中浓缩。将残留物溶解于1M氢氧化钠水溶液(50mL)并经二氯甲烷(2×50mL)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。将残留物经柱色谱纯化并用20-100％乙酸乙酯的己烷洗脱，获得N-(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺，为淡黄色固体(0.02g，9％)：mp 145-146℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.03(s，1H)，9.01(s，1H)，8.59(d，J＝5.2Hz，1H)，8.12-8.07(m，2H)，7.91(dd，J＝5.2，1.4Hz，1H)，7.69(dd，J＝6.0，3.2Hz，2H)，7.66-7.51(m，4H)，7.30(dd，J＝6.0，3.2Hz，2H)；MS(ES+)m/z 315.5(M+1)。
实施例5
2-苯甲酰氨基-N-苄基异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000742
于0℃向2-氨基-N-苄基异烟酰胺(0.23g，0.43mmol)、二甲基氨基吡啶(0.01g，0.08mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.3mL，1.7mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入苯甲酰氯(0.12mL，1.00mmol)。将所得溶液温热至环境温度并搅拌18小时，经乙酸乙酯稀释(30mL)，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机溶液经无水硫酸干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物经柱色谱纯化，获得2-苯甲酰氨基-N-苄基异烟酰胺(0.02g，15％)：mp174-176℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.86(br s，1H)，8.72(s，1H)，8.38(d，J＝5.1Hz，1H)，7.91-7.82(m，2H)，7.60-7.32(m，9H)，6.73(br s，1H)，4.64(d，J＝5.7Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ165.9，165.0，151.9，148.3，144.4，137.4，133.5，132.7，129.0，128.8，128.0，127.8，127.2，118.6，110.5，44.3；MS(ES+)m/z 332.5(M+1)。
实施例5.1
N-苄基-2-(4-三氟甲氧基苯甲酰基氨基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000751
按照实施例5所述的制备方法，作必要的变通，采用4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯代替苯甲酰氯与2-氨基-N-苄基异烟酰胺反应，获得N-苄基-2-(4-三氟甲氧基苯甲酰基氨基)异烟酰胺，产率6％：mp 151-153℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.83(br s，1H)，8.68(s，1H)，8.35(d，J＝5.0Hz，1H)，7.93(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58-7.54(m，1H)，7.38-7.28(m，7H)，6.75(br s，1H)，4.64(d，J＝5.7Hz，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ165.1，164.5，152.2，151.8，148.9，144.2，137.4，132.0，129.1，128.8，128.0，127.8，121.9，120.8，118.7，118.5，115.1，110.5，44.2；MS(ES+)m/z 416.4(M+1)。
实施例5.2
N-苄基-2-(4-三氟甲基苯甲酰基氨基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000752
按照实施例5所述的制备方法，作必要的变通，采用4-(三氟甲基)苯甲酰氯代替苯甲酰氯与2-氨基-N-苄基异烟酰胺反应，获得N-苄基-2-(4-三氟甲基苯甲酰基氨基)-异烟酰胺，产率60％：mp 181-183℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.92(br s，1H)，8.61(s，1H)，8.32(d，J＝4.3Hz，1H)，7.97(d，J＝7.8Hz，2H)，7.73(d，J＝7.8Hz，2H)，7.53(d，J＝4.3Hz，1H)，7.38-7.15(m，5H)，6.98(br s，1H)，4.63(d，J＝5.7Hz，2H)；MS(ES+)m/z 400.4(M+1)。
实施例5.3
N-苄基-2-(3-苯基丙酰氨基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000761
按照实施例5所述的制备方法，作必要的变通，采用氢化肉桂酰氯代替苯甲酰氯与2-氨基-N-苄基异烟酰胺反应，获得N-苄基-2-(3-苯基丙酰氨基)-异烟酰胺，产率42％：mp 177-179℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.63(s，1H)，9.26(s，1H)，8.46-8.36(m，2H)，7.54-7.14(m，11H)，4.43(s，2H)，2.86-2.68(m，4H)；MS(ES+)m/z 360.6(M+1)。
实施例6
N-苄基-2-(2-氟苯甲酰氨基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000762
向2-氨基-N-苄基异烟酰胺(0.10g，0.44mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.01g，0.08mmol)的吡啶(3.0mL)溶液中加入2-氟苯甲酰氯(0.07g，0.44mmol)。在环境温度下搅拌所得的溶液16小时，经二氯甲烷(25mL)稀释，用水(2×25mL)和盐水(10mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩有机溶液。将残留物经柱色谱纯化并用45％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，获得N-苄基-2-(2-氟苯甲酰氨基)异烟酰胺，为无色固体(0.07g，44％)：mp 175-176℃(己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.21(d，J＝13.7Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.46-8.42(m，1H)，8.12-8.06(m，1H)，7.64-7.48(m，2H)，7.35-7.16(m，7H)，6.68(s，1H)，4.65(d，J＝5.7Hz，2H)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ165.2，162.1，161.9，158.8，151.7，148.8，144.1，137.5，134.5，134.4，131.9，128.8，127.7，125.1，120.7，118.8，116.6，116.3，111.0，44.2；MS(ES+)m/z 350.6(M+1)。
实施例6.1
N-苄基-2-(3-氟苯甲酰氨基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000771
按照实施例6所述的方法，作必要的变通，采用3-氟苯甲酰氯代替2-氟苯甲酰氯与2-氨基-N-苄基异烟酰胺反应，获得N-苄基-2-(3-氟苯甲酰氨基)异烟酰胺，为无色固体，产率44％：mp 140-143℃(己烷/乙酸乙酯)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.60(s，1H)，8.41-8.39(m，1H)，7.70-7.55(m，3H)，7.51-7.44(m，1H)，7.37-7.25(m，6H)，6.76-6.66(m，1H)，4.65(d，J＝5.8Hz，2H)；MS(ES+)m/z 350.5(M+1)。
实施例6.2
N-苄基-2-(环戊烷甲酰氨基)异烟酰胺的合成
按照实施例6所述的方法，作必要的变通，采用环戊烷碳酰氯代替2-氟苯甲酰氯与2-氨基-N-苄基异烟酰胺反应，获得N-苄基-2-(环戊烷甲酰氨基)-异烟酰胺，为无色固体，产率88％：mp 55-57℃(己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.49(s，1H)，8.27(d，J＝5.1Hz，1H)，7.49(d，J＝5.1Hz，1H)，7.23-7.18(m，6H)，4.54(d，J＝5.7Hz，2H)，2.82-2.80(m，1H)，1.22-0.82(m，8H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ175.7，165.3，152.2，148.2，144.1，137.5，128.7，128.4，127.9，127.6，118.2，110.9，46.4，44.1，30.3，25.9；MS(ES+)m/z 324.6(M+1)。
实施例6.3
N-苄基-2-(噻吩-2-甲酰氨基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000773
按照实施例6所述的方法，作必要的变通，采用噻吩-2-碳酰氯代替2-氟苯甲酰氯与2-氨基-N-苄基异烟酰胺反应，获得N-苄基-2-(噻吩-2-甲酰氨基)异烟酰胺，为无色固体，产率73％：mp 160-162℃(己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.07(s，1H)，9.32(t，J＝5.7Hz，1H)，8.53-8.47(m，2H)，8.23-8.22(m，1H)，7.87(d，J＝5.0Hz，1H)，7.58-7.48(m，1H)，7.31-7.37(m，6H)，4.46(d，J＝5.9Hz，2H)；MS(ES+)m/z 338.5(M+1)。
实施例6.4
N-苄基-2-(3-甲氧基苯甲酰氨基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000781
按照实施例6所述的方法，作必要的变通，采用3-甲氧基苯甲酰氯代替2-氟苯甲酰氯与2-氨基-N-苄基异烟酰胺反应，获得N-苄基-2-(3-甲氧基苯甲酰氨基)异烟酰胺，为无色固体，产率46％：mp 95-96℃(己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.88(s，1H)，8.64(s，1H)，8.36(d，J＝5.1Hz，1H)，7.56(dd，J＝5.1，1.4Hz，1H)，7.43-7.25(m，8H)，7.11-7.07(m，1H)，6.80(t，J＝4.7Hz，1H)，4.63(d，J＝5.8Hz，2H)，3.84(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ165.8，165.1，160.0，151.9，148.6，144.2，137.4，135.0，129.9，128.8，128.0，127.8，118.9，118.8，118.6，112.4，110.5，55.5，44.2；MS(ES+)m/z 362.5(M+1)。
实施例6.5
N-苄基-2-(4-甲氧基苯甲酰氨基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000782
按照实施例6所述的方法，作必要的变通，采用4-甲氧基苯甲酰氯代替2-氟苯甲酰氯与2-氨基-N-苄基异烟酰胺反应，获得N-苄基-2-(4-甲氧基苯甲酰氨基)异烟酰胺，为无色固体，产率28％：mp 165-166℃(己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，8.65(s，1H)，8.38(d，J＝5.2Hz，1H)，7.91-7.86(m，2H)，7.58(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.34-7.25(m，5H)，6.99-6.94(m，2H)，6.77(s，1H)，4.64(d，J＝5.8Hz，2H)，3.86(s，3H)；MS(ES+)m/z 362.5(M+1)。
实施例6.6
N-苄基-2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)异烟酰胺的合成
按照实施例6所述的方法，作必要的变通，采用2-甲氧基苯甲酰氯代替2-氟苯甲酰氯与2-氨基-N-苄基异烟酰胺反应，获得N-苄基-2-(2-甲氧基苯甲酰氨基)异烟酰胺，为无色固体，产率76％：mp 205-207℃(己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.56(s，1H)，8.70(s，1H)，8.42(d，J＝5.1Hz，1H)，8.20(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.58-7.49(m，2H)，7.37-7.25(m，5H)，7.14-7.02(m，2H)，6.81(s，1H)，4.64(d，J＝5.8Hz，2H)，4.08(s，3H)；MS(ES+)m/z 362.5(M+1)。
实施例6.7
2-(1-萘甲酰氨基)-N-苄基异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000792
按照实施例6所述的方法，作必要的变通，采用1-萘甲酰氯代替2-氟苯甲酰氯与2-氨基-N-苄基异烟酰胺反应，获得2-(1-萘甲酰氨基)-N-苄基异烟酰胺，为无色固体，产率20％：mp 65-67℃(己烷/乙酸乙酯)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.70(s，1H)，8.72(s，1H)，8.29-8.22(m，1H)，7.95(d，J＝8.3Hz，1H)，7.97-7.84(m，1H)，7.76(d，J＝5.2Hz，1H)，7.69(d，J＝5.2Hz，1H)，7.50-7.31(m，7H)，7.28-7.24(m，2H)，7.08(t，J＝5.8Hz，1H)，4.59(d，J＝5.7Hz，2H)；MS(ES+)m/z 382.5(M+1)。
实施例6.8
N-苄基-2-(3，5-二氟苯甲酰氨基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000793
按照实施例6所述的方法，作必要的变通，采用3，5-二氟苯甲酰氯代替2-氟苯甲酰氯与2-氨基-N-苄基异烟酰胺反应，获得N-苄基-2-(3，5-二氟苯甲酰氨基)异烟酰胺，为无色固体，产率68％：mp 185-187℃(己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.16(s，1H)，9.35(t，J＝6.0Hz，1H)，8.54-8.50(m，2H)，7.75-7.71(m，2H)，7.58-7.47(m，2H)，7.31-7.21(m，5H)，4.46(d，J＝5.9Hz，2H)；MS(ES+)m/z 368.5(M+1)。
实施例6.9
N-苄基-2-(2-氯代-5-氟苯甲酰氨基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000801
按照实施例6所述的方法，作必要的变通，采用2-氯代-5-氟苯甲酰氯代替2-氟苯甲酰氯与2-氨基-N-苄基异烟酰胺反应，获得N-苄基-2-(2-氯代-5-氟苯甲酰氨基)-异烟酰胺，为无色固体，产率57％：mp 180-181℃(己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)(9.15(d，J＝13.8Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.44(d，J＝5.0Hz，1H)，8.07(dd，J＝6.6，2.8Hz，1H)，7.58(d，J＝4.2Hz，1H)，7.52-7.46(m，1H)，7.36-7.12(m，6H)，6.67(s，1H)，4.65(d，J＝5.7Hz，2H)；MS(ES+)m/z 384.5(M+1)。
实施例6.10
N-苄基-2-(4-氰基苯甲酰氨基)异烟酰胺的合成
按照实施例6所述的方法，作必要的变通，采用4-氰基苯甲酰氯代替2-氟苯甲酰氯与2-氨基-N-苄基异烟酰胺反应，获得N-苄基-2-(4-氰基苯甲酰氨基)异烟酰胺，为无色固体，产率35％：mp 180-181℃(己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.97(s，1H)，8.63(s，1H)，8.41(t，J＝5.0Hz，1H)，8.03-8.00(m，2H)，7.82-7.79(m，2H)，7.60(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.36-7.29(m，5H)，6.69(m，1H)，4.65(d，J＝5.7Hz，2H)；MS(ES+)m/z357.5(M+1)。
实施例6.11
N-苄基-2-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000811
按照实施例6所述的方法，作必要的变通，采用4-(二甲基氨基)苯甲酰氯代替2-氟苯甲酰氯与2-氨基-N-苄基异烟酰胺反应，获得N-苄基-2-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)-异烟酰胺，为无色固体，产率7％：mp160-165℃(己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，9.28(t，J＝5.9Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.44(d，J＝5.1Hz，1H)，7.93(d，J＝9.0Hz，2H)，7.46(dd，J＝5.1，1.4Hz，1H)，7.36-7.16(m，5H)，6.70(d，J＝9.1Hz，2H)，4.43(d，J＝5.9Hz，2H)，2.96(s，6H)；MS(ES+)m/z 375.5(M+1)。
实施例6.12
N-苄基-2-(2-环丙基乙酰氨基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000812
按照实施例6所述的方法，作必要的变通，采用2-环丙基乙酰基氯代替2-氟苯甲酰氯与2-氨基-N-苄基异烟酰胺反应，获得N-苄基-2-(2-环丙基乙酰氨基)异烟酰胺，为无色固体，产率57％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.48(s，1H)，8.34(d，J＝5.1Hz，1H)，7.53(dd，J＝5.1，1.4Hz，1H)，7.31-7.24(m，5H)，6.87(br s，1H)，4.60(d，J＝5.8Hz，2H)，2.31(d，J＝7.2Hz，2H)，1.08-0.99(m，1H)，0.70-0.62(m，2H)，0.25(q，J＝4.9Hz，2H)；MS(ES+)m/z 310.6(M+1。
实施例6.13
N-苄基-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰氨基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000813
按照实施例6所述的方法，作必要的变通，采用3-(甲基磺酰基)苯甲酰氯代替2-氟苯甲酰氯与2-氨基-N-苄基异烟酰胺反应，获得N-苄基-2-(3-(甲基磺酰基)苯甲酰氨基)-异烟酰胺，为无色固体，产率36％：mp170-171℃(己烷/乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.33(s，1H)，9.34(t，J＝5.9Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.52-8.50(m，2H)，8.30-8.27(m，1H)，8.11-8.08(m，1H)，7.80-7.75(m，1H)，7.56(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.34-7.19(m，5H)，4.47(d，J＝5.9Hz，2H)，3.26(s，3H)；MS(ES+)m/z410.5(M+1)。
