CN101595105B - 作为scd抑制剂的2-取代的5元杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了能够调节硬脂酰基-CoA去饱和酶活性的杂环衍生物。本发明也包括使用此类衍生物调节硬脂酰基-CoA去饱和酶活性的方法和含有此类衍生物的药用组合物。

Description

作为SCD抑制剂的2-取代的5元杂环化合物
技术领域
通常而言，本发明涉及硬脂酰基-CoA去饱和酶抑制剂领域，例如杂环衍生物，涉及此类化合物在治疗和/或预防各种人类疾病中的用途，包括那些由硬脂酰基-CoA去饱和酶(SCD)酶(优选SCD1)介导的疾病，尤其是与脂质水平升高有关的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖、代谢综合征、皮肤病等。
背景技术
酰基去饱和酶能够催化源自食物的脂肪酸或者在肝中从头合成的脂肪酸中双键的形成。在哺乳动物中，存在至少三种脂肪酸去饱和酶，每一种均具有不同的特异性：δ-9、δ-6和δ-5，它们可以分别在9-10、6-7和5-6位上引入双键。
当与辅酶酶A(CoA)共轭时，硬脂酰基-CoA去饱和酶(SCDs)与辅助因子(其它成分)作用，在饱和脂肪酸的C9-C10位(δ9)引入双键，所述辅助因子例如NADPH、细胞色素b5、细胞色素b5还原酶、Fe和分子O2。优选的底物为棕榈酰基-CoA(16:0)和硬脂酰基-CoA(18:0)，它们分别转化为棕榈油酰基(palmitoleoyl)-CoA(16:1)和油基(oleyl)-CoA(18:1)。所产生的单-不饱和脂肪酸为通过脂肪酸延长或结合到磷脂、甘油三酯和胆固醇酯中而进一步代谢的底物。多种哺乳动物SCD基因已经被克隆。例如，两种基因已经在人类中被鉴别(hSCD1和hSCD5)，四种基因已经自鼠中分离(SCD1、SCD2、SCD3和SCD4)。SCD的基础的生物化学作用自1970开始在大鼠和小鼠中都是已知的(Jeffcoat，R.等，Eur.J.Biochem.(1979)，第101卷，第2期，第439-445页；de Antueno，R.等，Lipids(1993)，第28卷，第4期，第285-290页)，但是只是在近期它才被发现与人类疾病过程有关。
两种人类SCD基因先前已有描述：hSCD1，Brownlie等，PCT公开专利申请，WO 01/62954，其公开以其全部内容引入本文作为参考；hSCD2，Brownlie，PCT公开专利申请，WO 02/26944，以其全部内容引入本文作为参考。
迄今为止，在下列PCT公开的专利申请中报道的已知能够抑制或调节SCD活性只有小分子药物类化合物：WO 06/034338、WO 06/034446、WO06/034441、WO 06/034440、WO 06/034341、WO 06/034315、WO 06/034312、WO 06/034279、WO 06/014168、WO 05/011657、WO 05/011656、WO05/011655、WO 05/011654、WO 05/011653、WO 06/086447、WO 06/101521、WO 06/125179、WO 06/125181、WO 06/121580、WO 06/125178、WO06/1 30986、WO 07/009236、WO 06/125194、WO 07/044085、WO 07/046867、WO 07/046868、WO 07/050124、WO 07/056846和WO 07/071023。SCD抑制剂在下列出版物中也有描述：Zhao等“1-(4-苯氧基哌啶-1-基)-2-芳基氨基乙酮硬脂酰基CoA去饱和酶1抑制剂的发现(Discovery of1-(4-phenoxypiperidin-1-yl)-2-arylaminoethanone stearoyl CoA desaturase1 inhibitors)”，Biorg.Med.Chem.Lett.，(2007)，17(12)，3388-3391和Liu等“有效的口服可生物利用的硬脂酰基-CoA去饱和酶1抑制剂的发现(Discovry of potent，orally bioavailable stearoyl-CoA desaturase 1inhibitors)”，J.Med.Chem.，(2007)，50(13)，3086-3100。在上述化合物发现之前，只有某些长链烃类(底物硬脂酸的类似物)被用于研究SCD活性。已知的实例包括硫杂-脂肪酸、环丙烯类脂肪酸和某些共轭的亚油酸异构体。特别的是，顺式-12，反式-10共轭的亚油酸被认为能够抑制SCD酶活性并能够减少SCD1 mRNA的丰度，而顺式-9，反式-11共轭的亚油酸没有上述性能。环丙烯类(cyclopropenoid)脂肪酸(例如在stercula和棉籽中发现的那些脂肪酸)也已知能够抑制SCD活性。例如，苹婆酸(8-(2-辛基环丙烯基)辛酸)和锦葵酸(7-(2-oclyl环丙烯基)庚酸)分别为苹婆酰基(sterculoyl)脂肪酸和锦葵酰基(malvaloyl)脂肪酸的C18和C16衍生物，在其C9-C10位上存在环丙烯环。这些成分必须与CoA偶合才能作为抑制剂，它们被认为能够通过与酶复合物直接作用而抑制SCD酶活性，从而抑制δ-9去饱和。能够抑制SCD活性的其它成分包括硫杂-脂肪酸，例如9-硫杂硬脂酸(也称为8-壬基硫代辛酸)和其它脂肪酸。
对于小分子SCD酶活性抑制剂而言存在巨大的未满足的需求，因为现在存在非常明显的证据表明SCD活性与常见人类疾病过程直接相关：参见例如，Attie，A.D.等，“在人类和鼠高甘油三酯血症中硬脂酰基-CoA去饱和酶活性和血浆甘油三酯之间的关系(Relationship between stearoyl-CoAdesaturase activity and plasma triglycerides in human and mousehypertriglyceridemia)”，J.LipidRes.(2002)，第43卷，第11期，第1899-907页；Cohen，P.等，“在瘦素介导的体重减少中硬脂酰基-CoA去饱和酶-1的作用(Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin mediated weight loss)”，Science(2002)，第297卷，第5579期，第240-3页，Ntambi，J.M.等，“硬脂酰基-CoA去饱和酶-1功能缺失使得小鼠免于肥胖(Loss of stearoyl-CoAdesaturase-1 function protects mice against adiposity)”，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(2002)，第99卷，第7期，第11482-6页。
本发明通过提供新的药物类化合物解决了这个问题，所述化合物用于调节SCD活性并调节脂质水平，特别是血浆脂质水平，它们用于治疗SCD介导的疾病，例如与血脂异常有关的疾病和脂质代谢疾病，尤其是与脂质水平升高有关的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖、代谢综合征等。
发明内容
本发明提供了能够调节硬脂酰基-CoA去饱和酶活性的杂环衍生物。也包括采用此类衍生物调节硬脂酰基-CoA去饱和酶活性的方法以及含有此类衍生物的药用组合物。
因此，一方面，本发明提供了式(I)化合物、其立体异构体、对映异构体或互变异构体，其可药用盐，其药用组合物或其前药：
其中当Q为：
Figure G200780047523XD00041
Figure G200780047523XD00042
时，
W为-N(R7)C(O)-、-C(O)N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)O-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)t-、-N(R7)S(O)t-、-S(O)tN(R7)-、-OS(O)tN(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R7)C(＝N(R7a))N(R7)-、-N(R7)C(＝S)N(R7)-、-N(R7)((R7a)N＝)C-、-C(＝N(R7a))N(R7)-、亚链烯基、亚炔基或直接为键；
V为-N(R7)C(O)-、-N(R7)C(O)O-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-N(R7)-、-N(R7)S(O)2-、-O-、-S-、-S(O)t-、-N(R7)S(O)t-、-S(O)2N(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-C(R7 2)nC(O)N(R7)-、-(CR7 2)nC(O)-、-(CR7 2)nO-、-(CR7 2)n-、-(CR7 2)nN(R7)-、-(CR7 2)nN(R7)C(O)-、-(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)-、-C(＝N(R7a))N(R7)-、亚链烯基、亚炔基或直接为键；
X为N或CH；
Y为NH、O、S或N-CH3；
t为1或2；
n为1-6；
R1选自氢、烷基、链烯基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
或者R1为具有2-4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中某些环或者所有的环均可以彼此稠合；
R2选自氢、烷基、链烯基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
或者R2为具有2-4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中某些环或者所有的环均可以彼此稠合；
R3选自氢、烷基、链烯基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基和-N(R7)2；
R6选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基和芳烷基；
每一个R7为相同的或不同的，独立选自氢、卤素、羟基、烷基、链烯基、炔基、芳基、烷氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基和芳烷基；
R7a选自氢、烷基、环烷基烷基和氰基；并且
R8为氢或烷基；
或者
其中当Q为：
Figure G200780047523XD00051
W为-N(R7)C(O)-、-C(O)N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)O-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)t-、-N(R7)S(O)t-、-S(O)tN(R7)-、-OS(O)tN(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R7)C(＝N(R7a))N(R7)-、-N(R7)C(＝S)N(R7)-、-N(R7)((R7a)N＝)C-、-C(＝N(R7a))N(R7)-、亚链烯基、亚炔基或直接为键；
V为-S(O)t-、-S(O)2N(R7)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-C(R7 2)nC(O)N(R7)-、-(CR7 2)nC(O)-、-(CR7 2)nO-、-(CR7 2)n-、-(CR7 2)nN(R7)-、-(CR7 2)nN(R7)C(O)-、-(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)-、-C(＝N(R7a))N(R7)-、亚链烯基、亚炔基或直接为键；
X为N或CH；
Y为NH、O、S或N-CH3；
t为1或2；
n为1-6；
R1选自氢、烷基、链烯基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
或者R1为具有2-4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中某些环或者所有的环均可以彼此稠合；
R2选自氢、烷基、链烯基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
或者R2为具有2-4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中某些环或者所有的环均可以彼此稠合；
R3选自氢、烷基、链烯基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基和-N(R7)2；
R6选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基和芳烷基；
每一个R7为相同的或不同的，独立选自氢、卤素、羟基、烷基、链烯基、炔基、-芳基、烷氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基和芳烷基；并且
R7a选自氢、烷基、环烷基烷基和氰基。
另一方面，本发明提供了在哺乳动物优选人类中治疗SCD介导的疾病或病症的方法，其中所述方法包括给于需要的哺乳动物治疗有效量的上述本发明化合物。
另一方面，本发明提供了治疗、预防和/或诊断与SCD生物活性有关的疾病或病症的化合物或药用组合物，所述疾病例如包括心血管疾病和/或代谢综合征(包括血脂异常、胰岛素抗性和肥胖)。
另一方面，本发明提供了在患有脂质水平升高的患者中治疗或预防与脂质水平升高有关的疾病或病症的方法，例如血浆脂质水平升高，尤其是甘油三酯或胆固醇水平升高，所述方法包括给予所述患者治疗或预防有效量的本发明中公开的组合物。本发明也涉及具有在动物中降低脂质水平的治疗性能的新化合物，尤其是降低甘油三酯和胆固醇水平。
另一方面，本发明提供了含有如上所述的本发明化合物和可药用赋形剂的药用组合物。在一个实施方案中，本发明涉及药用组合物，该组合物含有在可药用载体中的本发明化合物，当给药于动物(优选哺乳动物，最优选人类)时，该化合物的量能够有效地调节甘油三酯水平或者治疗与血脂异常有关的疾病和脂质代谢疾病。在此类组合物的一个实施方案中，在给予所述化合物之前，所述患者的脂质水平升高，例如血浆甘油三酯或胆固醇水平升高，所述化合物的量能够有效降低所述脂质水平。
另一方面，本发明提供了治疗患有由硬脂酰基-CoA去饱和酶(SCD)介导的疾病或病症的患者的方法或者防止患者此类疾病或病症发展的方法，该方法包括给予患有此类疾病或病症的患者或者或处于此类疾病或病症发展风险中的患者治疗有效量的化合物，当给予所述化合物时，它们能够抑制患者中SCD的活性。
另一方面，本发明提供了利用本文中公开的方法鉴别的化合物治疗与脂质代谢和/或脂质体内平衡有关的系列疾病的方法。据此，通过采用对多种实验化合物进行筛选实验，鉴别了能够调节所述SCD生物学活性的治疗成分，本文中公开了具有所述活性的一系列化合物，用于治疗与脂质血清水平有关的人类疾病或病症，例如甘油三酯、VLDL、HDL、LDL和/或总胆固醇水平。
应当理解，当涉及式(I)化合物时，本发明的范围不包含已知化合物，包括但不限于任何下列出版物中所要求保护的和/或公开的特定化合物：
PCT公开的专利申请，WO 00/25768；
PCT公开的专利申请，WO 99/47507；
PCT公开的专利申请，WO 01/60458；
PCT公开的专利申请，WO 01/60369；
PCT公开的专利申请，WO 94/26720；
欧洲公开的专利申请，0 438 230；
欧洲公开的专利申请，1 184 442；
CA 2,114,178；和US专利No.5,334,328；
美国专利号5,310,499；和
美国公开的专利申请，2003/0127627。
本发明详述
定义
本文中命名的某些化学基团前面的缩写符号代表了指定的化学基团中存在的碳原子的总数。例如，C7-C12烷基表示含有总数为7-12个碳原子的如下所定义的烷基，C4-C12环烷基烷基表示含有总数为4-12个碳原子的如下所定义的环烷基烷基。缩写符号中碳的总数不包括在上述基团取代基中可能存在的碳。
因此，除非有相反的说明，本说明书和权利要求中所使用的下列术语具有指定的意义：
“烷基”是指只含有碳原子和氢原子并且不含不饱和度的直链或支链烃链基团，具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子或1-6个碳原子，它通过单键与分子的其它部分连接，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异-丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。除非说明书中另外特别说明，烷基可以被一或多个下列基团任选取代：烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、氰基、芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16、-S(O)tOR16、-SR16、-S(O)tR16和-S(O)tN(R14)2，其中t为1或2，每一个R14独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每一个R16为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“链烯基”是指只含有碳原子和氢原子并且含有至少一个双键的直链或支链烃链基团，具有2-12个碳原子，优选2-8个碳原子或2-6个碳原子，它通过单键与分子的其它部分连接，例如，乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。除非说明书中另外特别说明，链烯基可以被一或多个下列基团任选取代：烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR14、-OC(O)-R14-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16、-S(O)tOR16、-SR16、-S(O)tR16和-S(O)tN(R14)2，其中t为1或2，每一个R14独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每一个R16为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“炔基”是指只含有碳原子和氢原子并且含有至少一个三键的直链或支链烃链基团，具有2-12个碳原子，优选2-8个碳原子或2-6个碳原子，它通过单键与分子的其它部分连接。除非说明书中另外特别说明，炔基可以被一或多个下列基团任选取代：烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR14、-OC(O)-R14-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16、-S(O)tOR16、-SR16、-S(O)tR16和-S(O)tN(R14)2，其中t为1或2；每一个R14独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；每一个R16为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚烷基”是指只含有碳原子和氢原子的直链或支链二价烃链基团，它具有1-12个碳原子并且将分子的其它部分与基团连接，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基通过单键与分子的其它部分连接并通过单键与基团连接。亚烷基与分子其它部分以及基团的连接点可以通过通过该链的一个碳或任何两个碳。除非说明书中另外特别说明，亚烷基可以被一或多个下列基团任选取代：烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16、-S(O)tOR16、-SR16、-S(O)tR16和-S(O)tN(R14)2，其中t为1或2，每一个R14独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每一个R16为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚链烯基”是指只含有碳原子和氢原子并且含有至少一个双键的直链或支链二价烃链基团，它具有2-12个碳原子并且将分子的其它部分与基团连接，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基等。亚链烯基通过单键与分子的其它部分连接并通过双键或单键与基团连接。亚烯基与分子其它部分以及基团的连接点可以通过通过该链中的一个碳或任何两个碳。除非说明书中另外特别说明，亚烯基可以被一或多个下列基团任选取代：烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16、-S(O)tOR16、-SR16、-S(O)tR16和-S(O)tN(R14)2，其中t为1或2，每一个R14独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每一个R16为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚炔基”是指只含有碳原子和氢原子并且含有至少一个三键的直链或支链二价烃链基团，它具有2-12个碳原子并且将分子的其它部分与基团连接，例如亚丙炔基、亚正丁炔基等。亚炔基通过单键与分子的其它部分连接并通过单键与基团连接。亚炔基与分子其它部分以及基团的连接点可以通过通过该链中的一个碳或任何两个碳。除非说明书中另外特别说明，亚炔基可以被一或多个下列基团任选取代：烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR14、-OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、-N(R14)S(O)tR16、-S(O)tOR16、-SR16、-S(O)tR16和-S(O)tN(R14)2，其中t为1或2，每一个R14独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每一个R16为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“烷氧基”是指式-ORa基团，其中Ra为上述一般定义的烷基。烷氧基的烷基部分可如上文烷基所定义的被任选取代。
“烷氧基烷基”是指式-Rb-O-Ra基团，其中每一个Rb为如上文所定义的亚烷基，Ra为如上文所定义的烷基。氧原子可以与烷基或亚烷基中的任何碳连接。烷氧基烷基的每一个烷基部分可以如上文烷基所定义的被任选取代。
“芳基”是指只含有氢和碳并且含有6-19个碳原子(优选6-10个碳原子)的芳族单环或多环烃环环系，其中所述环系可以是部分饱和的。芳基包括但不限于例如芴基、苯基和萘基基团。除非说明书中另外特别说明，术语“芳基”或前缀“芳-”(例如在“芳烷基”中)应当包括任选被一或多个选自下列的取代基取代的芳基：烷基、链烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16、-R15-S(O)tOR16、-R15-SR16、-R15-S(O)tR16和-R15-S(O)tN(R14)2，其中t为1或2，每一个R14独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每一个R15独立直接为键或为直链或支链的亚烷基或亚链烯基链；每一个R16为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“芳烷基”是指式-RbRc基团，其中Rb为如上文所定义的亚烷基，Rc为一或多个如上文所定义的芳基，例如苄基、二苯甲基、苯乙基、苯丙基等。芳烷基的芳基部分可以如上文芳基所述被任选取代。芳烷基的亚烷基部分可以如上文亚烷基所定义的被任选取代。
“环烷基”是指只含有碳原子和氢原子并且含有3-15个碳原子(优选3-12个碳原子或者3-7个原子)的稳定的非芳族单环或双环烃基团，它为饱和的或不饱和的并且通过单键与分子的其它部分连接，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢萘基(decalinyl)等。除非说明书中另外特别说明，术语“环烷基”应当包括任选被一或多个选自下列基团的取代基取代的环烷基：烷基、链烯基、炔基、氟、卤代烷基、氰基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16、-R15-S(O)tOR16、-R15-SR16、-R15-S(O)tR16和-R15-S(O)tN(R14)2，其中t为1或2，每一个R14独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每一个R15独立直接为键或为直链或支链亚烷基或亚链烯基链；每一个R16为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“环烷基烷基”是指式-RbRd基团，其中Rb为如上文所定义的亚烷基，Rd为如上文所定义的环烷基。环烷基烷基的环烷基部分可以如上文环烷基所定义的被任选取代。环烷基烷基的烷基部分可以如上文亚烷基所定义的被任选取代。环烷基烷基的实例包括但不限于环丙基甲基、环丙基乙基、环己基乙基等。
“卤素”是指溴、氯、氟或碘。
“卤代烷基”是指被一或多个如上文所定义的卤代基团取代的如上文所定义的烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、三氯代甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。卤代烷基的烷基部分可以如上文烷基所定义的被任选取代。
“卤代烷氧基”是指式-ORg基团，其中Rg为如上文所定义的卤代烷基。卤代烷基可以如上文卤代烷基所定义的被任选取代。
“杂环基”是指稳定的3-18元非芳族环基团，它由碳原子以及1-5个选自氮、氧和硫的杂原子组成。在本发明中，杂环基基团可以是单环、双环或三环环系，它可以包括稠合环系或桥连环系，它可以是部分不饱和的；杂环基基团中的氮、碳或硫原子可以任选被氧化；氮原子可以任选被取代；杂环基基团可以是部分或完全饱和的。此类杂环基基团的实例包括但不限于二氧戊环基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三硫杂环己烷基(trithianyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基和1，1-二氧代-硫代吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基和奎宁环基。除非说明书中另外特别说明，术语“杂环基”应当包括被一或多个选自下列基团的取代基任选取代的如上文所定义的杂环基基团：烷基、链烯基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氧代、硫代、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15-N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16、-R15-S(O)tOR16、-R15-SR16、-R15-S(O)tR16和-R15-S(O)tN(R14)2，其中t为1或2，每一个R14独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每一个R15独立直接为键或为直链或支链亚烷基或亚链烯基链；每一个R16为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中每一个上述取代基均为未取代的。
“杂环基烷基”是指式-RbRe基团，其中Rb为如上文所定义的亚烷基，Re为如上文所定义的杂环基基团，如果杂环基为含氮杂环基，则该杂环基可以在氮原子上与烷基连接。杂环基烷基的亚烷基部分可以如上文杂环基所定义的被任选取代。
