KR20090091337A - Ｓｃｄ 억제제로서의 ２-치환 ５-원 헤테로사이클 - Google Patents

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나탈리아 포크로브스카이아
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 스테아로일-CoA 데새투라제의 활성을 조절하는 헤테로시클릭 유도체를 제공한다. 또한, 상기 유도체를 사용하여 스테아로일-CoA 데새투라제의 활성을 조절하는 방법 및 상기 유도체를 포함하는 제약 조성물도 포함한다.
헤테로시클릭 유도체, 스테아로일-CoA 데새투라제, SCD1에 의해 매개되는 질환

Description

ＳＣＤ 억제제로서의 ２-치환 ５-원 헤테로사이클 {2-SUBSTITUTED 5-MEMBERED HETEROCYCLES AS SCD INHIBITORS}
일반적으로, 본 발명은 스테아로일-CoA 데새투라제 (desaturase)의 억제제 (예컨대, 헤테로시클릭 유도체), 및 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD) 효소, 바람직하게는 SCD1에 의해 매개되는 질환을 비롯한 각종 인간 질환, 특히 상승된 지질 수준과 관련된 질환, 심혈관 질환, 당뇨병, 비만, 대사성 증후군, 피부 장애 등의 치료 및/또는 예방에서의 상기 화합물의 용도의 분야에 관한 것이다.
아실 데새투라제 효소는 음식물 공급원 또는 간에서의 신합성 (de novo synthesis)으로부터 유래된 지방산에서의 이중 결합의 형성에 있어서 촉매로 작용한다. 포유동물의 경우, 각각 상이한 특이성을 갖는 3종 이상의 지방산 데새투라제가 존재한다 (델타-9, 델타-6 및 델타-5 데새투라제: 이들은 각각, 9-10, 6-7 및 5-6 위치에 이중 결합을 도입시킴).
스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD)는, 조효소 A (CoA)에 접합된 경우에 NADPH, 시토크롬 b5, 시토크롬 b5 환원효소, Fe 및 O2 분자와 같은 보조인자 (다른 작용물질)와 함께 작용하여 포화 지방산의 C9-C10 위치 (델타 9)에 이중 결합을 도 입시킨다. 바람직한 기질은 팔미토일-CoA (16:0) 및 스테아로일-CoA (18:0)이고, 이들은 각각, 팔미톨레오일-CoA (16:1) 및 올레일-CoA (18:1)로 전환된다. 생성된 단일-불포화 지방산은 지방산 일롱가제 (elongase)에 의한 추가적인 대사 작용, 또는 인지질, 트리글리세리드 및 콜레스테롤 에스테르로의 도입을 위한 기질이다. 수많은 포유동물 SCD 유전자가 클로닝되었다. 예를 들어, 인간에서 2종의 유전자 (hSCD1 및 hSCD5)가 확인되었고, 마우스로부터 4종의 SCD 유전자 (SCD1, SCD2, SCD3 및 SCD4)가 단리되었다. SCD의 기본적인 생화학적 역할은 래트 및 마우스의 경우에 1970년대부터 알려져 있었지만 (문헌 [Jeffcoat, R. et al., Eur. J. Biochem. (1979), Vol. 101, No. 2, pp. 439-445]; [de Antueno, R. et al., Lipids (1993), Vol. 28, No. 4, pp. 285-290]), 인간 질환 과정과 직접적으로 연관지어진 것은 최근이다.
2종의 인간 SCD 유전자, 즉 hSCD1 (브라운리 (Brownlie) 등의 PCT 특허 출원 공보 WO 01/62954; 이 거명에 의해 이 문헌의 개시 내용은 본원에 그 전문이 포함됨) 및 hSCD2 (브라운리의 PCT 특허 출원 공보 WO 02/26944; 이 거명에 의해 본원에 그 전문이 포함됨)가 앞서 기재된 바 있다.
현재까지, SCD 활성을 특이적으로 억제하거나 조절하는 것으로 알려져 있는 소분자 약물-유사 화합물은 하기 PCT 특허 출원 공보에서 발견된다: WO 06/034338, WO 06/034446, WO 06/034441, WO 06/034440, WO 06/034341, WO 06/034315, WO 06/034312, WO 06/034279, WO 06/014168, WO 05/011657, WO 05/011656, WO 05/011655, WO 05/011654, WO 05/011653, WO 06/086447, WO 06/101521, WO 06/125179, WO 06/125181, WO 06/121580, WO 06/125178, WO 06/130986, WO 07/009236, WO 06/125194, WO 07/044085, WO 07/046867, WO 07/046868, WO 07/050124, WO 07/056846 및 WO 07/071023. 또한, 하기 문헌에 SCD 억제제가 기재되어 있다: 문헌 [Zhao et al. "Discovery of 1-(4-phenoxypiperidin-1-yl)-2-arylaminoethanone stearoyl CoA desaturase 1 inhibitors", Biorg. Med. Chem. Lett., (2007), 17(12), 3388-3391] 및 [Liu et al. "Discovery of potent, orally bioavailable stearoyl-CoA desaturase 1 inhibitors"] J. Med. Chem., (2007), 50(13), 3086-3100]. 상기 화합물들이 발견되기 전까지는, 특정 장쇄 탄화수소인 기질 스테아르산의 유사체만이 SCD 활성 연구에 사용되었다. 공지된 예에는 티아-지방산, 시클로프로페노이드 지방산 및 특정 공액 리놀레산 이성질체가 포함된다. 구체적으로, 시스-12, 트랜스-10 공액 리놀레산은 SCD 효소 활성을 억제하고 SCD1 mRNA의 양을 감소시키는 한편, 시스-9, 트랜스-11 공액 리놀레산은 그렇지 않은 것으로 판단된다. 또한, 시클로프로페노이드 지방산, 예컨대 스테르쿨라 (stercula) 및 면실에서 발견되는 것들이 SCD 활성을 억제하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 스테르쿨산 (8-(2-옥틸시클로프로페닐)옥탄산) 및 말발산 (7-(2-옥틸시클로프로페닐)헵탄산)은 각각 이들의 C9-C10 위치에 시클로프로펜 고리를 갖는 스테르쿨로일 지방산 및 말발로일 지방산의 C18 및 C16 유도체이다. 이들 작용물질은 억제제로 작용하기 위해 CoA에 커플링되어야 하고, 효소 복합체와의 직접적인 상호작용에 의해 SCD 효소 활성을 억제함으로써 델타-9 탈포화를 억제하는 것으로 판단된다. SCD 활성을 억제할 수 있는 그밖의 작용물질에는 티아-지방산, 예컨대 9-티아 스테아르산 (8-노닐티오옥탄산으로도 지칭됨) 및 여타 지방산이 포함된다.
현재 SCD 활성이 통상적인 인간 질환 과정에 직접적으로 연관되어 있다는 강력한 증거가 있기 때문에, SCD 효소 활성의 소분자 억제제에 대해 충족되지 않은 중요한 요구가 존재한다 (예를 들어, 문헌 [Attie, A.D. et al., "Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia", J. Lipid Res. (2002), Vol. 43, No. 11, pp. 1899-907]; [Cohen, P. et al., "Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin mediated weight loss", Science (2002), Vol. 297, No. 5579, pp. 240-3], [Ntambi, J. M. et al., "Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity", Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2002), Vol. 99, No. 7, pp. 11482-6] 참조).
본 발명은, SCD 활성의 조절 및 지질 수준, 특히 혈장중 지질 수준의 조절에 유용하며 SCD-매개 질환, 예컨대 이상지질혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애, 특히 상승된 지질 수준과 관련된 질환, 심혈관 질환, 당뇨병, 비만, 대사성 증후군 등의 치료에 유용한 신규 약물-유사 화합물 부류를 제공함으로써 상기 문제를 해결한다.
<발명의 요약>
본 발명은 스테아로일-CoA 데새투라제의 활성을 조절하는 헤테로시클릭 유도체를 제공한다. 또한, 상기 유도체를 사용하여 스테아로일-CoA 데새투라제의 활성을 조절하는 방법 및 상기 유도체를 포함하는 제약 조성물이 포함된다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물을 제공한다.
Figure 112009043448927-PCT00001
상기 식에서,
Q가
Figure 112009043448927-PCT00002
인 경우;
W는 -N(R7)C(O)-, -C(O)N(R7)-, -OC(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)O-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -N(R7)-, -O-, -S-, -S(O)t-, -N(R7)S(O)t-, -S(O)tN(R7)-, -OS(O)tN(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R7)C(=N(R7a))N(R7)-, -N(R7)C(=S)N(R7)-, -N(R7)((R7a)N=)C-, -C(=N(R7a))N(R7)-, 알케닐렌 기, 알키닐렌 기 또는 직접 결합이고;
V는 -N(R7)C(O)-, -N(R7)C(O)O-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -N(R7) -, -N(R7)S(O)2-, -O-, -S-, -S(O)t-, -N(R7)S(O)t-, -S(O)2N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R7)-, -OC(O)N(R7)-, -C(R7 2)nC(O)N(R7)-, -(CR7 2)nC(O)-, -(CR7 2)nO-, -(CR7 2)n-, -(CR7 2)nN(R7)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)-, -C(=N(R7a))N(R7)-, 알케닐렌 기, 알키닐렌 기 또는 직접 결합이고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 NH, O, S 또는 N-CH3이고;
t는 1 또는 2이고;
n은 1 내지 6이고;
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1은 2 내지 4개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 여기서 고리는 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 고리들 중 일부 또는 전부는 서로에게 융합될 수 있고;
R2는 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R2는 2 내지 4개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 여기서 고리는 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 고리들 중 일부 또는 전부는 서로에게 융합될 수 있고;
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡실, 시아노, 니트로 및 -N(R7)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테 로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7a는 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 또는 알킬이거나; 또는
Q가
Figure 112009043448927-PCT00003
인 경우;
W는 -N(R7)C(O)-, -C(O)N(R7)-, -OC(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)O-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -O-, -S-, -S(O)t-, -N(R7)S(O)t-, -S(O)tN(R7)-, -OS(O)tN(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R7)C(=N(R7a))N(R7)-, -N(R7)C(=S)N(R7)-, -N(R7)((R7a)N=)C-, -C(=N(R7a))N(R7)-, 알케닐렌 기, 알키닐렌 기 또는 직접 결합이고;
V는 -S(O)t-, -S(O)2N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R7)-, -C(R7 2)nC(O)N(R7)-, -(CR7 2)nC(O)-, -(CR7 2)nO-, -(CR7 2)n-, -(CR7 2)nN(R7)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)-, -C(=N(R7a))N(R7)-, 알케닐렌 기, 알키닐렌 기 또는 직접 결합이고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 NH, O, S 또는 N-CH3이고;
t는 1 또는 2이고;
n은 1 내지 6이고;
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1은 2 내지 4개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 여기서 고리는 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 고리들 중 일부 또는 전부는 서로에게 융합될 수 있고;
R2는 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R2는 2 내지 4개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 여기서 고리는 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택 되며, 고리들 중 일부 또는 전부는 서로에게 융합될 수 있고;
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡실, 시아노, 니트로 및 -N(R7)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, -아릴, 알콕시알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7a는 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 측면에서, 본 발명은 SCD-매개 질환 또는 질병의 치료가 필요한 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료적 유효량의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 SCD-매개 질환 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 SCD 생물학적 활성과 관련된 질환 또는 질병, 예컨대 심혈관 장애 및/또는 대사성 증후군에 포함되는 질환 (이상지질혈증, 인슐린 내성 및 비만 포함)의 치료, 예방 및/또는 진단에 유용한 화합물 또는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 상승된 지질 수준, 예컨대 혈장중 지질 수준, 특히 상승된 트리글리세리드 또는 콜레스테롤 수준으로 고통받는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기 상승된 수준과 관련된 질환 또는 질병을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 동물에서의 지질 수준, 특히 트리글리세리드 및 콜레스테롤 수준을 감소시키는 치유 능력을 갖는 신규 화합물에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 상기 기재된 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은, 제약상 허용되는 담체 중에 본 발명의 화합물을, 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간 환자에게 투여하는 경우에 트리글리세리드 수준을 조절하거나 이상지질혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애를 치료하는데 유효한 양으로 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물의 실시양태에서, 환자는 상기 화합물의 투여 전에 상승된 지질 수준, 예컨대 상승된 혈장중 트리글리세리드 또는 콜레스테롤 수준을 갖고, 상기 화합물은 상기 지질 수준을 감소시키는데 유효한 양으로 존재한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD)에 의해 매개되는 질환 또는 질병을 앓거나 상기 질환 또는 질병이 발생할 위험이 있는 환자에 게 투여시에 환자에서 SCD의 활성을 억제하는 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, SCD에 의해 매개되는 질환 또는 질병을 앓는 환자를 치료하거나, 상기 질환 또는 질병의 발생으로부터 환자를 보호하는 방법을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 본원에 개시된 방법에 의해 확인된 화합물을 사용하여 지질 대사 및/또는 지질 항상성과 관련된 광범위한 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 그에 따라, 본원에는 시험 화합물의 라이브러리로부터, 상기 SCD의 생물학적 활성을 조절하며 지질 (예컨대, 트리글리세리드, VLDL, HDL, LDL 및/또는 총 콜레스테롤)의 혈청 수준과 관련된 인간 장애 또는 질병을 치료하는 데 유용한 치료제를 식별하기 위한 스크리닝 분석법에 기초하여, 상기 활성을 갖는 일련의 화합물이 개시되어 있다.