实施例6.14
N-苄基-2-(4-氟苯甲酰氨基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000821
按照实施例6所述的方法，作必要的变通，采用4-氟苯甲酰氯代替2-氟苯甲酰氯与2-氨基-N-苄基异烟酰胺反应，获得N-苄基-2-(4-氟苯甲酰氨基)异烟酰胺，为无色固体，产率27％：mp 170-171℃(己烷/乙酸乙酯)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，8.70(s，1H)，8.40(d，J＝5.1Hz，1H)，7.95-7.88(m，2H)，7.57(dd，J＝5.7，1.5Hz，1H)，7.37-7.26(m，5H)，7.20-7.14(m，2H)，6.78-6.65(m，1H)，4.64(d，J＝5.8Hz，2H)；MS(ES+)m/z350.5(M+1)。
实施例6.15
N-苄基-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000822
按照实施例所述的方法6，作非关键的必要变通，采用3-(三氟甲基)苯甲酰氯代替2-氟苯甲酰氯与2-氨基-N-苄基异烟酰胺反应，获得N-苄基-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-异烟酰胺，为无色固体，产率80％：mp126-128℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.36(s，1H)，8.82(s，1H)，8.41-8.14(m，4H)，7.95-7.27(m，7H)，7.03(s，1H)，4.57(d，J＝5.1Hz，2H)；MS(ES+)m/z 400.5(M+1)。
实施例6.16
N-苄基-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000831
按照实施例6所述的方法，作必要的变通，采用2-(三氟甲基)苯甲酰氯代替2-氟苯甲酰氯与2-氨基-N-苄基异烟酰胺反应，获得N-苄基-2-(3-(三氟甲基)苯甲酰氨基)-异烟酰胺，为无色固体，产率73％：mp87-88℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.09(s，1H)，8.58(s，1H)，7.82-6.95(m，12H)，4.57(d，J＝5.1Hz，2H)；MS(ES+)m/z 400.5(M+1)。
实施例6.17
2-苯甲酰氨基-N-苄基-6-甲氧基异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000832
按照实施例6所述的方法，作必要的变通，采用苯甲酰氯代替2-氟苯甲酰氯与2-氨基-N-苄基-6-甲氧基异烟酰胺反应，获得2-苯甲酰氨基-N-苄基-6-甲氧基异烟酰胺，为无色固体，产率14％：mp 132-133℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(s，1H)，8.15(s，1H)，7.84(d，J＝7.5Hz，2H)，7.57-7.43(m，3H)，7.34-7.23(m，5H)，6.98(s，1H)，6.87(s，1H)，4.57(d，J＝5.1Hz，2H)，3.86(s，3H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ165.6，165.3，163.6，149.8，147.0，137.6，133.8，132.4，128.9，128.7，127.9，127.6，127.1，105.2，102.4，54.0，44.1；MS(ES+)m/z 362.5(M+1)。
实施例7
2-苯甲酰氨基-N-苄基异烟酰胺-1-N-氧化物的合成
Figure BDA0000046584600000833
向2-苯甲酰氨基-N-苄基异烟酰胺(0.15g，0.43mmol)的氯仿(20mL)溶液中加入3-氯代过氧苯甲酸(0.12g，0.53mmol)。在环境温度下搅拌所得的溶液18小时，经乙酸乙酯(30mL)稀释，用10％硫代硫酸钠溶液(20mL)、饱和的碳酸氢钠溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机溶液经无水硫酸干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物经柱色谱纯化，获得2-苯甲酰氨基-N-苄基异烟酰胺-1-N-氧化物，为无色固体(0.14g，90％)：mp198-201℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.79(s，1H)，8.88(d，J＝2.4Hz，1H)，8.30(d，J＝6.9Hz，1H)，7.98-7.85(m，2H)，7.63-7.28(m，9H)，6.89(br s，1H)，4.63(d，J＝5.7Hz，2H)；MS(ES+)m/z 348.5(M+1)。
实施例8
2-苯甲酰氨基-N-苄基-6-羟基异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000841
于0℃向2-苯甲酰氨基-N-苄基-6-甲氧基异烟酰胺(0.18g，0.50mmol)和碘化钠(0.45g，3.00mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入氯代三甲基硅烷(0.39mL，3.00mmol)和水(0.1mL)。在环境温度下搅拌所得的溶液20小时，用甲醇(10mL)淬灭，搅拌10分钟并在真空中浓缩。将残留物经饱和的碳酸氢钠溶液(5mL)和水(5mL)洗涤。将有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩至最小量，用乙酸乙酯研磨。过滤并在真空中干燥固体，获得2-苯甲酰氨基-N-苄基-6-羟基异烟酰胺，为无色固体(0.04g，20％)：mp257℃(dec)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.07(br s，1H)，9.20(br s，1H)，8.46-6.59(m，12H)，4.37(br s，2H)；MS(ES+)m/z 348.5(M+1)。
实施例9
N-(4-(4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
在氮气环境下，于环境温度向2-苯甲酰氨基异烟酸(0.50g，2.06mmol)和1，2-二氨基丙烷(0.35mL，4.12mmol)的1，4-二氧六环(20mL)溶液中逐滴加入三氯氧化磷(0.94mL，10.30mmol)。将所得的溶液回流15小时，冷却至环境温度并在真空中浓缩至干燥。将残留物经饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释，用二氯甲烷(4×50mL)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物经柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，然后用9∶1∶0.1比例的乙酸乙酯、甲醇和三乙基胺洗脱，获得N-(4-(4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺，为淡黄色泡沫状物(0.17g，29％)：MS(ES+)m/z281.5(M+1)。
实施例9.1
N-(4-(4-丙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000851
按照实施例9所述的方法，作必要的变通，采用1，2-二氨基戊烷代替1，2-二氨基丙烷与2-苯甲酰氨基异烟酸反应，获得N-(4-(4-丙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺，产率20％：MS(ES+)m/z 309.4(M+1)。
实施例9.2
N-(4-(4-苄基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
按照实施例9所述的方法，作必要的变通，采用(S)-3-苯基丙烷-1，2-二胺代替1，2-二氨基丙烷与2-苯甲酰氨基异烟酸反应，获得N-(4-(4-苄基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺，产率34％：MS(ES+)m/z 357.3(M+1)。
实施例9.3
N-(4-(4-异丁基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000853
按照实施例9所述的方法，作必要的变通，采用(S)-4-甲基戊烷-1，2-二胺代替1，2-二氨基丙烷与2-苯甲酰氨基异烟酸反应，获得N-(4-(4-异丁基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺，产率23％：MS(ES+)m/z323.2(M+1)。
实施例9.4
N-(4-(4-(3，5-二氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000861
按照实施例9所述的方法，作必要的变通，采用3-(3，5-二氟苯基)丙烷-1，2-二胺代替1，2-二氨基丙烷与2-苯甲酰氨基异烟酸反应，获得N-(4-(4-(3，5-二氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺，产率24％：MS(ES+)m/z 393.2(M+1)。
实施例9.5
N-(4-(4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000862
按照实施例9所述的方法，作必要的变通，采用1-苯基乙烷-1，2-二胺代替1，2-二氨基丙烷与2-苯甲酰氨基异烟酸反应，获得N-(4-(4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺，产率17％：MS(ES+)m/z 343.3(M+1)。
实施例10
N-(4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000863
在氮气环境下，于-78℃向草酰氯(0.06mL，0.72mmol)的无水二氯甲烷(1.0mL)溶液中逐滴加入无水二甲基亚砜(0.09mL，1.20mmol)。搅拌所得的溶液10分钟，然后逐滴加入N-(4-(4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(0.17g，0.60mmol)的无水二氯甲烷(1.5mL)溶液。将反应混合物搅拌40分钟，然后加入无水三乙基胺(0.33mL，2.38mmol)，将其温热至室温3小时并在水(15mL)和二氯甲烷(25mL)之间分配。用二氯甲烷(2×25mL)萃取水层。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。将残留物经柱色谱纯化，用乙酸乙酯然后用甲醇的乙酸乙酯溶液(1∶25比例)洗脱，获得N-(4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺，为无色固体(0.05g，38％)：mp 133-135℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.70(s，1H)，10.81(s，1H)，8.69(s，1H)，8.40(d，J＝5.3Hz，1H)，8.08-8.03(m，2H)，7.64-7.49(m，4H)，6.95(br s，1H)，2.24(s，3H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ168.5，154.1，149.8，144.5，140.8，135.6，133.4，129.8，128.8，116.9，111.4，11.6；MS(ES+)m/z 279.4(M+1)。
实施例10.1
N-(4-(4-丙基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000871
按照实施例10所述的方法，作必要的变通，采用N-(4-(4-丙基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺代替N-(4-(4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺，获得N-(4-(4-丙基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺，为无色固体，产率35％：mp 95-97℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.16(br s，1H)，8.69(s，1H)，8.11(d，J＝5.3Hz，1H)，7.88-7.82(m，2H)，7.70(dd，J＝5.3，1.4Hz，1H)，7.56-7.49(m，1H)，7.48-7.37(m，2H)，6.87(s，1H)，2.54(t，J＝7.4Hz，2H)，1.69-1.55(m，2H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES+)m/z 307.3(M+1)。
实施例10.2
N-(4-(4-苄基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000881
按照实施例10所述的方法，作必要的变通，采用N-(4-(4-苄基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺代替N-(4-(4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺，获得N-(4-(4-苄基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺，为无色固体，产率19％：mp 110-112℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.96(br s，1H)，8.62(s，1H)，8.18(d，J＝3.7Hz，1H)，7.83(d，J＝7.2Hz，2H)，7.70(d，J＝4.8Hz，1H)，7.58-7.50(m，1H)，7.48-7.40(m，2H)，7.30-7.14(m，5H)，6.81(br s，1H)，3.96(s，2H)；MS(ES+)m/z 355.3(M+1)。
实施例10.3
N-(4-(4-异丁基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000882
按照实施例所述的方法10，作非关键的必要变通，采用N-(4-(4-异丁基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺代替N-(4-(4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺，获得N-(4-(4-异丁基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺，为无色固体，产率36％：mp 103-105℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.07(br s，1H)，8.68(s，1H)，8.17(d，J＝5.2Hz，1H)，7.86(d，J＝7.3Hz，2H)，7.73(d，J＝5.3Hz，1H)，7.59-7.40(m，3H)，6.89(s，1H)，2.45(d，J＝7.1Hz，2H)，1.98-1.79(m，1H)，0.90(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(ES+)m/z321.3(M+1)。
实施例10.4
N-(4-(4-(3，5-二氟苄基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000891
按照实施例10所述的方法，作必要的变通，采用N-(4-(4-(3，5-二氟苄基)-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺代替N-(4-(4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺，获得N-(4-(4-(3，5-二氟苄基)-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺，为无色固体，产率32％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.98(br s，1H)，8.67(s，1H)，8.22(d，J＝3.6Hz，1H)，7.88-7.81(m，2H)，7.73(d，J＝4.8Hz，1H)，7.61-7.40(m，3H)，6.82(s，1H)，6.78-6.70(m，1H)，6.66-6.57(m，2H)，3.94(s，2H)；MS(ES+)m/z 391.1(M+1)。
实施例10.5
N-(4-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000892
按照实施例10所述的方法，作必要的变通，采用N-(4-(4-苯基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺代替N-(4-(4-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺，获得N-(4-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺，为无色固体，产率13％：mp 265-267℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.14(br s，1H)，10.88(br s，1H)，8.81(s，1H)，8.47(d，J＝5.2Hz，1H)，8.10-8.05(m，2H)，7.93-7.88(m，2H)，7.72(dd，J＝5.2，1.5Hz，1H)，7.65-7.36(m，6H)，7.28-7.21(m，1H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ165.9，152.8，148.5，143.6，141.9，139.1，134.1，134.0，131.9，128.5，128.4，127.9，126.5，124.5，115.8，115.2，110.0；MS(ES+)m/z 341.3(M+1)。
实施例11
N-(4-(5-苯基-1，3，4-
Figure BDA0000046584600000901
二唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000902
在环境温度下，向N-(4-(2-苯甲酰基肼羰基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(0.10g，0.27mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入(甲氧基羰基氨磺酰基)-三乙基氢氧化铵(0.35g，0.63mmol)。将所得的溶液回流7小时并在真空中浓缩至干燥。将残留物经柱色谱纯化，获得N-(4-(5-苯基-1，3，4-
Figure BDA0000046584600000903
二唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺(0.03g 32％)：mp 151-155℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.03-9.00(m，2H)，8.41(br s，1H)，8.19-7.97(m，2H)，7.97-7.94(m，2H)，7.84-7.83(m，1H)，7.61-7.48(m，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ168.1，167.6，164.9，154.7，151.1，135.9，135.4，134.7，134.3，131.3，131.1，129.4，127.3，125.4，119.0，112.9；MS(ES+)m/z 343.5(M+1)。
实施例11.1
N-[4-(5-苄基-[1，3，4]二唑-2-基)-吡啶-2-基]苯甲酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000905
按照实施例11所述的方法，作必要的变通，采用N-(4-(2-(2-苯基乙酰基)肼羰基)吡啶-2-基)苯甲酰胺代替N-(4-(2-苯甲酰基肼羰基)吡啶-2-基)苯甲酰胺与(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵反应，获得N-[4-(5-苄基-[1，3，4]