“杂芳基”是指5-18元芳族环基团，它由碳原子以及1-5个选自氮、氧和硫的杂原子组成。在本发明中，杂芳基可以是单环、双环或三环环系，它可以包括稠合环系或桥连环系，它可以是部分不饱和的；杂芳基中的氮、碳或硫原子可以任选被氧化；氮原子可以任选被烷基化/被取代。实例包括但不限于氮杂
Figure G200780047523XD00131
基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzohienyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、中氮茚基、异噁唑基、1，5-二氮杂萘基、噁二唑基、2-氧代氮杂
Figure G200780047523XD00141
基、噁唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基。除非说明书中另外特别说明，术语“杂芳基”应当包括被一或多个选自下列基团的取代基任选取代的如上文所定义的如上文所定义的杂芳基：烷基、链烯基、炔基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氧代、硫代、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-R15-OR14、-R15-OC(O)-R14、-R15-N(R14)2、-R15-C(O)R14、-R15-C(O)OR14、-R15-C(O)N(R14)2、-R15-N(R14)C(O)OR16、-R15N(R14)C(O)R16、-R15-N(R14)S(O)tR16、-R15-S(O)tOR16、-R15-SR16、-R15-S(O)tR16和-R15-S(O)tN(R14)2，其中t为1或2，每一个R14独立为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；每一个R15独立直接为键或为直链或支链亚烷基或亚链烯基链；每一个R16为烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“杂芳基烷基”是指式-RbRf基团，其中Rb为如上文所定义的亚烷基，Rf为如上文所定义的杂芳基。杂芳基烷基的杂芳基部分可以如上文杂芳基所定义的被任选取代。杂芳基烷基的亚烷基部分可以如上文亚烷基所定义的被任选取代。
“羟基烷基”是指被羟基取代的如上文所定义的烷基。羟基可以在烷基中的任何碳上与烷基连接。羟基烷基的烷基部分可以如上文烷基所定义的被任选取代。
“多环结构”是指含有2-4个环的多环环系，其中所述环独立选自如上文所定义的环烷基、芳基、杂环基或杂芳基。每一个环烷基可以如上文环烷基所定义的被任选取代。每一个芳基可以如上文芳基所定义的被任选取代。每一个杂环基可以如上文杂环基所定义的被任选取代。每一个杂芳基可以如上文杂芳基所定义的被任选取代。所述环可以通过键彼此连接，或者所有的环可以彼此稠合。
“前药”是指在生理学条件下可以转化为或者溶剂分解为本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指可药用的本发明化合物的代谢前体。前药可以是没有活性的，但是当给药于需要的个体时，它可以在体内转化为本发明的活性化合物。通过例如在血液中水解或者在肠或肝内转化，前药通常在体内立即转化获得本发明母体化合物。前药化合物通常在溶解性、哺乳动物组织相容性或延迟释放方面具有优势(参见，Bundgard，H.，Design of Prodrugs(前药设计)(1985)，第7-9页，第21-24页(Elsevier，Amsterdam))。
关于前药的讨论可以参见下列文献：Higuchi，T.等，“作为新传递体系的前药”(“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”)，A.C.S.SymposiumSeries，第14章；Edward B.Roche编辑的“药物设计中的生物可逆性载体”(Bioreversible Carriers in Drug Design)，Anglican PharmaceuticalAssociation arid Pergamon Press，1987，它们均以其全部内容引入本文作为参考。
术语“前药”也应当包括任何共价结合的载体，当此类前药给药于哺乳动物个体时，它可以在体内释放本发明的活性化合物。本发明化合物的前药可以通过对本发明化合物中存在的官能团进行修饰而制备，该修饰可以通过常规处理或者在体内裂解为本发明的母体化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基或酸基团与任何基团连接的本发明化合物，当本发明化合物的前药给药于哺乳动物个体时，它分别可以裂解形成游离羟基、游离氨基或游离巯基或酸基团。前药的实例包括但不限于本发明化合物中胺官能团的醇的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物或酰胺等。
“任选”或“任选的”是指随后所述的事件可能发生也可能不发生，该表述包括所述事件或情形发生的情况以及它不发生的情况。例如，“任选取代的芳基”是指该芳基可能被取代或者可能不被取代，该表述包括取代的芳基和没有取代基的芳基两种情况。
“可药用的载体、稀释剂或赋形剂”不限定地包括任何辅助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、混悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，它们都是美国食品药品监督管理局批准的可以在人类或家养动物中使用的。
“可药用的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。
“可药用的酸加成盐”是指能够保持游离碱的生物学效能和性质的那些盐，它们不是生物学方面或其它方面不合需要的，它们是与下列酸形成的：无机酸，例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；有机酸，例如但不限于乙酸、2，2-二氯代乙酸、脂肪酸、藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸，4-乙酰氨基苯甲酸、樟脑酸、樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环己氨磺酸(cyclamic acid)、十二烷基硫酸、乙-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、2-氧代-戊二酸、甘油磷酸(glycerophosphorirc acid)、羟基乙酸、马尿酸、异丁酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、萘-1，5-二磺酸、萘-2-磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、丙酸、焦谷氨酸、丙酮酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、十一碳烯酸等。
“可药用的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物学效能和性质的那些盐，它们不是生物学方面或其它方面不合需要的。这些盐可以通过向游离酸中加入无机碱或有机碱而制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的无机盐为铵、钠、钾、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于下列有机碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基乙醇胺、2-二乙基乙醇胺、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、苯明青霉素(benethamine)、苄星青霉素(benzathine)、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。特别优选的有机碱为异丙基胺、二乙胺、乙醇胺、三甲基胺、二环己基胺、胆碱和咖啡碱。
结晶通常能够产生本发明化合物的溶剂化物。本文中所使用的术语“溶剂化物”是指含有一或多个本发明化合物分子以及一或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，在这种情况下，溶剂化物为水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可以以水合物存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、一点五水合物、三水合物、四水合物等，也可以以相应的溶剂化物形式存在。本发明化合物可以是纯的溶剂化物，而在另一种情况下，本发明化合物可以仅仅保留不定的水，或者是水加上某些不定溶剂的混合物。
“药用组合物”是指本发明化合物并用于将生物活性化合物传递到哺乳动物例如人类中的本领域中通常可接受的介质的制剂。此类介质包括所有的可药用载体、稀释剂或赋形剂。
“治疗有效量”是指本发明化合物的量，当给药于哺乳动物优选人类时，该量足以在哺乳动物优选人类中有效治疗(如下所定义)SCD介导的疾病或病症。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量取决于化合物、病症及其严重程度和待治疗哺乳动物的年龄及体重，但是该量可以由本领域普通技术人员根据自身知识和本公开依常规确定。
本文中所使用的“治疗”包括对患有相关疾病或病症的哺乳动物优选人类的有关疾病或病症的治疗，包括：(i)预防哺乳动物产生疾病或病症，尤其是当该哺乳动物有发病倾向但是尚未被诊断为患病时；(ii)抑制疾病或病症，即中止其进展；或(iii)缓解疾病或病症，即引起疾病或病症退化。
本文中所使用的术语“疾病”和“病症”可以交互使用，或者可以是不同的，这种情况下特殊的疾病或病症可能还没有已知的因果关系(即尚未发现病因)，所以它还没有被公认为是疾病，仅仅作为令人不快的病症或综合征，其中临床医师已经识别了或多或少的特定的系列症状。
本发明化合物或其可药用的盐可以含有一或多个不对称中心，因此可以存在对映异构体、非对映异构体和其它立体异构体，根据绝对立体化学的观点，它们可以被定义为(R)-或(S)-，或者定义为(D)-或(L)-氨基酸。本发明包括所有此类可能的异构体及其外消旋和光学纯的形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可以采用手性合成子或手性试剂制备，或者采用常规技术例如HPLC使用手性柱拆分。除非特别说明，当本文中所述化合物含有链烯烃类双键或其它几何不对称中心时，该化合物应当包括E和Z几何异构体。同样，也包括所有的互变异构形式。
“立体异构体”是指由通过相同键结合的相同原子组成的但是具有不同的三维结构的化合物，它们是不可互换的。本发明包括各种立体异构体及其混合物，包括“对映异构体”，它是指两种立体异构体，它们的分子彼此为不重叠的镜像。
本文中所使用的化学命名方案和结构图采用并有赖于Chemdrawversion 10.0(可获自Cambridgesoft Corp.，Cambridge，MA)所使用的化学命名特征。
本发明实施方案
本发明的一个实施方案为上面发明内容中公开的式(I)化合物。
在本发明的一个实施方案中，所述化合物由式(I)表述如下：
Figure G200780047523XD00181
其中Q为：
Figure G200780047523XD00182
W为-N(R7)C(O)-、-C(O)N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)O-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-O-、-S-、S(O)t-、-N(R7)S(O)t-、-S(O)tN(R7)-、-OS(O)tN(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R7)C(＝N(R7a))N(R7)-、-N(R7)C(＝S)N(R7)-、-N(R7)((R7a)N＝)C-、-C(＝N(R7a))N(R7)-、亚链烯基、亚炔基或直接为键；
V为-N(R7)C(O)-、-N(R7)C(O)O-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-N(R7)-、-N(R7)S(O)2-、-S(O)t-、-S(O)2N(R7)-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-(CR7 2)nC(O)N(R7)-、-(CR7 2)nC(O)-、-(CR7 2)nO-、-(CR7 2)n-、-(CR7 2)nN(R7)-、-(CR7 2)nN(R7)C(O)-、-(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)-、-C(＝N(R7a))N(R7)-、亚链烯基、亚炔基或直接为键；
X为N或CH；
Y为NH、O、S或N-CH3；
t为1或2；
n为1-6；
R1选自氢、烷基、链烯基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
或者R1为具有2-4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中某些环或者所有的环均可以彼此稠合；
R2选自氢、烷基、链烯基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
或者R2为具有2-4个环的多环结构，其中所述环独立选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中某些环或者所有的环均可以彼此稠合；
R3选自氢、烷基、链烯基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基和-N(R7)2；
R6选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基和芳烷基；
每一个R7为相同的或不同的，独立选自氢、卤素、羟基、烷基、链烯基、炔基、芳基、烷氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基和芳烷基；并且
R7a选自氢、烷基和环烷基烷基和氰基；
其立体异构体、对映异构体或互变异构体、其可药用盐、其药用组合物或其前药。
在上面发明内容中所述的本发明的一个实施方案中，一组式(I)化合物涉及其中官能团如下所定义的化合物：Q为
Figure G200780047523XD00201
Figure G200780047523XD00202
W为-N(R7)C(O)-、-C(O)N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)O-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)t-、-N(R7)S(O)t-、-S(O)tN(R7)-、-OS(O)tN(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-或直接为键；V为-C(O)N(R7)-、-S(O)t-、-S(O)2N(R7)-、-C(O)-、-C(O)O-、-(CR7 2)nC(O)N(R7)-、-(CR7 2)nC(O)-、-(CR7 2)nO-、-(CR7 2)n-、-(CR7 2)nN(R7)-、-(CR7 2)nN(R7)C(O)-、-(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)-或直接为键；X为N或CH；Y为S；t为1或2；n为1-6；R1选自氢、烷基、链烯基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R2选自氢、烷基、链烯基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R3选自氢、烷基、链烯基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基和-N(R7)2；R6选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基和芳烷基；每一个R7为相同的或不同的，独立选自氢、卤素、羟基、烷基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基和芳烷基；在该组式(I)化合物中，化合物的亚组涉及其中官能团如下所定义的化合物：W为-N(R7)C(O)-、-C(O)-或-OC(O)-；V为-C(O)-、-(CR7 2)nC(O)N(R7)-、-(CR7 2)nC(O)-、-(CR7 2)nO-、-C(O)O-、-(CR7 2)n-、-(CR7 2)nN(R7)-、-(CR7 2)nN(R7)C(O)-、-(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)-或直接为键；R1选自氢、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R2选自氢、烷基、链烯基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R3为氢或烷基；R6为氢或烷基；每一个R7为相同的或不同的，独立为氢、卤素或羟基。
在式(I)化合物的该亚组中，另一个实施方案提供了其中X为N并且Y为S的化合物，该化合物可以由下面式(Ia-1)所代表：
Figure G200780047523XD00211
式(Ia-1)
其中：
W为-N(R7)C(O)-或-OC(O)-；V为-C(O)N(R7)-、-C(O)-、-C(O)O-、-(CR7 2)nC(O)N(R7)-、-(CR7 2)nC(O)-、-(CR7 2)nO-、-(CR7 2)n-、-(CR7 2)nN(R7)-、-(CR7 2)nN(R7)C(O)-、-(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)-或直接为键；n为1-6；R1选自氢、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R2选自氢、烷基、链烯基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R3为氢或烷基；R6为氢或烷基；每一个R7为相同的或不同的，独立为氢、卤素或羟基。
另一个实施方案提供了式(Ia-1)化合物，其中W为-N(H)C(O)-；V为-(CR7 2)n-或直接为键；n为1-2；R1为芳烷基或杂芳基烷基；R2为环烷基烷基、芳基或芳烷基；R3为烷基；R6为氢或烷基；每一个R7为相同的或不同的并独立为氢或卤素。
式(Ia-1)的该实施方案的具有代表性的化合物包括下列化合物：
N-苄基-2-(1-(4-氟苯乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(1-(4-氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(4-氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(4-氟苯乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(2-环丙基乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(环丙基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；和
2-(1-(2，2-二氟-2-苯基乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺。
另一个实施方案提供了式(Ia-1)化合物，其中：W为-OC(O)-；V为-(CR7 2)n-或直接为键；n为1-2；R1为氢或烷基；R2为芳基、环烷基烷基或芳烷基；R3为烷基；R6为氢或烷基；每一个R7为相同的或不同的并独立为氢或卤素。
在式(I)化合物的该亚组中，另一个实施方案提供了其中X为N并且Y为S的化合物，该化合物可以由下面式(Ia-2)所代表：
Figure G200780047523XD00221
式(Ia-2)
其中W为-N(R7)C(O)-或-OC(O)-；V为-C(O)N(R7)-、-C(O)-、-C(O)O-、-(CR7 2)nC(O)N(R7)-、-(CR7 2)nC(O)-、-(CR7 2)nO-、-(CR7 2)n-、-(CR7 2)nN(R7)-、-(CR7 2)nN(R7)C(O)-、-(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)-或直接为键；n为1-6；R1选自氢、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R2选自氢、烷基、链烯基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R3为氢或烷基；R6为氢或烷基；每一个R7为相同的或不同的并且独立为氢、卤素或羟基。
另一个实施方案提供了式(Ia-2)化合物，其中W为-N(H)C(O)-；V为-C(O)N(R7)-、-C(O)-、-C(O)O-、-(CR7 2)nO-、-(CR7 2)n-、-(CR7 2)nN(R7)-或直接为键；n为1-2；R1为芳烷基或杂芳基烷基；R2为氢、烷基、环烷基烷基、杂芳基、芳基或芳烷基；R3为烷基；R6为氢或烷基；每一个R7为相同的或不同的并且独立为氢或羟基。
式(Ia-2)的该实施方案的具有代表性的化合物包括下列化合物：
N-苄基-4-甲基-2-(4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(4-苄基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(4-苯乙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(4-(3-苯基丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(4-(苯氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(4-(羟基(苯基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(4-(4-(苄基氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(4-(吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(4-((苯基氨基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-4-甲基-2-(4-(噻吩-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
(R)-N-苄基-2-(4-(羟基(苯基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(4-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(4-(2-环己基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-(4-苯甲酰基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(4-(3-苯基丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-(3，4-二氟苄基)-4-甲基-2-(4-(3-苯基丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-2-(4-苯乙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(4-(苄基氨基甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
N-苄基-2-(4-(4-氟苄基氨基甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；并且
N-苄基-2-(4-(苄基氨基甲酰基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。
另一个实施方案提供了式(Ia-2)化合物，其中W为-OC(O)-；V直接为键；R1为氢或烷基；R2为芳烷基；R3为烷基；R6为氢。
在该式(I)化合物的亚组中，另一个实施方案提供了其中X为N并且Y为S的化合物，该化合物可以由下面式(Ia-3)所代表：
Figure G200780047523XD00241
式(Ia-3)
其中：W为-N(R7)C(O)-或-OC(O)-；V为-C(O)N(R7)-、-C(O)-、-C(O)O-、-(CR7 2)nC(O)N(R7)-、-(CR7 2)nC(O)-、-(CR7 2)nO-、-(CR7 2)n-、-(CR7 2)nN(R7)-、-(CR7 2)nN(R7)C(O)-、-(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)-或直接为键；n为1-6；R1选自氢、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R2选自氢、烷基、链烯基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R3为氢或烷基；R6为氢或烷基；每一个R7为相同的或不同的并且独立为氢、卤素或羟基。
另一个实施方案提供了式(Ia-3)化合物，其中W为-N(H)C(O)-；V直接为键；R1为芳烷基；R2为芳烷基；R3为烷基；R6为氢。
式(Ia-3)的该实施方案的实例为N-苄基-2-(5-苄基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。
在式(I)化合物的该亚组中，另一个实施方案提供了其中X为CH并且Y为S的化合物，该化合物可以由下面式(Ib-1)所代表：
Figure G200780047523XD00251
式(Ib-1)
其中：W为-N(R7)C(O)-或-OC(O)-；V为-C(O)N(R7)-、-C(O)-、-C(O)O-、-(CR7 2)nC(O)N(R7)-、-(CR7 2)nC(O)-、-(CR7 2)nO-、-(CR7 2)n-、-(CR7 2)nN(R7)-、-(CR7 2)nN(R7)C(O)-、-(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)-或直接为键；n为1-6；R1选自氢、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R2选自氢、烷基、链烯基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R3为氢或烷基；R6为氢或烷基；每一个R7为相同的或不同的并且独立为氢、卤素或羟基。
另一个实施方案提供了式(Ib-1)化合物，其中W为-N(H)C(O)-；V直接为键；R1为芳烷基或杂芳基烷基；R2为芳烷基；R3为烷基；R6为氢。
式(Ib-1)的该实施方案的具有代表性的化合物包括下列化合物：
N-苄基-5-(5-苄基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；和
5-(5-苄基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺。
另一个实施方案提供了式(Ib-1)化合物，其中W为-OC(O)-；V直接为键；R1为氢或烷基；R2为芳烷基；R3为烷基；且R6为氢.