본 발명이 화학식 I의 화합물에 관한 것임에 따라 본 발명의 범주는 하기 문헌에 개시되고/거나 청구된 임의의 특정 화합물 (이에 제한되지는 않음)을 비롯한 공지된 화합물을 포함하지 않는 것으로 이해된다:
PCT 특허 출원 공보 WO 00/25768;
PCT 특허 출원 공보 WO 99/47507;
PCT 특허 출원 공보 WO 01/60458;
PCT 특허 출원 공보 WO 01/60369;
PCT 특허 출원 공보 WO 94/26720;
유럽 특허 출원 공보 0 438 230;
유럽 특허 출원 공보 1 184 442;
CA 2,114,178; 및 미국 특허 제5,334,328호;
미국 특허 제5,310,499호; 및
미국 특허 출원 공보 2003/0127627.
정의
본원에서 명명된 특정 화학기 앞에는, 그 화학기에 존재하는 탄소 원자의 총 개수를 나타내는 약칭 표기가 기재된다. 예를 들어, C7-C12알킬은 총 7 내지 12개의 탄소 원자를 가지며 하기 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타내고, C4-C12시클로알킬알킬은 총 4 내지 12개의 탄소 원자를 가지며 하기 정의된 바와 같은 시클로알킬알킬 기를 나타낸다. 약칭 표기에서의 총 탄소 개수에는, 나타낸 기의 치환기 중에 존재할 수 있는 탄소가 포함되지 않는다.
따라서, 달리 명시되지 않는다면, 본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용된 하기 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다.
"알킬"은, 탄소 및 수소 원자로만 구성되고 불포화를 함유하지 않고 1 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸) 등을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는다면, 알킬 기는 하기 기들 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16, -S(O)tOR16,-SR16, -S(O)tR16 및 -S(O)tN(R14)2 (여기서, t는 1 또는 2이고; R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R16은 각각 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"알케닐"은, 탄소 및 수소 원자로만 구성되고 1개 이상의 이중 결합을 함유하고 2 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기, 예를 들어 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는다면, 알케닐 기는 하기 기들 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR14, -OC(O)-R14 -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16, -S(O)tOR16, -SR16, -S(O)tR16 및 -S(O)tN(R14)2 (여기서, t는 1 또는 2이고; R14는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R16은 각각 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"알키닐"은, 탄소 및 수소 원자로만 구성되고 1개 이상의 삼중 결합을 함유하고 2 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자, 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼 기를 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는다면, 알키닐 기는 하기 기들 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR14, -OC(O)-R14 -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16, -S(O)tOR16, -SR16, -S(O)tR16 및 -S(O)tN(R14)2 (여기서, t는 1 또는 2이고, R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R16은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"알킬렌"은, 탄소 및 수소 원자로만 구성되고 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지며 분자의 나머지 부분이 라디칼 기에 연결된 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 지칭한다. 알킬렌은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되며, 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 알킬렌이 분자의 나머지 부분 및 라디칼 기에 부착되는 지점은 쇄 내에 있는 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는다면, 알킬렌 기는 하기 기들 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16, -S(O)tOR16, -SR16, -S(O)tR16 및 -S(O)tN(R14)2 (여기서, t는 1 또는 2이고; R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R16은 각각 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"알케닐렌"은, 탄소 및 수소 원자로만 구성되고 1개 이상의 이중 결합을 함유하고 2 내지 12개의 탄소 원자를 가지며 분자의 나머지 부분이 라디칼 기에 연결된 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄, 예를 들어 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등을 지칭한다. 알케닐렌은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되며, 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 알케닐렌이 분자의 나머지 부분 및 라디칼 기에 부착되는 지점은 쇄 내에 있는 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는다면, 알케닐렌 기는 하기 기들 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16, -S(O)tOR16, -SR16, -S(O)tR16 및 -S(O)tN(R14)2 (여기서, t는 1 또는 2이고; R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R16은 각각 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"알키닐렌"은, 탄소 및 수소 원자로만 구성되고 1개 이상의 삼중 결합을 함유하고 2 내지 12개의 탄소 원자를 가지며 분자의 나머지 부분이 라디칼 기에 연결된 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄, 예를 들어 프로피닐렌, n-부티닐렌 등을 지칭한다. 알키닐렌은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되며, 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 알키닐렌이 분자의 나머지 부분 및 라디칼 기에 부착되는 지점은 쇄 내에 있는 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는다면, 알키닐렌 기는 하기 기들 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있다: 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16, -S(O)tOR16, -SR16, -S(O)tR16 및 -S(O)tN(R14)2 (여기서, t는 1 또는 2이고; R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R16은 각각 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼 (Ra는 상기 포괄적으로 정의된 바와 같은 알킬 라디칼임)을 지칭한다. 알콕시 라디칼의 알킬 부분은 알킬 라디칼에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"알콕시알킬"은 화학식 -Rb-O-Ra의 라디칼 (Rb는 각각 상기 정의된 바와 같은 알킬렌이고, Ra는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼임)을 지칭한다. 산소 원자는 알킬 또는 알킬렌 라디칼 중의 임의의 탄소에 결합될 수 있다. 알콕시알킬 라디칼의 각 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은, 수소 및 탄소로만 구성되고 6 내지 19개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 탄화수소 고리계를 지칭하며, 상기 고리계는 부분 포화될 수 있다. 아릴 기에는 플루오레닐, 페닐 및 나프틸과 같은 기가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는다면, 용어 "아릴" 또는 접두어 "아르-" (예컨대, "아르알킬")는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S(O)tR16, -R15-S(O)tOR16, -R15-SR16, -R15-S(O)tR16 및 -R15-S(O)tN(R14)2 (여기서, t는 1 또는 2이고; R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R15는 각각 독립적으로 직접 결합, 또는 선형 또는 분지형의 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고; R16은 각각 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 의미이다.
"아르알킬"은 화학식 -RbRc의 라디칼 (Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼이고, Rc는 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 아릴 라디칼임), 예를 들어 벤질, 디페닐메틸, 페닐에틸, 페닐프로필 등을 지칭한다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 부분은 알킬렌 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은, 탄소 및 수소 원자로만 구성되고 3 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자, 또는 3 내지 7개의 원자를 가지며 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된 포화 또는 불포화의 안정한 비-방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 라디칼, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 데칼리닐 등을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는다면, 용어 "시클로알킬"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 플루오로, 할로알킬, 시아노, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S(O)tR16, -R15-S(O)tOR16, -R15-SR16, -R15-S(O)tR16 및 -R15-S(O)tN(R14)2 (여기서, t는 1 또는 2이고, R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R15는 각각 독립적으로 직접 결합, 또는 선형 또는 분지형의 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고; R16은 각각 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼을 포함하는 의미이다.
"시클로알킬알킬"은 화학식 -RbRd의 라디칼 (Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼이고, Rd는 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼임)을 지칭한다. 시클로알킬알킬 라디칼의 시클로알킬 부분은 시클로알킬 라디칼에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 시클로알킬알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬렌 라디칼에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 예시적인 시클로알킬알킬에는 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로헥실에틸 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
"할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등을 지칭한다. 할로알킬 라디칼의 알킬 부분은, 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"할로알콕시"는 화학식 -ORg의 라디칼 (Rg는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기임)을 지칭한다. 할로알킬 기는, 할로알킬 기에 대해 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"은, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 및 탄소 원자로 이루어진 안정한 3- 내지 18-원 비-방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적상, 헤테로시클릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계 (부분 불포화될 수 있는 융합 또는 가교된 고리계가 포함될 수 있음)일 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 치환될 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼은 부분 또는 완전 포화될 수 있다. 이러한 헤테로시클릴 라디칼의 예에는 디옥솔라닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐 및 퀴누클리디닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는다면, 용어 "헤테로시클릴"은 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 옥소, 티옥소, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S(O)tR16, -R15-S(O)tOR16, -R15-SR16, -R15-S(O)tR16 및 -R15-S(O)tN(R14)2 (여기서, t는 1 또는 2이고; R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R15는 각각 독립적으로 직접 결합, 또는 선형 또는 분지형의 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고; R16은 각각 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 상기 치환기들은 각각 비치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 포함하는 의미이다.
"헤테로시클릴알킬"은 화학식 -RbRe의 라디칼 (Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼이고, Re는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼임)을 지칭하고, 헤테로시클릴이 질소-함유 헤테로시클릴인 경우, 상기 헤테로시클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 알킬렌 부분은 알킬렌 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 헤테로시클릴 부분은 헤테로시클릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자 및 탄소 원자로 이루어진 5- 내지 18-원 방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적상, 헤테로아릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계 (부분 포화될 수 있는 융합 또는 가교된 고리계가 포함될 수 있음)일 수 있고; 헤테로아릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 알킬화/치환될 수 있다. 헤테로아릴의 예에는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는다면, 용어 "헤테로아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)S(O)tR16, -R15-S(O)tOR16, -R15-SR16, -R15-S(O)tR16 및 -R15-S(O)tN(R14)2 (여기서, t는 1 또는 2이고; R14는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R15는 각각 독립적으로 직접 결합, 또는 선형 또는 분지형의 알킬렌 또는 알케닐렌 쇄이고; R16은 각각 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 의미이다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -RbRf의 라디칼 (Rb는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 라디칼이고, Rf는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼임)을 지칭한다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 부분은 알킬렌 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"히드록시알킬"은 히드록실 기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 히드록시 기는 알킬 라디칼 내에 있는 임의의 탄소 상의 알킬 라디칼에 부착될 수 있다. 히드록시알킬 기의 알킬 부분은 알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"다중-고리 구조"는, 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 2 내지 4개의 고리로 구성된 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 시클로알킬은 각각 시클로알킬 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아릴은 각각 아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴은 각각 헤테로시클릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴은 각각 헤테로아릴 기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 상기 고리들은 직접 결합을 통해 서로에게 부착될 수 있거나, 또는 고리들 중 일부 또는 전부는 서로에게 융합될 수 있다.
"전구약물"은 생리학적 조건 하에 또는 가용매분해에 의해 본 발명의 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 나타내는 의미이다. 따라서, 용어 "전구약물"은 제약상 허용되는 본 발명의 화합물의 대사 전구체를 지칭한다. 전구약물은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 때에는 비활성일 수 있지만, 생체내에서는 본 발명의 활성 화합물로 전환된다. 통상적으로, 전구약물은, 예를 들어 혈액에서의 가수분해, 또는 장 또는 간에서의 전환에 의해 생체내에서 신속하게 변형되어 본 발명의 모 (parent) 화합물을 생성한다. 종종, 전구약물 화합물은 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 적합성 (compatibility) 또는 지연 방출에 대한 이점을 제공한다 (문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조).
전구약물에 대한 논의는 문헌 [Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Anglican Pharmaceutical Association arid Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있고, 상기 문헌은 모두 이 거명에 의해 그 전문이 본원에 포함된다.
또한, 용어 "전구약물"은 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여될 때 생체내에서 본 발명의 활성 화합물을 방출하는 임의의 공유 결합 담체를 포함하는 의미이다. 본 발명의 화합물의 전구약물은, 통상적인 조작에 의해 또는 생체내에서 변형물이 본 발명의 모 화합물로 분해되도록 본 발명의 화합물에 존재하는 관능기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 전구약물에는, 본 발명의 화합물의 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여될 때 분해되어 유리 히드록시, 유리 아미노 또는 유리 머캅토, 또는 산 기를 각각 형성하는 임의의 기에 히드록시, 아미노 또는 머캅토, 또는 산 기가 결합된 것인 본 발명의 화합물이 포함된다. 전구약물의 예에는 본 발명의 화합물 내의 아민 관능기의 아미드 또는 알콜의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
"임의적인" 또는 "임의로"는, 이후에 기재된 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있으며, 해당 기재가 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우, 및 상기 사건 또는 상황이 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"은, 아릴 라디칼이 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 해당 기재가 치환된 아릴 라디칼 및 비치환된 아릴 라디칼 모두를 포함한다는 것을 의미한다.
"제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"에는, 미국 식품의약국이 인간 또는 가축에서의 사용에 대해 허용될 수 있는 것으로 승인한 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
"제약상 허용되는 염"에는 산 부가염 및 염기 부가염이 포함된다.
"제약상 허용되는 산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 성질을 보유하는 염을 지칭하고, 이들은 생물학적으로 또는 달리 바람직하며, 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등 (이에 제한되지는 않음), 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산 (mucic acid), 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세박산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등 (이에 제한되지는 않음)에 의해 형성된다.
"제약상 허용되는 염기 부가염"은 유리 산의 생물학적 유효성 및 성질을 보유하는 염을 지칭하고, 이들은 생물학적으로 또는 달리 바람직하다. 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가함으로써 제조된다. 무기 염기로부터 유래된 염에는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 유기 염기로부터 유래된 염에는 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민 (천연 치환 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코스아민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등 포함)의 염이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
종종, 결정화에 의해 본 발명의 화합물의 용매화물이 생성된다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물의 1개 이상의 분자를 1개 이상의 용매 분자와 함께 포함하는 응집물을 지칭한다. 상기 용매는 물일 수 있고, 이 경우에는 용매화물이 수화물일 수 있다. 별법으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 수화물 (1수화물, 2수화물, 반수화물, 1.5수화물 (sesquihydrate), 3수화물, 4수화물 등 포함) 및 상응하는 용매화물 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 진정한 용매화물일 수 있고, 다른 경우에 본 발명의 화합물은 단지 불특정 물을 보유할 수 있거나 물 및 약간의 불특정 용매의 혼합물일 수 있다.
"제약 조성물"은 본 발명의 화합물, 및 생물학적 활성 화합물을 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 전달하기 위해 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질의 제제를 지칭한다. 이러한 매질에는 그의 모든 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제가 포함된다.