Figure BDA0000046584600000906
二唑-2-基)-吡啶-2-基]苯甲酰胺，为无色固体，产率17％：mp187-189℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.14(br s，1H)，8.94(br s，1H)，8.36(br s，1H)，7.94(d，J＝7.9Hz，2H)，7.73(br s，1H)，7.55-7.51(m，3H)，7.39-7.20(m，5H)，4.29(s，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.6，166.0，163.5，152.4，148.4，133.6，133.4，132.7，129.1，128.9，128.8，127.7，127.4，116.9，111.3，31.9；MS(ES+)m/z 357.2(M+1)。
实施例12
N-[4-(3-苄基-[1，2，4]
Figure BDA0000046584600000907
二唑-5-基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000911
在环境温度下，向2-苯甲酰氨基异烟酸(0.35g，1.44mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.1mL)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入草酰氯(0.15mL，1.73mmol)。在环境温度下，搅拌所得的混合物1小时并在真空中浓缩至干燥。于0℃将残留物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)并加入N′-羟基-2-苯基乙酰亚胺(acetimidamide)(0.24g，1.59mmol)和吡啶(0.3mL，3.70mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液。在环境温度下搅拌反应混合物3小时，经乙酸乙酯稀释(40mL)，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩有机溶液。将残留物溶解于甲苯(10mL)，然后加入(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵(0.53g，2.16mmol)。将混合物回流1小时并在真空中浓缩。将残留物经柱色谱纯化，获得N-[4-(3-苄基-[1，2，4]
Figure BDA0000046584600000912
二唑-5-基)-吡啶-2-基]-苯甲酰胺，为无色固体(0.06g 12％)：mp150-151℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.06(s，1H)，8.69(s，1H)，8.46(d，J＝4.9Hz，1H)，7.94-7.91(m，2H)，7.72-7.69(m，1H)，7.62-7.48(m，3H)，7.39-7.24(m，5H)，4.16(s，2H)；MS(ES+)m/z 357.5(M+1)。
实施例13
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-甲基异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000913
于0℃向2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸(0.18g，0.56mmol)和4-甲基吗啉(0.12g，1.18mmol)的无水四氢呋喃(15mL)溶液中加入氯代甲酸异丁基酯(0.10g，0.69mmol)。在环境温度下搅拌所得的溶液3小时，然后于0℃加入甲基胺盐酸盐(0.08g，1.12mmol)和4-甲基吗啉(0.06g，0.56mmol)。将反应混合物搅拌17小时并在真空中浓缩。将残留物经柱色谱纯化，获得2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-甲基异烟酰胺，为无色固体(0.08g，43％)：mp 118-120℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，8.36-8.34(m，1H)，7.40-7.37(m，1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.06-6.99(m，2H)，6.47(br s，1H)，4.44(s，2H)，4.07-4.01(m，2H)，3.40-3.35(m，2H)，2.98(d，J＝4.8Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.5，153.0，148.4，143.1，132.1，129.9，129.8，116.1，115.9，115.6，108.8，47.3，41.3，41.0，26.8；MS(ES+)m/z329.2(M+1)。
实施例14
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(唑-4-基甲基)异烟酰胺的合成
在环境温度下，将2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸(0.35g，1.11mmol)、二异丙基乙基胺(0.86g，6.66mmol)、1-羟基苯并三唑单水合物(0.39g，2.89mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.28g，1.44mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液搅拌10分钟，然后加入
Figure BDA0000046584600000923
唑-4-基甲胺(0.23g，1.67mmol)。在环境温度下将所得反应混合物搅拌17小时并在真空中浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯(60mL)，用饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)、水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩有机溶液。将残留物经柱色谱纯化，获得2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(
Figure BDA0000046584600000924
唑-4-基甲基)异烟酰胺，为无色固体(0.21g，49％)：mp 197-199℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.15(t，J＝5.6Hz，1H)，8.65(s，1H)，8.37-8.30(m，2H)，7.95(s，1H)，7.35-7.06(m，5H)，4.49-4.33(m，4H)，3.93(t，J＝8.0Hz，2H)，3.37-3.25(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ165.6，163.6，160.4，156.8，153.5，152.5，148.4，143.3，137.8，136.6，133.6，133.6，130.4，130.3，116.0，115.7，115.2，110.5，46.6，41.6，35.7，MS(ES+)m/z 396.3(M+1)。
实施例14.1
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(噻唑-5-基甲基)异烟酰胺的合成
按照实施例14所述的方法，作必要的变通，采用噻唑-5-基甲胺代替
Figure BDA0000046584600000931
唑-4-基甲胺与2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸反应，获得2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(噻唑-5-基甲基)异烟酰胺，为无色固体，产率43％：mp 148-150℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.39(t，J＝5.7Hz，1H)，9.02(s，1H)，8.65(s，1H)，8.36(d，J＝5.1Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.35-7.29(m，3H)，7.19-7.13(m，2H)，4.64(d，J＝5.7Hz，2H)，4.39(s，2H)，3.93(t，J＝8.0Hz，2H)，3.34(t，J＝8.0Hz，2H)；MS(ES+)m/z 412.0(M+1)。
实施例14.2
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)异烟酰胺的合成
按照实施例14所述的方法，作必要的变通，采用(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺代替唑-4-基甲胺与2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸反应，获得2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)异烟酰胺，为无色固体，产率39％：mp 169-171℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.52(d，J＝0.9Hz，1H)，8.39-8.35(m，2H)，7.46(br s，1H)，7.39-7.37(m，1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.05-6.99(m，2H)，4.74(d，J＝5.1Hz，2H)，4.44(s，2H)，4.04(t，J＝8.1Hz，2H)，3.37(t，J＝8.1Hz，2H)，2.54(s，3H)；MS(ES+)m/z 421.1(M+1)。
实施例14.3
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(噻唑-2-基甲基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000934
按照实施例14所述的方法，作必要的变通，采用噻唑-2-基甲胺代替
Figure BDA0000046584600000935
唑-4-基甲胺与2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸反应，获得2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(噻唑-2-基甲基)异烟酰胺，为无色固体，产率88％：mp 123-125℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.35(d，J＝5.1Hz，1H)，7.70(d，J＝2.7Hz，1H)，7.39-7.21(m，5H)，7.04-6.99(m，2H)，4.93(d，J＝5.7Hz，2H)，4.42(s，2H)，4.02(t，J＝8.1Hz，2H)，3.36(t，J＝8.1Hz，2H)；MS(ES+)m/z 411.9(M+1)。
实施例14.4
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(
Figure BDA0000046584600000941
唑-2-基甲基)异烟酰胺的合成
按照实施例14所述的方法，作必要的变通，采用
Figure BDA0000046584600000943
唑-2-基甲胺代替
Figure BDA0000046584600000944
唑-4-基甲胺与2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸反应，获得2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(
Figure BDA0000046584600000945
唑-2-基甲基)异烟酰胺，为无色固体，产率49％：mp 148-150℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.36(t，J＝5.7Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.38(d，J＝5.1Hz，2H)，8.03(s，1H)，7.36-7.31(m，3H)，7.18-7.07(m，2H)，4.55(d，J＝5.7Hz，2H)，4.39(s，2H)，3.94(t，J＝8.1Hz，2H)，3.45(t，J＝8.0Hz，2H)；MS(ES+)m/z 396.0(M+1)。
实施例14.5
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000946
按照实施例14所述的方法，作必要的变通，采用(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲胺代替
Figure BDA0000046584600000947
唑-4-基甲胺与2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸反应，获得2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)异烟酰胺，为无色固体，产率52％：mp 174-176℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.01(t，J＝5.6Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.34(d，J＝5.1Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.35-7.31(m，3H)，7.19-7.12(m，2H)，6.93(s，1H)，4.38(s，2H)，4.28(d，J＝5.7Hz，2H)，3.93(t，J＝8.1Hz，2H)，3.56(s，3H)，3.34(t，J＝8.1Hz，2H)；MS(ES+)m/z 409.1(M+1)。
实施例14.6
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000951
按照实施例14所述的方法，作必要的变通，采用(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺代替
Figure BDA0000046584600000952
唑-4-基甲胺与2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸反应，获得2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)异烟酰胺，为无色固体，产率30％：mp 79-81℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，8.33(d，J＝5.1Hz，1H)，7.37(dd，J＝5.1Hz，1.2Hz，1H)，7.27-7.22(m，3H)，7.03-6.91(m，3H)，6.19(d，J＝2.1Hz，1H)，4.60(d，J＝5.1Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.02(t，J＝8.1Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.34(t，J＝8.1Hz，2H)；MS(ES+)m/z 408.8(M+1)。
实施例14.7
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000953
按照实施例14所述的方法，作必要的变通，采用(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺代替
Figure BDA0000046584600000954
唑-4-基甲胺与2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸反应，获得2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)异烟酰胺，为无色固体，产率67％：mp 179-181℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，8.33(d，J＝5.1Hz，1H)，7.37(dd，J＝5.1Hz，1.2Hz，1H)，7.25-7.21(m，2H)，7.03-6.97(m，2H)，6.35(br s，1H)，4.40-4.36(m，4H)，4.01(t，J＝8.1Hz，2H)，3.68(s，3H)，3.34(t，J＝8.1Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.19(s，3H)；MS(ES+)m/z 436.8(M+1)。
实施例14.8
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000961
按照实施例14所述的方法，作必要的变通，采用(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺代替
Figure BDA0000046584600000962
唑-4-基甲胺与2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸反应，获得2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)异烟酰胺，为无色固体，产率23％：mp 165-166℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，8.34(d，J＝5.1Hz，1H)，7.44-7.37(m，3H)，7.27-7.22(m，2H)，7.04-6.98(m，2H)，6.70(br s，1H)，4.45-4.41(m，4H)，4.03(t，J＝8.1Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.36(t，J＝8.1Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ165.5，164.0，160.7，157.0，152.9，148.2，143.0，138.9，132.1，132.0，129.9，129.8，116.0，115.9，115.6，109.0，47.2，41.3，41.0，39.0，34.5；MS(ES+)m/z 408.9(M+1)。
实施例14.9
N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000963
按照实施例14所述的方法，作必要的变通，采用(1H-吡唑-3-基)甲胺代替
Figure BDA0000046584600000964
唑-4-基甲胺与2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸反应，获得N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺，为无色固体，产率23％：mp 178-180℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.33-8.24(m，2H)，7.45-7.37(m，2H)，7.32-7.17(m，3H)，7.04-6.94(m，2H)，6.27(s，1H)，4.70(d，J＝5.7Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.03(t，J＝8.1Hz，2H)，3.37(t，J＝8.1Hz，2H)；MS(ES+)m/z 394.9(M+1)。
实施例14.10
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((5-甲基异
Figure BDA0000046584600000971
唑-3-基)甲基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000972
按照实施例14所述的方法，作必要的变通，采用(5-甲基异
Figure BDA0000046584600000973
唑-3-基)甲胺代替
Figure BDA0000046584600000974