在式(I)化合物的该亚组中，另一个实施方案提供了其中X为CH并且Y为S的化合物，该化合物可以由下面式(Ib-2)所代表：
Figure G200780047523XD00252
式(Ib-2)
其中：W为-N(R7)C(O)-或-OC(O)-；V为-C(O)N(R7)-、-C(O)-、-C(O)O-、-(CR7 2)nC(O)N(R7)-、-(CR7 2)nC(O)-、-(CR7 2)nO-、-(CR7 2)n-、-(CR7 2)nN(R7)-、-(CR7 2)nN(R7)C(O)-、-(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)-或直接为键；n为1-6；R1为氢、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R2为氢、烷基、链烯基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；R3为氢或烷基；R6为氢或烷基；每一个R7为相同的或不同的并且独立为氢、卤素或羟基。
另一个实施方案提供了式(Ib-2)化合物，其中W为-N(H)C(O)-；V直接为键；R1为芳烷基或杂芳基烷基；R2为氢或芳烷基；R3为烷基；R6为氢。
式(Ib-2)的该实施方案的具有代表性的化合物包括下列化合物：
N-苄基-3-甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-5-(1H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺；
N-苄基-5-(1-(4-氟苄基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺；和
5-(1-(4-氟苄基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺。
本发明的另一个实施方案提供了上面发明内容中所述的式(I)化合物，
其中Q为
Figure G200780047523XD00261
W为-N(R7)C(O)-、-C(O)N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)O-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)t-、-N(R7)S(O)t-、-S(O)tN(R7)-、-OS(O)tN(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-或直接为键；V为-C(O)N(R7)-、-S(O)t-、-S(O)2N(R7)-、-C(O)-、-C(O)O-、-(CR7 2)nC(O)N(R7)-、-(CR7 2)nC(O)-、-(CR7 2)nO-、-(CR7 2)nN(R7)-、-(CR7 2)nN(R7)C(O)-、-(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)-或直接为键；X为N或CH；Y为S；t为1或2；n为1-6；R1选自氢、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R2选自氢、烷基、链烯基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R3为氢或烷基；每一个R7为相同的或不同的并独立为氢或烷基。
在该组式(I)化合物中，化合物的一个亚组涉及其中官能团如下所定义的化合物：W为-N(R7)C(O)-、-C(O)-或-OC(O)-；V为-C(O)-、-(CR7 2)nC(O)N(R7)-、-(CR7 2)nC(O)-、-(CR7 2)nO-、-(CR7 2)nN(R7)-、-(CR7 2)nN(R7)C(O)-、-(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)-或直接为键；R1选自氢、烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R2选自氢、烷基、链烯基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R3为氢或烷基；每一个R7为相同的或不同的并独立为氢或烷基。
在式(I)化合物的亚组中，另一个实施方案提供了其中X为N并且Y为S的化合物，该化合物可以由下面式(Ia-4)所代表：
Figure G200780047523XD00271
式(Ia-4)
其中：W为-N(R7)C(O)-或-OC(O)-；V为-(CR7 2)nO-或直接为键；n为1-6；R1选自氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R2选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R3为氢或烷基；每一个R7为相同的或不同的并独立为氢或烷基。
另一个实施方案提供了式(Ia-4)化合物，其中W为-N(H)C(O)-；V为-(CH2)nO-或直接为键；n为1-2；R1为杂芳基烷基；R2为氢、芳基、环烷基烷基或芳烷基；R3为烷基。
式(Ia-4)的该实施方案的具有代表性的化合物包括下列化合物：
2-(2-(苄基氧基甲基)-2H-四唑-5-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(2H-四唑-5-基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(2-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-2H-四唑-5-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(2-(4-氟苄基)-2H-四唑-5-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(2-(4-(三氟甲基)苄基)-2H-四唑-5-基)噻唑-5-甲酰胺；和
2-(2-(环丙基甲基)-2H-四唑-5-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺。
在式(I)化合物的该亚组中，另一个实施方案提供了其中X为N并且Y为S的化合物，该化合物可以由下面的式(Ia-5)所代表：
Figure G200780047523XD00281
式(Ia-5)
其中：W为-N(R7)C(O)-或-OC(O)-；V为-(CR7 2)nO-或直接为键；n为1-6；R1选自氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R2选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R3为氢或烷基；每一个R7为相同的或不同的并独立为氢或烷基。
另一个实施方案提供了式(Ia-5)化合物，其中W为-N(H)C(O)-；V为-(CH2)nO-或直接为键；n为1-2；R1为杂芳基烷基；R2为芳基、环烷基烷基或芳烷基；R3为烷基。
式(Ia-5)的该实施方案的具有代表性的化合物包括下列化合物：
2-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-1H-四唑-5-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
2-(1-(4-氟苄基)-1H-四唑-5-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺；
4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-四唑-5-基)噻唑-5-甲酰胺；和
2-(1-(环丙基甲基)-1H-四唑-5-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺。
在式(I)化合物的该亚组中，另一个实施方案提供了其中X为CH并且Y为S的化合物，该化合物可以由下面的式(Ib-3)所代表：
式(Ib-3)
其中：W为-N(R7)C(O)-或-OC(O)-；V直接为键；R1选自氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R2选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；R3为氢或烷基；每一个R7为相同的或不同的并独立为氢或烷基。
另一个实施方案提供了式(Ib-3)化合物，其中W为-N(H)C(O)-；V直接为键；R1为芳烷基；R2为芳基；R3为烷基。
式(Ib-3)的该实施方案的实例为N-苄基-3-甲基-5-(5-苯基-2H-四唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺。
另一个实施方案提供了式(Ib-3)化合物，其中W为-OC(O)-；V直接为键；R1为氢或烷基；R2为芳基；R3为烷基。
式(Ib-3)的该实施方案的具有代表性的化合物包括下列化合物：
3-甲基-5-(5-苯基-2H-四唑-2-基)噻吩-2-甲酸乙酯；和
3-甲基-5-(5-苯基-2H-四唑-2-基)噻吩-2-甲酸。
在本发明的另一个实施方案中，化合物由下面的式(I)所代表：
Figure G200780047523XD00292
其中Q为
Figure G200780047523XD00293
W为-N(R7)C(O)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-O-、-S-、S(O)t-、-N(R7)S(O)t-、-OS(O)tN(R7)-、-C(O)-、-OC(O)-、-N(R7)C(＝N(R7a))N(R7)-、-N(R7)C(＝S)N(R7)-、-C(＝N(R7a))N(R7)-、亚链烯基、亚炔基或直接为键；
V为-N(R7)C(O)-、-N(R7)C(O)O-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-N(R7)-、-N(R7)S(O)2-、-S(O)t-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-(CR7 2)nC(O)N(R7)-、-(CR7 2)nC(O)-、-(CR7 2)nO-、-(CR7 2)n-、-(CR7 2)nN(R7)-、-(CR7 2)nN(R7)C(O)-、-(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)-或-C(＝N(R7a))N(R7)-、亚链烯基、亚炔基或直接为键；
X为N或CH；
Y为NH、O、S或N-CH3；
t为1或2；
n为1-6；
R1选自氢、烷基、链烯基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
R2选自氢、烷基、链烯基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基；
R3选自氢、烷基、链烯基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基和-N(R7)2；
R6选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基和芳烷基；
每一个R7为相同的或不同的，独立选自氢、卤素、羟基、烷基、链烯基、炔基、芳基、烷氧基烷基、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基烷基、环烷基、环烷基烷基和芳烷基；
R7a选自氢、烷基、环烷基烷基和氰基；并且
R8为氢或烷基，
其立体异构体、对映异构体或互变异构体、其可药用盐、其药用组合物或其前药。
在该组式(I)化合物中，另一个实施方案提供了其中X为N并且Y为S的化合物，该化合物可以由下面的式(Ia-6)所代表：
Figure G200780047523XD00311
式(Ia-6)
其中：W为-N(H)C(O)-；V直接为键；R1为芳烷基；R2为芳烷基；R3为烷基；R6为氢。
式(Ia-6)的具有代表性的化合物包括下列化合物：
N-苄基-2-(3-苄基异噁唑-5-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；和
N-苄基-4-甲基-2-(3-苯乙基异噁唑-5-基)噻唑-5-甲酰胺。
在该组式(I)化合物中，另一个实施方案提供了其中X为N并且Y为S的化合物，该化合物可以由下面的式(Ia-7)所代表：
Figure G200780047523XD00312
式(Ia-7)
其中：W为-N(H)C(O)-或-OC(O)-；V直接为键；R1为氢、烷基或杂芳基烷基；R2为芳烷基；R3为烷基；R6为氢或烷基。
式(Ia-7)的具有代表性的化合物为2-(4-(4-氯代苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺。
在该组式(I)化合物中，另一个实施方案提供了其中X为N并且Y为S的化合物，该化合物可以由下面的式(Ia-8)所代表：
Figure G200780047523XD00313
式(Ia-8)
其中：W为-N(H)C(O)-；V直接为键；R1为芳烷基；R2为氢或芳烷基；R3为烷基；R6为氢。
式(Ia-8)的具有代表性的化合物包括下列化合物：
N-苄基-4-甲基-2-(噁唑-5-基)噻唑-5-甲酰胺；和
N-苄基-2-(2-苄基噁唑-5-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。
在该组式(I)化合物中，另一个实施方案提供了其中X为N并且Y为S的化合物，该化合物可以由下面的式(Ia-9)所代表：
Figure G200780047523XD00321
式(Ia-9)
其中：W为-N(H)C(O)-；V直接为键；R1为芳烷基；R2为芳烷基；R3为烷基。
式(Ia-9)的实例为N-苄基-2-(5-苄基-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺。
在一个实施方案中，本发明的方法涉及通过给予有效量的本发明化合物治疗和/或预防由硬脂酰基-CoA去饱和酶(SCD)(尤其是人类SCD(hSCD))所介导的疾病，优选与血脂异常有关的疾病和脂质代谢疾病，特别是与血浆脂质水平升高有关的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖、代谢综合征、皮肤病等。
本发明也涉及含有本发明化合物的药用组合物。在一个实施方案中，本发明涉及含有在可药用载体中的本发明化合物的组合物，当给药于动物(优选哺乳动物，最优选人类)患者时，其中所述化合物的量能够有效调节甘油三酯水平或者治疗与血脂异常有关的疾病和脂质代谢疾病。在此类组合物的一个实施方案中，在给于本发明化合物之前，所述患者的脂质水平升高，例如甘油三酯或胆固醇水平升高，本发明化合物的量能够有效降低所述脂质水平。
本发明化合物的效用和检验
本发明涉及化合物、药用组合物以及使用这些化合物和药用组合物治疗和/或预防由硬脂酰基-CoA去饱和酶(SCD)(尤其是人类SCD(hSCD))所介导的疾病的方法，优选与血脂异常有关的疾病和脂质代谢疾病，特别是与血浆脂质水平升高有关的疾病、心血管疾病、糖尿病、肥胖、代谢综合征、皮肤病等，所述方法包括给于需要此类治疗的患者有效量的SCD调节(尤其是抑制)成分。
通常，本发明提供了治疗患有与血脂异常有关的疾病和/或脂质代谢疾病的患者的方法，或者提供了保护患者免于其进展的方法，其中动物尤其是人类中脂质水平超过正常范围(即，脂质水平异常，例如血浆脂质水平升高)，特别是高于正常水平，优选所述脂质为脂肪酸(例如游离或复合脂肪酸)、甘油三酯、磷脂或胆固醇，例如其中LDL-胆固醇水平升高或HDL-胆固醇水平降低，或者这些情况组合发生，其中所述与脂质相关的病症或疾病为SCD-介导的疾病或病症，所述方法包括给于动物(例如哺乳动物，尤其是人类)患者治疗有效量的本发明化合物或含有本发明化合物的药用组合物，其中所述化合物能够调节SCD(优选人类SCD1)活性。
本发明化合物能够调节(优选抑制)人类SCD酶(尤其是人类SCD1)的活性。
采用下面实施例37中所述实验方法，可以测定本发明化合物调节(特别是抑制)SCD活性的总值(general value)。
或者，化合物治疗病症和疾病的总体价值可以在行业标准动物模型中确立，所述模型用于论证化合物在治疗肥胖、糖尿病或甘油三酯或胆固醇水平升高或改善葡萄糖耐量方面的效能。此类模型包括Zucker肥胖fa/fa大鼠(获自Harlan Sprague Dawley，Inc.(Indianapolis，Indiana))或theZucker糖尿病肥胖大鼠(ZDF/GmiCrl-fa/fa)(获自CharlesRiverLaboratories(Montreal，Quebec))以及Sprague Dawley大鼠(CharlesRivers)，模型中使用的饮食导致的肥胖(Ghibaudi，L.等，(2002)，Obes.Res.第10，第956-963)。对于小鼠和Lewis大鼠也开发了类似的模型。
本发明化合物为δ-9去饱和酶抑制剂，用于治疗人类和其它有机体的疾病和病症，包括异常δ-9去饱和酶生物学活性导致的或者通过δ-9去饱和酶生物学活性调节可以改善的所有的那些人类疾病和病症。
如本文所定义，SCD-介导的疾病或病症被定义为其中SCD活性升高和/或其中SCD活性的抑制可以被证实能够改善待治疗个体的症状的任何疾病或病症。如本文所定义，SCD-介导的疾病或病症包括但不限于下列疾病或病症或者与下列有关的疾病或病症：心血管疾病、血脂异常(包括但不限于与下列物质血清水平有关的疾病：甘油三酯(高甘油三酯血症)、VLDL、HDL、LDL、脂肪酸去饱和指数(例如18:1/18:0脂肪酸的比例，或本文中其它地方所定义的其它脂肪酸)、胆固醇和总胆固醇，高胆固醇血症以及胆固醇疾病(包括以胆固醇逆向转运缺陷为特征的疾病))、家族性混合型高脂血症、冠心病、动脉粥样硬化、心脏病、脑血管病(包括但不限于中风、缺血性卒中和短暂性脑缺血发作(TIA))、外周血管疾病和缺血性视网膜病。
SCD-介导的疾病或病症也包括代谢综合征(包括但不限于血脂异常、肥胖和胰岛素抗性、高血压、微量蛋白尿(微量蛋白尿)、高尿酸血症和血凝过快)、综合征X、糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖耐量降低、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重性疾病(包括但不限于肥胖、超重、恶病质和厌食)、体重损失、身体质量指数和瘦素相关疾病。在优选的实施方案中，本发明化合物可以用于治疗糖尿病和/或肥胖。
本文中所使用的术语“代谢综合征”是用于描述包含下列疾病组合的临床公认术语：II型糖尿病、葡萄糖耐量受损、胰岛素抗性、高血压、肥胖、腹围增大、高甘油三酯血症、低HDL、高尿酸血症、血凝过快和/或微量蛋白尿。美国心脏病协会(The American Heart Association)已经公布了代谢综合征的诊断指导方针，Grundy，S.等，(2006)Cardiol.Rev.第13卷，第6期，第322-327页。
SCD-介导的疾病或病症也包括脂肪肝、肝性脂肪变性(hepaticsteatosis)、肝炎、非酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、急性脂肪肝、妊娠脂肪肝、药物性肝炎、红细胞生成性原卟啉症(erythrohepatic protoporphyria)、铁过载疾病、遗传性血色素沉着、肝纤维化、肝硬化、肝癌及其相关疾病。
SCD-介导的疾病或病症还包括但不限于下列疾病或病症或者与下列疾病相关的疾病或病症：原发性高甘油三酯血症或高甘油三酯血症继发的其它病症或疾病，例如高脂蛋白血症、家族性组织细胞性网状细胞增生症(familial histiocytic reticulosis)、脂蛋白脂肪酶不足(lipoprotein lipasedeficiency)、载脂蛋白不足(例如ApoCII不足或ApoE不足)等或者未知病因或未指明病因的高甘油三酯血症。
SCD-介导的疾病或病症也包括多不饱和的脂肪酸(PUFA)疾病或皮肤疾病，包括但不限于湿疹、痤疮、红斑痤疮、脂溢性皮炎(seborrheic skin)、银屑病、瘢痕疙瘩形成或预防、与粘膜的产生或分泌有关的疾病，例如单不饱和的脂肪酸、蜡酯等。优选本发明化合物可以通过减少皮脂过量产生而预防或减轻瘢痕疙瘩形成，所述皮脂过量产生能够导致瘢痕疙瘩的形成。功能性SCD1基因匮乏的啮齿动物会出现眼睛、皮肤、皮毛疾病转变的这一发现使得对SCD抑制剂在痤疮治疗中的研究得到了进一步的发展(Zheng Y.等“SCD1在脂腺中的表达和在asebia鼠中的被干扰(SCD1 isexpressed in sebaceous glands and is disrupted in the asebia mouse)”，Nat.Genet.(1999)23：268-270，Miyazaki，M.，“在小鼠中硬脂酰基-CoA去饱和酶1基因的靶向干扰导致皮脂腺和睑板腺的萎缩和眼睑中蜡酯的缺失(Targeted Disruption of Stearoyl-CoA desaturase 1 Gene in Mice CausesAtrophy of Sebaceous and Meibomian Glands and Depletion of Wax Estersin the Eyelid)”，J.Nutr.(2001)，第131期，第2260-68页，Binczek，E.等，“表皮脂质屏障和适应性体温调节的破坏导致硬脂酰基-CoA去饱和酶匮乏小鼠的肥胖抗性(Obesity resistance of the Stearoyl-CoAdesaturase-deficient mouse results from disruption of the epidermal lipidbarrier and adaptive thermoregulation)”，Biol.Chem.(2007)第388卷，第4期，第405-18页)。
SCD-介导的疾病或病症也包括炎症、窦炎、哮喘、胰炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、囊性纤维化和经前综合征。
SCD-介导的疾病或病症也包括但不限于下列疾病或病症或者与之相关的疾病或病症：癌症、瘤形成、恶性、转移性、肿瘤(良性或恶性)、致癌作用、肝细胞瘤等。
SCD-介导的疾病或病症也包括其中需要增加瘦体重(lean body mass)或瘦肉重(lean muscle mass)(例如需要通过肌肉构建而改善外表形象)的疾病。肌肉和脂质肌病例如肉毒碱棕榈酰基转移酶缺乏(CPT I或CPT II)也包括在内。此类治疗适用于人类和动物饲养，包括给药于牛、猪或鸟类家畜或任何其它动物以降低甘油三酯的产生和/或提供瘦肉产品和/或更健康的动物。
SCD-介导的疾病或病症也包括下列疾病或病症或与之相关的疾病或病症：精神病、多重硬化症、眼病和免疫疾病。
SCD-介导的疾病或病症也包括神经性疾病，包括轻度认知损害、抑郁、精神分裂症、强迫症和双相情感障碍。
SCD-介导的疾病或病症神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病、路易体痴呆、肌萎缩侧索硬化症或葛雷克氏症(Lou Gehrig’s disease)、阿尔珀斯病(Alpers’disease)，李氏疾病(Leigh’s disease)、佩-梅病(Pelizaeus-Merzbacher disease)、橄榄体脑桥小脑萎缩、弗里德里希共济失调、脑白质营养不良、雷特氏综合症、膝状神经节综合征II型(Ramsay Huntsyndrome type II)和唐氏综合症。
SCD-介导的疾病或病症也包括病毒性疾病或病毒感染疾病或病症或与之相关的疾病或病症，包括但不限于所有的正链RNA病毒(positivestrand RNA viruses)、冠状病毒(coronaviruses)、SARS病毒、SARS相关的冠状病毒(SARS-associated coronavirus)、囊膜病毒(Togaviruses)、小核糖核酸病毒(Picornaviruses)、柯萨奇病毒(Coxsackievirus)、黄热病病毒(Yellow Fever virus)、黄病毒(Flaviviridae)；α病毒(αVIRUS)(披膜病毒科(TOGAVIRIDAE))，包括风疹病毒(Rubella virus)、东部马脑炎病毒(Eastern equine encephalitis virus)、西部马脑炎病毒(Western equineencephalitis virus)、委内瑞拉马脑炎病毒(Venezuelan equine encephalitisvirus)、辛德华斯病毒(Sindbis virus)、西门利克森林病毒(Semliki forestvirus)、屈曲病毒(Chikungunya virus)、阿尼昂尼昂病毒(O′nyong′nyongvirus)、罗斯河病毒(Ross river virus)、马雅罗病毒(Mayaro virus)、甲病毒(Alphaviruses)；星状病毒科(ASTROVIRIDAE)，包括星形病毒(Astrovirus)、人类星形病毒(Human Astroviruses)；杯状病毒科(CALICIVIRIDAE)，包括猪水疱疹病毒(Vesicular exanthema of swinevirus)、诺沃克病毒(Norwalk virus)、杯状病毒(Calicivirus)、牛杯状病毒(Bovine calicivirus)、猪杯状病毒(Pig calcivirus)、肝炎E(Hepatitis E)；冠状病毒科(CORONAVIRIDAE)，包括冠状病毒(Coronavirus)、SARS病毒、禽传染性支气管炎病毒(Avian infectious bronchitis virus)、牛冠状病毒(Bovine coronavirus)、犬冠状病毒(Canine coronavirus)、猫传染性腹膜炎病毒(Feline infectious peritonitis virus)、人类冠状病毒299E(Humancoronavirus 299E)、人类冠状病毒OC43(Human coronavirus OC43)、鼠肝炎病毒(Murine hepatitis virus)、猪流行性腹泻病毒(Porcine epidemicdiarrhea virus)、猪血球凝集性脑脊髓炎病毒(Porcine hemagglutinatingencephalomyelitis virus)、猪传染性胃肠炎病毒(Porcine transmissiblegastroenteritis virus)、大鼠冠状病毒(Rat coronavirus)、火鸡冠状病毒(Turkey coronavirus)、兔冠状病毒(Rabbit coronavirus)、伯尔尼病毒(Bernevirus)、布里达病毒(Breda virus)；黄病毒科(FLAVIVIRIDAE)，包括肝炎C病毒(Hepatitis C virus)、西尼罗病毒(West Nile virus)、黄热病病毒(Yellow Fever virus)、圣路易脑炎病毒(St.Louis encephalitis virus)、登苹热病毒组(Dengue Group)、肝炎G病毒(Hepatitis G virus)、日本B脑炎病毒(Japanese B encephalitis virus)、墨累谷脑炎病毒(Murray Valleyencephalitis virus)、中欧蜱媒脑炎病毒(Central European tick-borneencephalitis virus)、远东蜱媒脑炎病毒(Far Eastern tick-borne encephalitisvirus)、科萨努尔森林病毒(Kyasanur forest virus)、跳跃病病毒(Louping illvirus)、玻瓦桑病毒(Powassan virus)、鄂木斯克出血热病毒(Omskhemorrhagic fever virus)、Kumilinge病毒、Absetarov anzalova hypr virus、lTheus virus、罗西奥脑炎病毒(Rocio encephalitis virus)、兰加特脑炎病毒(Langat virus)、瘟病毒(Pestivirus)、牛病毒性腹泻(Bovine viral diarrhea)、猪瘟病毒(Hog cholera virus)、Rio Bravo Group、Tyuleniy Group、NtayaGroup、Uganda S Group、Modoc Group；微小病毒科(PICORNAVIRIDAE)，包括柯萨奇A病毒(Coxsackie A virus)、鼻病毒(Rhinovirus)、肝炎A病毒(Hepatitis A virus)、脑心肌炎病毒(Encephalomyocarditis virus)、门戈病毒(Mengovirus)、ME病毒、人类脊髓灰质炎病毒1(Human poliovirus 1)、柯萨奇病毒(Coxsackie B)；马铃薯Y病毒科(POCYVIRIDAE)，包括马铃薯Y病毒(Potyvirus)、黑麦草镶嵌病毒属(Rymovirus)、大麦黄花叶病毒属(Bymovirus)。另外，它可以是由下列病毒引起或与之相关的疾病或感染：肝炎病毒、肝炎B病毒、肝炎C病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)等。可治疗的病毒感染包括那些其中病毒采用RNA中间体作为复制循环的一部分的病毒感染(肝炎或HIV)；另外，它可以是由RNA负链病毒(例如流感病毒和副流感病毒)引起或者与之相关的疾病或感染。
本说明书中所确定的化合物能够抑制各种脂肪酸的去饱和(例如硬脂酰基-CoA的C9-C10去饱和)，这可以通过δ-9去饱和酶(例如硬脂酰基-CoA去饱和酶1(SCD1))完成。如此，这些化合物能够抑制各种脂肪酸及其下游代谢物的形成。这能够导致硬脂酰基-CoA或棕榈酰基-CoA和各种脂肪酸的其它上游前体的积聚；它有可能导致引起脂肪酸代谢总体改变的负反馈循环。这些后果中的任何一个都从根本上证实了这些化合物所提供的总体治疗价值。
通常，成功的SCD抑制治疗成分应当满足下列标准中的某些或全部。口服生物利用度应当为20％或更高。动物模型的有效性小于约10mg/Kg、2mg/Kg、1mg/Kg或0.5mg/Kg，目标人用剂量在10-250mg/70Kg之间，超出该范围的剂量也是可以接受的。(“mg/Kg”是指待治疗个体每公斤体重的化合物毫克数)。需要的剂量优选每日给药不多于约1次或2次或者就餐时给药。治疗指数(或中毒量与治疗量的比值)应当大于10。IC50(“抑制浓度-50％”)为在特定时间段内在SCD生物学活性分析中测定的抑制SCD活性达50％所需要的化合物的量。用于测定SCD酶(优选鼠或人类SCD酶)活性的任何方法均可以用于分析本发明方法中使用的化合物在抑制所述SCD活性中的活性。在15分钟微粒体分析中，本发明化合物的IC50(“50％的抑制浓度”)优选小于10μM、小于5μM、小于2.5μM、小于1μM、小于750nM、小于500nM、小于250nM、小于100nM、小于50nM，最优选小于20nM。本发明化合物可以显示逆向抑制(即竞争抑制)，优选不抑制其它铁结合蛋白。
采用SCD酶和微粒体分析方法可以容易地完成作为SCD抑制剂的本发明化合物的鉴别，所述方法描述于Shanklin J.和Summerville C.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1991)，第88卷，第2510-2514页。当采用该分析进行实验时，实验化合物浓度为10μM时本发明化合物具有小于50％保留的SCD活性，优选实验化合物浓度为10μM时小于40％保留的SCD活性，更优选实验化合物浓度为10μM时小于30％保留的SCD活性，甚至更优选实验化合物浓度为10μM时小于20％保留的SCD活性，从而证明本发明化合物为有效的SCD活性抑制剂。
这些结果提供了实验化合物和SCD之间的结构-活性关系(SAR)的分析基础。某些组应当可以提供更有效的抑制化合物。SAR分析为本领域技术人员用于确定作为治疗成分的本发明化合物优选的实施方案的工具之一。对本文所公开的化合物进行测试的其它方法也可以很容易被本领域技术人员所掌握。因此，另外，化合物抑制SCD的性能的测定可以在体内完成。在一个此类实施方案中，这也可以如下完成：将化学成分给于患有甘油三酯(TG)-或极低密度脂蛋白(VLDL)-相关疾病的动物，随后测定在所述动物中测定血浆甘油三酯水平的改变，从而确定用于治疗甘油三酯(TG)-或极低密度脂蛋白(VLDL)-相关疾病的治疗成分。在该实施方案中，所述动物可以是人类，例如患有此类疾病并需要对所述疾病进行治疗的人类患者。
在此类体内方法的特定实施方案中，在所述动物中SCD1活性的所述改变为活性降低，优选其中所述SCD1调节成分基本上不会抑制下列酶的生物学活性：δ-5去饱和酶、δ-6去饱和酶或脂肪酸合成酶或其它作为活性位点上含有铁的酶。
用于化合物评价的模型系统可以包括但不限于例如小鼠或人类(包括患有肥胖的人)供体肝微粒体的使用，该小鼠采用高碳水化合物饮食饲养。也可以采用永生(immortalized)细胞系，例如HepG2(获自人类肝脏)、MCF-7(获自人类乳癌)和3T3-L1(获自小鼠脂细胞)。在本发明化合物的实验中，也可以使用原发细胞系。当采用整个动物时，也可以使用用作原发肝细胞源的小鼠，其中小鼠采用高碳水化合物饮食饲养以增加微粒体中SCD活性和/或提高血浆甘油三酯水平(即比例为18:1/18:0)；或者，可以使用正常饮食小鼠或正常甘油三酯水平小鼠。也可以使用设计为高甘油三酯血症的转基因小鼠作为小鼠模型。兔和仓鼠也可以用作动物模型，特别是那些能够表达CETP(胆固醇酯传递蛋白)的动物。
另一个测定本发明化合物体内效能的适当方法是通过给于化合物后测定个体的去饱和指数从而间接测定其对SCD酶抑制的作用。
本说明书中使用的“去饱和指数”是指自给定组织样本测定的对于SCD酶而言的产物对底物的比例。这可以采用三种不同的方程式计算：18:1n-9/18:0(油酸对硬脂酸)；16:1n-7/16:0(十六碳烯酸对棕榈酸)；和/或16:1n-7+18:1n-7/16:0(测定16:0去饱和的所有反应产物对16:0底物)。
去饱和指数主要在肝脏或血浆甘油三酯中测定，但也可以在多种组织的其它选定的脂质部分中测定。一般而言，去饱和指数为血浆脂质情况的工具。
多种人类疾病和病症是由于SCD1生物学活性导致的，可以通过采用本发明治疗成分调节SCD1生物学活性而加以改善。
SCD表达的抑制也可以影响膜磷脂的脂肪酸组合物以及甘油三酯和胆固醇酯的产生或水平。磷脂的脂肪酸组合物从根本上决定了膜的流动性，随后调节膜中存在的复合酶活性，而对甘油三酯和胆固醇酯的组合物的作用可能影响脂蛋白代谢和肥胖。
在实施本发明方法中，当然应当理解的是，涉及到的特殊缓冲剂、介质、试剂、细胞、培养条件等都应当是非限定性的，但应当包括本领域技术人员认为在需要讨论的特定情况下值得关注或有价值的所有相关物质。
例如，通常有可能用另一种缓冲系统或培养基替代一种缓冲系统或培养基，依然可以获得相似的(即使不是相同的)效果。本领域技术人员对此类系统和方法应当具有足够的知识以便于能够(无需过多的实验)进行此类替代，从而在使用本文中所公开的方法和流程中能够更好地服务于他们的目的。