"치료적 유효량"은, 포유동물 (바람직하게는, 인간)에게 투여되는 경우에 포유동물 (바람직하게는, 인간)에서 SCD-매개 질환 또는 질병의 치료 (상기 정의된 바와 같음)를 달성하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 지칭한다. "치료적 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 질병 및 그 중증도, 및 치료할 포유동물의 연령 및 체중에 따라 달라질 것이나, 당업자가 그의 지식 및 본 개시를 고려하여 통상적으로 결정할 수 있다.
본원에 사용된 "치료하다" 또는 "치료"는 관심의 대상이 되는 질환 또는 장애를 가진 포유동물 (바람직하게는, 인간)에서 관심의 대상이 되는 질환 또는 질병을 치료하는 것을 포함하며, (i) 상기 질환 또는 질병이 포유동물에서 발생하는 것을 예방하는 것 (특히, 포유동물이 상기 질병에 걸리기 쉽지만 아직 그 질병을 갖는 것으로 진단되지 않은 경우); (ii) 상기 질환 또는 질병을 억제하는 것, 즉 그의 발생을 중지시키는 것; 또는 (iii) 상기 질환 또는 질병을 경감시키는 것, 즉 상기 질환 또는 질병을 퇴행시키는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "질환" 및 "질병"은 구별없이 사용될 수 있거나, 또는 특정 병 또는 질병이, 알려진 원인 물질을 갖지 않기 때문에 (따라서, 병인은 아직 밝혀지지 않음) 아직 질환으로서 인식되는 것이 아니라 바람직하지 않은 질병 또는 증후군 (보다 구체적이거나 덜 구체적인 일련의 증후가 임상의에 의해 확인됨)으로만 인식된다는 점에서 상이할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 이들은 절대 입체화학의 측면에서 (R)- 또는 (S)-, 또는 (D)- 또는 (L)- (아미노산의 경우)로서 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 여타 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 이성질체, 및 이들의 라세미 형태 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 의미이다. 광학 활성의 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 합성단위체 (synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조할 수 있거나, 통상적인 기술 (예컨대, 키랄 컬럼을 사용하는 HPLC)을 이용하여 분리할 수 있다. 달리 명시되지 않는다면, 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우에 상기 화합물은 E 및 Z 기하이성질체 모두를 포함하는 의도이다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태도 포함하는 의도이다.
"입체이성질체"는 동일 결합에 의해 결합된 동일 원자로 이루어지지만 상호교환적일 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명에서는 각종 입체이성질체 및 이들의 혼합물이 고려되고, 본 발명에는 분자들이 서로 완전히 포개질 수 없는 (nonsuperimposeable) 거울상인 2종의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"가 포함된다.
본원에서 이용된 화학 명명 프로토콜 및 구조도는 켐드로우 (ChemDraw) 버전 10.0 (미국 매사추세츠주 캠브릿지에 소재한 캠브릿지소프트 코포레이션 (Cambridgesoft Corp.)으로부터 입수가능함)이 사용하는 화학 명명 특성을 이용하며, 그에 따른다.
본 발명의 실시양태
본 발명의 한 실시양태는 상기 발명의 요약에 개시된 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 화합물은 하기와 같은 화학식 I, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물로 표시된다.
<화학식 I>
Figure 112009043448927-PCT00004
상기 식에서,
Q가
Figure 112009043448927-PCT00005
이고;
W가 -N(R7)C(O)-, -C(O)N(R7)-, -OC(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)O-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -O-, -S-, S(O)t-, -N(R7)S(O)t-, -S(O)tN(R7)-, -OS(O)tN(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R7)C(=N(R7a))N(R7)-, -N(R7)C(=S)N(R7)-, -N(R7)((R7a)N=)C-, -C(=N(R7a))N(R7)-, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 직접 결합이고;
V가 -N(R7)C(O)-, -N(R7)C(O)O-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -N(R7)-, -N(R7)S(O)2-, -S(O)t-, -S(O)2N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R7)-, -(CR7 2)nC(O)N(R7)-, -(CR7 2)nC(O)-, -(CR7 2)nO-, -(CR7 2)n-, -(CR7 2)nN(R7)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)-, -C(=N(R7a))N(R7)-, 알케닐렌 기, 알키닐렌 기 또는 직접 결합이고;
X가 N 또는 CH이고;
Y가 NH, O, S 또는 N-CH3이고;
t가 1 또는 2이고;
n이 1 내지 6이고;
R1이 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1이 2 내지 4개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 여기서 고리는 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 고리들 중 일부 또는 전부는 서로에게 융합될 수 있고;
R2가 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R2가 2 내지 4개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 여기서 고리는 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 고리들 중 일부 또는 전부는 서로에게 융합될 수 있고;
R3이 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡실, 시아노, 니트로 및 -N(R7)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7이 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7a가 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 발명의 요약에 기재된 본 발명의 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 군은 Q가
Figure 112009043448927-PCT00006
이고; W가 -N(R7)C(O)-, -C(O)N(R7)-, -OC(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)O-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -O-, -S-, -S(O)t-, -N(R7)S(O)t-, -S(O)tN(R7)-, -OS(O)tN(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-,-C(O)O- 또는 직접 결합이고; V가 -C(O)N(R7)-, -S(O)t-, -S(O)2N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, -(CR7 2)nC(O)N(R7)-, -(CR7 2)nC(O)-, -(CR7 2)nO-, -(CR7 2)n-, -(CR7 2)nN(R7)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)- 또는 직접 결합이고; X가 N 또는 CH이고; Y가 S이고; t가 1 또는 2이고; n이 1 내지 6이고; R1이 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2가 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3이 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡실, 시아노, 니트로 및 -N(R7)2로 이루어진 군으로부터 선택되고; R6이 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7이 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물들에 관한 것이며; 상기 화학식 I의 화합물의 군 중에서, 화합물의 하위군은 W가 -N(R7)C(O)-, -C(O)- 또는 -OC(O)-이고; V가 -C(O)-, -(CR7 2)nC(O)N(R7)-, -(CR7 2)nC(O)-, -(CR7 2)nO-, -C(O)O-, -(CR7 2)n-, -(CR7 2)nN(R7)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)- 또는 직접 결합이고; R1이 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2가 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3이 수소 또는 알킬이고; R6이 수소 또는 알킬이고; R7이 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 할로 또는 히드록실인 화합물들에 관한 것이다.
상기 화학식 I의 화합물의 하위군 중에서, 추가의 실시양태는 X가 N이고, Y가 S인 화합물을 제공하며, 이는 하기 화학식 Ia-1로 표시될 수 있다.
<화학식 Ia-1>
Figure 112009043448927-PCT00007
상기 식에서,
W가 -N(R7)C(O)- 또는 -OC(O)-이고;
V가 -C(O)N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, -(CR7 2)nC(O)N(R7)-, -(CR7 2)nC(O)-, -(CR7 2)nO-, -(CR7 2)n-, -(CR7 2)nN(R7)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)- 또는 직접 결합이고;
n이 1 내지 6이고;
R1이 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 수소 또는 알킬이고;
R6이 수소 또는 알킬이고;
R7이 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 할로 또는 히드록시이다.
추가의 실시양태는 W가 -N(H)C(O)-이고; V가 -(CR7 2)n- 또는 직접 결합이고; n이 1 내지 2이고; R1이 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; R2가 시클로알킬알킬, 아릴 또는 아르알킬이고; R3이 알킬이고; R6이 수소 또는 알킬이고; R7이 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 또는 할로인 화학식 Ia-1의 화합물을 제공한다.
상기 화학식 Ia-1의 실시양태의 예시적인 화합물에는
N-벤질-2-(1-(4-플루오로페네틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
N-벤질-2-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
N-벤질-2-(1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
N-벤질-4-메틸-2-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(1-(4-플루오로페네틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(1-(2-시클로프로필에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드; 및
2-(1-(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드
가 포함된다.
또다른 실시양태는 W가 -OC(O)-이고; V가 -(CR7 2)n- 또는 직접 결합이고; n이 1 내지 2이고; R1이 수소 또는 알킬이고; R2가 아릴, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬이고; R3이 알킬이고; R6이 수소 또는 알킬이고; R7이 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 또는 할로인 화학식 Ia-1의 화합물을 제공한다.
화학식 I의 화합물의 하위군 중에서, 추가의 실시양태는 X가 N이고, Y가 S인 화합물을 제공하며, 이는 하기 화학식 Ia-2로 표시될 수 있다.
<화학식 Ia-2>
Figure 112009043448927-PCT00008
상기 식에서,
W가 -N(R7)C(O)- 또는 -OC(O)-이고;
V가 -C(O)N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, -(CR7 2)nC(O)N(R7)-, -(CR7 2)nC(O)-, -(CR7 2)nO-, -(CR7 2)n-, -(CR7 2)nN(R7)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)- 또는 직접 결합이고;
n이 1 내지 6이고;
R1이 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 수소 또는 알킬이고;
R6이 수소 또는 알킬이고;
R7이 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 할로 또는 히드록시이다.
추가의 실시양태는 W가 -N(H)C(O)-이고; V가 -C(O)N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, -(CR7 2)nO-, -(CR7 2)n-, -(CR7 2)nN(R7)- 또는 직접 결합이고; n이 1 내지 2이고; R1이 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; R2가 수소, 알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 아릴 또는 아르알킬이고; R3이 알킬이고; R6이 수소 또는 알킬이고; R7이 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 또는 히드록시인 화학식 Ia-2의 화합물을 제공한다.
상기 화학식 Ia-2의 실시양태의 예시적인 화합물에는
N-벤질-4-메틸-2-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
N-벤질-2-(4-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
N-벤질-4-메틸-2-(4-페네틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
N-벤질-4-메틸-2-(4-(3-페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
N-벤질-4-메틸-2-(4-(페녹시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
N-벤질-2-(4-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
N-벤질-4-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
N-벤질-2-(4-(히드록시(페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
N-벤질-2-(4-(4-(벤질옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
N-벤질-4-메틸-2-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
N-벤질-4-메틸-2-(4-((페닐아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
N-벤질-4-메틸-2-(4-(티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
(R)-N-벤질-2-(4-(히드록시(페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
N-벤질-2-(4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
N-벤질-2-(4-(2-시클로헥실에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
2-(4-벤조일-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
4-메틸-2-(4-(3-페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
N-(3,4-디플루오로벤질)-4-메틸-2-(4-(3-페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
4-메틸-2-(4-페네틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
N-벤질-2-(4-(벤질카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
N-벤질-2-(4-(4-플루오로벤질카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드; 및
N-벤질-2-(4-(벤질카르바모일)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드
가 포함된다.
또다른 실시양태는 W가 -OC(O)-이고; V가 직접 결합이고; R1이 수소 또는 알킬이고; R2가 아르알킬이고; R3이 알킬이고; R6이 수소인 화학식 Ia-2의 화합물을 제공한다.
화학식 I의 화합물의 하위군 중에서, 추가의 실시양태는 X가 N이고, Y가 S인 화합물을 제공하며, 이는 하기 화학식 Ia-3으로 표시될 수 있다.
<화학식 Ia-3>
Figure 112009043448927-PCT00009
상기 식에서,
W가 -N(R7)C(O)- 또는 -OC(O)-이고;
V가 -C(O)N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, -(CR7 2)nC(O)N(R7)-, -(CR7 2)nC(O)-, -(CR7 2)nO-, -(CR7 2)n-, -(CR7 2)nN(R7)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)- 또는 직접 결합이고;
n이 1 내지 6이고;
R1이 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 수소 또는 알킬이고;
R6이 수소 또는 알킬이고;
R7이 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 할로 또는 히드록시이다.
추가의 실시양태는 W가 -N(H)C(O)-이고; V가 직접 결합이고; R1이 아르알킬이고; R2가 아르알킬이고; R3이 알킬이고; R6이 수소인 화학식 Ia-3의 화합물을 제공한다.
상기 화학식 Ia-3의 실시양태의 예로는 N-벤질-2-(5-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드가 있다.
화학식 I의 화합물의 하위군 중에서, 추가의 실시양태는 X가 CH이고, Y가 S인 화합물을 제공하며, 이는 하기 화학식 Ib-1로 표시될 수 있다.
<화학식 Ib-1>
Figure 112009043448927-PCT00010
상기 식에서,
W가 -N(R7)C(O)- 또는 -OC(O)-이고;
V가 -C(O)N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, -(CR7 2)nC(O)N(R7)-, -(CR7 2)nC(O)-, -(CR7 2)nO-, -(CR7 2)n-, -(CR7 2)nN(R7)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)- 또는 직접 결합이고;
n이 1 내지 6이고;
R1이 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 수소 또는 알킬이고;
R6이 수소 또는 알킬이고;
R7이 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 할로 또는 히드록시이다.
추가의 실시양태는 W가 -N(H)C(O)-이고; V가 직접 결합이고; R1이 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; R2가 아르알킬이고; R3이 알킬이고; R6이 수소인 화학식 Ib-1의 화합물을 제공한다.
상기 화학식 Ib-1의 실시양태의 예시적인 화합물에는
N-벤질-5-(5-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드; 및
5-(5-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드
가 포함된다.
또다른 실시양태는 W가 -OC(O)-이고; V가 직접 결합이고; R1이 수소 또는 알킬이고; R2가 아르알킬이고; R3이 알킬이고; R6이 수소인 화학식 Ib-1의 화합물을 제공한다.
화학식 I의 화합물의 하위군 중에서, 추가의 실시양태는 X가 CH이고, Y가 S인 화합물을 제공하며, 이는 하기 화학식 Ib-2로 표시될 수 있다.