唑-4-基甲胺与2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸反应，获得2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((5-甲基异
Figure BDA0000046584600000975
唑-3-基)甲基)异烟酰胺，为无色固体，产率55％：mp 153-155℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.35(d，J＝5.1Hz，1H)，7.37-7.35(m，1H)，7.28-7.23(m，2H)，7.07-6.99(m，3H)，6.01(s，1H)，4.63(d，J＝5.7Hz，2H)，4.42(s，2H)，4.03(t，J＝8.1Hz，2H)，3.36(t，J＝8.1Hz，2H)，2.37(s，3H)；MS(ES+)m/z409.9(M+1)。
实施例14.11
N-((1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000976
按照实施例14所述的方法，作必要的变通，采用(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺代替
Figure BDA0000046584600000977
唑-4-基甲胺与2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸反应，获得N-((1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺，为无色固体，产率70％：mp 150-152℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，8.33(d，J＝5.1Hz，1H)，7.38-7.36(m，1H)，7.28-7.23(m，2H)，7.05-6.97(m，2H)，6.87(br s，1H)，5.98(s，1H)，4.53(d，J＝5.1Hz，2H)，4.42(s，2H)，4.02(t，J＝8.1Hz，2H)，3.71(s，3H)，3.35(t，J＝8.1Hz，2H)，2.21(s，3H)；MS(ES+)m/z 422.9(M+1)。
实施例14.12
(R)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(2-羟基-2-苯基乙基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000981
按照实施例14所述的方法，作必要的变通，采用(R)-2-氨基-1-苯基乙醇代替
Figure BDA0000046584600000982
唑-4-基甲胺与2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸反应，获得(R)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(2-羟基-2-苯基乙基)异烟酰胺，为无色固体，产率49％：mp 97-99℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，8.32(d，J＝5.4Hz，1H)，7.65(br s，1H)，7.39-7.16(m，8H)，7.02-6.96(m，2H)，5.00(d，J＝6.9Hz，1H)，4.36-4.27(m，3H)，4.03-3.87(m，3H)，3.46-3.31(m，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.7，164.0，160.8，156.9，152.6，148.0，143.2，141.9，131.9，131.9，129.9，129.8，128.5，127.8，125.8，116.2，115.9，115.6，109.5，48.1，47.2，41.4，41.0；MS(ES+)m/z434.7(M+1)。
实施例14.13
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000983
按照实施例14所述的方法，作必要的变通，采用(2-甲基噻唑-4-基)甲胺代替
Figure BDA0000046584600000984
唑-4-基甲胺与2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸反应，获得2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)异烟酰胺，为无色固体，产率26％：mp 76-78℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(d，J＝0.6Hz，1H)，8.34(d，J＝5.7Hz，1H)，7.36(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，7.28-7.24(m，2H)，7.05-6.99(m，4H)，4.66(d，J＝5.7Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.03(t，J＝8.1Hz，2H)，3.36(t，J＝8.1Hz，2H)，2.68(s，3H)；MS(ES+)m/z425.8(M+1)。
实施例14.14
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(异唑-3-基甲基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000992
按照实施例14所述的方法，作必要的变通，采用异唑-3-基甲胺代替
Figure BDA0000046584600000994
唑-4-基甲胺与2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸反应，获得2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(异
Figure BDA0000046584600000995
唑-3-基甲基)异烟酰胺，为无色固体，产率53％：mp 127-129℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.37-8.34(m，2H)，7.36(dd，J＝5.1Hz，1.2Hz，1H)，7.31-7.23(m，2H)，7.04-6.98(m，3H)，6.39(d，J＝1.5Hz，1H)，4.73(d，J＝6.0Hz，2H)，4.42(s，2H)，4.03(t，J＝8.1Hz，2H)，3.36(t，J＝8.1Hz，2H)；MS(ES+)m/z 395.7(M+1)。
实施例14.15
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600000996
按照实施例14所述的方法，作必要的变通，采用(2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲胺代替
Figure BDA0000046584600000997
唑-4-基甲胺与2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸反应，获得2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)异烟酰胺，为无色固体，产率30％：mp 66-68℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.36(d，J＝5.1Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.35(d，J＝5.1Hz，1H)，7.28-7.20(m，2H)，7.17-6.99(m，3H)，4.78(d，J＝6.0Hz，2H)，4.43(s，2H)，4.03(t，J＝8.0Hz，2H)，3.37(t，J＝8.0Hz，2H)；MS(ES+)m/z479.8(M+1)。
实施例14.16
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)甲基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600001001
按照实施例14所述的方法，作必要的变通，采用(4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)甲胺代替
Figure BDA0000046584600001002
唑-4-基甲胺与2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸反应，获得2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)甲基)异烟酰胺，为无色固体，产率53％：mp 182-184℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，8.36(d，J＝5.7Hz，1H)，7.87-7.84(m，2H)，7.42-7.37(m，4H)，7.24-7.20(m，2H)，7.03-6.93(m，3H)，4.75(d，J＝5.7Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.02(t，J＝8.1Hz，2H)，3.35(t，J＝8.1Hz，2H)，2.49(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ166.1，165.6，164.0，160.7，157.0，153.0，151.1，148.5，142.4，133.6，132.0，，129.9，129.8，128.9，127.7，126.4，116.0，115.8，115.6，109.0，47.2，41.3，41.0，35.8，15.3；MS(ES+)m/z 501.9(M+1)。
实施例15
N-苄基-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600001003
于95℃，将2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯(0.26g，0.78mmol)和氰化钠(78mg，1.56mmol)的苄基胺(5.0mL)溶液搅拌16小时并在真空中浓缩。将残留物经柱色谱纯化并用0-90％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，获得N-苄基-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺，为无色固体(0.19g，产率59％)：mp 167-169℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(d，J＝0.6Hz，1H)，8.37(d，J＝5.1Hz，1H)，7.42-7.18(m，8H)，7.08-6.98(m，2H)，6.79(br s，1H)，4.62(d，J＝6.0Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.03(t，J＝7.5Hz，2H)，3.36(t，J＝7.8Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ165.7，164.0，160.7，157.0，153.0，148.4，143.0，137.7，132.1，132.0，129.9，129.8，128.8，128.0，127.7，116.1，115.8，115.6，109.0，47.2，44.2，41.3，41.0；MS(ES+)m/z 405.2(M+1)。
实施例15.1
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)异烟酰胺的合成
按照实施例15所述的方法，作必要的变通，采用吡啶-3-基甲胺代替苄基胺与2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯反应，获得2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)异烟酰胺，为无色固体，产率39％：mp 153-155℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.29(br，1H)，8.60(s，1H)，8.52(d，J＝2.1Hz，1H)，8.44-8.42(m，1H)，8.37(d，J＝5.4Hz，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.35-7.31(m，4H)，7.18-7.13(m，2H)，4.46(d，J＝6.0Hz，2H)，4.39(s，2H)，3.93(t，J＝7.5Hz，2H)，3.38-3.34(m，2H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ165.8，156.8，153.5，149.3，148.7，148.5，143.2，135.7，135.1，133.6，133.6，130.4，130.3，124.0，116.0，115.7，115.2，110.4，46.6，41.6，41.2，41.0；MS(ES+)m/z 406.2(M+1)。
实施例15.2
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-4-基甲基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600001012
按照实施例15所述的方法，作必要的变通，采用吡啶-4-基甲胺代替苄基胺与2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯反应，获得2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-4-基甲基)异烟酰胺，为无色固体，产率42％：mp 205-207℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.33(t，J＝6.0Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.49-8.47(m，2H)，8.39(d，J＝5.4Hz，1H)，7.37-7.26(m，5H)，7.18-7.13(m，2H)，4.47(d，J＝5.7Hz，2H)，4.39(s，2H)，3.94(t，J＝7.5Hz，2H)，3.38-3.32(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ165.9，160.4，156.8，153.6，150.1，148.6，143.1，133.6，133.6，130.4，130.3，122.6，116.0，115.7，115.2，110.4，46.6，42.3，41.6，41.2；MS(ES+)m/z 406.0。
实施例15.3
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)异烟酰胺二盐酸盐的合成
按照实施例15所述的方法，作必要的变通，采用吡啶-2-基甲胺代替苄基胺与2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯反应，获得2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)异烟酰胺二盐酸盐，为无色固体，产率45％：mp 141-143℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.71(t，J＝5.4Hz，1H)，8.81(d，J＝5.4Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.56-8.41(m，2H)，7.99-7.87(m，2H)，7.49-7.47(m，1H)，7.35-7.26(m，2H)，7.18-7.23(m，2H)，4.83(d，J＝5.4Hz，2H)，4.39(s，2H)，3.95(t，J＝7.5Hz，2H)，3.36(t，J＝7.8Hz，2H)；MS(ES+)m/z 406.2(M+1)。
实施例15.4
N-(4-氟苄基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600001022
按照实施例15所述的方法，作必要的变通，采用4-氟苄基胺乙胺代替苄基胺与2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯反应，获得N-(4-氟苄基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺，为无色固体，产率50％：mp 173-175℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，8.35(d，J＝5.1Hz，1H)，7.41-7.39(m，1H)，7.31-7.21(m，4H)，7.04-6.96(m，4H)，6.84(br s，1H)，4.57(d，J＝5.7Hz，2H)，4.40(s，2H)，4.03(t，J＝8.1Hz，2H)，3.36(t，J＝8.1Hz，2H)；MS(ES+)m/z 423.2(M+1).。
实施例15.5
N-(环丙基甲基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600001031
按照实施例15所述的方法，作必要的变通，采用环丙基甲胺代替苄基胺与2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯反应，获得N-(环丙基甲基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺，为无色固体，产率54％：mp 135-137℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，8.35(d，J＝5.1Hz，1H)，7.38(d，J＝5.1Hz，1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.05-6.99(m，2H)，6.50(br s，1H)，4.45(s，2H)，4.07-4.02(m，2H)，3.46-3.26(m，4H)，1.08-0.97(m，1H)，0.56-0.50(m，2H)，0.28-0.23(m，2H)；MS(ES+)m/z 369.2(M+1)。
实施例15.6
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(4-氟苄基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600001032
按照实施例15所述的方法，作必要的变通，采用4-氟苄基胺代替苄基胺与2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯反应，获得2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(4-氟苄基)异烟酰胺，为无色固体，产率77％：mp 150-151℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，8.34(d，J＝5.4Hz，1H)，7.39(d，J＝5.4Hz，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.01-6.91(m，3H)，4.55(d，J＝5.7Hz，2H)，4.06(t，J＝8.1Hz，2H)，3.59(t，J＝8.1Hz，2H)，3.13(d，J＝7.2Hz，2H)，99-0.85(m，1H)，0.59-0.51(m，2H)，0.24-0.19(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ165.7，163.9，160.6，156.9，153.1，148.0，133.6，133.6，129.8，129.7，115.9，115.7，115.4，108.9，48.6，43.4，41.6，41.5，9.0，3.4；MS(ES+)m/z 369.3(M+1)。
实施例15.7
N-(2-环丙基乙基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600001041