或者，另一种方式可以用于测定SCD抑制对皮脂腺功能的作用。在采用啮齿类动物的典型研究中，在1-8天的期间将SCD抑制剂的口服、静脉内或局部制剂给药于啮齿类动物。提取并制备皮肤样本用于组织学评价，测定皮脂腺数量、大小或脂质含量。皮脂腺大小、数量或功能的减少显示SCD抑制剂对寻常痤疮具有有益的作用(Clark，S.B.等“皮脂腺活性的药理学调节：机制和临床应用(Pharmacological modulation of sebaceous glandactivity：mechanisms and clinical applications)”，Dermatol.Clin.(2007)第25卷，第2期，第137-46页；Geiger，J.M.，“类维生素A和皮脂腺活性(Retinoids and sebaceous gland activity)”，Dermatology(1995)，第191卷，第4期，第305-10页)。
本发明的药用组合物和给药
本发明也涉及含有本文中所公开的本发明化合物的药用组合物。在一个实施方案中，本发明涉及组合物，该组合物含有在可药用载体中的本发明化合物，当给药于动物(优选哺乳动物，最优选人类)时，该化合物的量能够有效地调节甘油三酯水平或者治疗与血脂异常有关的疾病和脂质代谢疾病。在此类组合物的一个实施方案中，在给予所述本发明化合物之前，患者的脂质水平升高，例如甘油三酯或胆固醇水平升高，本发明化合物的量能够有效降低所述脂质水平。
本文中使用的药用组合物也含有可药用载体，包括任何适当的稀释剂或赋形剂，它包括自身不会诱导产生对接受该组合物的个体有害的抗体的任何制药成分，它可以给于而没有异常毒性。可药用载体包括但不限于液体，例如水、盐水、甘油和乙醇等。可药用载体、稀释剂和其它赋形剂的详细讨论可以参见：REMINGTON′S PHARMACEUTICALSCIENCES(Mack Pub.Co.，N.J.current edition)。
本领域技术人员知道如何确定用于治疗本文中所述疾病和病症的化合物的适当的剂量。
通过动物研究的初步结论，治疗剂量通常根据在人类中的剂量范围研究确定。剂量应当足以产生需要的治疗结果而不会导致患者的不需要的副作用。动物的优选的剂量范围为0.001mg/Kg-10,000mg/Kg，包括0.5mg/Kg、1.0mg/Kg、2.0mg/Kg、5.0mg/Kg和10mg/Kg，但是超出该范围的剂量也可以接受。剂量方案可以是每天一次或两次，但是多于它或少于它通常也是能获得令人满意的效果。
本领域技术人员也知道如何确定给药方法(口服、静脉内、吸入、皮下、透皮(局部)等)、剂型、适当的药用赋形剂和与能够将化合物传递至需要的个体有关的其它物质。
在本发明的另一种用途中，本发明化合物可以在体外或体内研究中用作示例性成分，用于比较目的以便于发现也能够用于治疗或预防本文中公开的各种疾病的其它化合物。
本发明的药用组合物是那些适合于经肠(例如口服或直肠)、透皮和胃肠外给药于哺乳动物包括人类以抑制硬脂酰基-CoA去饱和酶的组合物，所述组合物也适用于治疗与硬脂酰基去饱和酶活性有关的疾病。通常，药用组合物可以单独含有治疗有效量的本发明的药理学活性化合物，或者也可以含有一或多种可药用载体。
本发明的药理学活性化合物可以用于生产药用组合物，它含有治疗有效量的上述化合物以及与之结合或混合的适合于肠道或胃肠外应用的赋形剂或载体。对于肠道或胃肠外应用而言，优选给予有效量的作为片剂或明胶胶囊的本发明药用组合物。此类药用组合物可以含有例如活性成分以及稀释剂(例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸)、润滑剂(例如硅胶、滑石粉、硬脂酸及其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇)，对于片剂而言，还可以含有粘合剂(例如，硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮)和崩解剂(例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐)或泡腾混合物以及吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
在本发明的另一方面，化合物可以是可注射组合物(例如优选等渗水溶液或混悬液)和栓剂形式，它可以自脂肪乳或混悬液制备。组合物可以是已灭菌的和/或含有辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们也可以含有其它具有治疗价值的物质。组合物可以根据常规混合、制粒或包衣方法制备，含有约0.1-75％(优选约1-50％)的活性成分。
透皮使用的适当的制剂包含治疗有效量的本发明化合物和载体。有益的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂，它有助于通过宿主皮肤进行传递。从特性上讲，透皮装置为绷带形式，它包括被膜、含有化合物以及任选的载体的储库、任选的控速屏障(该屏障能够在延长的时间段内将化合物以受控的和预定的速率传递通过宿主的皮肤)和将该装置固定在皮肤上的装置。
最适当的途径取决于待治疗疾病的性质和严重程度。本领域技术人员也知道如何确定给药方法、剂型、适当的可药用赋形剂和与能够将化合物传递至需要的个体有关的其它物质。
本发明化合物可以与一或多种用于治疗SCD-介导的疾病和病症的其它治疗成分联合使用。优选的其它治疗成分选自抗糖尿病药物、降血脂药物、减肥药物、抗高血压药物或正性肌力药物。
因此，本发明的另一方面涉及药用组合物，它包含治疗有效量的本发明化合物和与之联合使用的一或多种其它治疗成分。例如，所述组合物可以配制为含有治疗有效量的如上文所定义的本发明化合物以及与之联合使用的另一种治疗成分，它们均为本领域中所报道的治疗有效剂量。此类治疗成分可以例如包括：胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌剂，例如磺酰脲类，如格列吡嗪、格列本脲和亚莫利(Amaryl)；促胰岛素磺酰脲受体配体，例如格列奈类，如那格列奈和瑞格列奈；PPARγ和/或PPARα(过氧物酶体增殖活化受体)配体，例如MCC-555、MK767、L-165041、GW7282或噻唑烷二酮类，例如罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮；胰岛素敏化剂，例如蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，例如PTP-112；GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂，例如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441、NN-57-05445或RXR配体(如GW-0791)、AGN-194204；钠依赖性葡萄糖共转运子抑制剂，例如T-1095、糖原磷酸化酶A抑制剂，如BAYR3401；双胍类，例如二甲双胍；α-葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)，GLP-1类似物(例如Exendin-4)和GLP-1模拟物；DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂，例如LAF237(维格列汀)；降血脂药物，例如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、达伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、fluindostatin和西伐他丁(rivastatin)；鲨烯合酶抑制剂或FXR(法呢醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；考来烯胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；减肥药物，如奥利司他；抗高血压药物、正性肌力药物和降血脂药物，例如袢利尿剂，如依他尼酸、呋塞米和托拉塞米；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂，如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂，如奥马曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管张力素II拮抗剂，如坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦，尤其是缬沙坦；β-肾上腺素能受体阻断剂，如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔；正性肌力药物，如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻滞剂，如氨氯地平、苄普地尔、地尔硫
Figure G200780047523XD00441
基、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和维拉帕米。其它特定的抗糖尿病化合物描述于Patel Mona(Expert OpinInvestig Drugs.(2003)4月；12(4)：623-33)附图1-7，它在本文中引入作为参考。本发明化合物可以与其它活性成分同时给药，或者在其给药之前或之后给药，它们可以通过相同或不同的途径分别给药，或者在同一药物制剂中一起给药。
通过编码(nos.)、通用名或商品名识别的活性成分的结构可以参考现行版的标准目录“The Merck Index(默克索引)”或数据库，例如PatentsInternational(国际专利)(例如IMS World Publications)。其相应的内容在此引入作为参考。
另一方面涉及如上所述的药用组合物在生产用于治疗SCD-介导的疾病或病症的药物中的用途。
另一方面涉及如上所述的药用组合物或联合使用在生产用于治疗与硬脂酰基-CoA去饱和活性有关病症的药物中的用途。
如上所述的药用组合物用于治疗与硬脂酰基-CoA去饱和酶的抑制有关的病症。
化合物的制备
可以理解，在下列说明书中，取代基和/或所描绘的结构式中的变量可以组合使用，只有当此类组成能够产生稳定的化合物时，所述组合才是可容许的。
本领域技术人员也可以理解，在下面所述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要通过适当的保护基团保护。此类官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。羟基的适当的保护基团包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。氨基、脒基和胍基的适当的保护基团包括叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基等。巯基的适当的保护基团包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳基烷基)、对-甲氧基苄基、三苯甲基等。羧酸的适当的保护基团包括烷基、芳基或芳基烷基酯。
保护基团可以根据标准技术引入或除去，所述技术是本领域技术人员熟知的并如本文所述。
保护基团的使用详细描述于P.G.M.Wuts和T.W.Greene，Greene的有机合成中的保护基团(2006)(Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis)，第4版，Wiley。保护基团也可以是聚合物树脂，例如Wang树脂或2-氯三苯甲基氯树脂。
本领域技术人员也可以理解，尽管本发明化合物的此类保护的衍生物本身可能不具有药理学活性，然而它们可以给药于哺乳动物后在体内代谢形成具有药理学活性的本发明化合物。因此，此类衍生物可以称为“前药”。本发明化合物的所有前药均包含在本发明的范围内。
下列反应流程说明了制备本发明化合物的方法。可以理解，本领域技术人员能够根据相似的或本领域技术人员已知的方法制备这些化合物。通常，原料可以获自下列来源：例如Sigma Aldrich，Lancaster Synthesis，Inc.，Maybridge，Matrix Scientific，TCI和Fluorochem USA等，或者根据本领域技术人员已知的来源合成(参见，例如Advanced OrganicChemistry：Reactions，Mechanisms，and Structures(高级有机化学：反应、机理及结构)，第5版(Wiley，2000年12月))，或者根据本发明中所述制备。除非特别说明，R1、R2、R3、R6、X、Y、V和W如说明书中所定义。R’和R”为保护基团，Z为离去基团或卤化物，例如Cl、Br、I或甲磺酸酯基。
通常，本发明的式(I)化合物可以根据反应流程1中所述通用方法合成，
其中W为-N(R7)C(O)-，Q为
Figure G200780047523XD00461
R6为H。
反应流程1
Figure G200780047523XD00462
上述反应流程的原料可以获自商业，或者根据本领域技术人员已知的方法制备，或者根据本文中公开的方法制备。叠氮化合物可以根据PCT公开的专利申请WO 05/085266中所述通用方法制备。通常，本发明化合物根据上述反应流程制备如下：
在本领域技术人员已知的标准酰胺键形成条件下，通过羧酸(101)和胺(102)的偶合获得化合物(103)。碱性处理除去保护基团后，在钯催化剂、铜(I)共催化剂和胺碱存在下，化合物(103)与乙炔化合物(104)偶合获得化合物(105)。在Cu(I)-催化的[2+3]环加成条件下，在胺碱存在下，化合物(105)与叠氮化合物(106)反应产生本发明式(I)化合物，其中W为-N(R7)C(O)-，Q为
Figure G200780047523XD00463
R6为H。
或者，本发明的式(I)化合物可以根据反应流程1a中所述的通用方法合成，其中W为-N(R7)C(O)-，Q为
Figure G200780047523XD00471
R6为H。
反应流程1a
上述反应流程的原料可以获自商业，或者根据本领域技术人员已知的方法制备，或者根据本文中公开的方法制备。通常，本发明化合物根据上述反应流程制备如下：
在Cu(I)-催化的[2+3]环加成条件下，在胺碱存在下，化合物(105)与N-氧化物化合物(107)反应产生本发明的式(I)化合物，其中W为
-N(R7)C(O)-，Q为
Figure G200780047523XD00473
R6为H。
或者，本发明的式(I)化合物可以根据反应流程2中所述通用方法合成，其中W为-N(R7)C(O)-，P为
R6为H。
反应流程2
Figure G200780047523XD00481
上述反应流程的原料可以获自商业，或者根据本领域技术人员已知的方法制备，或者根据本文中公开的方法制备。叠氮化合物可以根据PCT公开的专利申请WO 05/085266中所述通用方法制备。通常，本发明化合物根据上述反应流程制备如下：
在钯催化剂、铜(I)共催化剂和胺碱存在下，溴化合物(201)和乙炔化合物(202)偶合获得化合物(203)。在Cu(I)-催化的[2+3]环加成条件下，在胺碱存在下，化合物(203)与叠氮化合物(204)反应产生三唑化合物(205)，化合物(205)经过本领域技术人员已知的水解获得羧酸(206)。在本领域技术人员已知的标准酰胺键形成条件下，通过羧酸(206)与胺(102)之间的偶合反应获得本发明的式(I)化合物，其中W为-N(R7)C(O)-，Q为
Figure G200780047523XD00482
R6为H。
或者，本发明的式(I)化合物可以根据反应流程3中所述的通用方法合成，其中W为-N(R7)C(O)-，Q为
Figure G200780047523XD00491
反应流程3
Figure G200780047523XD00492
上述反应流程的原料可以获自商业，或者根据本领域技术人员已知的方法制备，或者根据本文中公开的方法制备。叠氮化合物可以根据PCT公开的专利申请WO 05/085266中所述通用方法制备。通常，本发明化合物根据上述反应流程制备如下：
在本领域技术人员已知的标准酰胺键形成条件下，通过羧酸(101)和胺(102)之间的偶合获得化合物(103)。通常，在碱(例如但不限于碳酸钾)存在下，将(1H)-四唑采用苄氧基甲基氯处理，获得化合物(301)。在胺试剂(例如四甲基乙二胺(TMEDA))存在下，化合物(301)采用锂试剂(例如n-BuLi)处理，随后加入甲锡烷基试剂(例如三丁基甲锡烷基氯)，获得化合物(302)。在金属催化的偶合反应条件下，在钯催化剂和铜(I)共催化剂存在下，化合物(103)与化合物(302)偶合获得化合物(303)。在本领域技术人员已知的标准条件下，除去保护基团获得化合物(304)，将其采用化合物(305)烷基化或经过金属催化的偶合反应，获得本发明的式(I)化合物，其中W为-N(R7)C(O)-，Q为
或者，本发明的式(I)化合物可以根据反应流程4中所述通用方法合成，其中W为-N(R7)C(O)-，Q为
Figure G200780047523XD00502
反应流程4
Figure G200780047523XD00511
上述反应流程的原料可以获自商业，或者根据本领域技术人员已知的方法制备，或者根据本文中公开的方法制备。通常，本发明化合物根据上述反应流程制备如下：
在本领域技术人员已知的标准酰胺键形成条件下，通过羧酸(401)和胺(102)之间的偶合获得化合物(402)，将其与甲苯磺酰基叠氮化物反应获得叠氮化合物(403)。在Cu(I)-催化的[2+3]环加成条件下，在胺碱存在下，将乙炔化合物(404)与叠氮化合物(403)反应获得本发明的式(I)的三唑化合物，其中W为-N(R7)C(O)-，Q为
Figure G200780047523XD00512
或者，在碱存在下，可以将叠氮化合物(403)与β-酮酯(405)环化产生酯化合物(406)，它经过本领域技术人员已知的水解产生羧酸(407)。在本领域技术人员已知的标准酰胺键形成条件下，羧酸(407)与胺(102)偶合获得本发明的式(I)化合物，其中W为-N(R7)C(O)-，Q为
Figure G200780047523XD00521
或者，本发明的式(I)化合物可以根据反应流程5中所述的通用方法合成，其中W为-N(R7)C(O)-，Q为
Figure G200780047523XD00522
V直接为键。
反应流程5
Figure G200780047523XD00523
上述反应流程的原料可以获自商业，或者根据本领域技术人员已知的方法制备，或者根据本文中公开的方法制备。酰肼化合物可以根据Bulletinof the Chemical Society of Japan，49，1920-1923(1976)中所述方法制备。通常，本发明化合物根据上述反应流程制备如下：
在酸性溶液中、于较低的温度下，将胺(501)通过亚硝酸钠或其它用于重氮化的试剂进行重氮化，随后采用酰肼化合物(502)环化，产生四唑化合物(503)。化合物(503)经过本领域技术人员已知的水解产生羧酸(504)。在本领域技术人员已知的标准酰胺键形成条件下，通过羧酸(504)与胺(102)的偶合获得本发明的式(I)化合物，其中W为-N(R7)C(O)-，Q为
Figure G200780047523XD00531
V直接为键。
或者，本发明的式(I)化合物可以根据反应流程6中所述的通用方法合成，其中W为-N(R7)C(O)-，Q为
Figure G200780047523XD00532
R6为H。
反应流程6
上述反应流程的原料可以获自商业，或者根据本领域技术人员已知的方法制备，或者根据本文中公开的方法制备。通常，本发明化合物根据上述反应流程制备如下：
在本领域技术人员已知的标准酰胺键形成条件下，通过羧酸(601)和胺(102)之间的偶合获得化合物(602)，在惰性环境中、于升高的温度下，将其采用氰化铜(I)处理产生氰基化合物(603)。通过氰基化合物(603)和酰肼化合物(604)(它可以获自商业，或者根据本领域技术人员已知的方法制备)之间的环化获得本发明的式(I)化合物，其中W为-N(R7)C(O)-，Q为
Figure G200780047523XD00534
R6为H。
或者，本发明的式(I)化合物可以根据反应流程7中所述通用方法合成，
其中W为-N(R7)C(O)-，Q为
Figure G200780047523XD00541
R8为H，V为亚甲基(CH2)。
反应流程7
Figure G200780047523XD00542
上述反应流程的原料可以获自商业，或者根据本领域技术人员已知的方法制备，或者根据本文中公开的方法制备。通常，本发明化合物根据上述反应流程制备如下：
使得溴化合物(201)与肼反应产生肼基化合物(701)。化合物(701)与β-酮酯化合物(702)反应后形成吡唑酮化合物(703)。在本领域技术人员已知的标准酯水解条件下，化合物(703)经过水解过程产生羧酸(704)。在本领域技术人员已知的标准酰胺键形成条件下，通过羧酸(704)和胺(102)之间的偶合获得本发明的式(I)化合物，其中W为-N(R7)C(O)-，Q为
Figure G200780047523XD00543
R8为H，V为亚甲基(CH2)。
或者，本发明的式(I)化合物可以根据反应流程8中所述通用方法合成，其中W为-N(R7)C(O)-，Q为
Figure G200780047523XD00551
反应流程8
上述反应流程的原料可以获自商业，或者根据本领域技术人员已知的方法制备，或者根据本文中公开的方法制备。通常，本发明化合物根据上述反应流程制备如下：
氰基化合物(603)与羟胺反应产生化合物(801)，在偶合试剂(例如但不限于1，1’-羰基二咪唑)存在下，将其与羧酸(802)环化获得本发明的式(I)化合物，其中W为-N(R7)C(O)-，Q为
或者，本发明的式(I)化合物可以根据反应流程9中所述通用方法合成，
其中W为-N(R7)C(O)-，Q为V为亚甲基(CH2)，R6为H。
反应流程9
Figure G200780047523XD00561
上述反应流程的原料可以获自商业，或者根据本领域技术人员已知的方法制备，或者根据本文中公开的方法制备。通常，本发明化合物根据上述反应流程制备如下：
在本领域技术人员已知的酰胺键形成条件下，通过羧酸(901)和胺(102)之间的偶合获得化合物(902)。化合物(902)采用碱(例如但不限于二(三甲基甲硅烷基)氨化锂)处理，随后采用N，N-二甲基甲酰胺淬灭，获得醛化合物(903)。在碱(例如但不限于碳酸钾)存在下，使得化合物(903)用异氰化物进行环化获得噁唑化合物(904)。采用丁基锂和碘处理化合物(904)产生碘化物中间体，在钯催化的偶合条件下，将其与烷基溴化锌(905)反应获得本发明的式(I)化合物，其中W为-N(R7)C(O)-，Q为
Figure G200780047523XD00562
V为亚甲基(CH2)，R6为H。
或者，本发明的式(I)化合物可以根据反应流程10中所述通用方法合成，其中W为-N(R7)C(O)-，P为
Figure G200780047523XD00571
R6为H。
反应流程10
上述反应流程的原料可以获自商业，或者根据本领域技术人员已知的方法制备，或者根据本文中公开的方法制备。通常，本发明化合物根据上述反应流程制备如下：
氰基化合物(603)与肼反应产生化合物(1001)。使得化合物(1001)和甲酸在回流下反应获得三唑化合物(1002)。化合物(1002)采用化合物(305)烷基化获得本发明的式(I)化合物，其中W为-N(R7)C(O)-，P为
Figure G200780047523XD00573
R6为H。
尽管本领域所有的技术人员都能够根据上面所公开的通用技术制备本发明化合物，为方便起见，本发明化合物的合成技术的更特殊的细节在本说明书中其它部分进行了描述。并且，在合成中使用的所有的试剂和反应条件均为本领域技术人员所已知的，能够获自普通商业途径。
制备1
2-乙炔基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure G200780047523XD00581
向2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(0.50g，2.00mmol)的无水甲苯(5mL)溶液中加入碘化铜(I)(0.008g，0.040mmol)、二氯二(三苯膦)钯(II)(0.028g，0.040mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.52mL，3.00mmol)。将反应混合物脱气，将反应烧瓶迅速充入氮气，随后加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.42mL，3.00mmol)。将反应混合物于40℃加热5小时，冷却至室温，倾至硅胶垫上并用己烷和己烷/乙酸乙酯(10/1)洗脱。将收集物真空浓缩，将获得的澄清油状物溶于二氯甲烷(5mL)，采用10％氢氧化钠水溶液(0.5mL)于室温下处理1小时。反应混合物用二氯甲烷(15mL)稀释，用水(7mL)和盐水(7mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩获得目标化合物，为微黄色固体(0.31g，77％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，3.53(s，1H)，2.63(s，3H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 196.2(M+1)。
制备2
N-苄基-2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure G200780047523XD00582
在氮气环境中，向2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸(10.00g，45.03mmol)和1-(3-二甲基)氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(12.09g，63.04mmol)的四氢呋喃(170mL)混合物中加入N，N-二异丙基乙基胺(17.46g，135.0mmol)。将混合物于室温下搅拌30分钟后，加入1-羟基苯并三唑(8.52g，63.04mmol)和苄胺(6.76g，6.88mL，63.04mmol)。将混合物于室温下搅拌16小时并真空浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(500mL)，用水(2×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。滤液真空浓缩，残留物经柱色谱纯化(乙酸乙酯∶石油醚，2∶1)获得目标化合物(11.91g，85％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.92(t，J＝6.0Hz，1H)，7.34-7.25(m，5H)，4.46(d，J＝6.0Hz，2H)，2.53(s，3H)；MS(ES+)m/z 298.1(M+1)，300.1(M+1)。
制备3
N-苄基-2-乙炔基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure G200780047523XD00591
向N-苄基-2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(0.10g，0.32mmol)的无水甲苯(1mL)溶液中加入碘化铜(I)(0.001g，0.006mmol)、二氯二(三苯膦)钯(II)(0.005g，0.006mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.17mL，0.97mmol)。将反应混合物脱气，反应烧瓶充入氮气，随后加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.089mL，0.64mmol)。将反应混合物于35℃加热3小时，冷却至室温，用1M氢氧化锂水溶液(1.0mL)处理5分钟，用乙酸乙酯(10mL)稀释，用水(3mL)和盐水(3mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)获得目标化合物，为褐色固体(0.035g，93％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43-7.21(m，5H)，6.17(t，J＝5.7Hz，1H)，4.56(d，J＝5.7Hz，2H)，3.49(s，1H)，2.65(s，3H)；MS(ES+)m/z 257.2(M+1)。
制备4
2-溴-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure G200780047523XD00592
于0℃，向2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸(2.25g，10.00mmol)和4-甲基吗啉(1.25g，11.00mmol)的无水二氯甲烷(80mL)溶液中滴加氯代甲酸异-丁基酯(1.3mL，10.0mmol)。反应混合物于室温下搅拌2小时，冷却至0℃，滴加吡啶-3-基甲胺(1.23g，12.00mmol)。反应混合物于室温下搅拌4小时，用乙酸乙酯稀释(100mL)，用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化(乙酸乙酯)获得目标化合物，为黄色固体(1.78g，56％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55-8.48(m，2H)，7.70-7.64(m，1H)，7.29-7.26(m，1H)，6.36(t，J＝5.8Hz，1H)，4.56(d，J＝5.8Hz，2H)，2.63(s，3H)；MS(ES+)m/z 312.1(M+1)，314.1(M+1)。
制备5
N-苄基-2-氰基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure G200780047523XD00601
于150℃，向搅拌的氰化铜(I)(0.19g，2.10mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(6mL)混合物中加入N-苄基-2-碘-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(0.30g，0.84mmol)。将获得的反应混合物于室温下搅拌10分钟，然后将其冷却至室温，用水(50mL)稀释。过滤获得的沉淀物，用水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)洗涤。有机滤液用水洗涤(2×50mL)，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化(0-20％乙酸乙酯的己烷溶液)获得目标化合物，为澄清的油状物(0.09g，39％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42-7.30(m，5H)，6.17(br s，1H)，4.63(d，J＝5.6Hz，2H)，2.73(s，3H)；MS(ES-)m/z256.2(M-1)。
制备6
N-苄基-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的制备
Figure G200780047523XD00602
向搅拌的3-甲基-2-噻吩甲酸(5.00g，35.17mmol)、1-羟基苯并三唑(7.13g，52.73mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(10.11g，5 2.74mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(50mL)混合物中加入N，N-二异丙基乙基胺(18.4mL，105.6mmol)，随后加入苄胺(3.84mL，35.19mmol)。将获得的反应混合物于室温下搅拌18h，在乙酸乙酯(200mL)和10％盐酸水溶液(100mL)之间分配。有机层用10％盐酸水溶液(100mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物用5％乙酸乙酯的己烷溶液研磨获得目标化合物，为无色固体(6.63g，81％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.25(m，6H)，6.90(d，J＝4.9Hz，1H)，6.08(br s，1H)，4.62(d，J＝5.6Hz，2H)，2.53(s，3H)；MS(ES+)m/z 232.3(M+1)。
制备7
N-苄基-5-溴-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的制备
将N-苄基-3-甲基噻吩-2-甲酰胺(6.63g，28.66mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(5.10g，28.66mmol)的无水乙腈(70mL)混合物于室温下搅拌18h，用乙酸乙酯稀释(200mL)。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(4×100mL)和盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物用乙酸乙酯/己烷研磨获得目标化合物，为无色固体(6.48g，73％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.29(m，5H)，6.87(s，1H)，5.95(br s，1H)，4.59(d，J＝5.7Hz，2H)，2.47(s，3H)；MS(E S+)m/z 310.2(M+1)，312.2(M+1)。
制备8
N-苄基-5-氰基-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的制备
Figure G200780047523XD00612
将N-苄基-5-溴-3-甲基噻吩-2-甲酰胺(1.00g，3.22mmol)和氰化铜(0.72g，8.06mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(15mL)混合物在氮气环境中于150℃搅拌7h。将混合物冷却至室温，在乙酸乙酯(150mL)和14％氢氧化铵水溶液(100mL)之间分配。有机层用14％氢氧化铵水溶液(75mL)、水(75mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化(0-25％乙酸乙酯的己烷溶液)获得目标化合物，为无色固体(0.31g，37％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.41-7.29(m，6H)，6.13(br s，1H)，4.61(d，J＝5.7Hz，2H)，2.50(s，3H)；MS(ES+)m/z 257.2(M+1)，279.2(M+23)。
制备9
2-氨基-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure G200780047523XD00621