<화학식 Ib-2>
Figure 112009043448927-PCT00011
상기 식에서,
W가 -N(R7)C(O)- 또는 -OC(O)-이고;
V가 -C(O)N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, -(CR7 2)nC(O)N(R7)-, -(CR7 2)nC(O)-, -(CR7 2)nO-, -(CR7 2)n-, -(CR7 2)nN(R7)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)- 또는 직접 결합이고;
n이 1 내지 6이고;
R1이 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
R2가 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
R3이 수소 또는 알킬이고;
R6이 수소 또는 알킬이고;
R7이 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 할로 또는 히드록시이다.
추가의 실시양태는 W가 -N(H)C(O)-이고, V가 직접 결합이고; R1이 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; R2가 수소 또는 아르알킬이고; R3이 알킬이고; R6이 수소인 화학식 Ib-2의 화합물을 제공한다.
상기 화학식 Ib-2의 실시양태의 예시적인 화합물에는
N-벤질-3-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오펜-2-카르복스아미드;
3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오펜-2-카르복스아미드;
N-벤질-5-(1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드; 및
5-(1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드
가 포함된다.
본 발명의 또다른 실시양태는 Q가
Figure 112009043448927-PCT00012
이고; W가 -N(R7)C(O)-, -C(O)N(R7)-, -OC(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)O-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -O-, -S-, -S(O)t-, -N(R7)S(O)t-, -S(O)tN(R7)-, -OS(O)tN(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-,-C(O)O- 또는 직접 결합이고; V가 -C(O)N(R7)-, -S(O)t-, -S(O)2N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, -(CR7 2)nC(O)N(R7)-, -(CR7 2)nC(O)-, -(CR7 2)nO-, -(CR7 2)nN(R7)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)- 또는 직접 결합이고; X가 N 또는 CH이고; Y가 S이고; t가 1 또는 2이고; n이 1 내지 6이고; R1이 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2가 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3이 수소 또는 알킬이고; R7이 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬인, 상기 발명의 요약에 기재된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
상기 화학식 I의 화합물의 군 중에서, 화합물의 하위군은 W가 -N(R7)C(O)-, -C(O)- 또는 -OC(O)-이고; V가 -C(O)-, -(CR7 2)nC(O)N(R7)-, -(CR7 2)nC(O)-, -(CR7 2)nO-, -(CR7 2)nN(R7)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)- 또는 직접 결합이고; R1이 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2가 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R3이 수소 또는 알킬이고; R7이 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬인 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 하위군 중에서, 추가의 실시양태는 X가 N이고, Y가 S인 화합물을 제공하며, 이는 하기 화학식 Ia-4로 표시될 수 있다.
<화학식 Ia-4>
Figure 112009043448927-PCT00013
상기 식에서,
W가 -N(R7)C(O)- 또는 -OC(O)-이고;
V가 -(CR7 2)nO- 또는 직접 결합이고;
n이 1 내지 6이고;
R1이 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 수소 또는 알킬이고;
R7이 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
추가의 실시양태는 W가 -N(H)C(O)-이고; V가 -(CH2)nO- 또는 직접 결합이고; n이 1 내지 2이고; R1이 헤테로아릴알킬이고; R2가 수소, 아릴, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬이고; R3이 알킬인 화학식 Ia-4의 화합물을 제공한다.
상기 화학식 Ia-4의 실시양태의 예시적인 화합물에는
2-(2-(벤질옥시메틸)-2H-테트라졸-5-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(2H-테트라졸-5-일)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(2-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)-2H-테트라졸-5-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2H-테트라졸-5-일)티아졸-5-카르복스아미드; 및
2-(2-(시클로프로필메틸)-2H-테트라졸-5-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드
가 포함된다.
화학식 I의 화합물의 하위군 중에서, 추가의 실시양태는 X가 N이고, Y가 S인 화합물을 제공하며, 이는 하기 화학식 Ia-5로 표시될 수 있다.
<화학식 Ia-5>
Figure 112009043448927-PCT00014
상기 식에서,
W가 -N(R7)C(O)- 또는 -OC(O)-이고;
V가 -(CR7 2)nO- 또는 직접 결합이고;
n이 1 내지 6이고;
R1이 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 수소 또는 알킬이고;
R7이 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
추가의 실시양태는 W가 -N(H)C(O)-이고; V가 -(CH2)nO- 또는 직접 결합이고; n이 1 내지 2이고; R1이 헤테로아릴알킬이고; R2가 아릴, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬이고; R3이 알킬인 화학식 Ia-5의 화합물을 제공한다.
상기 화학식 Ia-5의 실시양태의 예시적인 화합물에는
2-(1-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)-1H-테트라졸-5-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(1-(4-플루오로벤질)-1H-테트라졸-5-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-테트라졸-5-일)티아졸-5-카르복스아미드; 및
2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-테트라졸-5-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드
가 포함된다.
화학식 I의 화합물의 하위군 중에서, 추가의 실시양태는 X가 CH이고, Y가 S인 화합물을 제공하며, 이는 하기 화학식 Ib-3으로 표시될 수 있다.
<화학식 Ib-3>
Figure 112009043448927-PCT00015
상기 식에서,
W가 -N(R7)C(O)- 또는 -OC(O)-이고;
V가 직접 결합이고;
R1이 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 수소 또는 알킬이고;
R7이 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
추가의 실시양태는 W가 -N(H)C(O)-이고; V가 직접 결합이고; R1이 아르알킬이고; R2가 아릴이고; R3이 알킬인 화학식 Ib-3의 화합물을 제공한다.
상기 화학식 Ib-3의 실시양태의 예로는 N-벤질-3-메틸-5-(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)티오펜-2-카르복스아미드가 있다.
또다른 실시양태는 W가 -OC(O)-이고; V가 직접 결합이고; R1이 수소 또는 알킬이고; R2가 아릴이고; R3이 알킬인 화학식 Ib-3의 화합물을 제공한다.
상기 화학식 Ib-3의 실시양태의 예시적인 화합물에는
에틸 3-메틸-5-(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)티오펜-2-카르복실레이트; 및
3-메틸-5-(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)티오펜-2-카르복실산
이 포함된다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 화합물은 하기와 같은 화학식 I, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물로 표시된다.
<화학식 I>
Figure 112009043448927-PCT00016
상기 식에서,
Q가
Figure 112009043448927-PCT00017
이고;
W가 -N(R7)C(O)-, -OC(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -O-, -S-, S(O)t-, -N(R7)S(O)t-, -OS(O)tN(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -N(R7)C(=N(R7a))N(R7)-, -N(R7)C(=S)N(R7)- 또는 -C(=N(R7a))N(R7)-, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 직접 결합이고;
V가 -N(R7)C(O)-, -N(R7)C(O)O-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -N(R7)-, -N(R7)S(O)2-, -S(O)t-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R7)-, -(CR7 2)nC(O)N(R7)-, -(CR7 2)nC(O)-, -(CR7 2)nO-, -(CR7 2)n-, -(CR7 2)nN(R7)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)- 또는 -C(=N(R7a))N(R7)-, 알케닐렌 기, 알키닐렌 기 또는 직접 결합이고;
X가 N 또는 CH이고;
Y가 NH, O, S 또는 N-CH3이고;
t가 1 또는 2이고;
n이 1 내지 6이고;
R1이 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3이 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡실, 시아노, 니트로 및 -N(R7)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7이 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7a가 수소, 알킬, 시클로알킬알킬, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8이 수소 또는 알킬이다.
화학식 I의 화합물의 군 중에서, 추가의 실시양태는 X가 N이고, Y가 S인 화합물을 제공하며, 이는 하기 화학식 Ia-6으로 표시될 수 있다.
<화학식 Ia-6>
Figure 112009043448927-PCT00018
상기 식에서,
W가 -N(H)C(O)-이고;
V가 직접 결합이고;
R1이 아르알킬이고;
R2가 아르알킬이고;
R3이 알킬이고;
R6이 수소이다.
화학식 Ia-6의 예시적인 화합물에는
N-벤질-2-(3-벤질이속사졸-5-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드; 및
N-벤질-4-메틸-2-(3-페네틸이속사졸-5-일)티아졸-5-카르복스아미드
가 포함된다.
화학식 I의 화합물의 군 중에서, 추가의 실시양태는 X가 N이고, Y가 S인 화합물을 제공하며, 이는 하기 화학식 Ia-7로 표시될 수 있다.
<화학식 Ia-7>
Figure 112009043448927-PCT00019
상기 식에서,
W가 -N(H)C(O)- 또는 -OC(O)-이고;
V가 직접 결합이고;
R1이 수소, 알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
R2가 아르알킬이고;
R3이 알킬이고;
R6이 수소 또는 알킬이다.
화학식 Ia-7의 예시적인 화합물로는 2-(4-(4-클로로벤질)-3-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드가 있다.
화학식 I의 화합물의 군 중에서, 추가의 실시양태는 X가 N이고, Y가 S인 화합물을 제공하며, 이는 하기 화학식 Ia-8로 표시될 수 있다.
<화학식 Ia-8>
Figure 112009043448927-PCT00020
상기 식에서,
W가 -N(H)C(O)-이고;
V가 직접 결합이고;
R1이 아르알킬이고;
R2가 수소 또는 아르알킬이고;
R3이 알킬이고;
R6이 수소이다.
화학식 Ia-8의 예시적인 화합물에는
N-벤질-4-메틸-2-(옥사졸-5-일)티아졸-5-카르복스아미드; 및
N-벤질-2-(2-벤질옥사졸-5-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드
가 포함된다.
화학식 I의 화합물의 군 중에서, 추가의 실시양태는 X가 N이고, Y가 S인 화합물을 제공하며, 이는 하기 화학식 Ia-9로 표시될 수 있다.
<화학식 Ia-9>
Figure 112009043448927-PCT00021
상기 식에서,
W가 -N(H)C(O)-이고;
V가 직접 결합이고;
R1이 아르알킬이고;
R2가 아르알킬이고;
R3이 알킬이다.
화학식 Ia-9의 예로는 N-벤질-2-(5-벤질-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드가 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD), 특히 인간 SCD (hSCD)에 의해 매개된 질환, 바람직하게는 이상지질혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애, 및 특히 상승된 혈장중 지질 수준과 관련된 질환, 심혈관 질환, 당뇨병, 비만, 대사성 증후군, 피부 장애 등을 치료 및/또는 예방하는 것에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 중에 본 발명의 화합물을, 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간 환자에게 투여하는 경우에 트리글리세리드 수준을 조절하거나 이상지질혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애를 치료하는 데 유효한 양으로 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물의 한 실시양태에서, 환자는 상기 본 발명의 화합물의 투여 전에 상승된 지질 수준, 예컨대 상승된 트리글리세리드 또는 콜레스테롤 수준을 갖고, 상기 본 발명의 화합물은 상기 지질 수준을 감소시키는 데 유효한 양으로 존재한다.
본 발명의 화합물의 유용성 및 시험
본 발명은 화합물, 제약 조성물, 및 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD), 특히 인간 SCD (hSCD)에 의해 매개된 질환, 바람직하게는 이상지질혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애, 및 특히 상승된 혈장중 지질 수준과 관련된 질환, 특히 심혈관 질환, 당뇨병, 비만, 대사성 증후군, 피부 장애 등의 치료 및/또는 예방이 필요한 환자에게 유효량의 SCD 조절제 (특히, SCD 억제제)를 투여함으로써 상기 질환 및 장애를 치료 및/또는 예방하기 위한 상기 화합물 및 제약 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명은 동물, 예컨대 포유동물, 특히 인간 환자에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 (상기 화합물은 SCD, 바람직하게는 인간 SCD1의 활성을 조절함)을 투여하는 것을 포함하는, 이상지질혈증과 관련된 질환 및/또는 지질 대사 장애를 앓는 환자를 치료하거나, 상기 질환 또는 장애가 발생하지 않도록 환자를 보호하는 방법을 제공하고, 여기서 동물 (특히, 인간)에서의 지질 수준은 정상적인 범위 밖의 수준 (즉, 비정상적인 지질 수준, 예컨대 상승된 혈장중 지질 수준), 특히 정상보다 높은 수준이고, 바람직하게는 상기 지질은 지방산, 예컨대 유리 또는 복합 지방산, 트리글리세리드, 인지질 또는 콜레스테롤이고 (예를 들어, 상승된 LDL-콜레스테롤 수준 또는 감소된 HDL-콜레스테롤 수준, 또는 이들의 임의의 조합), 상기 지질-관련 질병 또는 질환은 SCD-매개 질환 또는 질병이다.
본 발명의 화합물은 인간 SCD 효소, 특히 인간 SCD1의 활성을 조절 (바람직하게는 억제)한다.
SCD의 활성의 조절 (특히, 억제)에 있어서 본 발명의 화합물의 일반적인 가치는 하기 실시예 37에 기재된 분석법을 이용하여 측정할 수 있다.
별법으로, 장애 및 질환의 치료에 있어서 본 발명의 화합물의 일반적인 가치는 비만, 당뇨병 또는 상승된 트리글리세리드 또는 콜레스테롤 수준의 치료, 또는 글루코스 내성의 개선에 있어서의 화합물 효능을 입증하기 위한 산업 표준 동물 모델에서 확립될 수 있다. 이러한 모델에는 음식물-유도 비만 모델에서 사용되는 바와 같은 주커 (Zucker) 비만 fa/fa 래트 (할란 스프래그 돌리, 인코포레이티드 (Harlan Sprague Dawley, Inc.) (미국 인디애나주 인디애나폴리스)로부터 입수가능함) 또는 주커 당뇨 지방 래트 (ZDF/GmiCrl-fa/fa) (찰스 리버 래버러토리즈 (Charles River Laboratories) (캐나다 퀘벡주 몬트리올)로부터 입수가능함), 및 스프래그 돌리 래트 (찰스 리버)가 포함된다 (문헌 [Ghibaudi, L. et al., (2002), Obes. Res. Vol. 10, pp. 956-963]). 또한, 마우스 및 루이스 (Lewis) 래트의 경우에도 유사한 모델이 개발되었다.