按照实施例15所述的方法，作必要的变通，采用2-环丙基乙胺代替苄基胺与2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯反应，获得N-(2-环丙基乙基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺，为无色固体，产率70％：mp 123-125℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，8.35(d，J＝5.1Hz，1H)，7.38(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.05-7.00(m，2H)，6.52(br s，1H)，4.44(s，2H)，4.05(t，J＝8.1Hz，2H)，3.55-3.49(m，2H)，3.37(t，J＝8.1Hz，2H)，1.54-1.47(m，2H)，0.77-0.64(m，1H)，0.53-0.45(m，2H)，0.11-0.02(m，2H)；MS(ES+)m/z 383.3(M+1)。
实施例15.8
N-苄基-2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600001042
按照实施例15所述的方法，作必要的变通，采用2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯代替2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯与苄基胺反应，获得N-苄基-2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺，为无色固体，产率31％：mp 121-123℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，8.36(d，J＝5.4Hz，1H)，7.40(d，J＝5.1Hz，1H)，7.32-7.24(m，5H)，6.73(br s，1H)，4.60(d，J＝6.0Hz，2H)，4.06(t，J＝8.1Hz，2H)，3.59(t，J＝8.1Hz，2H)，3.14(d，J＝6.9Hz，2H)，1.00-0.87(m，1H)，0.57-0.51(m，2H)，0.24-0.19(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ165.7，156.9，153.2，148.2，142.9，137.7，128.8，128.0，127.7，115.9，108.8，48.6，44.2，41.6，41.5，31.0，9.0，3.4；MS(ES+)m/z 351.3(M+1)。
实施例15.9
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600001051
按照实施例15所述的方法，作必要的变通，采用2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯代替2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯与吡啶-3-基甲胺反应，获得2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)异烟酰胺，为无色固体，产率46％：mp 122-123℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.28(t，J＝9.0Hz，1H)，8.54-8.50(m，2H)，8.43-8.41(m，1H)，8.36(d，J＝3.0Hz，1H)，7.70-7.67(m，1H)，7.35-7.29(m，2H)，4.45(d，J＝5.7Hz，2H)，3.93(t，J＝9.0Hz，2H)，3.56(t，J＝9.0Hz，2H)，3.06(d，J＝9.0Hz，2H)，0.96-0.85(m，1H)，0.48-0.42(m，2H)，0.21-0.15(m，2H)；MS(ES+)m/z 352.2(M+1)。
实施例15.10
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600001052
按照实施例15所述的方法，作必要的变通，采用2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯代替2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯与吡啶-2-基甲胺反应，获得2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)异烟酰胺，为无色固体，产率71％：mp 122-123℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.53(d，J＝5.1Hz，1H)，8.34(d，J＝5.1Hz，1H)，7.77-7.63(m，2H)，7.43-7.34(m，2H)，7.23-7.18(m，1H)，4.74(d，J＝5.1Hz，2H)，4.05(t，J＝8.1Hz，2H)，3.59(t，J＝8.1Hz，2H)，3.16(d，J＝7.2Hz，2H)，1.00-0.87(m，1H)，0.57-0.50(m，2H)，0.25-0.20(m，2H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ166.1，156.9，155.7，153.3，148.4，148.2，142.9，137.6，122.7，122.6，115.5，109.5，48.6，44.5，41.6，41.5，9.1，3.4；MS(ES+)m/z 352.3(M+1)。
实施例15.11
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-4-基甲基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600001061
按照实施例15所述的方法，作必要的变通，采用2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯代替2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯与吡啶-4-基甲胺反应，获得2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-4-基甲基)异烟酰胺，为无色固体，产率60％：mp160-162℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.7-8.52(m，3H)，8.37(d，J＝5.1Hz，1H)，7.39(d，J＝5.1Hz，1H)，7.31-7.15(m，3H)，4.60(d，J＝4.5Hz，2H)，4.06(t，J＝8.1Hz，2H)，3.59(t，J＝8.1Hz，2H)，3.13(d，J＝6.9Hz，2H)，0.99-0.91(m，1H)，0.60-0.49(m，2H)，0.29-0.15(m，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ166.2，156.9，153.2，149.8，148.5，147.3，142.2，122.5，115.8，108.8，48.6，42.8，41.6，41.5，9.0，3.4；MS(ES+)m/z 352.3(M+1)。
实施例15.12
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(3，4-二氟苄基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600001062
按照实施例15所述的方法，作必要的变通，采用2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯代替2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯与3，4-二氟苄基胺反应，获得2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(3，4-二氟苄基)异烟酰胺，为无色固体，产率49％：mp 134-136℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(s，1H)，8.36(d，J＝5.1Hz，1H)，7.41-7.39(m，1H)，7.17-7.00(m，4H)，4.54(d，J＝6.0Hz，2H)，4.07(t，J＝8.1Hz，2H)，3.60(t，J＝8.1Hz，2H)，3.14(d，J＝7.2Hz，2H)，1.00-0.87(m，1H)，0.58-0.52(m，2H)，0.24-0.19(m，2H)；MS(ES+)m/z 387.3(M+1)。
实施例15.13
N-苄基-2-(1-(环丙基甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600001071
按照实施例15所述的方法，作必要的变通，采用2-(1-(环丙基甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)异烟酸甲酯代替2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯与苄基胺反应，获得N-苄基-2-(1-(环丙基甲基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)异烟酰胺，为无色固体，产率38％：mp137-139℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，8.51(d，J＝5.1Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.74-7.72(m，1H)，7.36-7.23(m，5H)，6.85(br s，1H)，4.62(d，J＝5.7Hz，2H)，3.69(d，J＝6.9Hz，2H)，1.29-1.16(m，1H)，0.59-0.53(m，2H)，0.40-0.35(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ164.5，151.2，149.3，147.9，144.6，137.3，132.2，128.9，128.1，127.9，120.7，109.3，50.2，44.4，10.2，3.6；MS(ES+)m/z 350.3(M+1)。
实施例15.14
N-(3，4-二氟苄基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600001072
按照实施例15所述的方法，作必要的变通，采用3，4-二氟苄基胺代替苄基胺与2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯反应，获得N-(3，4-二氟苄基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺，为无色固体，产率34％：mp 182-183℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，8.37(d，J＝5.1Hz，1H)，7.24-6.99(m，9H)，4.55(d，J＝5.7Hz，2H)，4.42(s，2H)，4.04(t，J＝8.1Hz，2H)，3.37(t，J＝8.1Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ165.7，157.0，153.0，148.4，142.6，131.9，129.9，129.7，123.9，117.6，117.4，117.0，116.8，116.1，115.9，115.6，108.9，47.2，43.1，41.3，41.1；MS(ES+)m/z 440.9(M+1)。
实施例15.15
N-(4-氟苄基)-2-(2-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)咪唑烷-1-基)异烟酰胺的合成
按照实施例15所述的方法，作必要的变通，采用4-氟苄基胺代替苄基胺与2-(2-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯反应，获得目标化合物，为无色固体，产率52％：mp 141-142℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56-8.53(m，2H)，8.35(d，J＝4.8Hz，1H)，7.68-6.86(m，9H)，4.57-4.54(m，4H)，4.06(t，J＝7.9Hz，2H)，3.53(t，J＝8.0Hz，2H)；MS(ES+)m/z 405.7(M+1)。
实施例15.16
N-(4-氟苄基)-2-(2-氧代-3-(吡啶-4-基甲基)咪唑烷-1-基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600001082
按照实施例15所述的方法，作必要的变通，采用4-氟苄基胺代替苄基胺与2-(2-氧代-3-(吡啶-4-基甲基)咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯反应，获得N-(4-氟苄基)-2-(2-氧代-3-(吡啶-4-基甲基)咪唑烷-1-基)异烟酰胺，为无色固体，产率48％：mp 161-163℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67-8.50(m，3H)，8.37(d，J＝5.1Hz，1H)，7.49-7.20(m，5H)，7.02-6.96(m，2H)，6.84(br s，1H)，4.57(d，J＝5.7Hz，2H)，4.45(s，2H)，4.09(t，J＝8.1Hz，2H)，3.42(t，J＝8.1Hz，2H)；MS(ES+)m/z 405.8(M+1)。
实施例15.17
N-(3，4-二氟苄基)-2-(2-氧代-3-(吡啶-3-基甲基)咪唑烷-1-基)异烟酰胺的合成
按照实施例15所述的方法，作必要的变通，采用3，4-二氟苄基胺代替苄基胺与2-(2-氧代-3-(吡啶-3-基甲基)咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯反应，获得N-(3，4-二氟苄基)-2-(2-氧代-3-(吡啶-3-基甲基)咪唑烷-1-基)异烟酰胺，为无色固体，产率59％：mp 178-180℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.63-8.53(m，3H)，8.36(dd，J＝5.4，0.6Hz，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.39(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，7.31-7.26(m，1H)，7.17-7.03(m，4H)，4.61(d，J＝6.6Hz，2H)，4.46(s，2H)，4.05(t，J＝8.1Hz，2H)，3.39(t，J＝8.1Hz，2H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ165.8，157.0，152.9，149.5，149.4，148.5，142.6，135.8，134.9，131.9，123.9，123.8，117.6，117.4，117.0，116.8，116.1，108.9，45.5，43.1，41.3，41.2；MS(ES+)m/z 423.9(M+1)。
实施例15.18
N-(3，4-二氟苄基)-2-(2-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)咪唑烷-1-基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600001091
按照实施例15所述的方法，作必要的变通，采用3，4-二氟苄基胺代替苄基胺与2-(2-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)咪唑烷-1-基)异烟酸酯反应，获得N-(3，4-二氟苄基)-2-(2-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)咪唑烷-1-基)异烟酰胺，为无色固体，产率61％：mp 143-145℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64-8.53(m，2H)，8.36-8.35(m，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.40-7.38(m，1H)，7.29-7.02(m，6H)，4.57-4.52(m，4H)，4.06(t，J＝8.1Hz，2H)，3.53(t，J＝8.1Hz，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ165.8，157.2，156.3，153.0，149.5，148.4，142.5，137.1，134.9，123.9，122.7，122.1，117.6，117.3，117.0，116.8，116.0，108.9，49.5，43.0，41.8，41.5；MS(ES+)m/z 423.9(M+1)。
实施例15.19
N-苄基-2-(2-氧代-3-(吡啶-4-基甲基)咪唑烷-1-基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600001092
按照实施例15所述的方法，作必要的变通，采用2-(2-氧代-3-(吡啶-4-基甲基)咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯代替2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯与苄基胺反应，获得N-苄基-2-(2-氧代-3-(吡啶-4-基甲基)咪唑烷-1-基)异烟酰胺，为无色固体，产率37％：mp 154-156℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.25(t，J＝5.9Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.52-8.50(m，2H)，8.38(d，J＝5.4Hz，1H)，7.37-7.18(m，8H)，4.45-4.43(m，4H)，3.99(t，J＝7.9Hz，2H)，3.42(t，J＝7.9Hz，2H)；MS(ES+)m/z 387.8(M+1)。
实施例15.20
2-(3-(3，4-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(4-氟苄基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600001101
按照实施例15所述的方法，作必要的变通，采用2-(3-(3，4-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯代替2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯与4-氟苄基胺反应，获得2-(3-(3，4-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(4-氟苄基)异烟酰胺，为无色固体，产率40％：mp 165-167℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(s，1H)，8.37(dd，J＝5.1，0.6Hz，1H)，7.41(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，7.37-7.26(m，2H)，7.13-6.97(m，5H)，6.80(br s，1H)，4.57(d，J＝5.7Hz，2H)，4.39(s，2H)，4.05(t，J＝8.1Hz，2H)，3.38(t，J＝8.1Hz，2H)；MS(ES+)m/z 441.1(M+1)。
实施例15.21
2-(3-((4-(二氟甲基)苯基)二氟甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(4-氟苄基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600001102
按照实施例15所述的方法，作必要的变通，采用2-(3-((4-(二氟甲基)苯基)二氟甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯代替2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯与4-氟苄基胺反应，获得2-(3-((4-(二氟甲基)苯基)-二氟甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(4-氟苄基)异烟酰胺，为无色固体，产率41％：mp 173-175℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝5.1Hz，1H)，8.25(s，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，2H)，7.60(d，J＝7.8Hz，2H)，7.47(dd，J＝5.1，0.9Hz，1H)，7.25-7.21(m，2H)，6.99-6.90(m，2H)，6.86-6.42(m，2H)，4.50(d，J＝5.7Hz，2H)，4.18(t，J＝7.8Hz，2H)，3.89(t，J＝7.8Hz，2H)；MS(ES+)m/z 490.9(M+1)。