A.向2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(2.19g，11.8mmol)在1∶1的四氢呋喃(20mL)和水(10mL)混合物的溶液中加入氢氧化钠(1.80g，45.0mmol)。将反应混合物回流18小时，将其冷却至室温。真空除去溶剂溶剂。水溶液采用10％盐酸水溶液酸化。收集无色固体并干燥获得2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸(1.40g，75％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.95(s，1H)，7.26(s，2H)，2.01(s，3H)；MS(ES+)m/z 159.3(M+1)。
B.向2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸(0.86g，5.44mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入1-羟基-苯并三唑(0.96g，7.07mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(1.36g，7.07mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(2.46mL，14.14mmol)和苄胺(0.71mL，6.53mmol)。将反应混合物于室温下搅拌18小时，用二氯甲烷(30mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化(20-35％乙酸乙酯的己烷溶液)获得目标化合物，为白色固体(1.02g，76％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.01(t，J＝6.0Hz，1H)，7.36-71.9(m，7H)，4.34(d，J＝6.0Hz，2H)，2.34(s，3H)；MS(ES+)m/z 248.2(M+1)。
制备10
2-叠氮-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure G200780047523XD00622
将2-氨基-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(1.20g，4.86mmol)、甲苯磺酰基叠氮化物(1.91g，9.71mmol)和苄基三甲基氯化铵(0.05g，0.27mmol)在二氯甲烷(21mL)和40％氢氧化钠水溶液溶液(11mL)中的溶液于室温下搅拌18h。反应混合物用二氯甲烷(100mL)萃取。分离的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷，1∶4)获得目标化合物(0.83g，63％)：MS(ES-)m/z 272.2(M-1)。
制备11
2-叠氮-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
Figure G200780047523XD00631
A.向搅拌的2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(10.00g，40.00mmol)的四氢呋喃(125mL)溶液中加入肼单水合物(6.01g，120.0mmol)。反应混合物于室温下搅拌18小时，真空浓缩至干。残留物经柱色谱纯化获得2-肼基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，为白色固体(11.06g，91％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.02(s，2H)，4.13(q，J＝6.0Hz，2H)，2.33(s，3H)，1.18(t，J＝6.0Hz，3H)；MS(ES+)m/z 202.2(M+1)。
B.向冷却(0℃)的2-肼基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(3.00g，14.92mmol)在乙醚(15mL)和水(15mL)的混合物的悬浮液中滴加盐酸(2.72mL)。将反应混合物搅拌10分钟，加入亚硝酸钠(1.21g，17.46mmol)的水(2mL)溶液。将混合物于0℃搅拌2小时，用乙醚萃取。分离有机层，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷，1∶4)获得目标化合物，为微黄色固体(1.49g，47％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.29(q，J＝6.0Hz，2H)，2.62(s，3H)，1.33(t，J＝6.0Hz，3H)；MS(ES+)m/z213.2(M+1)。
制备12
N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure G200780047523XD00632
向4-甲基噻唑-5-甲酸(5.00g，34.92mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(75mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(5.66g，41.91mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(8.04g，41.91mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(18.23mL，104.76mmol)和苄胺(4.57mL，41.91mmol)。将反应混合物于室温下搅拌18小时，用二氯甲烷(100mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液(55mL)和盐水(45mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化(35-45％乙酸乙酯的己烷溶液)获得N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺，为白色固体(4.85g，60％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.69(s，1H)，7.36-7.33(m，5H)，6.17(br s，1H)，4.61(d，J＝6.0Hz，2H)，2.72(s，3H)；MS(ES+)m/z 233.2(M+1)。
制备13
N-苄基-2-碘-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure G200780047523XD00641
于-78℃、氮气环境中，将六甲基二硅氨化锂(4.63g，27.65mmol)的无水四氢呋喃(25mL)滴加至N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(2.79g，12.02mmol)的无水四氢呋喃(25mL)溶液中。将反应混合物于-78℃搅拌1小时，然后分次加入碘(1.68g，13.22mmol)。将混合物于室温下搅拌90分钟，用甲醇(2mL)和水(2mL)淬灭。真空除去溶剂，残留物用水(30mL)稀释，用二氯甲烷萃取(3×40mL)。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化(20-35％乙酸乙酯的己烷溶液)获得目标化合物，为白色固体(2.03g，47％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.30(m，5H)，6.02(br s，1H)，4.57(d，J＝6.0Hz，2H)，2.68(s，3H)；MS(ES+)m/z 359.1(M+1)。
制备14
5-氰基-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺的制备
Figure G200780047523XD00642
A.于-78℃、氮气环境中，向搅拌的3-甲基-2-噻吩甲酸(6.00g，42.20mmol)的四氢呋喃(90mL)溶液中滴加正丁基锂(2.5M的己烷溶液，40.5mL，101.2mmol)。将获得的反应混合物于相同的温度下搅拌1h，然后滴加溴(3.00mL，58.38mmol)。于-78℃经过1h后，除去冰浴，将混合物在1h内温热至室温，然后用水(100mL)淬灭。水层用乙酸乙酯萃取(100mL)。有机层用水洗涤(100mL)，合并的水层于0℃采用37％盐酸水溶液酸化至pH～1-2。水层用乙酸乙酯萃取(2×100mL)，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物用乙酸乙酯的己烷溶液研磨获得5-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸，为米色固体(3.44g，37％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.94(s，1H)，2.52(s，3H)；MS(E S-)m/z 219.1(M-1)，221.1(M-1)。
B.向搅拌的5-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸(1.70g，7.69mmol)、1-羟基苯并三唑(1.56g，11.54mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.21g，11.54mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(30mL)混合物中加入N，N-二异丙基乙基胺(4.10mL，23.54mmol)，随后加入3-(氨基甲基)吡啶(0.78mL，7.69mmol)。将获得的反应混合物于室温下搅拌16h，用乙酸乙酯稀释(200mL)。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(3×100mL)和水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化，用7％甲醇的二氯甲烷洗脱，获得5-溴-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺，为灰白色固体(1.92g，80％)：MS(ES+)m/z 311.1(M+1)，313.1(M+1)。
C.将5-溴-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺(1.92g，6.17mmol)和氰化铜(2.21g，24.68mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液在氮气环境中于150℃搅拌18h。将反应混合物冷却至室温，在乙酸乙酯(200mL)和14％氢氧化铵水溶液(200mL)之间分配。水层用乙酸乙酯萃取(100mL)，合并的有机层用水洗涤(2×100mL)，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化，采用7％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，获得目标化合物，为灰白色固体(0.72g，45％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.57(s，1H)，7.71(d d，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.30(m，1H)，6.31(br s，1H)，4.63(d，J＝5.9Hz，2H)，2.50(s，3H)；MS(ES+)m/z258.2(M+1)。
制备15
5-氰基-3-甲基噻吩-2-甲酸乙酯
Figure G200780047523XD00661
A.向搅拌的3-甲基噻吩-2-甲酸(5.00g，35.17mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入亚硫酰氯(2.60mL，35.62mmol)。将获得的反应混合物于回流下搅拌16h，冷却至室温，并真空浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯(200mL)，用饱和的碳酸氢钠水溶液(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩获得3-甲基噻吩-2-甲酸乙酯，为浅黄色液体(5.96g，99％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(d，J＝5.0Hz，1H)，6.91(d，J＝5.0Hz，1H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)。
B.将3-甲基噻吩-2-甲酸乙酯(5.96g，34.99mmol)、氯化锌(5.00g，36.68mmol)和苄基三甲基三溴化铵(13.64g，34.98mmol)在冰乙酸(50mL)中的混合物于室温下搅拌，在乙酸乙酯(200mL)和水(150mL)之间分配。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化，采用3％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，获得5-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸乙酯和4-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸乙酯(～1:4)的混合物，为黄色液体(7.12g.82％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42(s，1H)，4.39-4.26(m，2H)，2.54(s，3H)，1.41-1.32(m，3H)。
C.将5-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸乙酯和4-溴-3-甲基噻吩-2-甲酸乙酯(～1:4)(7.12g，28.60mmol)和氰化铜(7.68g，85.79mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物在氮气环境中于150℃搅拌5h。将混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯(200mL)和14％氢氧化铵水溶液(200mL)之间分配。有机层用14％氢氧化铵水溶液(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱分离两种区域异构体，采用2％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，获得目标化合物，为无色固体(0.42g，38％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39(s，1H)，4.36(q，J＝7.1Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 196.1(M+1)。
制备16
2-乙炔基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的制备
向2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(0.50g，2.00mmol)的甲苯(10mL)脱气溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(0.5mL，3.0mmol)、碘化铜(I)(0.01g，0.06mmol)、三甲基硅烷基乙炔(0.05mL，3.70mmol)和二(三苯膦)二氯化钯(II)(0.05g，0.06mmol)。将反应混合物于40℃、氮气环境中加热5小时，冷却至室温并真空浓缩。将残留物溶于甲醇(10mL)和10％氢氧化锂溶液(0.5mL)。将反应混合物于室温下搅拌10分钟，用二氯甲烷萃取。有机层用水、盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤。滤液真空浓缩，残留物经柱色谱纯化获得目标化合物，为白色固体(0.31g，77％)：MS(ES+)m/z 196.2(M+1)。
制备17
2-氨基-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure G200780047523XD00672
A.将2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(6.58g，35.50mmol)和NaOH(5.40g，135.0mmol)在四氢呋喃(60mL)和水(30mL)中的混合物加热至回流过夜。真空除去四氢呋喃，残留物用5％盐酸溶液中和至pH 5～6。过滤收集获得的沉淀物，干燥获得粗品2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸(5.20g，94％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.63(s，2H)，2.30(s，3H)；MS(ES+)m/z159.1(M+1)。
B.向2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸(5.20g，32.90mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(15mL，86.70mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(40mL)悬浮液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(8.18g，42.70mmol)。将获得的混合物搅拌30分钟，然后加入1-羟基苯并三唑水合物(5.78g，42.70mmol)，随后加入苄胺(4.3mL，39.30mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2天，然后采用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤。滤液真空浓缩。残留物经柱色谱纯化获得目标化合物，收率60％(4.90g)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.36-7.25(m，5H)，5.79(br s，1H)，5.36(br s，2H)，4.54(d，J＝5.7Hz，2H)，2.47(s，3H)；MS(ES+)m/z 248.4(M+1)。
制备18
N-苄基-2-(N′-羟基甲脒基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure G200780047523XD00681
A.向2-氨基-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(0.50g，2.02mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入氰化铜(0.36g，4.04mmol)和亚硝酸异戊酯(0.54mL，4.04mmol)。将反应混合物加热至回流1小时，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化获得N-苄基-2-氰基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺，收率29％(0.15g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48-7.18(m，5H)，6.87(br s，1H)，4.49(d，J＝5.8Hz，2H)，2.69(s，3H)。
B.向N-苄基-2-氰基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(0.15g，0.58mmol)和盐酸羟胺(0.09g，1.28mmol)的乙醇(7mL)溶液中加入三乙胺(0.2mL，1.43mmol)。将反应混合物加热至回流3小时，冷却至室温并真空浓缩。固体用水洗涤并干燥获得目标化合物，收率70％(0.12g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43-7.18(m，5H)，6.42(br s，1H)，5.74(br s，2H)，4.54(d，J＝5.3Hz，2H)，2.63(s，3H)；MS(ES+)m/z 291.1(M+1)。
制备19
N-苄基-2-甲酰基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的制备
Figure G200780047523XD00682
于-78℃，向N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(1.00g，4.31mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨化锂(9.5mL的1.0M四氢呋喃溶液，9.5mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.35mL，4.54mmol)。将反应混合物在4小时内缓慢温热至室温，用5％盐酸(10mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化获得目标化合物，收率98％(1.1g，)：MS(ES+)m/z 261.1(M+1)。
实施例1
N-苄基-2-(1-(4-氟苯乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00691
向N-苄基-2-乙炔基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(0.10g，0.39mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入碘化铜(I)(0.002g，0.008mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.082mL，0.47mmol)和1-(2-叠氮乙基)-4-氟苯(0.077g，0.47mmol)。反应混合物于室温下搅拌17小时，然后真空浓缩。残留物经柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)获得目标化合物，为白色固体(0.090g，55％)：mp181-182℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.38-7.24(m，5H)，7.09-6.99(m，2H)，6.95-6.85(m，2H)，6.23(t，J＝5.6Hz，1H)，4.61-4.56(m，4H)，3.20(t，J＝7.1Hz，2H)，2.67(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ161.9，161.6，157.9，156.7，142.5，137.8，132.2，130.1，128.8，127.8，127.7，124.8，121.8，115.9，52.0，44.2，35.7，17.3；MS(ES+)m/z422.3(M+1)。
实施例1.1
N-苄基-2-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
根据实施例1中所述方法，做必要的变通，采用苄基叠氮化物代替1-(2-叠氮乙基)-4-氟苯与N-苄基-2-乙炔基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应，获得目标化合物，为白色固体，收率40％：mp 108-109℃(乙酸乙酯/己烷)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.49-7.18(m，10H)，6.35(t，J＝5.3Hz，1H)，5.51(s，2H)，4.56(d，J＝5.3Hz，2H)，2.65(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ161.7，157.9，156.6，142.9，137.8，133.7，129.3，129.1，128.8，128.5，127.8，127.7，124.8，121.5，54.6，44.2，17.2；MS(ES+)m/z390.3(M+1)。
实施例1.2
N-苄基-2-(1-(4-氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00701
根据实施例1中所述方法，做必要的变通，采用1-(叠氮甲基)-4-氟苯代替1-(2-叠氮乙基)-4-氟苯与N-苄基-2-乙炔基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应，获得目标化合物，为白色固体，收率59％：mp 114-115℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.45-7.19(m，7H)，7.12-6.99(m，2H)，6.19(t，J＝5.6Hz，1H)，5.51(s，2H)，4.58(d，J＝5.6Hz，2H)，2.66(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ162.9，161.7，157.8，155.5，142.9，137.9，130.3，129.6，128.7，127.8，127.6，125.0，121.9，115.3，53.8，44.1，17.2；MS(ES+)m/z 408.3(M+1)。
实施例1.3
N-苄基-4-甲基-2-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00702
根据实施例1中所述方法，做必要的变通，采用1-(叠氮甲基)-4-(三氟甲基)苯代替1-(2-叠氮乙基)-4-氟苯与N-苄基-2-乙炔基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应，获得目标化合物，为白色固体，收率81％：mp 131-132℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.65-7.53(m，2H)，7.45-7.34(m，2H)，7.28-7.19(m，5H)，6.60(t，J＝5.6Hz，1H)，5.57(s，2H)，4.54(d，J＝5.6Hz，2H)，2.61(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ161.9，157.6，155.5，143.1，137.9，137.8，131.3，128.8，128.6，127.8，127.6，126.5，125.2，123.7，121.7，53.8，44.1，17.2；MS(ES+)m/z 458.3(M+1)。
实施例2
2-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure G200780047523XD00711
向2-乙炔基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(0.19g，0.71mmol)的四氢呋喃(5mLl)溶液中加入碘化铜(I)(0.003g，0.014mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.15mL，0.74mmol)和苄基叠氮化物(0.11g，0.85mmol)。将反应混合物于室温下搅拌17小时并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷，1∶1)获得目标化合物，为黄色固体(0.23g，98％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.39-7.26(m，5H)，5.54(s，2H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，2.67(s，3H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 329.3(M+1)。
实施例2.1
2-(1-(4-氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure G200780047523XD00712
根据实施例2中所述方法，做必要的变通，采用1-(叠氮甲基)-4-氟苯代替苄基叠氮化物与2-乙炔基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯反应，获得目标化合物，为白色固体，收率62％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.32-7.23(m，2H)，7.05-6.94(m，2H)，5.49(s，2H)，4.51(q，J＝7.1Hz，2H)，2.62(s，3H)，1.29(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 347.3(M+1)。
实施例2.2
4-甲基-2-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure G200780047523XD00713
根据实施例2中所述方法，做必要的变通，采用1-(叠氮甲基)-4-(三氟甲基)苯代替苄基叠氮化物与2-乙炔基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯反应，获得目标化合物，为白色固体，收率67％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.66-7.55(m，2H)，7.45-7.39(m，2H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，5.62(s，2H)，2.66(s，3H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 397.3(M+1)。
实施例2.3
2-(1-(4-氟苯乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure G200780047523XD00721
根据实施例2中所述方法，做必要的变通，采用1-(2-叠氮乙基)-4-氟苯代替苄基叠氮化物与2-乙炔基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯反应，获得目标化合物，为白色固体，收率82％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.09-6.98(m，2H)，6.98-6.89(m，2H)，4.59(t，J＝7.2Hz，2H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，3.20(t，J＝7.2Hz，2H)，2.68(s，3H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 361.3(M+1)。
实施例2.4
2-(1-(2-环丙基乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure G200780047523XD00722
根据实施例2中所述方法，做必要的变通，采用(2-叠氮乙基)环丙烷代替苄基叠氮化物与2-乙炔基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯反应，获得目标化合物，为白色固体，收率32％：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，4.54-4.41(m，2H)，4.40-4.23(m，2H)，2.72(s，3H)，1.89-1.69(m，2H)，1.43-1.17(m，3H)，0.70-0.59(m，1H)，0.52-0.38(m，2H)，0.10-0.01(m，2H)；MS(ES+)m/z 307.3(M+1)。
实施例2.5
2-(1-(环丙基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure G200780047523XD00731
根据实施例2中所述方法，做必要的变通，采用(叠氮甲基)环丙烷代替苄基叠氮化物与2-乙炔基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯反应，获得目标化合物，为白色固体，收率70％的收率：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.21(s，1H)，4.39-4.19(m，4H)，2.69(s，3H)，1.38-1.19(m，4H)，0.74-0.64(m，2H)，0.48-0.37(m，2H)；MS(ES+)m/z 293.3(M+1)。
实施例3
2-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
Figure G200780047523XD00732
向2-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(0.23g，0.70mmol)在四氢呋喃(4mL)和水(1mL)的混合物的溶液中加入氢氧化锂(0.15g，3.51mmol)。反应混合物于室温下搅拌18小时，采用乙酸酸化至pH＝6。过滤收集沉淀的白色固体，用水洗涤并空气中干燥，获得目标化合物，为白色固体(0.20g，95％)：MS(ES+)m/z 301.2(M+1)。
实施例3.1
2-(1-(4-氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
Figure G200780047523XD00733
根据实施例3中所述方法，做必要的变通，采用2-(1-(4-氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯代替2-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，获得目标化合物，为白色固体，98％的收率：MS(ES-)m/z 317.2(M-1)。
实施例3.2
4-甲基-2-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)噻唑-5-甲酸的合成
Figure G200780047523XD00741