본 발명의 화합물은 델타-9 데새투라제의 억제제이며, 이상 델타-9 데새투라제 생물학적 활성으로 인한 모든 인간 질환 및 장애, 또는 델타-9 데새투라제 생물학적 활성의 조절에 의해 완화될 수 있는 모든 인간 질환 및 장애를 비롯한 인간 및 여타 유기체에서의 질환 및 장애를 치료하는 데 유용하다.
본원에 정의된 "SCD-매개 질환 또는 질병"은, SCD의 활성이 상승하고/거나 SCD 활성의 억제가 치료를 받은 개인에서 증후적 개선을 가져오는 것으로 입증될 수 있는 임의의 질환 또는 질병으로 정의된다. 본원에 정의된 SCD-매개 질환 또는 질병에는 심혈관 질환, 이상지질혈증 [혈청중 트리글리세리드 수준의 장애, 고트리글리세리드혈증, VLDL, HDL, LDL, 지방산 탈포화 지수 (예를 들어, 본원의 다른 부분에서 정의된 바와 같은 18:1/18:0 지방산 또는 여타 지방산들의 비율), 콜레스테롤, 및 총 콜레스테롤, 고콜레스테롤혈증 뿐만 아니라, 콜레스테롤 장애 (불완전한 콜레스테롤 역수송을 특징으로 하는 장애 포함) 포함 (이에 제한되지는 않음)], 가족성 복합 고지혈증, 관상 동맥 질환, 아테롬성 동맥경화증, 심장 질환, 뇌혈관 질환 (뇌졸중, 허혈성 뇌졸중 및 일과성 허혈 발작 (TIA) (이에 제한되지는 않음) 포함), 말초 혈관 질환 및 허혈성 망막증인 (또는 이들과 관련된) 질환 또는 질병이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, SCD-매개 질환 또는 질병에는 대사성 증후군 (이상지질혈증, 비만 및 인슐린 내성, 고혈압, 미세알부민혈증, 고요산혈증 및 응고항진 (이에 제한되지는 않음) 포함), X 증후군, 당뇨병, 인슐린 내성, 감소된 글루코스 내성, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 제II형 당뇨병, 제I형 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 체중 장애 (비만, 과체중, 악액질 및 식욕부진 (이에 제한되지는 않음) 포함), 체중 손실, 신체 질량 지수 및 렙틴-관련 질환이 포함된다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 당뇨병 및/또는 비만을 치료하기 위해 사용될 것이다.
본원에 사용된 용어 "대사성 증후군"은, 제II형 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 내성, 고혈압, 비만, 증가된 복위 (abdominal girth), 고트리글리세리드혈증, 저 HDL, 고요산혈증, 응고항진 및/또는 미세알부민혈증의 조합을 포함하는 질병을 기술하기 위해 사용되는, 인지된 임상 용어이다. 미국 심장 협회 (American Heart Association)는 대사성 증후군의 진단을 위한 지침서를 간행하였다 (문헌 [Grundy, S., et al., (2006) Cardiol. Rev. Vol. 13, No. 6, pp. 322-327]).
또한, SCD-매개 질환 또는 질병에는 지방 간, 간 지방증, 간염, 비-알콜성 간염, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 알콜성 간염, 급성 지방 간, 임신 지방 간, 약물-유발성 간염, 적혈구간성 프로토포르피리아 (erythrohepatic protoporphyria), 철분 과다 장애, 유전성 혈색소증, 간 섬유증, 간 경화, 간암 및 이들과 관련된 질병이 포함된다.
또한, SCD-매개 질환 또는 질병에는 원발성 고트리글리세리드혈증, 또는 또다른 장애 또는 질환에 대해 속발성의 고트리글리세리드혈증, 예컨대 고지질단백질혈증, 가족성 조직구성 세망증, 지질단백질 리파제 결핍, 아포지질단백질 결핍 (예컨대, ApoCII 결핍 또는 ApoE 결핍) 등, 또는 공지되지 않거나 명시되지 않은 병인의 고트리글리세리드혈증인 (또는 이들과 관련된) 질환 또는 질병이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, SCD-매개 질환 또는 질병에는 다중불포화 지방산 (PUFA) 장애, 또는 습진, 여드름, 딸기코 (rosacea), 지루성 피부, 건선, 켈로이드 반흔 형성 또는 저해 (이에 제한되지는 않음)를 비롯한 피부 장애, 점막으로부터의 생성 또는 분비 (예컨대, 단일불포화 지방산, 왁스 에스테르 등)와 관련된 질환이 포함된다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 켈로이드 반흔 형성을 전형적으로 유발하는 과도한 피지 생성을 감소시킴으로써 켈로이드 반흔 형성을 예방하거나 감소시킬 것이다. 여드름의 치료시 SCD 억제제의 역할에 관한 조사는, 기능적 SCD1 유전자가 결여된 설치류에서 안구, 피부, 외피의 상태가 변화되었다는 발견에 의해 진전되었다 (문헌 [Zheng Y. et al., "SCD1 is expressed in sebaceous glands and is disrupted in the asebia mouse", Nat. Genet. (1999) 23:268-270]; [Miyazaki, M., "Targeted Disruption of Stearoyl-CoA desaturase1 Gene in Mice Causes Atrophy of Sebaceous and Meibomian Glands and Depletion of Wax Esters in the Eyelid", J. Nutr. (2001), Vol. 131, pp 2260-68]; [Binczek, E. et al., "Obesity resistance of the stearoyl-CoA desaturase-deficient mouse results from disruption of the epidermal lipid barrier and adaptive thermoregulation", Biol. Chem. (2007) Vol. 388 No. 4, pp 405-18]).
또한, SCD-매개 질환 또는 질병에는 염증, 동염 (sinusitis), 천식, 췌장염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 낭포성 섬유증 및 월경전 증후군이 포함된다.
또한, SCD-매개 질환 또는 질병에는 암, 신생물, 악성종양, 전이물, (양성 또는 악성) 종양, 발암, 간암 등인 (또는 이들과 관련된) 질환 또는 증상이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, SCD-매개 질환 또는 질병에는 제지방 체중 (lean body mass) 또는 제지방 근량 (lean muscle mass)의 증가가 필요한 질병, 예컨대 근육 구축을 통한 수행능력의 증진이 바람직한 질병이 포함된다. 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 결핍 (CPT I 또는 CPT II)과 같은 근병증 및 지질 근병증도 본원에 포함된다. 상기 치료는 인간 및 축산에서 유용하다 (예를 들어, 소, 돼지 또는 조류 가축, 또는 임의의 다른 동물에게 투여하여, 트리글리세리드 생성을 감소시키고/거나 지방량이 적은 육류 제품 및/또는 보다 건강한 동물을 제공하는 것을 포함함).
또한, SCD-매개 질환 또는 질병에는 정신 장애, 다발성 경화증, 안구 질환 및 면역 장애인 (또는 이들과 관련된) 질환 또는 증상이 포함된다.
또한, SCD-매개 질환 또는 질병에는 신경계 질환, 예를 들어 경증 인지 장애, 우울, 정신분열증, 강박 장애 및 양극성 장애가 포함된다.
또한, SCD-매개 질환 또는 질병에는 알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease), 파킨슨 질환 (Parkinson's disease), 루이 소체 치매, 근위축성 측삭 경화증 또는 루 게릭 질환 (Lou Gehrig's disease), 알퍼스 질환 (Alpers' disease), 레이 질환 (Leigh's disease), 펠리채우스-메르츠바허 질환 (Pelizaeus-Merzbacher disease), 올리브교소뇌위축, 프리드라이히 운동실조 (Friedreich's ataxia), 백질이영양증 (leukodystrophy), 레트 증후군 (Rett syndrome), 제II형 램시 헌트 증후군 (Ramsay Hunt syndrome) 및 다운 증후군 (Down's syndrome)을 비롯한 신경퇴행성 질환이 포함된다.
또한, SCD-매개 질환 또는 질병에는 모든 양성 가닥 RNA 바이러스, 코로나바이러스, SARS 바이러스, SARS-연관 코로나바이러스, 토가바이러스, 피코르나바이러스, 콕스사키바이러스, 황열 바이러스, 플라비바이러스과 (flaviviridae); 루벨라 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 서부 말 뇌염 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, 신드비스 바이러스, 셈리키 산림 바이러스, 치쿤구니야 바이러스, 오뇽뇽 (O'nyong'nyong) 바이러스, 로스강 바이러스, 마야로 바이러스, 알파바이러스를 비롯한 알파바이러스 (토가바이러스과 (TOGAVIRIDAE)); 아스트로바이러스, 인간 아스트로바이러스를 비롯한 아스트로바이러스과 (ASTROVIRIDAE); 돼지 소포성 발진증 바이러스, 노르워크 (Norwalk) 바이러스, 칼리시바이러스, 소 칼리시바이러스, 돼지 칼시바이러스, E형 간염을 비롯한 칼리시바이러스과 (CALICIVIRIDAE); 코로나바이러스, SARS 바이러스, 조류 감염성 기관지염 바이러스, 소 코로나바이러스, 개 코로나바이러스, 고양이 감염성 복막염 바이러스, 인간 코로나바이러스 299E, 인간 코로나바이러스 OC43, 뮤린 (Murine) 간염 바이러스, 돼지 유행성 설사 바이러스, 돼지 혈구응집성 뇌척수염 바이러스, 돼지 전염성 위장염 바이러스, 래트 코로나바이러스, 칠면조 코로나바이러스, 토끼 코로나바이러스, 베른 (Berne) 바이러스, 브레다 (Breda) 바이러스를 비롯한 코로나바이러스과 (CORONAVIRIDAE); C형 간염 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스, 세인트 루이스 뇌염 바이러스, 뎅기 (Dengue) 군, G형 간염 바이러스, 일본 B형 뇌염 바이러스, 머레이 계곡 뇌염 바이러스, 중부 유럽 진드기-매개 뇌염 바이러스, 극동 진드기-매개 뇌염 바이러스, 키아사누르 (Kyasanur) 산림 바이러스, 도약병 바이러스, 포와산 (Powassan) 바이러스, 옴스크 출혈열 바이러스, 쿠밀린지 바이러스, 아브세타로브 안잘로바 하이프르 (Absetarov anzalova hypr) 바이러스, 이테우스 (ITheus) 바이러스, 로시오 뇌염 바이러스, 랑가트 바이러스, 페스티바이러스, 소 바이러스성 설사, 돼지 콜레라 바이러스, 리오 브라보 (Rio Bravo) 군, 티울레니이 (Tyuleniy)군, 엔타야 (Ntaya) 군, 우간다 (Uganda) S 군, 모도크 (Modoc) 군을 비롯한 플라비바이러스과; 콕스사키 A 바이러스, 리노바이러스, A형 간염 바이러스, 뇌심근염 바이러스, 멩고바이러스, ME 바이러스, 인간 폴리오바이러스 1, 콕스사키 B를 비롯한 피코르나바이러스과 (PICORNAVIRIDAE); 포티바이러스 (Potyvirus), 리모바이러스 (Rymovirus), 비모바이러스 (Bymovirus)를 비롯한 포시바이러스과 (POCYVIRIDE) (이들에 제한되지는 않음)를 비롯한 바이러스 질환 또는 감염인 (또는 이들과 관련된) 질환 또는 질병이 포함된다. 부가적으로, 이는 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 등에 의해 유발되거나 그들과 관련된 질환 또는 감염일 수 있다. 치료가능한 바이러스 감염에는, 바이러스가 RNA 중간체를 복제 주기의 일부로서 사용하는 경우 (간염 또는 HIV)가 포함되고, 부가적으로 이는 인플루엔자 및 파라인플루엔자 바이러스와 같은 RNA 음성 가닥 바이러스에 의해 유발되거나 그와 관련된 질환 또는 감염일 수 있다.
본 명세서에서 확인된 화합물은 각종 지방산의 탈포화 (예컨대, 스테아로일-CoA의 C9-C10 탈포화)를 억제하며, 이는 델타-9 데새투라제, 예컨대 스테아로일-CoA 데새투라제 1 (SCD1)에 의해 달성된다. 이와 같이, 이들 화합물은 각종 지방산 및 그의 하류 대사물질의 형성을 억제한다. 이는 스테아로일-CoA 또는 팔미토일-CoA, 및 각종 지방산의 여타 상류 전구체의 축적을 유도할 수 있고, 이로써 지방산 대사에서의 전반적인 변화를 일으키는 음성 피드백 루프 (negative feedback loop)를 초래하는 것이 가능할 수 있다. 이러한 임의의 결과가 궁극적으로는 이들 화합물에 의해 제공되는 전체적인 치료적 이점을 담당할 수 있다.