实施例15.22
2-(3-(2，4-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(4-氟苄基)异烟酰胺的合成
按照实施例15所述的方法，作必要的变通，采用2-(3-(2，4-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯代替2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯与4-氟苄基胺反应，获得2-(3-(2，4-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(4-氟苄基)异烟酰胺，为无色固体，产率55％：mp 171-173℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.61(s，1H)，8.36(dd，J＝5.1，0.6Hz，1H)，7.56-7.27(m，4H)，7.07-6.97(m，2H)，6.92-6.74(m，3H)，4.58(d，J＝6.0Hz，2H)，4.48(s，2H)，4.04(t，J＝8.1Hz，2H)，3.43(t，J＝8.1Hz，2H)；MS(ES+)m/z 441.1(M+1)。
实施例16
N-苄基-2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600001112
A.于0℃向2-(5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)异烟酸甲酯(1.68g，7.63mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(76mL)溶液中加入氢化钠(60％矿物油悬浮液，0.67g，16.80mmol)。于0℃将所得的反应混合物搅拌1小时，然后逐滴加入1-(溴甲基)-4-氟苯(3.23g，17.09mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物48小时并在真空中浓缩至干燥，获得2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)异烟酸甲酯，不用经过纯化将其用于进一步反应。
B.于100℃将2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)异烟酸甲酯和氰化钠(0.80g，1.43mmol)的苄基胺(50mL)溶液搅拌23小时并于110℃搅拌3小时，在真空中浓缩。将残留物溶解于乙酸乙酯(30mL)，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。将残留物经柱色谱纯化，用乙酸乙酯的二氯甲烷溶液(0％-50％)洗脱，获得N-苄基-2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)异烟酰胺，为无色固体(0.29g，6％)：mp 173-175℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56-8.55(m，1H)，8.49(dd，J＝5.1，0.6Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.32-7.22(m，7H)，7.00-6.95(m，3H)，4.90(s，2H)，4.60(d，J＝5.7Hz，2H)；MS(ES+)m/z 403.9。
实施例17
N-苄基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600001121
将脱气的N-苄基-2-氯代异烟酰胺(0.25g，1.01mmol)、4-苯基吡啶-2(1H)-酮(0.17g，0.91mmol)、碳酸钾(0.20g，1.44mmol)、8-羟基喹啉(quiniline)(0.02g，0.14mmol)和碘化亚铜(I)(0.03g，0.14mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)混合物于130℃加热18小时。所得的溶液冷却至环境温度，经氢氧化铵溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩有机溶液。将残留物经柱色谱纯化，获得N-苄基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)异烟酰胺，为无色固体(0.10g，25％)：mp 162-163℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.43(t，J＝5.1Hz，1H)，8.73(d，J＝5.1Hz，1H)，8.24，(s，1H)，7.99(d，J＝7.3Hz，1H)，7.89(d，J＝5.1Hz，1H)，7.79-7.76(m，2H)，7.54-7.45(m，3H)，7.36-7.18(m，5H)，6，82(s，1H)，6.76(d，J＝7.3Hz，1H)，4.48(d，J＝5.7Hz，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ164.2，161.6，152.7，152.0，150.2，143.6，139.4，137.4，136.6，130.5，129.6，128.8，127.9，127.4，127.3，121.6，119.9，116.8，105.6，43.3；MS(ES+)m/z 382.6(M+1)。
实施例18
2-氧代-4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4’-甲酸苄基酰胺的合成
Figure BDA0000046584600001131
将脱气的N-苄基-2-氯代异烟酰胺(0.05g，0.20mmol)、4-苯基哌啶-2-酮(0.04g，0.22mmol)、碳酸铯(0.20g，0.61mmol)和9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨(0.005g，0.008mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.004g，0.004mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)混合物于90℃加热18小时并冷却至环境温度。将所得的溶液经乙酸乙酯稀释(30mL)，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩有机溶液。将残留物经柱色谱纯化，获得2-氧代-4-苯基-3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-4’-甲酸苄基酰胺，为无色固体(0.06g，77％)：mp 55-60℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.46(d，J＝5.1Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.50(d，J＝5.1Hz，1H)，7.40-7.16(m，11H)，4.59-4.46(m，2H)，4.09-3.84(m，2H)，3.24-3.09(m，1H)，2.79(dd，J＝17.5，5.3Hz，1H)，2.61(dd，J＝17.5，11.2Hz，1H)，2.26-2.22(m，1H)，2.13-1.95(m，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ170.6，165.1，154.8，148.7，143.2，142.9，137.8，128.9，128.7，128.1，127.6，127.0，126.5，119.0，117.8，47.4，44.1，40.8，38.6，30.3；MS(ES+)m/z 386.5(M+1)。
实施例19
4-苄基氧基-2-氧代-2H-[1，2′]联吡啶-4’-甲酸苄基酰胺的合成
Figure BDA0000046584600001132
在氮气环境下，将N-苄基-2-氯代异烟酰胺(1.00g，4.06mmol)、碘化亚铜(I)(0.12g，0.61mmol)、8-羟基喹啉(0.09g，0.61mmol)、碳酸钾(0.84g，6.09mmol)、4-(苄基氧基)吡啶-2(1H)-酮(0.82g，4.06mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)混合物于110℃加热16小时，并在真空中浓缩。将残留物溶解于二氯甲烷(100mL)，用水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩至干燥。将残留物经柱色谱纯化，并用60-75％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，获得4-苄基氧基-2-氧代-2H-[1，2′]联吡啶-4’-甲酸苄基酰胺，为无色固体(0.89g，53％)：mp 158-161℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(d，J＝5.0Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.74(d，J＝5.0Hz，1H)，7.42-7.26(m，11H)，6.16-6.13(m，1H)5.95(d，J＝2.3Hz，1H)，5.02(s，2H)，4.58(d，J＝5.6Hz，2H)；MS(ES+)m/z 412.2(M+1)。
实施例20
4-羟基-2-氧代-2H-[1，2′]联吡啶-4’-甲酸苄基酰胺的合成
Figure BDA0000046584600001141
在氢气气压下，将N-苄基-2-(4-(苄基氧基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)异烟酰胺(0.88g，2.14mmol)和活性炭(0.10g)负载的20％(重量)的钯的甲醇(50mL)混合物搅拌2小时。过滤所得的溶液并在真空中浓缩。由甲醇(10mL)再结晶残留物，获得4-羟基-2-氧代-2H-[1，2′]联吡啶-4’-甲酸苄基酰胺，为无色固体(0.34g，50％)：mp 102-105℃(甲醇)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.66(d，J＝5.1Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.81-7.78(m，2H)，7.36-7.24(m，5H)，6.20-6.17(m，1H)，5.86(s，1H)4.57(s，2H)；13C NMR(75MHz，CD3OD)δ167.6，164.0，162.9，150.8，147.9，142.4，136.5，135.9，126.6，125.7，125.4，119.5，117.9，100.9，96.8，41.8；MS(ES+)m/z 322.3(M+1)。
实施例21
N-苄基-2-(3-苄基-2-氧哌啶-1-基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600001142
在氮气环境下，于-78℃向N-苄基-2-(2-氧代哌啶-1-基)异烟酰胺(0.14g，0.45mmol)的无水四氢呋喃(15mL)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂的四氢呋喃溶液(0.52mL，0.45mmol)。于-78℃搅拌所得的溶液30分钟，然后于-78℃逐滴加入苄基溴(0.15g，0.90mmol)的无水四氢呋喃溶液(5mL)。将反应混合物温热至环境温度，搅拌2小时，经饱和的氯化铵水溶液(10mL)淬灭并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将残留物经柱色谱纯化并用50-65％乙酸乙酯的己烷洗脱，获得N-苄基-2-(3-苄基-2-氧代哌啶-1-基)异烟酰胺，为无色固体(0.06g，32％)：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.61(d，J＝6.1Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.58(d，J＝6.2Hz，1H)，7.42-7.12(m，10H)，4.58(d，J＝4.1Hz，2H)，2.88-2.81(m，2H)，2.1-1.91(m，4H)，1.81-1.58(m，3H)；MS(ES+)m/z400.5(M+1)。
实施例22
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600001151
在环境温度下，将2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸(0.35g，1.11mmol)、二异丙基乙基胺(0.58g，4.44mmol)、1-羟基苯并三唑单水合物(0.30g，2.22mmol)和O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(0.71g，2.22mmol)和氯化铵(0.36g，6.66mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)搅拌23小时并在真空中浓缩。将残留物溶解于二氯甲烷，用饱和的碳酸氢钠水溶液(15mL)和水(30mL)洗涤。将有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，获得2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺，为无色固体(0.14g，40％)：mp 206-208℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.34(d，4.8Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.62(s，1H)，7.33-7.13(m，5H)，4.38(s，2H)，3.92(t，J＝7.8Hz，2H)，3.34(t，J＝8.1Hz，2H)；MS(ES+)m/z314.9(M+1)。
实施例23
2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(噻唑-2-基甲基)异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600001152
在环境温度下，将2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)异烟酸(0.30g，1.11mmol)、二异丙基乙基胺(0.85mL，6.75mmol)、1-羟基苯并三唑单水合物(0.28g，2.07mmol)和O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(0.58g，1.81mmol)和噻唑-2-基甲胺(0.19g，1.67mmol)的四氢呋喃(10mL)混合物搅拌23小时并在真空中浓缩。将残留物悬浮于饱和的碳酸氢钠溶液(10mL)和乙醚(2.5mL)的混合液，并在环境温度下搅拌过夜。过滤收集固体，用饱和的碳酸氢钠溶液、水、乙醚、己烷洗涤并在真空中干燥，获得2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(噻唑-2-基甲基)-异烟酰胺，为无色固体(0.21g，41％)：mp 139-141℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.39(d，J＝5.2Hz，1H)，7.72(d，J＝3.3Hz，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，2H)，7.54(br s，1H)，7.43-7.41(m，3H)，7.30(d，J＝3.3Hz，1H)，4.95(d，J＝5.2Hz，2H)，4.53(s，2H)，4.10-4.05(m，2H)，3.43-3.38(m，2H)；MS(ES+)m/z 461.9(M+1)。
实施例24
2-(1-(3，4-二氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-((5-甲基异
Figure BDA0000046584600001161
唑-3-基)甲基)-异烟酰胺的合成
Figure BDA0000046584600001162
在环境温度下，将2-(1-(3，4-二氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)异烟酸(0.22g，0.66mmol)、二异丙基乙基胺(0.6mL，9.57mmol)、1-羟基苯并三唑单水合物(0.20g，1.44mmol)和O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐(0.40g，1.24mmol)和(5-甲基异
Figure BDA0000046584600001163
唑-3-基)甲胺(0.19g，0.99mmol)的四氢呋喃(10mL)混合物搅拌23小时并在真空中浓缩。将残留物悬浮于饱和的碳酸氢钠溶液(10mL)和乙醚(2.5mL)的混合液，并在环境温度下搅拌过夜。过滤收集固体，用饱和的碳酸氢钠溶液、水、乙醚、己烷洗涤并在真空中干燥，获得2-(1-(3，4-二氟苄基)-5-氧代-1H-1，2，4-三唑-4(5H)-基)-N-((5-甲基异
Figure BDA0000046584600001164
唑-3-基)甲基)-异烟酰胺，为无色固体(0.20g，71％yield)：mp 160-161℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(s，1H)，8.53(d，J＝5.7Hz，1H)，8.46(s，1H)，7.70(dd，J＝5.1，1.4Hz，1H)，7.25-7.09(m，4H)，6.03(s，1H)，4.96(s，2H)，4.67(d，J＝5.7Hz，2H)，2.41(s，3H)；MS(ES+)m/z 427.0(M+1)。
实施例25
2-(3-(3，4-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-异烟酰胺的合成
于95℃将2-(3-(3，4-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酸甲酯(0.25g，0.72mmol)和氰化钠(0.10g，2.04mmol)的吡啶-2-基甲胺(3.0mL)溶液搅拌16小时并在真空中浓缩。将残留物经柱色谱纯化并用0-90％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，获得N-苄基-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-异烟酰胺，为无色固体(0.17g，产率54％)：mp 99-101℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.74(t，J＝6.0Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.49-8.47(m，1H)，8.39(d，J＝5.1Hz，1H)，7.76-7.70(m，1H)，7.44-7.22(m，5H)，7.19-7.15(m，1H)，4.54(d，J＝6.0Hz，2H)，4.39(s，2H)，3.96(t，J＝8.1Hz，2H)，3.38(t，J＝8.1Hz，2H)；MS(ES+)m/z 423.8(M+1)。
实施例26
下列化合物按照以上反应流程和实施例中所述的方法或本领域技术人员已知的方法制备：
Figure BDA0000046584600001172
Figure BDA0000046584600001181
Figure BDA0000046584600001191
Figure BDA0000046584600001201
Figure BDA0000046584600001211
Figure BDA0000046584600001221
Figure BDA0000046584600001231
Figure BDA0000046584600001241