根据实施例3中所述方法，做必要的变通，采用4-甲基-2-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)噻唑-5-甲酸乙酯代替2-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，获得目标化合物，为白色固体，98％的收率：MS(ES-)m/z 367.2(M-1)。
实施例3.3
2-(1-(4-氟苯乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
Figure G200780047523XD00742
根据实施例3中所述方法，做必要的变通，采用2-(1-(4-氟苯乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯代替2-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，获得目标化合物，为白色固体，99％的收率：MS(ES-)m/z 331.2(M-1)。
实施例3.4
2-(1-(2-环丙基乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
Figure G200780047523XD00743
根据实施例3中所述方法，做必要的变通，采用2-(1-(2-环丙基乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯代替2-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，获得目标化合物，为白色固体，89％的收率：MS(ES-)m/z 277.2(M-1)。
实施例3.5
2-(1-(环丙基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
Figure G200780047523XD00744
根据实施例3中所述方法，做必要的变通，采用2-(1-(环丙基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯代替2-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，获得目标化合物，为白色固体，99％的收率：MS(ES-)m/z 263.2(M-1)。
实施例4
2-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00751
向2-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(0.20g，0.67mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.23g，1.73mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(0.17g，0.87mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.15mL，0.87mmol)和吡啶-3-基甲胺(0.081mL，0.80mmol)。将反应混合物于室温下搅拌18小时，用乙酸乙酯稀释(15mL)，用饱和的碳酸氢钠水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。获得的固体用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗涤并空气中干燥，获得目标化合物，为白色固体(0.16g，60％)：mp 212-213℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.53(br s，1H)，7.98-7.95(m，1H)，7.73-7.66(m，1H)，7.43-7.22(m，6H)，6.28(t，J＝5.6Hz，1H)，5.55(s，2H)，4.61(d，J＝5.6Hz，2H)，2.67(s，3H)；MS(ES+)m/z 391.3(M+1)。
实施例4.1
2-(1-(4-氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
根据实施例4中所述方法，做必要的变通，采用2-(1-(4-氟苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与吡啶-3-基甲胺反应，获得目标化合物，为白色固体，64％的收率：mp 212-213℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(br s，1H)，8.46(br s，1H)，7.95(s，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.34-7.18(m，3H)，7.09-6.97(m，2H)，6.85(t，J＝5.6Hz，1H)，5.49(s，2H)，4.58(d，J＝5.6Hz，2H)，2.64(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ163.1，161.9，157.9，157.2，149.2，148.9，142.9，135.8，133.9，130.3，129.6，129.5，124.1，121.5，116.4，53.9，41.6，17.3；MS(ES+)m/z 409.3(M+1)。
实施例4.2
4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00761
根据实施例4中所述方法，做必要的变通，采用4-甲基-2-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)噻唑-5-甲酸代替2-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与吡啶-3-基甲胺反应，获得目标化合物，为白色固体，65％的收率：mp 204-205℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.94-8.83(m，2H)，8.52(br s，1H)，8.43(br s，1H)，7.78-7.66(m，3H)，7.58-7.51(m，2H)，7.38-7.29(m，1H)，5.77(s，2H)，4.45-4.39(m，2H)，2.57(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ161.5，157.9，155.0，149.3，148.6，142.3，140.6，135.7，135.2，129.3，129.5，126.3，126.2，125.3，124.1，123.9，53.1，41.1，17.5；MS(ES+)m/z 459.3(M+1)。
实施例4.3
2-(1-(4-氟苯乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00762
根据实施例4中所述方法，做必要的变通，采用2-(1-(4-氟苯乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与吡啶-3-基甲胺反应，获得目标化合物，为白色固体，53％的收率：mp 149-150℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(br s，1H)，8.42(br s，1H)，7.84(s，1H)，7.70-7.62(m，1H)，7.27-7.16(m，1H)，7.12-6.99(m，3H)，6.95-6.85(m，2H)，4.56(t，J＝7.1Hz，2H)，4.55(d，J＝5.5Hz，2H)，3.16(t，J＝7.1Hz，2H)，2.63(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ162.0，161.9，157.9，157.1，149.2，148.8，142.4，135.7，133.9，132.2，132.1，130.1，124.1，121.9，115.8，52.0，41.5，35.7，17.3；MS(ES+)m/z 423.3(M+1)。
实施例4.4
2-(1-(2-环丙基乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00771
根据实施例4中所述方法，做必要的变通，采用2-(1-(2-环丙基乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与吡啶-3-基甲胺反应，获得目标化合物，为白色固体，19％的收率：mp 124-125℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，8.52(s，1H)，8.09(s，1H)，7.33-7.22(m，2H)，6.33(t，J＝5.7Hz，1H)，4.62(d，J＝5.7Hz，2H)，4.48(t，J＝7.0Hz，2H)，2.71(s，3H)，1.82(q，J＝7.0Hz，2H)，0.71-0.56(m，1H)，0.52-0.43(m，2H)，0.08-0.01(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ161.9，158.3，157.3，149.3，149.1，142.4，135.7，133.6，124.1，123.7，121.8，51.1，41.6，35.1，17.4，8.1，4.3；MS(ES+)m/z 369.3(M+1)。
实施例4.5
2-(1-(环丙基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00781
根据实施例4中所述方法，做必要的变通，采用2-(1-(环丙基甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸代替2-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸与吡啶-3-基甲胺反应，获得目标化合物，为白色固体，57％的收率：mp 140-141℃(乙酸乙酯/己烷；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.73-8.48(m，2H)，8.24(s，1H)，7.76-7.66(m，1H)，7.39-7.19(m，1H)，6.71(br s，1H)，4.62(d，J＝5.3Hz，2H)，4.26(d，J＝7.2Hz，2H)，2.72(s，3H)，1.39-1.23(m，1H)，0.81-0.66(m，2H)，0.53-0.38(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ161.9，158.3，157.3，149.2，148.9，143.9，142.5，135.8，133.8，124.1，121.2，55.5，41.6，17.3，10.8，4.4；MS(ES+)m/z355.3(M+1)。
实施例5
2-(2-(苄基氧基甲基)-2H-四唑-5-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00782
向2-溴-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺(0.10g，0.32mmol)、碘化铜(I)(0.002g，0.009mmol)、四(三苯膦)钯(0)(0.011g，0.009mmol)的无水甲苯(3mL)的混合物中加入2-(苄基氧基甲基)-5-(三丁基甲锡烷基)-2H-四唑(0.018g，0.39mmol，根据Tetrahedron Letters，41，(2000)，2805-2809中所述方法制备)，将反应混合物于85℃在密封试管中加热6小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇，10∶1)获得目标化合物，为澄清的油状物(0.065g，48％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(br s，1H)，8.52-8.45(m，1H)，7.75-7.69(m，1H)，7.36-7.20(m，6H)，6.80(t，J＝5.8Hz，1H)，5.97(s，2H)，4.69(s，2H)，4.61(d，J＝5.8Hz，2H)，2.72(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ161.4，160.3，157.3，153.3，149.2，149.1，135.9，135.3，133.5，128.7，128.5，128.2，128.0，123.8，80.3，72.4，41.7，17.5；MS(ES+)m/z 422.3(M+1)。
实施例6
4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(2H-四唑-5-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00791
将2-(2-(苄基氧基甲基)-2H-四唑-5-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺(2.80g，6.65mmol)在甲醇(20mL)和盐酸(1mL)混合物中的溶液回流17小时。将反应混合物冷却至室温，真空除去甲醇。残留物用水(20mL)稀释，用1％氢氧化钠碱化，用乙酸乙酯(7mL)萃取。将水层冷却至0℃，用1％盐酸酸化。将获得的白色固体过滤并空气中干燥，获得目标化合物，收率80％(1.60g)：mp＞200℃(分解)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.08(t，J＝5.8Hz，1H)，8.59(br s，1H)，8.51(br s，1H)，7.89-7.82(m，1H)，7.52-7.42(m，1H)，5.04(br s，1H)，4.47(d，J＝5.8Hz，2H)，2.64(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ161.2，156.6，152.6，147.9，147.4，137.4，135.7，128.2，124.6，41.1，17.4；MS(ES-)m/z 300.3(M-1)。
实施例7
2-(2-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-2H-四唑-5-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺和2-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-1H-四唑-5-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00792
向4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(2H-四唑-5-基)噻唑-5-甲酰胺(0.10g，0.33mmol)和碳酸钾(0.069g，0.50mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)混合物中加入1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯(0.08mL，0.37mmol)。将反应混合物于室温下搅拌17小时，用乙酸乙酯稀释(15mL)，用盐水洗涤(5mL)。有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化(乙酸乙酯)。化合物2-(1-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-1H-四唑-5-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺首先从柱上洗脱并分离，为白色固体(0.010g，7％)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.61-8.55(m，2H)，7.77-7.68(m，1H)，7.37-7.28(m，1H)，7.03-6.88(m，2H)，6.86-6.74(m，2H)，6.49(t，J＝5.8Hz，1H)，5.06(t，J＝5.3Hz，2H)，4.65(d，J＝5.8Hz，2H)，4.55(t，J＝5.3Hz，2H)，2.79(s，3H)；MS(ES+)m/z 440.3(M+1)。接着化合物2-(2-(2-(4-氟苯氧基)乙基)-2H-四唑-5-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺从柱上洗脱并分离，为白色固体(0.02g，14％)：mp 137-138℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(br s，1H)，8.54(br s，1H)，7.76-7.65(m，1H)，7.35-7.26(m，1H)，6.94-6.86(m，2H)，6.72-6.66(m，2H)，6.58(t，J＝5.8Hz，1H)，5.31(t，J＝5.4Hz，2H)，4.64(d，J＝5.8Hz，2H)，4.45(t，J＝5.4Hz，2H)，2.72(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ161.3，160.2，157.8，157.2，153.8，153.7，153.7，149.2，149.2，135.8，127.7，116.2，115.9，115.8，65.6，53.0，41.8，17.5；MS(ES+)m/z 440.3(M+1)。
实施例7.1
2-(2-(4-氟苄基)-2H-四唑-5-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺和2-(1-(4-氟苄基)-1H-四唑-5-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
根据实施例7中所述方法，根据需要变通，采用1-(溴甲基)-4-氟苯代替1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯与4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(2H-四唑-5-基)噻唑-5-甲酰胺反应，经洗脱首先获得化合物2-(1-(4-氟苄基)-1H-四唑-5-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺，为白色固体，10％的收率：mp137-138℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(br s，1H)，8.51(brs，1H)，7.74-7.65(m，1H)，7.45-7.35(m，2H)，7.32-7.23(m，1H)，7.02-6.92(m，2H)，6.77(t，J＝5.9Hz，1H)，6.06(s，2H)，4.62(d，J＝5.9Hz，2H)，2.79(s，3H)；MS(ES+)m/z 410.3(M+1)。接着洗脱获得化合物2-(2-(4-氟苄基)-2H-四唑-5-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺，为白色固体，8％的收率：mp 148-149℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(br s，1H)，8.53(br s，1H)，7.74-7.66(m，1H)，7.47-7.37(m，2H)，7.32-7.24(m，1H)，7.09-6.99(m，2H)，6.43(t，J＝5.7Hz，1H)，5.78(s，2H)，4.62(d，J＝5.7Hz，2H)，2.76(s，3H)；MS(ES+)m/z 410.3(M+1)。
实施例7.2
4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(2-(4-(三氟甲基)苄基)-2H-四唑-5-基)噻唑-5-甲酰胺和4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-四唑-5-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00811
根据实施例7中所述方法，根据需要变通，采用1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯代替1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯与4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(2H-四唑-5-基)噻唑-5-甲酰胺反应，首先洗脱并分离化合物4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-四唑-5-基)噻唑-5-甲酰胺，为白色固体，13％的收率：mp 134-135℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(brs，1H)，8.48(br s，1H)，7.74-7.66(m，1H)，7.61-7.53(m，2H)，7.52-7.44(m，2H)，7.29-7.20(m，1H)，7.07(t，J＝5.9Hz，1H)，6.14(s，2H)，4.61(d，J＝5.9Hz，2H)，2.77(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ160.9，157.8，149.9，149.3，149.1，147.4，137.5，135.6，133.4，131.1，128.9，128.8，125.9，123.8，123.7，51.8，41.8，17.4；MS(ES+)m/z 460.4(M+1)。接着洗脱并获得化合物4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(2-(4-(三氟甲基)苄基)-2H-四唑-5-基)噻唑-5-甲酰胺，为白色，17％的收率：mp 175-176℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(br s，1H)，8.48(br s，1H)，7.73-7.66(m，1H)，7.65-7.59(m，2H)，7.58-7.47(m，2H)，7.32-7.24(m，1H)，6.61(t，J＝5.8Hz，1H)，5.87(s，2H)，4.61(d，J＝5.8Hz，2H)，2.75(s，3H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ161.3，160.4，157.2，153.4，149.3，149.2，136.2，136.2，135.8，131.6，129.0，127.8，126.2，123.8，123.7，56.7，41.8，17.5；MS(ES+)m/z 460.4(M+1)。
实施例7.3
2-(2-(环丙基甲基)-2H-四唑-5-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺和2-(1-(环丙基甲基)-1H-四唑-5-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00821
根据实施例7中所述方法，根据需要变通，采用(溴甲基)环丙烷代替1-(2-溴乙氧基)-4-氟苯与4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(2H-四唑-5-基)噻唑-5-甲酰胺反应，首先洗脱并获得化合物2-(1-(环丙基甲基)-1H-四唑-5-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺，为白色固体，7％的收率：mp 139-140℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.56(br s，1H)，8.49(br s，1H)，7.76-7.67(m，1H)，7.31-7.21(m，1H)，7.12(t，J＝5.8Hz，1H)，4.74(d，J＝7.4Hz，2H)，4.63(d，J＝5.8Hz，2H)，2.75(s，3H)，1.51-1.37(m，1H)，0.62-0.56(m，2H)，0.52-0.46(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ161.1，157.9，150.4，149.3，149.0，147.3，135.9，133.5，128.4，123.8，54.1，41.8，17.5，11.1，4.2；MS(ES+)m/z 356.3(M+1)。接着洗脱并获得化合物2-(2-(环丙基甲基)-2H-四唑-5-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺，为白色固体，17％的收率：mp 149-150℃(乙酸乙酯)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.52(br s，1H)，8.48(br s，1H)，7.75-7.65(m，1H)，7.31-7.20(m，1H)，6.87(t，J＝5.8Hz，1H)，4.60(d，J＝5.8Hz，2H)，4.49(d，J＝7.5Hz，2H)，2.74(s，3H)，1.55-1.38(m，1H)，0.72-0.61(m，2H)，0.55-0.43(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ161.5，159.8，157.2，153.8，149.2，149.1，135.8，133.5，127.5，123.8，58.6，41.7，17.5，10.8，4.4；MS(ES+)m/z 356.3(M+1)。
实施例8
N-苄基-2-(5-苄基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00822
将N-苄基-2-氰基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(0.085g，0.33mmol)、苯基乙酰肼(0.02g，0.13mmol)和碳酸钾(0.037g，0.27mmol)在1-丁醇(2mL)中的混合物采用微波照射(150℃，100W)30分钟。反应混合物经柱色谱纯化(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)。合并小极性组分并真空浓缩。残留物通过制备性薄层色谱板纯化(60％乙酸乙酯的己烷溶液)获得目标化合物，为黄色固体(0.007g，15％)：mp 235-237℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.87(t，J＝5.6Hz，1H)，7.38-7.21(m，11H)，4.43(d，J＝5.6Hz，2H)，4.15(s，2H)，2.61(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ160.8，156.8，155.4，139.1，136.4，128.6，128.6，128.3，127.2，126.8，42.7，31.7，17.0；MS(ES+)m/z390.3(M+1)。
实施例9
N-苄基-5-(5-苄基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00831
将N-苄基-5-氰基-3-甲基噻吩-2-甲酰胺(0.15g，0.59mmol)、苯基乙酰肼(0.09g，0.59mmol)和碳酸钾(0.12g，0.87mmol)在1-丁醇(4mL)中的混合物于150℃在密封的试管中搅拌18h。将反应混合物冷却至室温并浓缩。残留物经柱色谱纯化(0-70％乙酸乙酯的己烷溶液)获得目标化合物，为浅黄色固体(0.10g，42％)：mp168-171℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.18(m，12H)，6.20(t，J＝5.6Hz，1H)，4.57(d，J＝5.6Hz，2H)，4.11(s，2H)，2.47(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ162.8，142.2，137.8，135.2，130.7，130.6，129.0，128.8，128.8，127.7，127.6，127.4，44.1，33.1，15.9；MS(E S+)m/z 389.3(M+1)。
实施例10
N-苄基-4-甲基-2-(4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00832
向2-叠氮-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(0.65g，2.38mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入碘化铜(I)(0.45g，2.38mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(1.24mL，7.14mmol)和苯乙炔(0.37g，3.57mmol)。将反应混合物于室温下搅拌18小时并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化(乙酸乙酯∶石油醚，1∶1)获得目标化合物，为白色固体，70％的收率：mp 175-178℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.90(d，J＝9.0Hz，2H)，7.47-7.37(m，8H)，6.11(br s，1H)，4.64(d，J＝6.0Hz，2H)，2.72(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ160.9，155.4，153.3，148.7，137.4，129.2，129.0，128.9，128.8，127.8，126.0，124.4，116.7，44.3，17.4；MS(ES+)m/z376.3(M+1)。
实施例10.1
N-苄基-2-(4-苄基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00841
根据实施例10中所述方法，做必要的变通，采用3-苯基-1-丙炔代替苯乙炔与2-叠氮-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应，获得目标化合物，为白色固体，69％的收率：mp 139-141℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.35-7.28(m，10H)，6.29(br s，1H)，4.60(t，J＝6.0Hz，2H)，4.13(s，2H)，2.64(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ160.9，155.5，153.2，149.1，137.9，137.5，128.9，128.8，128.7，127.8，126.8，124.1，119.2，44.3，32.1，17.3；MS(ES+)m/z 390.2(M+1)。
实施例10.2
N-苄基-4-甲基-2-(4-苯乙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00842
根据实施例10中所述方法，做必要的变通，采用4-苯基-1-丁炔代替苯乙炔与2-叠氮-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应，获得目标化合物，为白色固体，20％的收率：mp 167-170℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.37-7.19(m，10H)，6.15(t，J＝6.0Hz，1H)，4.62(d，J＝6.0Hz，2H)，3.14-3.02(m，4H)，2.67(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ160.9，155.6，153.3，148.5，140.5，137.5，128.9，128.5，128.3，127.8，126.3，124.0，118.6，44.3，35.0，27.2，17.4；MS(ES+)m/z 404.3(M+1)。
实施例10.3
N-苄基-4-甲基-2-(4-(3-苯基丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00851
根据实施例10中所述方法，做必要的变通，采用5-苯基-1-戊炔代替苯乙炔与2-叠氮-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应，获得目标化合物，为白色固体，32％的收率：mp 94-97℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.38-7.18(m，10H)，6.14(t，J＝6.0Hz，1H)，4.62(d，J＝6.0Hz，2H)，2.81(t，J＝9.0Hz，2H)，2.79-2.68(m，5H)，2.09-2.04(m，2H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ160.9，155.7，153.3，149.2，141.5，137.4，128.9，128.4，128.3，127.9，127.8，125.9，123.9，118.4，44.3，35.2，30.6，24.9，17.4；MS(ES+)m/z 418.3(M+1)。
实施例10.4
N-苄基-4-甲基-2-(4-(苯氧基甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00852
根据实施例10中所述方法，做必要的变通，采用苯基炔丙基醚代替苯乙炔与2-叠氮-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应，获得目标化合物，为白色固体，36％的收率：mp 140-143℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，7.38-7.26(m，7H)，7.02-6.98(m，3H)，6.15(t，J＝6.0Hz，1H)，5.28(s，2H)，4.63(d，J＝6.0Hz，2H)，2.68(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ160.8，157.9，155.3，153.2，145.6，137.4，129.6，128.9，127.9，127.9，124.7，121.5，120.3，114.7，61.5，44.4，17.4；MS(ES+)m/z406.3(M+1)。
实施例10.5