전형적으로, 성공적인 SCD 억제성 치료제는 하기 기준의 일부 또는 전부를 충족시킬 것이다. 경구 이용률은 20 ％ 이상이어야 한다. 동물 모델 효능은 약 10 mg/kg 미만, 2 mg/kg 미만, 1 mg/kg 미만 또는 0.5 mg/kg 미만이고, 표적 인간 용량은 10 내지 250 mg/70 kg이지만, 이러한 범위 밖의 용량이 허용될 수 있다 ("mg/kg"은 화합물이 투여되는 대상체의 체중 1 kg 당 화합물의 mg을 의미함). 바람직하게는, 요구 투여량은 하루에 약 1회 또는 2회를 넘지 않아야 하거나 식사 시간에 투여되어야 한다. 치료 지수 (또는 치료 용량에 대한 독성 용량의 비율)는 10을 초과해야 한다. IC50 ("억제 농도 - 50 ％")은 SCD 생물학적 활성 분석시 특정 기간에 걸쳐 SCD 활성의 50 ％ 억제를 달성하는 데 필요한 화합물의 양에 대한 척도이다. SCD 효소, 바람직하게는 마우스 또는 인간 SCD 효소의 활성을 측정하는 임의의 방법이 상기 SCD 활성을 억제하는 본 발명의 방법에 유용한 화합물의 활성을 분석하는데 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 15분 마이크로좀 분석에서, 바람직하게는 10 μM 미만, 5 μM 미만, 2.5 μM 미만, 1 μM 미만, 750 nM 미만, 500 nM 미만, 250 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 가장 바람직하게는 20 nM 미만의 IC50 ("50 ％의 억제 농도")을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 가역적 억제 (즉, 경쟁적 억제)를 나타낼 수 있고, 바람직하게는 다른 철 결합 단백질을 억제하지 않는다.
SCD 억제제로서의 본 발명의 화합물의 확인은 문헌 [Shanklin J. and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514]에 기재된 SCD 효소 및 마이크로좀 분석 절차를 이용하여 용이하게 수행하였다. 이 분석에 의한 시험시, 본 발명의 화합물은 10 μM 농도의 시험 화합물에서 50 ％ 미만의 잔류 SCD 활성, 바람직하게는 10 μM 농도의 시험 화합물에서 40 ％ 미만의 잔류 SCD 활성, 보다 바람직하게는 10 μM 농도의 시험 화합물에서 30 ％ 미만의 잔류 SCD 활성, 보다 더 바람직하게는 10 μM 농도의 시험 화합물에서 20 ％ 미만의 잔류 SCD 활성을 나타냈고, 이는 본 발명의 화합물이 SCD 활성의 강력한 억제제임을 입증한다.
상기 결과는 시험 화합물과 SCD 사이의 구조-활성 관계 (SAR)의 분석을 위한 토대를 제공한다. 특정-군은 보다 강력한 억제성 화합물을 제공하는 경향이 있다. SAR 분석은, 당업자가 치료제로 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 바람직한 실시양태를 확인하는 데 이용할 수 있는 수단들 중 하나이다. 또한, 당업자는 본원에 개시된 화합물의 여타 시험 방법을 용이하게 이용할 수 있다. 따라서, 화합물의 SCD 억제 능력의 측정은 생체내에서도 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 이는 트리글리세리드 (TG)- 또는 초저밀도 지질단백질 (VLDL)-관련 장애로 고통받는 동물에게 상기 화학적 작용제를 투여하고, 이어서 상기 동물에서 혈장중 트리글리세리드 수준의 변화를 검출하여 트리글리세리드 (-TG)- 또는 초저밀도 지질단백질 (VLDL)-관련 장애를 치료하는 데 유용한 치료제를 식별함으로써 수행된다. 이러한 실시양태에서, 동물은 인간, 예컨대 상기 장애로 고통받고 있으며 상기 장애의 치료가 필요한 인간 환자일 수 있다.
이러한 생체내 방법의 구체적인 실시양태에서, 상기 동물에서의 SCD1 활성 변화는 활성의 감소이다 (이 경우, SCD1 조절제가 델타-5 데새투라제, 델타-6 데새투라제 또는 지방산 신테타제, 또는 활성 부위에 철을 함유하는 여타 효소의 생물학적 활성을 실질적으로 억제하지 않는 것이 바람직함).
화합물 평가에 유용한 모델 시스템은 간 마이크로좀, 예컨대 고탄수화물 식사를 유지했던 마우스, 또는 비만을 앓는 사람을 비롯한 인간 공여자로부터의 간 마이크로좀의 사용을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 무한증식 세포주, 예컨대 HepG2 (인간 간), MCF-7 (인간 유방암) 및 3T3-L1 (마우스 지방세포)이 사용될 수 있다. 또한, 1차 세포주, 예컨대 마우스 1차 간세포가 본 발명의 화합물을 시험하는 데 유용하다. 온전한 동물이 사용되는 경우, 마이크로좀에서의 SCD 활성을 증가시키고/거나 혈장중 트리글리세리드 수준 (즉, 18:1/18:0 비율)을 상승시키기 위해 고탄수화물 식사를 유지시킨, 1차 간세포의 공급원으로 사용되는 마우스도 사용될 수 있고; 별법으로 정상 식사 마우스 또는 정상적인 트리글리세리드 수준을 갖는 마우스가 사용될 수 있다. 또한, 고트리글리세리드혈증을 위해 설계된 트랜스제닉 마우스를 사용하는 마우스 모델도 이용될 수 있다. 또한, 토끼 및 햄스터, 특히 CETP (콜레스테롤 에스테르 수송 단백질)를 발현하는 것들이 동물 모델로서 유용하다.
본 발명의 화합물의 생체내 효능을 측정하기 위한 또다른 적합한 방법은, 화합물 투여 후에 대상체의 탈포화 지수를 측정함으로써 SCD 효소의 억제에 대한 상기 화합물의 효과를 간접적으로 측정하는 것이다.
본 명세서에서 사용된 "탈포화 지수"는 주어진 조직 샘플에서 측정된, SCD 효소의 기질에 대한 생성물의 비율을 의미한다. 이는 상이한 3가지 식, 즉 18:1n-9/18:0 (스테아르산에 대한 올레산); 16:1n-7/16:0 (팔미트산에 대한 팔미톨레산); 및/또는 16:1n-7 + 18:1n-7/16:0 (16:0 기질에 대한 16:0 탈포화의 모든 반응 생성물을 측정함)을 이용하여 계산할 수 있다.
탈포화 지수는 주로, 간 또는 혈장 중 트리글리세리드에서 측정되지만, 각종 조직으로부터의 또다른 선택된 지질 분획에서도 측정될 수 있다. 일반적으로, 탈포화 지수는 혈장 지질 프로파일링의 수단이다.
수많은 인간 질환 및 장애는 이상 SCD1 생물학적 활성의 결과이고, 본 발명의 치료제를 사용하여 SCD1 생물학적 활성을 조절함으로써 완화시킬 수 있다.
또한, SCD 발현의 억제는 막 인지질의 지방산 조성, 및 트리글리세리드 및 콜레스테롤 에스테르의 생성 또는 수준에 영향을 미칠 수 있다. 인지질의 지방산 조성이 궁극적으로 막 유동성을 결정하여 이후에는 막 내에 존재하는 다양한 효소의 활성을 조절하며, 트리글리세리드 및 콜레스테롤 에스테르의 조성에 대한 효과가 지질단백질 대사 및 비만에 영향을 미칠 수 있다.
물론, 본 발명의 절차의 수행에 있어서, 특정 완충제, 배지, 시약, 세포, 배양 조건 등에 대한 언급은 제한적인 것이 아니라, 그 논의가 제시되는 특정 문맥에서 당업자가 흥미롭거나 가치있다고 인식하는 모든 관련 물질을 포함하는 것으로 해석되어야 한다는 점을 이해해야 한다.
예를 들어, 한 완충제 시스템 또는 배양 배지를 또다른 것으로 교체하여, 여전히 유사한 (동일하지 않은 경우) 결과를 달성하는 것이 종종 가능하다. 당업자는 과도한 실험 없이도 이러한 교체를 수행할 수 있도록 상기 시스템 및 방법에 대해 충분한 지식을 갖고 있으며, 본원에 개시된 방법 및 절차를 이용하여 목표를 최적으로 달성할 수 있을 것이다.
별법으로, SCD 억제가 피지선 기능에 미치는 영향을 측정하기 위해 또다른 방법을 이용할 수 있다. 설치류를 이용한 전형적인 연구의 경우, SCD 억제제의 경구, 정맥내 또는 국소 제제를 1 내지 8일의 기간 동안 설치류에게 투여한다. 피부 샘플을 체취하고 조직학적 평가용으로 제조하여 피지선 개수, 크기 또는 지질 함량을 측정한다. 감소된 피지선 크기, 개수 또는 기능은, SCD 억제제가 여드름에 유익한 영향을 미친다는 점을 나타낸다 (문헌 [Clark, S.B. et al. "Pharmacological modulation of sebaceous gland activity: mechanisms and clinical applications", Dermatol. Clin. (2007) Vol. 25, No. 2, pp 137-46], [Geiger, J.M., "Retinoids and sebaceous gland activity" Dermatology (1995), Vol. 191, No. 4, pp 305-10]).
본 발명의 제약 조성물 및 투여
또한, 본 발명은 본원에 개시된 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 중에 본 발명의 화합물을, 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간 환자에게 투여하는 경우에 트리글리세리드 수준을 조절하거나 이상지질혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애를 치료하는 데 유효한 양으로 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물의 한 실시양태에서, 환자는 상기 본 발명의 화합물의 투여 전에 상승된 지질 수준, 예컨대 상승된 트리글리세리드 또는 콜레스테롤 수준을 갖고, 본 발명의 화합물은 상기 지질 수준을 감소시키는 데 유효한 양으로 존재한다.
또한, 본원의 유용한 제약 조성물은 임의의 적합한 희석제 또는 부형제를 비롯한 제약상 허용되는 담체를 함유하며, 이는 그 자체로는 조성물이 투여되는 개체에게 해로운 항체의 생산을 유도하지 않는 임의의 제약 작용제를 포함하고, 과도한 독성 없이 투여될 수 있다. 제약상 허용되는 담체에는 액체, 예컨대 물, 염수, 글리세롤 및 에탄올 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 담체, 희석제 및 여타 부형제에 관한 철저한 논의는 문헌 [REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. current edition)]에 제시되어 있다.
당업자는 본원에서 고려되는 질환 및 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물의 적합한 용량을 결정하는 방법에 정통하다.
일반적으로, 치료적 용량은 동물 연구로부터 유도된 예비 증거에 기초한, 인간에서의 용량 범위 연구를 통해 확인된다. 용량은 환자에게 원치않는 부작용을 일으키지 않으면서 원하는 치료적 이점을 생성하기에 충분해야 한다. 동물에 대한 바람직한 투여량 범위는 0.001 mg/kg 내지 10,000 mg/kg, 예를 들어 0.5 mg/kg, 1.0 mg/kg, 2.0 mg/kg, 5.0 mg/kg 및 10 mg/kg이지만, 이러한 범위 밖의 용량이 허용될 수 있다. 투여 일정은 하루에 1회 또는 2회일 수 있지만, 이보다 더 자주 또는 덜 자주 투여하는 것도 만족스러울 수 있다.
또한, 당업자는 투여 방법 (경구, 정맥내, 흡입, 피하, 경피 (국소) 등), 투여 형태, 적합한 제약적 부형제, 및 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 전달하는 것과 관련된 여타 사항을 결정하는데 정통하다.
본 발명의 별법의 용도에서, 본 발명의 화합물은 본원에 개시된 각종 질환의 치료 또는 그로부터의 보호에 유용한 또다른 화합물을 또한 발견하기 위해서 비교 목적의 예시적인 작용제로서 시험관내 또는 생체내 연구에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은, 스테아로일-CoA 데새투라제를 억제하기 위해 인간을 비롯한 포유동물에게 장관내 (예컨대, 경구 또는 직장), 경피 및 비경구 투여하기에 적합하며 스테아로일 데새투라제 활성과 관련된 질병을 치료하기에 적합한 것들이다. 일반적으로, 상기 제약 조성물은 치료적 유효량의 본 발명의 약리학적 활성 화합물을 단독으로 포함하거나 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함한다.
본 발명의 약리학적 활성 화합물은 그의 치료적 유효량을 장관내 또는 비경구 적용에 적합한 부형제 또는 담체와 함께 또는 그와의 혼합물로 포함하는 제약 조성물의 제조에 유용하다. 장관내 또는 비경구 적용의 경우, 본 발명에 따른 유효량의 제약 조성물을 정제 또는 젤라틴 캡슐로서 투여하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 상기 제약 조성물은 활성 성분을 희석제 (예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신), 윤활제 (예를 들어, 실리카, 탈크, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜)와 함께 포함할 수 있고, 또한 정제의 경우에는 결합제 (예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈) 및 붕해제 (예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염) 또는 기포성 혼합물 및 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 포함한다.
본 발명의 또다른 측면에서, 상기 화합물은 주사용 조성물, 예를 들어 바람직하게는 수성 등장성 용액 또는 현탁액, 및 좌약의 형태일 수 있고, 이들은 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조될 수 있다. 조성물은 멸균될 수 있고/거나 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삽투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 치료학적으로 가치있는 또다른 물질을 함유할 수 있다. 조성물은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조될 수 있고, 약 0.1 내지 75 ％, 바람직하게는 약 1 내지 50 ％의 활성 성분을 함유할 수 있다.
경피 적용에 적합한 제제는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 유익한 담체에는 숙주 피부의 통과를 보조하는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매가 포함된다. 특징적으로, 경피용 장치는 이면 부재 (backing member), 화합물을 (임의로 담체와 함께) 함유하는 저장기, 임의로 숙주 피부에 제어된 소정의 속도로 장기간에 걸쳐 화합물을 전달하기 위한 속도-제어 장벽, 및 상기 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 밴드 (bandage)의 형태이다.