Figure BDA0000046584600001251
实施例27
采用小鼠肝微粒体测定实验化合物的硬脂酰基-CoA去饱和酶抑制活性
根据Shanklin J.和Summerville C.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1991)，第88卷，第2510-2514页中所述的SCD微粒体分析方法可以容易地完成本发明化合物作为SCD抑制剂的鉴别。
小鼠肝微粒体的制备：
将用高碳水化合物、低脂肪饲料喂养的雄性ICR封闭群小鼠(outbreadmice)在轻度氟烷(15％的矿物油溶液)麻醉下在高酶活性期间放血处死。立即将肝脏用冷的0.9％NaCl溶液冲洗，称重并剪碎。除非特别说明，所有的步骤均于4℃进行。采用4冲Potter-Elvehjem组织匀浆机，在含有0.25M蔗糖、62mM磷酸钾缓冲液(pH 7.0)、0.15M KCl、15mM N-乙酰半胱氨酸、5mM MgCl2和0.1mM EDTA的溶液(1/3w/v)中将肝脏匀化。将匀浆于10,400×g离心20分钟以除去线粒体和细胞碎片。上清液通过3-层粗棉布过滤，于105,000×g离心60分钟。将微粒体沉淀物用小的玻璃/特氟龙匀浆器轻柔地重新混悬于相同的匀化液中并于-70℃储存。对是否存在线粒体污染采用酶分析评价。采用牛血清白蛋白作为标准测定蛋白浓度。
小鼠肝微粒体与实验化合物的温育：
去饱和酶活性以3H2O自[9，10-3H]硬脂酰基-CoA的释放来测定。每一个分析点条件下的反应如下：2μL 1.5mM硬脂酰基-CoA，0.25μL1mCi/mL 3H硬脂酰基CoA，10μL 20mM NADH，36.75μL 0.1M PK缓冲液(K2HPO4/NaH2PO4，pH 7.2)。加入1μL体积的实验化合物或对照溶液。通过加入50μL的微粒体(1.25mg/mL)开始反应。将板混合，在微量恒温仪(25℃)上温育15分钟后，通过加入10μL的60％PCA终止反应。然后将100μL等分量转移到预先用活性炭处理过的滤板上，将板以4000rpm离心1分钟。将含有由SCD1去饱和反应释放出的3H2O的流通液加至闪烁液中，采用Packard TopCount测定放射活性。对数据进行分析以确定实验化合物和参比化合物的IC50。
代表性的本发明化合物在该分析实验中显示具有作为SCD抑制剂的活性。该活性定义为在实验化合物为需要的浓度时SCD酶活性保留的％，或者定义为IC50浓度。实施例的化合物对硬脂酰基-CoA去饱和酶的IC50(亲和性)在约20mM和0.0001μM之间，或约5μM和0.0001μM之间，或约1μM和0.0001μM之间。
下表提供的数据举例说明了代表性的化合物及其微粒体IC50(μM)数据。
Figure BDA0000046584600001261
Figure BDA0000046584600001271
Figure BDA0000046584600001281
本领域技术人员可以理解，对于该分析可以进行各种变通以用于测定实验化合物在微粒体或细胞中对硬脂酰基-CoA去饱和酶活性的抑制。
综上所述，应当理解，尽管出于说明的目的对本发明的具体实施方案进行了描述，但是可以对其进行各种改变而不背离本发明的精神和范围。因此，除了权利要求外，本发明不受其他任何限定。

Claims (15)

1.式(I)化合物或其可药用盐： 
R1-W-P-Q-R2(I) 
其中P为 
或
Figure FDA0000473732080000012
Q为 
Figure FDA0000473732080000013
W为-N(R8)C(O)-、-C(O)N(R8)-或直连键； 
R1                 为              氢             、 
Figure FDA0000473732080000014
Figure FDA0000473732080000015
或
Figure FDA0000473732080000021
R2为：
Figure FDA0000473732080000022
或
Figure FDA0000473732080000023
Figure FDA0000473732080000024
或
Figure FDA0000473732080000025
2.化合物，其中该化合物为： 
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-甲基异烟酰胺， 
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(
Figure FDA0000473732080000026
唑-4-基甲基)异烟酰胺， 
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(噻唑-5-基甲基)异烟酰胺， 
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)异烟酰胺， 
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(噻唑-2-基甲基)异烟酰胺， 
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(
Figure FDA0000473732080000027
唑-2-基甲基)异烟酰胺， 
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)异烟酰胺， 
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)异烟酰胺， 
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)异烟酰胺， 
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)异烟酰胺， 
N-((1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺， 
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((5-甲基异
Figure FDA0000473732080000028
唑-3-基)甲基)异烟酰胺， 
N-((1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺， 
(R)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(2-羟基-2-苯基乙基)异烟酰胺， 
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)异烟酰胺， 
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(异
Figure FDA0000473732080000031
唑-3-基甲基)异烟酰胺， 
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((2-(三氟甲基)噻唑-4-基)甲基)异烟酰胺， 
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((4-甲基-2-苯基噻唑-5-基)甲基)异烟酰胺， 
N-苄基-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺， 
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)异烟酰胺， 
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-4-基甲基)异烟酰胺， 
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)异烟酰胺， 
N-(4-氟苄基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺， 
N-(环丙基甲基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺， 
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(4-氟苄基)异烟酰胺， 
N-(2-环丙基乙基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺， 
N-苄基-2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺， 
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)异烟酰胺， 
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)异烟酰胺， 
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-4-基甲基)异烟酰胺， 
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(3,4-二氟苄基)异烟酰胺， 
N-苄基-2-(1-(环丙基甲基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)异烟酰胺， 
N-(3,4-二氟苄基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺， 
N-(4-氟苄基)-2-(2-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)咪唑烷-1-基)异烟酰胺， 
N-(4-氟苄基)-2-(2-氧代-3-(吡啶-4-基甲基)咪唑烷-1-基)异烟酰胺， 
N-(3,4-二氟苄基)-2-(2-氧代-3-(吡啶-3-基甲基)咪唑烷-1-基)异烟酰胺， 
N-(3,4-二氟苄基)-2-(2-氧代-3-(吡啶-2-基甲基)咪唑烷-1-基)异烟酰胺， 
N-苄基-2-(2-氧代-3-(吡啶-4-基甲基)咪唑烷-1-基)异烟酰胺， 
2-(3-(3,4-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(4-氟苄基)异烟酰胺， 
2-(3-((4-(二氟甲基)苯基)二氟甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(4-氟苄基)异烟酰胺， 
2-(3-(2,4-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(4-氟苄基)异烟酰胺， 
N-苄基-2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)异烟酰胺， 
N-苄基-2-(2-氧代-4-苯基吡啶-1(2H)-基)异烟酰胺， 
2-氧代-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2H-[1,2']联吡啶-4'-甲酸苄基酰胺， 
4-苄基氧基-2-氧代-2H-[1,2']联吡啶-4'-甲酸苄基酰胺， 
4-羟基-2-氧代-2H-[1,2']联吡啶-4’-甲酸苄基酰胺， 
N-苄基-2-(3-苄基-2-氧代哌啶-1-基)异烟酰胺, 
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺， 
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((5-甲基-1,3,4-
Figure FDA0000473732080000041
二唑-2-基)甲基)异烟酰胺， 
N-(4-氟苄基)-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)异烟酰胺， 
2-(3-(苯并[c][1,2,5]-噻二唑-5-基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-苄基异烟酰胺， 
N-((1,3,4-
Figure FDA0000473732080000042
二唑-2-基)甲基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺， 
2-(3-(苯并[c][1,2,5]-
Figure FDA0000473732080000043
二唑-5-基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-苄基异烟酰胺， 
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(1-苯基乙基)-异烟酰胺， 
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)甲基)-异烟酰胺， 
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)喹啉-4-甲酰胺， 
2-(3-(3,4-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-异烟酰胺， 
N-((3-溴异
Figure FDA0000473732080000045
唑-5-基)甲基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺， 
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((5-苯基异唑-3-基)甲基)-异烟酰胺， 
N-((2-氯代噻唑-5-基)甲基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺， 
2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-异烟酰胺， 
N-((5-甲基异
Figure FDA0000473732080000047
唑-3-基)甲基)-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)-苄基)咪唑烷-1-基)异烟酰胺， 
2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(噻唑-5-基甲基)-异烟酰胺， 
2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-异烟酰胺， 
2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)-异烟酰胺， 
2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(噻唑-2-基甲基)-异烟酰胺， 
N-((5-甲基异
Figure FDA0000473732080000051
唑-3-基)甲基)-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)-苄基)咪唑烷-1-基)异烟酰胺， 
2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(噻唑-2-基甲基)-异烟酰胺， 
2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(噻唑-5-基甲基)-异烟酰胺， 
N-((2-氯代噻唑-5-基)甲基)-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)-苄基)咪唑烷-1-基)异烟酰胺， 
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-N-(噻唑-2-基甲基)-异烟酰胺， 
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-N-((5-甲基异
Figure FDA0000473732080000052
唑-3-基)甲基)-异烟酰胺， 
2-(3-(3,4-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((5-甲基异
Figure FDA0000473732080000053
唑-3-基)甲基)-异烟酰胺， 
2-(3-(3,4-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(噻唑-5-基甲基)-异烟酰胺， 
2-(3-(3,4-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(噻唑-2-基甲基)-异烟酰胺， 
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-N-(噻唑-5-基甲基)-异烟酰胺， 
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-异烟酰胺， 
2-(1-(3,4-二氟苄基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-N-((5-甲基异唑-3-基)甲基)-异烟酰胺， 
2-(1-(3,4-二氟苄基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-N-(噻唑-2-基甲基)-异烟酰胺， 
2-(1-(3,4-二氟苄基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-异烟酰胺， 
2-(3-(3,4-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺， 
2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)-苄基)咪唑烷-1-基)异烟酰胺， 
2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)-苄基)咪唑烷-1-基)异烟酰胺， 
N-((2-氯代噻唑-5-基)甲基)-2-(3-(3,4-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺，和 
N-((2-氯代噻唑-5-基)甲基)-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)-苄基)咪唑烷-1-基)异烟酰胺， 
或其可药用盐。 
3.化合物，该化合物选自： 
N-苄基-2-(3-甲氧基苯甲酰氨基)异烟酰胺； 
N-苄基-2-(3,5-二氟苯甲酰氨基)异烟酰胺； 
N-苄基-2-(4-(二甲基氨基)苯甲酰氨基)异烟酰胺； 
N-(4-(4-苄基-1H-咪唑-2-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺； 
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(
Figure FDA0000473732080000063
唑-4-基甲基)异烟酰胺； 
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)异烟酰胺； 
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)异烟酰胺； 
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((5-甲基异
Figure FDA0000473732080000061
唑-3-基)甲基)异烟酰胺； 
2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)异烟酰胺二盐酸盐； 
N-(4-氟苄基)-2-(3-(4-氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺； 
2-(3-(环丙基甲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-4-基甲基)异烟酰胺； 
N-(3,4-二氟苄基)-2-(2-氧代-3-(吡啶-3-基甲基)咪唑烷-1-基)异烟酰胺； 
2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(噻唑-2-基甲基)异烟酰胺； 
2-(1-(3,4-二氟苄基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-N-((5-甲基异
Figure FDA0000473732080000062
唑-3-基)甲基)-异烟酰胺； 
2-(3-(3,4-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-异烟酰胺； 
2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-异烟酰胺； 
N-((5-甲基异
Figure FDA0000473732080000071