N-苄基-2-(4-(4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00861
根据实施例10中所述方法，做必要的变通，采用4-乙炔基苯甲醚代替苯乙炔与2-叠氮-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应，获得目标化合物，为白色固体，45％的收率：mp 168-171℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38-7.32(m，5H)，6.99(d，J＝8.8Hz，2H)，6.13(br s，1H)，4.63(d，J＝6.0Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.71(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ160.9，160.2，155.5，153.3，148.6，137.4，128.9，127.9，127.9，127.4，124.2，121.8，115.8，114.4，55.4，44.4，17.4；MS(ES+)m/z 406.30(M+1)。
实施例10.6
N-苄基-4-甲基-2-(4-(吡啶-2-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
根据实施例10中所述方法，做必要的变通，采用2-乙炔基吡啶代替苯乙炔与2-叠氮-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应，获得目标化合物，为白色固体，34％的收率：mp 184-187℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.96(s，1H)，8.65-8.63(m，1H)，8.21-8.19(m，1H)，7.84-7.79(m，1H)，7.39-7.27(m，6H)，6.13(t，J＝6.0Hz，1H)，4.64(d，J＝6.0Hz，2H)，2.71(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ160.9，153.3，149.8，149.2，149.0，138.8，137.4，136.9，128.9，127.9，127.8，124.8，123.5，120.7，119.4，44.4，17.5；MS(ES+)m/z 377.3(M+1)。
实施例10.7
N-苄基-2-(4-(羟基(苯基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00871
根据实施例10中所述方法，做必要的变通，采用1-苯基-2-丙炔-1-醇代替苯乙炔与2-叠氮-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应，获得目标化合物，为白色固体，65％的收率：mp 143-146℃(甲醇/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.12(s，1H)，7.49-7.28(m，10H)，6.19(t，J＝6.0Hz，1H)，6.07(d，J＝6.0Hz，1H)，4.60(d，J＝6.0Hz，2H)，3.11(d，J＝3.0Hz，1H)，2.63(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ160.9，155.4，153.1，152.4，141.1，137.4，128.9，128.8，128.4，127.9，127.9，126.4，124.6，119.0，69.1，44.3，17.3；MS(ES+)m/z 406.3(M+1)。
实施例10.8
N-苄基-2-(4-(4-(苄基氧基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00872
根据实施例10中所述方法，做必要的变通，采用4’-苄基氧基苯乙炔代替苯乙炔与2-叠氮-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应，获得目标化合物，为白色固体，4％的收率：mp 237-240℃(甲醇)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，9.00(t，J＝6.0Hz，1H)，7.96(d，J＝9.0Hz，2H)，7.49-7.25(m，10H)，7.13(d，J＝9.0Hz，2H)，5.17(s，2H)，4.46(d，J＝6.0Hz，2H)，2.64(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)160.2，158.7，154.9，152.5，147.7，138.9，136.8，128.4，128.3，127.8，127.6，127.2，127.1，126.8，124.3，121.8，117.7，115.2，69.2，42.8，17.1；MS(ES+)m/z482.4(M+1)。
实施例10.9
N-苄基-4-甲基-2-(4-(吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00881
根据实施例10中所述方法，做必要的变通，采用3-乙炔基吡啶代替苯乙炔与2-叠氮-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应，获得目标化合物，为白色固体，13％的收率：mp 117-119℃(甲醇/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.65(s，1H)，9.04(t，J＝3.0Hz，1H)，8.42(d，J＝6.0Hz，1H)，7.71(d，J＝6.0Hz，1H)，7.39-7.27(m，7H)，4.48(d，J＝6.0Hz，2H)，2.66(s，3H)；MS(ES+)m/z 377.3(M+1)。
实施例10.10
N-苄基-4-甲基-2-(4-((苯基氨基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00882
根据实施例10中所述方法，做必要的变通，采用苯基丙-2-炔基胺代替苯乙炔与2-叠氮-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应，获得目标化合物，为白色固体，18％的收率：mp 159-162℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.31(s，1H)，7.42-7.35(m，5H)，7.30-7.21(m，2H)，6.82-6.77(m，1H)，6.73-6.69(m，2H)，6.18(t，J＝6.0Hz，1H)，4.66(d，J＝6.0Hz，2H)，4.58(d，J＝6.0Hz，2H)，4.32(br s，1H)，2.70(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)160.9，155.4，153.1，147.7，147.1，137.4，129.4，128.9，127.9，127.9，124.5，119.3，118.3，113.1，44.3，39.6，17.4；MS(ES+)m/z 405.3(M+1)。
实施例10.11
N-苄基-4-甲基-2-(4-(噻吩-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00883
根据实施例10中所述方法，做必要的变通，采用3-乙炔基噻吩代替苯乙炔与2-叠氮-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应，获得目标化合物，为白色固体，66％的收率：mp 123-126℃(二氯甲烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，7.82-7.81(m，1H)，7.51-7.32(m，7H)，6.11(br s，1H)，4.63(d，J＝6.0Hz，2H)，2.71(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ160.9，155.4，153.3，144.8，137.4，130.3，128.9，127.9，127.9，126.8，125.7，124.4，122.6，116.4，44.3，17.4；MS(ES+)m/z 382.3(M+1)。
实施例10.12
(R)-N-苄基-2-(4-(羟基(苯基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00891
根据实施例10中所述方法，做必要的变通，采用(R)-1-苯基-2-丙炔-1-醇代替苯乙炔与2-叠氮-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应，获得目标化合物，为白色固体，67％的收率：mp 146-149℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.50-7.31(m，10H)，6.13-6.08(m，2H)，4.61(d，J＝6.0Hz，2H)，2.96(d，J＝3.0Hz，1H)，2.64(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ160.8，155.2，152.9，152.3，140.9，137.3，128.8，128.7，128.2，127.9，127.7，126.3，124.5，118.9，68.9，44.2，17.2；MS(ES+)m/z 406.3(M+1)。
实施例10.13
N-苄基-2-(4-(4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00892
根据实施例10中所述方法，做必要的变通，采用1-乙炔基-4-氟苯代替苯乙炔与2-叠氮-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应，获得目标化合物，为白色固体，8％的收率：mp 203-205℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.77-8.75(m，1H)，8.36-8.31(m，1H)，7.41-7.16(m，8H)，6.10(br s，1H)，4.64(d，J＝6.0Hz，2H)，2.72(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ161.13，153.3，142.3，137.4，130.3，130.2，129.0，128.9，128.2，128.1，127.9，127.9，124.8，124.7，119.8，119.7，116.1，115.8，44.4，17.5；MS(ES+)m/z 394.3(M+1)。
实施例10.14
N-苄基-2-(4-(2-环己基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00901
根据实施例10中所述方法，做必要的变通，采用4-环己基丁炔代替苯乙炔与2-叠氮-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺反应，获得目标化合物，为白色固体，22％的收率：mp 82-84℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.37-7.33(m，5H)，6.19(br s，1H)，4.62(d，J＝6.0Hz，2H)，2.79(t，J＝6.0Hz，2H)，2.68(s，3H)，1.78-1.56(m，5H)，1.30-1.16(m，5H)，0.99-0.71(m，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ160.9，155.7，153.3，149.9，137.5，128.8，127.8，123.8，118.2，44.3，37.0，36.5，33.1，26.5，26.2，22.9，17.4；MS(ES+)m/z 410.4(M+1)。
实施例11
2-(4-苯甲酰基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00902
将N-苄基-2-(4-(羟基(苯基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(0.18g，0.44mmol)和戴斯-马丁氧化剂(0.28g，0.67mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液于室温下搅拌3小时，用10％硫代硫酸钠水溶液(20mL)和饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化得到目标化合物，为白色固体，53％的收率：mp 176-178℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.48(s，1H)，9.06(t，J＝6.0Hz，1H)，8.22(d，J＝6.0Hz，2H)，7.77-7.75(m，1H)，7.62(t，J＝6.0Hz，2H)，7.39-7.25(m，5H)，4.47(d，J＝6.0Hz，2H)，2.65(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ184.5，160.0，154.0，152.6，146.9，138.9，136.1，133.7，129.9，128.7，128.3，127.3，126.9，126.8，125.7，42.8，17.1；MS(ES+)m/z 404.3(M+1)。
实施例12
4-甲基-2-(4-(3-苯基丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure G200780047523XD00911
向2-叠氮-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(5.31g，25.02mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入碘化铜(I)(4.76g，25.02mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(13.07mL，75.06mmol)和5-苯基-1-戊炔(3.97g，27.52mmol)。将反应混合物于室温下搅拌18小时并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化(乙酸乙酯∶石油醚，比例为1∶4)获得目标化合物，79％的收率(7.04g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.14(s，1H)，7.31-7.16(m，5H)，4.33(q，J＝6.0Hz，2H)，2.82(t，J＝9.0Hz，2H)，2.77-2.69(m，5H)，2.10-2.04(m，2H)，1.38(t，J＝6.0Hz，3H)；MS(ES+)m/z 357.3(M+1)。
实施例12.1
4-甲基-2-(4-苯乙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure G200780047523XD00912
根据实施例12中所述方法，做必要的变通，采用4-苯基-1-丁炔代替5-苯基-1-戊炔与2-叠氮-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯反应，获得目标化合物，为白色固体，62％的收率：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.33-7.19(m，5H)，4.34(q，J＝7.1Hz，2H)，3.17-3.03(m，4H)，2.71(s，3H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 343.3(M+1)。
实施例13
4-甲基-2-(4-(3-苯基丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)噻唑-5-甲酸的合成
Figure G200780047523XD00921
向4-甲基-2-(4-(3-苯基丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯(7.04g，19.78mmol)在四氢呋喃(25mL)和水(25mL)混合物的溶液中加入氢氧化锂(4.15g，98.90mmol)。将反应混合物于室温下搅拌18小时，采用10％盐酸溶液酸化，用二氯甲烷萃取(2×100mL)。分离有机层，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩获得目标化合物，89％的收率(5.82g)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，7.31-7.15(m，5H)，2.75-2.49(m，7H)，2.00-1.95(m，2H)；MS(ES+)m/z 329.2(M+1)。
实施例13.1
4-甲基-2-(4-苯乙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)噻唑-5-甲酸的合成
Figure G200780047523XD00922
根据实施例13中所述方法，做必要的变通，采用4-甲基-2-(4-(2-苯基丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯代替4-甲基-2-(4-(3-苯基丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)噻唑-5-甲酸乙酯，获得目标化合物，为白色固体，70％的收率：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ11.21(s，1H)，8.08(s，1H)，7.31-7.21(m，5H)，3.19-3.05(m，4H)，2.75(s，3H)；MS(ES+)m/z 315.3(M+1)。
实施例14
4-甲基-2-(4-(3-苯基丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00923
向4-甲基-2-(4-(3-苯基丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)噻唑-5-甲酸(4.62g，14.07)的无水N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(2.28g，16.88mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(3.24g，16.88mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(7.35mL，42.20mmol)和吡啶-3-基甲胺(1.72mL，16.88mmol)。将反应混合物于室温下搅拌18小时，用二氯甲烷(150mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化获得目标化合物，为白色固体，51％的收率(3.00g)：mp 108-110℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.00(t，J＝6.0Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.57(s，1H)，8.48(d，J＝6.0Hz，1H)，7.77-7.73(m，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.31-7.18(m，5H)，4.47(d，J＝6.0Hz，2H)，2.76-2.61(m，7H)，2.03-1.95(m，2H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ160.4，155.1，152.6，148.8，148.7，148.2，141.5，135.2，134.5，128.3，128.2，125.7，123.9，123.5，119.7，40.6，34.4，30.1，24.3，17.1；MS(ES+)m/z 419.4(M+1)。
实施例14.1
N-(3，4-二氟苄基)-4-甲基-2-(4-(3-苯基丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00931
根据实施例14中所述方法，做必要的变通，采用3，5-二氟苄胺代替吡啶-3-基甲胺与4-甲基-2-(4-(3-苯基丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)噻唑-5-甲酸反应，获得目标化合物，为白色固体，36％的收率：mp 81-84℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.31-7.05(m，8H)，6.35(brs，1H)，4.56(d，J＝6.0Hz，2H)，2.81(t，J＝6.0Hz，2H)，2.74-2.69(m，5H)，2.08-2.03(m，2H)；MS(ES+)m/z 454.4(M+1)。
实施例14.2
4-甲基-2-(4-苯乙基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00941
根据实施例14中所述方法，做必要的变通，采用4-甲基-2-(4-(2-苯基丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)噻唑-5-甲酸代替4-甲基-2-(4-(3-苯基丙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)噻唑-5-甲酸与吡啶-3-基甲胺反应，获得目标化合物，为白色固体，25％的收率：mp 114-116℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.59-8.53(m，2H)，8.02(s，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.33-7.18(m，6H)，5.57(m，1H)，4.64(d，J＝5.9Hz，2H)，3.13-3.02(m，4H)，2.67(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ161.2，155.7，153.9，149.0，148.9，148.6，140.5，135.9，133.6，128.5，128.4，126.3，123.8，123.4，118.6，41.7，35.0，27.2，17.5；MS(ES+)m/z 405.1(M+1)。
实施例15
1-(5-(苄基氨基甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸乙酯的合成
向2-叠氮-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(1.00g，3.67mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入碘化铜(I)(0.70g，3.67mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(1.28mL，7.32mmol)和丙炔酸乙酯(0.45g，4.58mmol)。将反应混合物于室温下搅拌18小时并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化(乙酸乙酯∶石油醚，1∶1)获得目标化合物，为白色固体，61％的收率(0.83g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.87(s，1H)，7.36-7.26(m，5H)，6.17(br s，1H)，4.63(d，J＝6.0Hz，2H)，4.47(q，J＝6.0Hz，2H)，2.70(s，3H)，1.42(t，J＝6.0Hz，3H)；MS(ES+)m/z 372.3(M+1)。
实施例16
1-(5-(苄基氨基甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸乙酯的合成
Figure G200780047523XD00951
向2-叠氮-N-苄基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(0.53g，1.92mmol)和乙酰乙酸乙酯(0.50g，3.85mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入三乙胺(0.54mL，3.85mmol)。反应混合物于室温下搅拌24小时，用二氯甲烷(30mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩滤液。残留物经柱色谱纯化获得目标化合物，为白色固体，49％的收率(0.36 g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.03(t，J＝6.0Hz，1H)，7.36-7.34(m，5H)，4.46(d，J＝6.0Hz，2H)，4.35(q，J＝6.0Hz，2H)，2.89(s，3H)，2.64(s，3H)，1.34(t，J＝6.0Hz，3H)；MS(ES+)m/z386.3(M+1)。
实施例17
1-(5-(苄基氨基甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸的合成
Figure G200780047523XD00952
向1-(5-(苄基氨基甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸乙酯(0.20g，0.54mmol)在1∶1的四氢呋喃∶水(20mL)混合物的溶液中加入氢氧化锂(0.11g，2.69mmol)。反应混合物于室温下搅拌18小时，用10％HCl溶液酸化，用二氯甲烷萃取(2×50mL)。分离有机层，无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩获得目标化合物，为白色固体，53％的收率(0.27 g)：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，9.03(t，J＝6.0Hz，1H)，7.35-7.22(m，5H)，4.46(d，J＝6.0Hz，2H)，2.63(s，3H)；MS(ES+)m/z 344.3(M+1)。
实施例17.1
1-(5-(苄基氨基甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸的合成
Figure G200780047523XD00961
根据实施例17中所述方法，做必要的变通，采用1-(5-(苄基氨基甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸乙酯代替1-(5-(苄基氨基甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸乙酯，获得目标化合物，为白色固体，73％的收率(0.24g)：MS(ES+)m/z 358.3(M+1)。
实施例18
N-苄基-2-(4-(苄基氨基甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00962
向1-(5-(苄基氨基甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸(0.25g，0.73mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.12g，0.87mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(0.17g，0.87mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.38mL，2.19mmol)和苄胺(0.095mL，0.87mmol)。将反应混合物于室温下搅拌18小时，用二氯甲烷(30mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化获得目标化合物，为白色固体，8％的收率：mp 178-180℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.33(t，J＝6.0Hz，1H)，9.24(s，1H)，9.02(t，J＝6.0Hz，1H)，7.36-7.23(m，10H)，4.49-4.46(m，4H)，2.63(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ160.1，158.4，154.2，152.4，143.6，139.1，138.9，128.3，128.2，127.3，127.2，126.9，126.8，125.3，123.5，42.8，42.1，17.1；MS(ES+)m/z433.3(M+1)。
实施例18.1
N-苄基-2-(4-(4-氟苄基氨基甲酰基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00971
根据实施例18中所述方法，做必要的变通，采用4-氟苄胺代替苄胺，与1-(5-(苄基氨基甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸反应，获得目标化合物，为白色固体，11％的收率：mp 198-201℃(二氯甲烷/己烷)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.34(t，J＝6.0Hz，1H)，9.23(s，1H)，9.02(t，J＝6.0Hz，1H)，7.40-7.12(m，9H)，4.47-4.45(m，4H)，2.63(s，3H)；13CNMR(75MHz，DMSO-d6)δ169.4，160.1，158.4，157.9，154.3，152.4，152.4，143.6，138.9，135.4，129.4，129.3，128.3，127.3，126.9，125.4，123.6，115.1，114.8，42.9，41.4，17.1；MS(ES+)m/z 451.4(M+1)。
实施例18.2
N-苄基-2-(4-(苄基氨基甲酰基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00972
根据实施例18中所述方法，做必要的变通，采用1-(5-(苄基氨基甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-5-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸代替1-(5-(苄基氨基甲酰基)-4-甲基噻唑-2-基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸与苄胺反应，获得目标化合物，为白色固体，11％的收率(0.033g)：mp 183-186℃(甲醇)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.30(t，J＝6.0Hz，1H)，9.01(t，J＝6.0Hz，1H)，7.36-7.22(m，10H)，4.46(d，J＝6.0Hz，4H)，2.90(s，3H)，2.64(s，3H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ160.1，159.9，155.1，152.4，139.4，139.2，138.9，137.5，128.3，128.2，127.3，127.2，126.9，126.7，125.1，42.8，41.9，17.2，10.3；MS(ES+)m/z 447.4(M+1)。
实施例19
3-甲基-5-(5-苯基-2H-四唑-2-基)噻吩-2-甲酸乙酯的合成
Figure G200780047523XD00981
于0℃，向5-氨基-3-甲基-噻吩-2-甲酸乙酯(1.00g，5.41mmol)和盐酸(1.3mL)的乙醇(10mL)溶液中加入亚硝酸钠水溶液(0.37g，5.41mmol)。将反应混合物于0℃搅拌10分钟，随后于0℃加入N′-亚苄基苯-磺酰肼(1.41g，5.41mmol，根据S.Ito等，Bulletin of the Chemical Society of Japan，49，1920-1923(1976)中所述方法制备)的吡啶(20mL)溶液。将反应混合物于-5℃搅拌1小时，用水(30mL)稀释，用二氯甲烷萃取(2×50mL)。分离有机层，无水硫酸钠干燥并真空浓缩。深色残留物经柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷，4∶1)获得目标化合物，为白色固体，8％的收率(0.16g)：MS(ES+)m/z315.2(M+1)。
实施例20
3-甲基-5-(5-苯基-2H-四唑-2-基)噻吩-2-甲酸的合成
向3-甲基-5-(5-苯基-2H-四唑-2-基)噻吩-2-甲酸乙酯(0.16g，0.51mmol)在1∶1的四氢呋喃∶水(10mL)混合物的溶液中加入氢氧化锂(0.11g，2.55mmol)。将反应混合物回流18小时，将其冷却至室温，真空除去溶剂。将该水溶液采用10％水溶液酸化。通过过滤收集白色固体，用水洗涤并干燥，获得目标化合物，为红色固体(0.12g，82％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.14-8.11(m，2H)，7.75(s，1H)，7.62-7.60(m，3H)，2.54(s，3H)；MS(ES+)m/z 287.2(M+1)。
实施例21
N-苄基-3-甲基-5-(5-苯基-2H-四唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00983
向3-甲基-5-(5-苯基-2H-四唑-2-基)噻吩-2-甲酸(0.12g，0.40mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.65g，0.48mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(0.09g，0.48mmol)、N，N-二异丙基乙基胺(0.21mL，1.20mmol)和苄胺(0.05mL，0.48mmol)。将反应混合物于室温下搅拌18小时，用二氯甲烷(30mL)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化获得目标化合物，为白色固体，10％的收率(0.02g)：mp155-158℃(乙酸乙酯/己烷)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.23-8.19(m，2H)，7.53-7.51(m，4H)，7.39-7.35(m，5H)，6.09(br s，1H)，4.65(d，J＝6.0，2H)，2.58(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ165.4，161.9，140.1，137.6，130.9，129.1，129.0，128.9，128.8，127.9，127.8，127.1，126.4，122.7，44.3，16.2；MS(ES+)m/z 376.3(M+1)。