가장 적합한 경로는 치료할 질병의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 또한, 당업자는 투여 방법, 투여 형태, 적합한 제약적 부형제, 및 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 전달하는 것과 관련된 여타 사항을 결정하는데 정통하다.
본 발명의 화합물은 SCD-매개 질환 및 증상의 치료를 위한 1종 이상의 다른 치료제와 유용하게 조합될 수 있다. 바람직하게는, 상기 다른 치료제는 항당뇨제, 지질감소제, 항-비만제, 항-고혈압제 또는 수축촉진제로부터 선택된다.
따라서, 본 발명의 추가적인 측면은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 다른 치료제와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 상기 조성물은 상기 정의된 바와 같은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 또다른 치료제와 함께 (각각 당업계에 보고된 바와 같은 유효 치료 용량으로) 포함하도록 제제화될 수 있다. 예를 들어, 이러한 치료제에는 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체; 인슐린 분비촉진제, 예컨대 술포닐우레아, 예를 들어 글리피지드 (Glipizide), 글리부리드 (glyburide) 및 아마릴 (Amaryl); 인슐린친화성 술포닐우레아 수용체 리간드, 예컨대 메글리티니드, 예를 들어 나테글리니드 (nateglinide) 및 레파글리니드 (repaglinide); PPARγ 및/또는 PPARα (과산화소체 증식제-활성화 수용체) 리간드, 예컨대 MCC-555, MK767, L-165041, GW7282 또는 티아졸리딘디온, 예를 들어 로시글리타존 (rosiglitazone), 피오글리타존 (pioglitazone), 트로글리타존 (troglitazone); 인슐린 감작화제, 예컨대 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, 예를 들어 PTP-112; GSK3 (글리코겐 신타제 키나제-3) 억제제, 예컨대 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441, NN-57-05445 또는 RXR 리간드, 예를 들어 GW-0791, AGN-194204; 나트륨-의존성 글루코스 보조수송체 억제제, 예컨대 T-1095, 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, 예를 들어 BAY R3401; 비구아니드 (biguanide), 예컨대 메트포르민 (metformin); 알파-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카르보스 (acarbose); GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1), GLP-1 유사체, 예컨대 엑센딘-4 (Exendin-4), 및 GLP-1 모방체; DPPIV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 예컨대 LAF237 (빌다글립틴 (Vildagliptin)); 지질감소제, 예컨대 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A (HMG-CoA) 리덕타제 억제제, 예를 들어 로바스타틴 (lovastatin), 피타바스타틴 (pitavastatin), 심바스타틴 (simvastatin), 프라바스타틴 (pravastatin), 세리바스타틴 (cerivastatin), 메바스타틴 (mevastatin), 벨로스타틴 (velostatin), 플루바스타틴 (fluvastatin), 달바스타틴 (dalvastatin), 아토르바스타틴 (atorvastatin), 로수바스타틴 (rosuvastatin), 플루인도스타틴 (fluindostatin) 및 리바스타틴 (rivastatin), 스쿠알렌 신타제 억제제 또는 FXR (파르네소이드 X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드, 콜레스티라민 (cholestyramine), 피브레이트, 니코틴산 및 아스피린; 항-비만제, 예컨대 오를리스타트 (orlistat), 항-고혈압제, 수축촉진제 및 지질감소제, 예를 들어 루프 이뇨제, 예컨대 에타크린산, 푸로세미드 및 토르세미드; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 베나제프릴 (benazepril), 캅토프릴 (captopril), 에날라프릴 (enalapril), 포시노프릴 (fosinopril), 리시노프릴 (lisinopril), 모엑시프릴 (moexipril), 페리노도프릴 (perinodopril), 퀴나프릴 (quinapril), 라미프릴 (ramipril) 및 트란돌라프릴 (trandolapril); Na-K-ATP아제 (ATPase) 막 펌프의 억제제, 예컨대 디곡신 (digoxin); 뉴트랄엔도펩티다제 (NEP) 억제제; ACE/NEP 억제제, 예컨대 오마파트릴라트 (omapatrilat), 삼파트릴라트 (sampatrilat) 및 파시도트릴 (fasidotril); 안지오텐신 II 길항제, 예컨대 칸데사르탄 (candesartan), 에프로사르탄 (eprosartan), 이르베사르탄 (irbesartan), 로사르탄 (losartan), 텔미사르탄 (telmisartan) 및 발사르탄 (valsartan), 특히 발사르탄; β-아드레날린 수용체 차단제, 예컨대 아세부톨롤 (acebutolol), 아테놀롤 (atenolol), 베탁솔롤 (betaxolol), 비소프롤롤 (bisoprolol), 메토프롤롤 (metoprolol), 나돌롤 (nadolol), 프로프라놀롤 (propranolol), 소탈롤 (sotalol) 및 티몰롤 (timolol); 수축촉진제, 예컨대 디곡신, 도부타민 (dobutamine) 및 밀리논 (milrinone); 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀 (amlodipine), 베프리딜 (bepridil), 딜티아젬 (diltiazem), 펠로디핀 (felodipine), 니카르디핀 (nicardipine), 니모디핀 (nimodipine), 니페디핀 (nifedipine), 니솔디핀 (nisoldipine) 및 베라파밀 (verapamil)이 포함될 수 있다. 여타 특정 항당뇨성 화합물이 문헌 [Patel Mona (Expert Opin Investig Drugs. (2003) Apr; 12(4):623-33)]의 도 1 내지 7에 기재되어 있고, 상기 문헌은 이 거명에 의해 본원에 포함된다. 본 발명의 화합물은 다른 활성 성분과 동시에 투여되거나 다른 활성 성분의 투여 전후에 투여될 수 있고, 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 투여되거나 동일한 제약 제제 중에서 함께 투여될 수 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상품명으로 확인되는 활성제의 구조는 표준 개론 "더 머크 인덱스 (The Merck Index)"의 현행판 또는 데이타베이스, 예컨대 패튼츠 인터내셔널 (Patents International) (예컨대, IMS 월드 퍼블리케이션즈 (World Publications))로부터 얻을 수 있다. 이들의 상응하는 내용은 이 거명에 의해 본원에 포함된다.
또다른 측면은 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물을 SCD-매개 질환 또는 질병의 치료용 의약을 제조하기 위해 사용하는 것이다.
또다른 측면은 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물 또는 조합물을 스테아로일-CoA 데새투라제 활성과 관련된 질병의 치료용 의약을 제조하기 위해 사용하는 것이다.
상기 기재된 바와 같은 제약 조성물을 스테아로일-CoA 데새투라제의 억제와 관련된 질병을 치료하기 위해 사용한다.
화합물의 제조
하기 기재에서, 제시된 화학식의 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이들의 기여가 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용되는 것으로 이해된다.
또한, 당업자는 하기 기재된 방법에서 중간체 화합물의 관능기가 적합한 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 인식하고 있을 것이다. 이러한 관능기에는 히드록시, 아미노, 머캅토 및 카르복실산이 포함된다. 히드록시에 적합한 보호기에는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴 (예를 들어, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐, 벤질 등이 포함된다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 적합한 보호기에는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등이 포함된다. 머캅토에 적합한 보호기에는 -C(O)-R" (여기서, R"은 알킬, 아릴 또는 아릴알킬임), p-메톡시벤질, 트리틸 등이 포함된다. 카르복실산에 적합한 보호기에는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르가 포함된다.
보호기는, 당업자에게 잘 알려져 있고 본원에 기재된 바와 같은 표준 기술에 따라 부가 또는 제거될 수 있다.
보호기의 사용은 문헌 [P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4th Ed., Wiley]에 상세하게 기재되어 있다. 또한, 보호기는 왕 (Wang) 수지 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지와 같은 중합체 수지일 수 있다.
또한, 당업자는 이러한 본 발명의 화합물의 보호된 유도체가 상기와 같이 약리학적 활성을 보유하지 않을 수 있지만, 이들이 포유동물에게 투여된 후에 체내에서 대사되어 약리학적 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 인지하고 있을 것이다. 따라서, 이러한 유도체는 "전구약물"로서 기재될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 전구약물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
하기 반응식은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 당업자는 이들 화합물을 그와 유사한 방법 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있을 것으로 이해된다. 일반적으로, 출발 성분들은 시그마 알드리치 (Sigma Aldrich), 랭커스터 신세시스, 인포코포레이티드 (Lancaster Synthesis, Inc.), 메이브릿지 (Maybridge), 매트릭스 사이언티픽 (Matrix Scientific), TCI 및 플루오로켐 USA (Fluorochem USA) 등과 같은 공급원으로부터 입수하거나, 당업자에게 공지된 자료에 따라 합성하거나 (예를 들어, 문헌 [Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)] 참조), 본 발명에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 달리 정의되어 있지 않다면, R1, R2, R3, R6, X, Y, V 및 W는 본 명세서에 정의된 바와 같다. R' 및 R''은 보호기이고, Z는 이탈기, 할라이드, 예컨대 Cl, Br, I 또는 메실레이트이다.
일반적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1 (W는 -N(R7)C(O)-이고, Q는
Figure 112009043448927-PCT00022
이고, R6은 H임)에 기재된 일반적인 절차에 따라 합성될 수 있다.
Figure 112009043448927-PCT00023
상기 반응식을 위한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라, 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 아지드 화합물은 PCT 특허 출원 공보 WO 05/085266에 기재된 일반적인 절차에 따라 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식에서 다음과 같이 제조된다.
당업자에게 공지된 표준 아미드 결합 형성 조건하에 카르복실산 (101)과 아민 (102)를 커플링시켜 화합물 (103)을 수득하였다. 염기성 처리를 하여 보호기를 제거한 후, 팔라듐 촉매, 구리(I) 조촉매 및 아민 염기의 존재하에 화합물 (103)을 아세틸렌 화합물 (104)와 커플링시켜 화합물 (105)를 수득하였다. 아민 염기의 존재하의 Cu(I)-촉매된 [2 + 3] 고리화부가 (cycloaddition) 조건 하에서, 화합물 (105)를 아지드 화합물 (106)과 반응시켜, W가 -N(R7)C(O)-이고, Q가
Figure 112009043448927-PCT00024
이 고, R6이 H인 본 발명의 화학식 I의 화합물을 생성하였다.
별법으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1a에 기재된 일반적인 절차에 따라 합성될 수 있고, 여기서 W는 -N(R7)C(O)-이고, Q는
Figure 112009043448927-PCT00025
이고, R6은 H이다.
Figure 112009043448927-PCT00026
상기 반응식을 위한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라, 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식에서 다음과 같이 제조된다.
아민 염기의 존재하의 Cu(I)-촉매된 [2 + 3] 고리화부가 조건 하에서, 화합물 (105)를 N-옥시드 화합물 (107)과 반응시켜, W가 -N(R7)C(O)-이고, Q가
Figure 112009043448927-PCT00027
이고, R6이 H인 본 발명의 화학식 I의 화합물을 생성하였다.
별법으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 2에 기재된 일반적인 절차에 따라 합성될 수 있고, 여기서 W는 -N(R7)C(O)-이고, P는
Figure 112009043448927-PCT00028
이고, R6 은 H이다.
Figure 112009043448927-PCT00029
상기 반응식을 위한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라, 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 아지드 화합물은 PCT 특허 출원 공보 WO 05/085266에 기재된 일반적인 절차에 따라 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식에서 다음과 같이 제조된다.
팔라듐 촉매, 구리(I) 조촉매 및 아민 염기의 존재하에 브로모 화합물 (201)을 아세틸렌 화합물 (202)와 커플링시켜 화합물 (203)을 수득하였다. 아민 염기의 존재하의 Cu(I)-촉매된 [2 + 3] 고리화부가 조건 하에서, 화합물 (203)을 아지드 화합물 (204)와 반응시켜, 트리아졸 화합물 (205)를 생성하고, 이를 가수분해 (당업자에게 공지되어 있음)하여 카르복실산 (206)을 생성하였다. 당업자에게 공지된 표준 아미드 결합 형성 조건하에 카르복실산 (206)과 아민 (102)를 커플링시켜, W가 -N(R7)C(O)-이고, Q가
Figure 112009043448927-PCT00030
이고, R6이 H인 본 발명의 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
별법으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 3에 기재된 일반적인 절차에 따라 합성될 수 있고, 여기서 W는 -N(R7)C(O)-이고, Q는
Figure 112009043448927-PCT00031
이다.
Figure 112009043448927-PCT00032
상기 반응식을 위한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라, 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식에서 다음과 같이 제조된다.
당업자에게 공지된 표준 아미드 결합 형성 조건하에 카르복실산 (101)과 아민 (102)를 커플링시켜, 화합물 (103)을 수득하였다. 동시에, 염기, 예컨대 탄산칼슘 (이에 제한되지는 않음)의 존재하에 (1H)-테트라졸을 벤질옥시메틸 클로라이 드로 처리하여 화합물 (301)을 생성하였다. 아민 시약, 예컨대 테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA)의 존재하에 화합물 (301)을 리튬 시약, 예컨대 n-BuLi으로 처리하고, 이어서 스탄닐 시약, 예컨대 트리부틸스탄닐 클로라이드를 첨가함으로써 화합물 (302)를 수득하였다. 팔라듐 촉매 및 구리(I) 조촉매의 존재하의 금속 촉매된 커플링 반응 조건 하에서 화합물 (103)을 화합물 (302)와 커플링시켜, 화합물 (303)을 수득하였다. 당업자에게 공지된 표준 조건하에 보호기를 제거하여 화합물 (304)를 수득하고, 이를 화합물 (305)로 알킬화시키거나, 금속 촉매된 커플링 반응을 시켜, W가 -N(R7)C(O)-이고, Q가
Figure 112009043448927-PCT00033
인 본 발명의 화학식 I의 화합물을 생성하였다.