唑-3-基)甲基)-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)-苄基)咪唑烷-1-基)异烟酰胺； 
2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-异烟酰胺； 
N-((5-甲基异
Figure FDA0000473732080000072
唑-3-基)甲基)-2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)-苄基)咪唑烷-1-基)异烟酰胺； 
2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)苄基)咪唑烷-1-基)-N-(噻唑-2-基甲基)-异烟酰胺； 
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-N-((5-甲基异
Figure FDA0000473732080000073
唑-3-基)甲基)-异烟酰胺； 
2-(3-(3,4-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((5-甲基异
Figure FDA0000473732080000074
唑-3-基)甲基)-异烟酰胺； 
2-(1-(4-氟苄基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-异烟酰胺； 
2-(1-(3,4-二氟苄基)-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4(5H)-基)-N-(吡啶-2-基甲基)-异烟酰胺； 
2-(3-(3,4-二氟苄基)-2-氧代咪唑烷-1-基)异烟酰胺； 
2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲基)-苄基)咪唑烷-1-基)异烟酰胺； 
2-(2-氧代-3-(4-(三氟甲氧基)-苄基)咪唑烷-1-基)异烟酰胺，或其可药用盐。 
4.药用组合物，该药用组合物包含权利要求1－3中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐和可药用赋形剂或载体。 
5.权利要求1－3中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐在制备抑制人类硬脂酰基-CoA去饱和酶活性的药物中的用途。 
6.权利要求1－3中任一项所述的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗由人类硬脂酰基-CoA去饱和酶活性介导的疾病或病症的药物中的用途。 
7.权利要求6的用途，其中所述疾病或病症为X综合征、胰岛素抗性、高胰岛素血症、再灌注损伤、血管成形术后再狭窄、血栓形成、葡萄糖耐 量降低、非胰岛素依赖型糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重减轻或者体重指数或瘦素相关性疾病。 
8.权利要求6的用途，其中所述疾病或病症为代谢综合征。 
9.权利要求8的用途，其中所述代谢综合征为血脂异常、肥胖、胰岛素抗性、高血压、微白蛋白尿、高尿酸血症和高凝状态。 
10.权利要求6的用途，其中所述疾病或病症为体重异常。 
11.权利要求10的用途，其中所述体重异常为超重、恶病质和厌食。 
12.权利要求11的用途，其中所述超重为肥胖。
13.权利要求6的用途，其中所述疾病或病症为皮肤病。 
14.权利要求13的用途，其中所述皮肤病为湿疹、痤疮、银屑病或瘢痕疙瘩形成或预防。 
15.药用组合物，该药用组合物包含治疗有效量的权利要求1－3中任一项的化合物或其可药用盐以及与之联合使用的治疗有效量的下列药物：胰岛素、胰岛素衍生物或模拟物；胰岛素促分泌剂；促胰岛素磺酰脲受体配体；PPAR配体；胰岛素敏化剂；双胍；α-葡糖苷酶抑制剂；GLP-1、GLP-1类似物或模拟物；DPPIV抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；角鲨烯合酶抑制剂；FXR或LXR配体；消胆胺；贝特类；烟酸；或阿司匹林。 
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Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090040385A (ko) 2006-08-15 2009-04-23 노파르티스 아게 증가된 지질 수준과 관련된 질환의 치료에 적합한 헤테로시클릭 화합물
CN101669030B (zh) 2007-03-08 2016-01-13 小利兰·斯坦福大学托管委员会 线粒体醛脱氢酶2调节剂和其使用方法
KR101584826B1 (ko) 2008-02-20 2016-01-18 노파르티스 아게 스테아로일-ＣｏＡ 데새투라제의 헤테로시클릭 억제제
EP2296653B1 (en) 2008-06-03 2016-01-27 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
WO2010028192A1 (en) 2008-09-03 2010-03-11 Repligen Corporation Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as hdac inhibitors
JP2012502048A (ja) 2008-09-08 2012-01-26 ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性のモジュレーターおよびその使用方法
US8389522B2 (en) 2008-10-28 2013-03-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modulators of aldehyde dehydrogenase and methods of use thereof
MX2011004570A (es) * 2008-10-31 2011-06-17 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor p2x3 para el tratamiento del dolor.
DK2445903T3 (da) 2009-06-26 2014-06-23 Novartis Ag 1,3-Disubstituerede imidazolidin-2-on-derivater som CYP17-inhibitorer
CN106478497B (zh) * 2010-10-18 2020-05-08 拉夸里亚创药株式会社 作为ttx-s阻滞剂的芳胺衍生物
US9359300B2 (en) 2010-12-06 2016-06-07 Confluence Life Sciences, Inc. Methyl/difluorophenyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, methyl-pyridinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds, and methyl-pyrimidinyl-methoxy substituted pyridinone-pyridinyl compounds
PT2648516T (pt) 2010-12-06 2018-11-29 Aclaris Therapeutics Inc Compostos de piridinona-piridinilo substituídos
PT2680694T (pt) 2011-02-28 2019-03-14 Biomarin Pharm Inc Inibidores de histona deacetilase
EP2681215B1 (en) 2011-02-28 2015-04-22 Array Biopharma, Inc. Serine/threonine kinase inhibitors
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
ES2656218T3 (es) 2011-04-28 2018-02-26 Novartis Ag Inhibidores de 17 alfa-hidroxilasa/C17,20-liasa
US10457659B2 (en) 2011-04-29 2019-10-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for increasing proliferation of adult salivary stem cells
EP2739618B1 (en) 2011-08-04 2015-09-16 Array Biopharma, Inc. Quinazoline compounds as serine/threonine kinase inhibitors
EP2793880A4 (en) * 2011-12-23 2015-06-24 Millennium Pharm Inc HETEROARYLE AND USES THEREOF
UA116774C2 (uk) 2012-03-01 2018-05-10 Еррей Біофарма Інк. Інгібітори серин/треонінкінази
US9181261B2 (en) * 2012-05-22 2015-11-10 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA kinase inhibitors, compositions and methods thereof
JP6378182B2 (ja) 2012-08-27 2018-08-22 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド 過剰増殖性│疾患の処置のためのセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
JP6410790B2 (ja) 2013-03-14 2018-10-24 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２調節因子およびその使用方法
AU2014228344C1 (en) 2013-03-15 2019-02-07 Biomarin Pharmaceutical Inc. HDAC inhibitors
RS61724B1 (sr) 2013-06-07 2021-05-31 Aclaris Therapeutics Inc Metil/fluoro-piridinil-metoksi supstituisana piridinon-piridinil jedinjenja i fluoro-pirimidinil-metoksi supstituisana piridinon-piridinil jedinjenja
CA2943363A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
WO2016020295A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Nuevolution A/S Optionally fused heterocyclyl-substituted derivatives of pyrimidine useful for the treatment of inflammatory, metabolic, oncologic and autoimmune diseases
WO2017007755A1 (en) 2015-07-06 2017-01-12 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
LT3319959T (lt) 2015-07-06 2021-12-27 Alkermes, Inc. Histono deacetilazės hetero-halogeno inhibitoriai
WO2017043341A1 (ja) * 2015-09-08 2017-03-16 住友化学株式会社 トリアゾール化合物
WO2017076888A1 (en) 2015-11-03 2017-05-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)-propylamino]-pyrimidine-5-carboxylic acids and amides and methods of making the same
EP3566055A4 (en) 2017-01-06 2020-12-02 Yumanity Therapeutics, Inc. TREATMENT METHODS FOR NEUROLOGICAL DISORDERS
SG11201906164RA (en) 2017-01-11 2019-08-27 Rodin Therapeutics Inc Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
JP6592702B1 (ja) * 2017-06-20 2019-10-23 ラクオリア創薬株式会社 Ｎａｖ１．７およびＮａｖ１．８遮断薬としてのアミド誘導体
JP7152471B2 (ja) 2017-08-07 2022-10-12 ロダン・セラピューティクス，インコーポレーテッド ヒストン脱アセチル化酵素の二環阻害剤
EP3700934A4 (en) 2017-10-24 2021-10-27 Yumanity Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND USES OF THESE COMPOUNDS
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
WO2020223548A1 (en) * 2019-04-30 2020-11-05 Integral Early Discovery, Inc. Inhibiting usp36
AU2020405446A1 (en) 2019-12-20 2022-05-26 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
BR112022019349A2 (pt) 2020-03-27 2022-11-16 Aclaris Therapeutics Inc Forma cristalina, composição farmacêutica, comprimido e método para isolar um composto
WO2021198956A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
EP4126874A1 (en) 2020-03-31 2023-02-08 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4600430A (en) * 1985-02-22 1986-07-15 Eli Lilly And Company Pyridinylimidazolidinone compounds
EP0770613A1 (de) * 1995-10-27 1997-05-02 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als Immunodulatore
CN101208089A (zh) * 2005-06-03 2008-06-25 泽农医药公司 氨基噻唑衍生物作为人硬酯酰-CoA去饱和酶抑制剂

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6133172A (ja) * 1984-07-24 1986-02-17 Kotobuki Seiyaku Kk １，３−置換−２−イミダゾリジノン誘導体，胃腸運動亢進剤及びその製造方法
JPH0249725A (ja) * 1988-05-13 1990-02-20 Tanabe Seiyaku Co Ltd 脳代謝賦活剤
JP3916092B2 (ja) * 1993-09-17 2007-05-16 杏林製薬株式会社 イミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩及び老年性痴呆症の治療薬
US5607932A (en) 1994-07-12 1997-03-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of azolones
AU3441400A (en) 1999-03-29 2000-10-16 Uutech Limited Peptide
ES2307534T3 (es) 1999-09-28 2008-12-01 Bayer Corporation Agonistas de receptores 3 (r3) del peptido activador de la adenilato ciclasa hipofisiaria (pacap) y sus metodos de uso farmacologicos.
PT1315831E (pt) 2000-02-24 2010-11-04 Xenon Pharmaceuticals Inc Estearoil-coa dessaturase para identificar agentes terapêuticos que reduzem triglicéridos
HUP0301562A2 (hu) * 2000-06-05 2003-12-29 Dong A Pharm. Co., Ltd. Új oxazolidinonszármazékok és eljárás ezek előállítására, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
DE60134995D1 (de) 2000-09-26 2008-09-04 Xenon Pharmaceuticals Inc Verfahren und zusammensetzungen, die eine stearoyl-coa desuturase-hscd5 verwenden
GB0200283D0 (en) 2002-01-08 2002-02-20 Smithkline Beecham Plc Compounds
CA2493458A1 (en) 2002-07-24 2004-01-29 Ptc Therapeutics, Inc. Ureido substituted benzoic acid compounds, their use for nonsense suppression and the treatment of diseases caused by such mutations
JP2004107323A (ja) * 2002-07-26 2004-04-08 Nippon Nohyaku Co Ltd 新規なハロアルキルスルホンアニリド誘導体及び除草剤並びにその使用方法
US7615565B2 (en) 2002-07-31 2009-11-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft VEGFR-2 and VEGFR-3 inhibitory anthranilamide pyridines
KR20050026535A (ko) * 2002-07-31 2005-03-15 쉐링 악티엔게젤샤프트 Ｖｅｇｆｒ-2 및 ｖｅｇｆｒ-3 억제성 안트라닐아미도피리딘
CN101083994A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其用作硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂的用途
AU2005286653A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4600430A (en) * 1985-02-22 1986-07-15 Eli Lilly And Company Pyridinylimidazolidinone compounds
EP0770613A1 (de) * 1995-10-27 1997-05-02 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als Immunodulatore
CN101208089A (zh) * 2005-06-03 2008-06-25 泽农医药公司 氨基噻唑衍生物作为人硬酯酰-CoA去饱和酶抑制剂

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