实施例22
N-苄基-3-甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD00991
A.将N-苄基-5-氰基-3-甲基噻吩-2-甲酰胺(0.80g，3.12mmol)和肼单水合物(8.00mL，164.9mmol)的乙醇混合物于回流下搅拌18h。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩。残留物采用乙酸乙酯研磨，获得N-苄基-5-(肼基(亚氨基)甲基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺，为浅黄色固体(0.65g，72％)：MS(ES+)m/z 289.2(M+1)。
B.将N-苄基-5-(肼基(亚氨基)甲基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺(0.65g，2.24mmol)的甲酸(20mL)溶液于回流下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，然后将其真空浓缩。将残留物溶于饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)，采用5％甲醇的二氯甲烷溶液萃取(3×75mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物采用二氯甲烷的己烷溶液研磨，获得目标化合物，为浅黄色固体(0.56g，84％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.23(s，1H)，7.48(s，1H)，7.39-7.30(m，5H)，6.14(br s，1H)，4.63(d，J＝5.4Hz，2H)，2.54(s，3H)；MS(ES+)m/z 299.2(M+1)。
实施例22.1
3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-5-(1H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺的合成
根据实施例22中所述方法，做必要的变通，采用5-氰基-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺代替N-苄基-5-氰基-3-甲基噻吩-2-甲酰胺，获得目标化合物，为黄色泡沫状物，12％的收率：MS(ES+)m/z 300.2(M+1)。
实施例23
N-苄基-5-(1-(4-氟苄基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-甲基噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD01002
将N-苄基-3-甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺(0.07g，0.22mmol)、碳酸钾(0.03g，0.22mmol)和4-氟苄基溴(0.04mL，0.33mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物于80℃搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，然后在乙酸乙酯(75mL)和水(50mL)之间分配。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化，采用40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，获得目标化合物，为微黄色固体(0.054g，61％)：mp 128-130℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.45(s，1H)，7.37-7.25(m，7H)，7.12-7.03(m，2H)，6.11(t，J＝5.8Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.61(d，J＝5.8Hz，2H)，2.54(s，3H)；MS(ES+)m/z 407.2(M+1)。
实施例23.1
5-(1-(4-氟苄基)-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD01003
根据实施例23中所述方法，做必要的变通，采用3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-5-(1H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺代替N-苄基-3-甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺与4-氟苄基溴反应，获得目标化合物，为灰白色固体，24％的收率：mp 154-155℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.54(s，1H)，7.99(s，1H)，7.71(d，J＝7.4Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.33-7.24(m，3H)，7.11-7.02(m，2H)，6.27(br s，1H)，5.30(s，2H)，4.62(d，J＝5.6Hz，2H)，2.52(s，3H)；MS(ES+)m/z 408.2(M+1)。
实施例24
5-(5-苄基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸丁基酯的合成
Figure G200780047523XD01011
将5-氰基-3-甲基噻吩-2-甲酸乙酯(0.37g，1.90mmol)、苯乙酰肼(0.29g，1.90mmol)和碳酸钾(0.26g，1.90mmol)的1-丁醇(5mL)混合物在密封的试管中于150℃搅拌20h。将反应混合物冷却至室温并浓缩。残留物经柱色谱纯化，采用0-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，获得目标化合物，为无色固体(0.28g，42％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.49(br s，1H)，7.46(s，1H)，7.41-7.27(m，5H)，4.28(t，J＝6.5Hz，2H)，4.21(s，2H)，2.56(s，3H)，1.77-1.66(m，2H)，1.54-1.40(m，2H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(ES+)m/z 356.3(M+1)。
实施例25
5-(5-苄基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸的合成
将5-(5-苄基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸丁基酯(0.23g，0.64mmol)和1N氢氧化钠水溶液(3.8mL，3.8mmol)的乙醇(7.6mL)混合物于回流下搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃，采用冰乙酸酸化至pH～5-6，用水(25mL)稀释。水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩获得目标化合物，为无色固体(0.18g，96％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.94(br s，1H)，7.45(s，1H)，7.37-7.20(m，6H)，4.12(s，2H)，2.47(s，3H)；MS(ES+)m/z 300.21(M+1)。
实施例26
5-(5-苄基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺的合成
向搅拌的5-(5-苄基-1H-1，2，4-三唑-3-基)-3-甲基噻吩-2-甲酸(0.13g，0.43mmol)、1-羟基苯并三唑(0.088g，0.65mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.13g，0.65mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)混合物中加入N，N-二异丙基乙基胺(0.23mL，1.30mmol)，随后加入3-(氨基甲基)吡啶(0.044mL，0.44mmol)。将获得的反应混合物于室温下搅拌18h，用乙酸乙酯稀释(75mL)。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(3×35mL)和水(35mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化，采用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，获得目标化合物，为无色泡沫状物(0.11g，67％)：mp 82℃(dec.)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.66(t，J＝5.6Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.46(s，1H)，7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42-7.20(m，8H)，4.44(d，J＝5.6Hz，2H)，4.10(s，2H)，2.43(s，3H)；MS(ES+)m/z 390.3(M+1)。
实施例27
N-苄基-2-(3-苄基异噁唑-5-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD01022
向2-苯乙醛(0.05mL，0.44mmol)在叔丁醇(2.5mL)和水(2.5mL)的溶液中加入盐酸羟胺(0.03g，0.45mmol)和氢氧化钠(0.02g，0.50mmol)。将反应混合物于室温下搅拌3小时，随后加入氯胺T(0.14g，0.50mmol)、N-苄基-2-乙炔基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(0.10g，0.39mmol)和碘化铜(I)(0.01g，0.06mmol)。将反应混合物于室温下搅拌18小时，用乙酸乙酯萃取，用10％氯化铵溶液和盐水洗涤。有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化获得目标化合物，为白色固体(0.08g，53％)：mp103-104℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.17(m，10H)，6.60(s，1H)，6.55(t，J＝5.6Hz，1H)，4.56(d，J＝5.6Hz，2H)，4.01(s，2H)，2.67(s，3H)。13C NMR(75MHz，CDCl3)δ164.2，163.2，161.1，156.8，152.8，137.5，136.5，128.9，128.8，127.8，127.2，103.1，44.3，32.3，17.3；MS(ES+)m/z390.3(M+1)。
实施例27.1
N-苄基-4-甲基-2-(3-苯乙基异噁唑-5-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD01031
根据实施例27中所述方法，做必要的变通，采用3-苯基丙醛代替2-苯基乙醛，获得目标化合物，为白色固体，40％的收率：mp 114-115℃(乙酸乙酯/己烷)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43-7.13(m，10H)，6.65(s，1H)，6.46(t，J＝5.6Hz，1H)，4.57(d，J＝5.6Hz，2H)，3.03-2.96(m，4H)，2.69(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ164.3，163.0，161.1，156.8，152.9，140.1，137.5，129.7，128.9，128.6，128.4，127.8，126.5，126.4，102.8，44.3，34.2，27.8，17.4；MS(ES+)m/z 404.3(M+1)。
实施例28
2-(1-(2，2-二氟-2-苯基乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯的合成
Figure G200780047523XD01032
向2-乙炔基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(0.10g，0.51mmol)和(2-叠氮-1，1-二氟乙基)苯(0.14g，0.77mmol)的四氢呋喃(5mL)脱气溶液中加入N，N-二异丙基乙基胺(0.10mL，0.61mmol)和碘化铜(I)(0.002g，0.01mmol)。反应混合物于室温下、氮气环境中搅拌17小时，并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化获得目标化合物，为白色固体(0.13g，67％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H)，7.45-7.31(m，5H)，5.02-4.93(m，2H)，4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，2.65(s，3H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)；MS(ES+)m/z 379.3(M+1)。
实施例29
2-(1-(2，2-二氟-2-苯基乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
Figure G200780047523XD01041
向2-(1-(2，2-二氟-2-苯基乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(0.13g，0.34mmol)在四氢呋喃(8mL)和水(2mL)混合物的溶液中加入氢氧化锂单水合物(0.05g，1.24mmol)。将反应混合物加热至回流17小时。真空除去溶剂，残留物采用10％盐酸中和至pH 4～5。通过过滤收集获得的沉淀物，干燥获得目标化合物，为白色固体(0.10g，84％)：MS(ES+)m/z349.1(M+1)。
实施例30
2-(1-(2，2-二氟-2-苯基乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD01042
向2-(1-(2，2-二氟-2-苯基乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(0.10g，0.28mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.07g，0.34mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.09mL，0.51mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入1-羟基-苯并三唑(0.10g，0.74mmol)。将获得的混合物于室温下搅拌15分钟，加入3-(氨基甲基)吡啶(0.04mL，0.04mmol)。将反应混合物于室温下搅拌17小时，然后用乙酸乙酯稀释(30mL)，用水和盐水洗涤。有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化获得目标化合物，为白色固体(0.03g，7％)：mp 150-151℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.57(br s，1H)，8.53-8.47(m，1H)，8.23(s，1H)，7.74-7.64(m，1H)，7.55-7.39(m，5H)，7.32-7.22(m，1H)，6.56(t，J＝5.6Hz，1H)，5.02-4.93(m，2H)，4.60(d，J＝5.6Hz，2H)，2.70(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ161.8，157.6，157.3，149.2，149.1，143.1，135.7，133.7，132.8，131.2，129.0，125.0，124.6，123.7，122.9，118.6，56.1，41.6，17.3；MS(ES+)m/z 441.4(M+1)。
实施例31
2-(4-(4-氯代苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸甲酯的合成
Figure G200780047523XD01051
于室温下，向2-肼基-4-甲基噻唑-5-甲酸甲酯(0.25g，1.33mmol)和2-(4-氯代苄基)乙酰乙酸乙酯(0.24g，0.93mmol)的乙醇(10mL)和水(1mL)的溶液中加入1滴乙酸。将反应混合物加热至回流17小时，冷却至室温。过滤收集沉淀物，用乙醚研磨，获得目标化合物，42％的收率(0.22g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.27(d，J＝8.5Hz，2H)，7.21(d，J＝8.5Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.52(s，2H)，2.58(s，3H)，2.14(s，3H)；MS(ES+)m/z 378.1(M+1)。
实施例32
2-(4-(4-氯代苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸的合成
Figure G200780047523XD01052
向2-(4-(4-氯代苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸甲酯(0.22g，0.57mmol)在四氢呋喃(8mL)和水(2mL)混合物的溶液中加入氢氧化锂单水合物(0.12g，2.88mmol)。将反应混合物加热至回流3小时。真空除去溶剂，残留物采用10％盐酸中和至pH 4～5。过滤收集获得的沉淀物，干燥获得目标化合物，53％的收率(0.11g)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.29(br s，1H)，.7.27(d，J＝8.5Hz，2H)，7.21(d，J＝8.5Hz，2H)，3.52(s，2H)，2.56(s，3H)，2.14(s，3H)；MS(ES+)m/z 364.1(M+1)。
实施例33
2-(4-(4-氯代苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD01061
向2-(4-(4-氯代苄基)-3-甲基-5-氧代-2，5-二氢-1H-吡唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(0.05g，0.14mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.04g，0.20mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(0.05mL，0.28mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的溶液中加入1-羟基-苯并三唑(0.05g，0.37mmol)。将获得的混合物于室温下搅拌15分钟，加入3-(氨基甲基)吡啶(0.02mL，0.02mmol)。反应混合物于室温下搅拌17小时，用乙酸乙酯稀释(30mL)，用水和盐水洗涤。有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化获得目标化合物，为白色粉末(0.03g，48％)：mp 215-217℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.31(br s，1H)，8.71(t，J＝5.8Hz，1H)，8.50(d，J＝1.6Hz，1H)，8.42(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，7.68(td，J＝7.8Hz，1.9Hz，1H)，7.36-7.19(m，5H)，4.38(d，J＝5.8Hz，2H)，3.52(s，2H)，2.52(s，3H)，2.13(s，3H)；MS(ES+)m/z 454.3(M+1)。
实施例34
N-苄基-2-(5-苄基-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD01062
向苯乙酸(0.05g，0.37mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液加入1，1’-羰基二咪唑(0.14g，0.83mmol)。将反应混合物于室温下搅拌1小时，加入N-苄基-2-(N′-羟基-甲脒基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(0.12g，0.41mmol)。将反应混合物搅拌17小时，用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤。有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化获得目标化合物，为白色粉末(0.01g，6％)：mp 124-125℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.45-7.25(m，10H)，6.16(t，J＝5.6Hz，1H)，4.60(d，J＝5.6Hz，2H)，4.29(s，2H)，2.76(s，3H)；MS(ES+)m/z 391.5(M+1)。
实施例35
N-苄基-4-甲基-2-(噁唑-5-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD01071
向N-苄基-2-甲酰基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺(1.09g，4.17mmol)的甲醇(60mL)溶液中加入甲苯磺酰基甲基异氰化物(1.15g，5.88mmol)和碳酸钾(1.47g，10.69mmol)。将反应混合物搅拌50小时并真空浓缩。残留物用氯仿稀释，用水和盐水洗涤。有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化获得目标化合物，63％的收率(1.00g)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.70(s，1H)，7.42-7.26(m，5H)，6.06(t，J＝5.6Hz，1H)，4.61(d，J＝5.6Hz，2H)，2.72(s，3H)；MS(ES+)m/z 300.1(M+1)。
实施例36
N-苄基-2-(2-苄基噁唑-5-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure G200780047523XD01072
于-78℃，向N-苄基-4-甲基-2-(噁唑-5-基)噻唑-5-甲酰胺(0.20g，0.67mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入正丁基锂(0.88mL的1.6M己烷溶液，1.40mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，加入碘(0.17g，0.67mmol)。将反应物在4小时内缓慢温热至室温，再搅拌18小时。加入四-(三苯膦)钯(0.04g，0.03mmol)和苄基溴化锌(2.5mL的0.5M四氢呋喃溶液，1.25mmol)。将反应混合物加热至50℃17小时，冷却至室温，加入饱和的氯化铵溶液(10mL)以淬灭反应。将混合物用乙酸乙酯萃取。有机溶液用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化获得目标化合物，5％的收率(0.02g)：mp 141-142℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)
Figure G200780047523XD01081
7.82(s，1H)，7.44-7.15(m，10H)，6.07(t，J＝5.6Hz，1H)，4.61(d，J＝5.6Hz，2H)，4.34(s，2H)，2.74(s，3H)；MS(ES+)m/z 390.2(M+1)。
实施例37
采用小鼠肝微粒体测定实验化合物的硬脂酰基-CoA去饱和酶抑制活性
根据Shanklin J.和Summerville C.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1991)，第88卷，第2510-2514页中所述的SCD微粒体分析方法可以容易地完成本发明化合物作为SCD抑制剂的鉴别。
小鼠肝微粒体的制备：
将雄性ICR outbread mice(高碳水化合物、低脂肪饮食，在轻度氟烷(15％的矿物油溶液)麻醉下)在高酶活性期间放血处死。立即将肝脏用冷却的0.9％NaCl溶液冲洗，称重并剪碎。除非特别说明，所有的步骤均于4℃进行。采用4冲Potter-Elvehjem组织匀浆机，在含有0.25M蔗糖、62mM磷酸钾缓冲液(pH 7.0)、0.15M KCl、15mM N-乙酰半胱氨酸(acetyleysteine)、5mM MgCl2和0.1mM EDTA的溶液(1/3 w/v)中在肝脏匀化。将匀浆于10,400×g离心20分钟以除去线粒体和细胞碎片。上清液通过3-层粗棉布过滤，于105,000×g离心60分钟。将微粒体沉淀物在较小的玻璃/特氟龙匀浆器中轻轻混悬于相同的匀化溶液中，于-70℃放置。对是否存在线粒体污染进行酶分析。采用牛血清蛋白作为标准测定蛋白浓度。
小鼠肝微粒体与实验化合物的温育：
去饱和酶活性以3H2O自[9，10-3H]硬脂酰基-CoA的释放测定。每一个分析点条件下的反应物如下：2μL 1.5mM硬脂酰基-CoA，0.25μL 1mCi/mL3H硬脂酰基CoA，10μL 20mM NADH，36.75μL 0.1M PK缓冲液(K2HPO4/NaH2PO4，pH 7.2)。加入1μL体积的实验化合物或对照溶液。通过加入50μL的微粒体(1.25mg/mL)开始反应。将板混合，在微量恒温仪(25℃)上温育15分钟后，通过加入10μL的60％PCA中止反应。然后将100μL等分量转移到预先用活性炭处理过的滤板上，将板以4000rpm离心1分钟。将含有通过SCD1去饱和反应释放出的3H2O的加至闪烁液中，采用Packard TopCount测定放射活性。对数据进行分析以确定实验化合物和参比化合物的IC50。
具有代表性的本发明化合物在该分析实验中显示具有作为SCD抑制剂的活性。该活性定义为在实验化合物为需要的浓度时SCD酶活性保留的％，或者定义为IC50浓度。实验化合物对硬脂酰基-CoA去饱和酶的IC50(亲和性)在约20μM和0.0001μM之间，或约5μM和0.0001μM之间，或约1μM和0.0001μM之间。
下表提供的数据说明了具有代表性的化合物及其微粒体IC50(μM)数据。
实施例化合物的活性数据
  实施例   化合物名称   微粒体IC50(μM)
1   N-苄基-2-(1-(4-氟苯乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺 0.02
1.1   N-苄基-2-(1-苄基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺 0.03
4.3   2-(1-(4-氟苯乙基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺 0.12
7.1   2-(2-(4-氟苄基)-2H-四唑-5-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺 0.51
7.2   4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-四唑-5-基)噻唑-5-甲酰胺 0.16
7.3   2-(2-(环丙基甲基)-2H-四唑-5-基)-4-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻唑-5-甲酰胺 0.31
10.1   N-苄基-2-(4-苄基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺 0.06
10.14   N-苄基-2-(4-(2-环己基乙基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺 0.24
  18.1   N-苄基-2-(4-(4-氟苄基氨基甲酰   0.01
  基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺
26   5-(5-苄基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)噻吩-2-甲酰胺 0.30
27   N-苄基-2-(3-苄基异噁唑-5-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺 0.60
本领域技术人员可以理解，对于该分析可以进行各种变通，它们可以用于测定实验化合物在微粒体或细胞中对硬脂酰基-CoA去饱和酶活性的抑制。
本说明书和/或申请数据表中所涉及的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物均以其全部内容引入本文作为参考。
综上所述，应当理解，尽管出于说明的目的对本发明的具体实施方案进行了描述，但是在不背离本发明精神和范围的前提下可以对其进行修改。因此，除了权利要求外，本发明不受其他任何限定。

Claims (8)

1.式(D化合物或其可药用盐：
Figure FSB00000903502300011
其中Q为
Figure FSB00000903502300012
或者
Q为
Figure FSB00000903502300013
W为-N(R7)C(O)-；
V为-C(O)N(R7)-或直接为键；
X为N；
Y为S；
R1选自芳基C1-12烷基和杂芳基C1-12烷基；
R2选自C3-15环烷基C1-12烷基和芳基C1-12烷基；
R3选自C1-12烷基；
R6选自氢；
每一个R7为氢，
其中：
芳基指只含有氢和碳并且含有6-19个碳原子的芳族单环或多环烃环环系，
杂芳基指5-18元芳族环基团，它由碳原子以及1-5个选自氮、氧和硫的杂原子组成。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：
X为N；Y为S；Q为
Figure FSB00000903502300021
该化合物可以由下面式(Ia-1)所代表：
Figure FSB00000903502300022
式(Ia-1)
其中：
W为-N(R7)C(O)-；
V为-C(O)N(R7)-或直接为键；
R1选自芳基C1-12烷基和杂芳基C1-12烷基；
R2选自C3-15环烷基C1-12烷基和芳基C1-12烷基；
R3为C1-12烷基；
R6为氢；并且
R7为氢。
3.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：
X为N；Y为S；Q为
Figure FSB00000903502300023
该化合物可以由下面式(Ia-2)所代表：
Figure FSB00000903502300024
式(Ia-2)
其中：
W为-N(R7)C(O)-；
V为-C(O)N(R7)-或直接为键；
R1选自芳基C1-12烷基和杂芳基C1-12烷基；
R2选自C3-15环烷基C1-12烷基和芳基C1-12烷基；
R3为C1-12烷基；
R6为氢；并且
每一个R7为氢。
4.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：
X为N；Y为S；Q为
Figure FSB00000903502300031
该化合物可以由下面式(Ia-4)所代表：
Figure FSB00000903502300032
式(Ia-4)
其中：
W为-N(R7)C(O)-；
V直接为键；
R1选自芳基C1-12烷基和杂芳基C1-12烷基；
R2选自C3-15环烷基C1-12烷基和芳基C1-12烷基；
R3为C1-12烷基；并且
R7为氢。
5.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：
X为N；Y为S；Q为
Figure FSB00000903502300033
该化合物可以由下面式(Ia-5)所代表：
Figure FSB00000903502300034
式(Ia-5)
其中：
W为-N(R7)C(O)-；
V直接为键；
R1选自芳基C1-12烷基和杂芳基C1-12烷基；
R2选自C3-15环烷基C1-12烷基和芳基C1-12烷基；
R3为C1-12烷基；和
每一个R7为氢。
6.药用组合物，该药用组合物包含：权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐和可药用的赋形剂或载体。
7.药用组合物，该组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐以及与之联合使用的治疗有效量的下列药物：胰岛素、胰岛素衍生物或模拟物；胰岛素促分泌剂；促胰岛素磺酰脲受体配体；PPAR配体；胰岛素敏化剂；双胍；α-葡糖苷酶抑制剂；GLP-1、GLP-1类似物或模拟物；DPPIV抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；角鲨烯合酶抑制剂；FXR或LXR配体；消胆胺；贝特；烟酸；或阿司匹林。
8.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于在个体中治疗由硬脂酰基-CoA去饱和酶抑制所介导的疾病或病症的药用组合物中的用途。
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