별법으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 4에 기재된 일반적인 절차에 따라 합성될 수 있고, 여기서 W는 -N(R7)C(O)-이고, Q는
Figure 112009043448927-PCT00034
이다.
Figure 112009043448927-PCT00035
상기 반응식을 위한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라, 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식에서 다음과 같이 제조된다.
당업자에게 공지된 표준 아미드 결합 형성 조건하에 카르복실산 (401)과 아민 (102)를 커플링시켜 화합물 (402)를 수득하고, 이를 토실 아지드와 반응시켜 아지드 화합물 (403)을 생성하였다. 아민 염기의 존재하의 Cu(I)-촉매된 [2 + 3] 고리화부가 조건 하에서, 아세틸렌 화합물 (404)를 아지드 화합물 (403)과 반응시켜, W가 -N(R7)C(O)-이고, Q가
Figure 112009043448927-PCT00036
인 본 발명의 화학식 I의 트리아졸 화합물을 생 성하였다.
별법으로, 염기의 존재하에 아지드 화합물 (403)을 β-케토에스테르 (405)와 고리화시켜 에스테르 화합물 (406)을 생성하고, 이를 가수분해 (당업자에게 공지되어 있음)하여 카르복실산 (407)을 생성하였다. 당업자에게 공지된 표준 아미드 결합 형성 조건하에, 카르복실산 (407)과 아민 (102)를 커플링시켜, W가 -N(R7)C(O)-이고, Q가
Figure 112009043448927-PCT00037
인 본 발명의 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
별법으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 5에 기재된 일반적인 절차에 따라 합성될 수 있고, 여기서 W는 -N(R7)C(O)-이고, Q는
Figure 112009043448927-PCT00038
이고, V는 직접 결합이다.
Figure 112009043448927-PCT00039
상기 반응식을 위한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에 게 공지된 방법에 따라, 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 히드라진 화합물은 문헌 [Bulletin of the Chemical Society of Japan, 49, 1920-1923 (1976)]에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식에서 다음과 같이 제조된다.
감온에서, 아민 (501)을 산성 용액 중에서 아질산나트륨 또는 디아조화에 사용되는 다른 시약으로 디아조화시키고, 이어서 히드라지드 화합물 (502)와 고리화시켜 테트라졸 화합물 (503)을 생성하였다. 화합물 (503)을 가수분해 (당업자에게 공지되어 있음)하여 카르복실산 (504)를 생성하였다. 당업자에게 공지된 표준 아미드 결합 형성 조건하에 카르복실산 (504)와 아민 (102)를 커플링시켜, W가 -N(R7)C(O)-이고, Q가
Figure 112009043448927-PCT00040
이고, V가 직접 결합인 본 발명의 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
별법으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 6에 기재된 일반적인 절차에 따라 합성될 수 있고, 여기서 W는 -N(R7)C(O)-이고, Q는
Figure 112009043448927-PCT00041
이고, R6은 H이다.
Figure 112009043448927-PCT00042
상기 반응식을 위한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라, 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식에서 다음과 같이 제조된다.
당업자에게 공지된 표준 아미드 결합 형성 조건하에 카르복실산 (601)과 아민 (102)를 커플링시켜 화합물 (602)를 수득하고, 승온에서 이를 불활성 분위기하에 시안화 제1구리로 처리하여 시아노 화합물 (603)을 생성하였다. 시아노 화합물 (603)과 히드라지드 화합물 (604) (상업적으로 입수가능하거나 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 제조됨)를 고리화시켜, W가 -N(R7)C(O)-이고, Q가
Figure 112009043448927-PCT00043
이고, R6이 H인 본 발명의 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
별법으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 7에 기재된 일반적인 절차에 따라 합성될 수 있고, 여기서 W는 -N(R7)C(O)-이고, Q는
Figure 112009043448927-PCT00044
이고, R8은 H이고, V는 메틸렌 (CH2)이다.
Figure 112009043448927-PCT00045
상기 반응식을 위한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라, 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식에서 다음과 같이 제조된다.
브로모 화합물 (201)을 히드라진과 반응시켜, 히드라지닐 화합물 (701)을 생성하였다. 화합물 (701)을 β-케토 에스테르 화합물 (702)와 반응시킨 후, 피라졸론 화합물 (703)을 형성하였다. 당업자에게 공지된 표준 에스테르 가수분해 조건하에서, 화합물 (703)에 가수분해 방법을 적용하여, 카르복실산 (704)를 생성하였 다. 당업자에게 공지된 표준 아미드 결합 형성 조건하에 카르복실산 (704)와 아민 (102)를 커플링시켜, W가 -N(R7)C(O)-이고, Q가
Figure 112009043448927-PCT00046
이고, R8이 H이고, V가 메틸렌 (CH2)인 본 발명의 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
별법으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 8에 기재된 일반적인 절차에 따라 합성될 수 있고, 여기서 W는 -N(R7)C(O)-이고, Q는
Figure 112009043448927-PCT00047
이다.
Figure 112009043448927-PCT00048
상기 반응식을 위한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라, 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식에서 다음과 같이 제조된다.
시아노 화합물 (603)을 히드록실아민과 반응시켜 화합물 (801)을 생성하고, 커플링제, 예컨대 1,1'-카르보닐디이미다졸 (이에 제한되지는 않음)의 존재하에 이를 카르복실산 (802)과 고리화시켜, W가 -N(R7)C(O)-이고, Q가
Figure 112009043448927-PCT00049
인 본 발명의 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
별법으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 9에 기재된 일반적인 절차에 따라 합성될 수 있고, 여기서 W는 -N(R7)C(O)-이고, Q는
Figure 112009043448927-PCT00050
이고, V는 메틸렌 (CH2)이고, R6은 H이다.
Figure 112009043448927-PCT00051
상기 반응식을 위한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라, 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식에서 다음과 같이 제조된다.
당업자에게 공지된 표준 아미드 결합 형성 조건하에 카르복실산 (901)과 아민 (102)를 커플링시켜 화합물 (902)를 수득하였다. 화합물 (902)를 염기, 예컨대 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (이에 제한되지는 않음)로 처리하고, 이어서 N,N- 디메틸포름아미드로 켄칭한 후, 알데히드 화합물 (903)을 수득하였다. 염기, 예컨대 탄산칼륨 (이에 제한되지는 않음)의 존재하에 화합물 (903)을 이소시아니드와 고리화시켜, 옥사졸 화합물 (904)를 생성하였다. 팔라듐 촉매된 커플링 조건하에 화합물 (904)를 부틸 리튬 및 요오드로 처리하여 요오다이드 중간체를 생성하고, 이를 알킬 아연 브로마이드 (905)와 반응시켜, W가 -N(R7)C(O)-이고, Q가
Figure 112009043448927-PCT00052
이고, V가 메틸렌 (CH2)이고, R6이 H인 본 발명의 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
별법으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 10에 기재된 일반적인 절차에 따라 합성될 수 있고, 여기서 W는 -N(R7)C(O)-이고, P는
Figure 112009043448927-PCT00053
이고, R6은 H이다.
Figure 112009043448927-PCT00054
상기 반응식을 위한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라, 또는 본원에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식에서 다음과 같이 제조된다.
시아노 화합물 (603)을 히드라진과 반응시켜, 화합물 (1001)을 생성하였다. 환류하에 화합물 (1001)과 포름산을 반응시켜, 트리아졸 화합물 (1002)를 수득하였다. 화합물 (1002)를 화합물 (305)로 알킬화시켜, W가 -N(R7)C(O)-이고, P가
Figure 112009043448927-PCT00055
이고, R6이 H인 본 발명의 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
당업자는 상기 개시된 일반적인 기술에 따라 본 발명의 화합물을 제조할 수 있지만, 본 발명의 화합물의 합성 기술에 관한 보다 구체적인 세부사항은 편의상 본 명세서의 다른 부분에서 제공된다. 또한, 합성에 이용된 모든 시약 및 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있으며 통상적인 상업적 공급처로부터 입수가능하다.
제조 1
에틸 2-에티닐-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 제조
Figure 112009043448927-PCT00056
무수 톨루엔 (5 mL) 중 에틸 2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (0.50 g, 2.00 mmol)의 용액에 요오드화 제1구리 (0.008 g, 0.040 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.028 g, 0.040 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.52 mL, 3.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 반응 플라스크에 질소를 통과시키고, 질소를 채운 후, 트리메틸실릴아세틸렌 (0.42 mL, 3.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 5시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각시키고, 실리카 겔 패드 상에 붓고, 헥산 및 헥산/에틸 아세테이트 (10/1)를 사용하여 용출시켰다. 수집물을 진공에서 농축시키고, 수득한 투명한 오일을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시키고, 상온에서 1시간 동안 10 ％ 수성 수산화나트륨 (0.5 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (15 mL)으로 희석시키고, 물 (7 mL) 및 염수 (7 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 황색빛 고체 (0.31 g, 77 ％)로서 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00057
제조 2
N-벤질-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 제조
Figure 112009043448927-PCT00058
질소 분위기하에서, 테트라히드로푸란 (170 mL) 중 2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (10.00 g, 45.03 mmol) 및 1-(3-디메틸)아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (12.09 g, 63.04 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (17.46 g, 135.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 30분 동안 교반한 후, 1-히드록시벤조트리아졸 (8.52 g, 63.04 mmol) 및 벤질아민 (6.76 g, 6.88 mL, 63.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (500 mL) 중에 희석시키고, 물 (100 mL씩 2회) 및 염수 (100 mL씩 2회)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유 에테르, 2:1)로 정제하여, 표제 화합물 (11.91 g, 85 ％)을 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00059
제조 3
N-벤질-2-에티닐-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 제조
Figure 112009043448927-PCT00060
무수 톨루엔 (1 mL) 중 N-벤질-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.10 g, 0.32 mmol)의 용액에 요오드화 제1구리 (0.001 g, 0.006 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.005 g, 0.006 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기하고, 반응 플라스크를 질소로 채운 후, 트리메틸실릴아세틸렌 (0.089 mL, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 35 ℃에서 3시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각시키고, 1 M 수성 수산화리튬 (1.0 mL)으로 5분 동안 처리하고, 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석시키고, 물 (3 mL) 및 염수 (3 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산, 1:1)로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 고체 (0.035 g, 93 ％)로서 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00061
제조 4
2-브로모-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 제조
Figure 112009043448927-PCT00062
0 ℃에서, 무수 디클로로메탄 (80 mL) 중 2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (2.25 g, 10.00 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (1.25 g, 11.00 mmol)의 용액에 이소-부틸 클로로포르메이트 (1.3 mL, 10.0 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각시키고, 피리딘-3-일메탄아민 (1.23 g, 12.00 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (1.78 g, 56 ％)로서 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00063
제조 5
N-벤질-2-시아노-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 제조
Figure 112009043448927-PCT00064
150 ℃에서, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중 시안화 제1구리 (0.19 g, 2.10 mmol)의 교반된 혼합물에 N-벤질-2-요오도-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.30 g, 0.84 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반하고, 이어서 상온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 유기 여과액을 물 (50 mL씩 2회)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 → 20 ％ 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 투명한 오일 (0.09 g, 39 ％)로서 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00065
제조 6
N-벤질-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure 112009043448927-PCT00066
무수 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 3-메틸-2-티오펜카르복실산 (5.00 g, 35.17 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (7.13 g, 52.73 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메 틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (10.11 g, 52.74 mmol)의 교반된 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (18.4 mL, 105.6 mmol)을 첨가하고, 이어서 벤질아민 (3.84 mL, 35.19 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)와 10 ％ 수성 염산 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 10 ％ 수성 염산 (100 mL), 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL씩 2회) 및 물 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 5 ％ 에틸 아세테이트 중에서 분쇄하여, 표제 화합물을 무색 고체 (6.63 g, 81 ％)로서 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00067
제조 7
N-벤질-5-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure 112009043448927-PCT00068
무수 아세토니트릴 (70 mL) 중 N-벤질-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드 (6.63 g, 28.66 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (5.10 g, 28.66 mmol)의 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석시켰다. 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL씩 4회) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 중에서 분쇄하여, 표제 화합물을 무색 고체 (6.48 g, 73 ％)로서 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00069
제조 8
N-벤질-5-시아노-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure 112009043448927-PCT00070
무수 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 N-벤질-5-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드 (1.00 g, 3.22 mmol) 및 시안화구리 (0.72 g, 8.06 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 150 ℃에서 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL)와 14 ％ 수성 수산화암모늄 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 14 ％ 수성 수산화암모늄 (75 mL), 물 (75 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 → 25 ％ 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체 (0.31 g, 37 ％)로서 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00071
제조 9
2-아미노-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 제조
Figure 112009043448927-PCT00072
A. 테트라히드로푸란 (20 mL)과 물 (10 mL)의 1:1 혼합물 중 에틸 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (2.19 g, 11.8 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (1.80 g, 45.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 상온으로 냉각시켰다. 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 수용액을 10 ％ 수성 염산 용액을 사용하여 산성화시켰다. 무색 고체를 수집하고, 건조시켜, 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (1.40 g, 75 ％)을 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00073
B. 무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (0.86 g, 5.44 mmol)의 용액에 1-히드록시-벤조트리아졸 (0.96 g, 7.07 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (1.36 g, 7.07 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (2.46 mL, 14.14 mmol) 및 벤질아민 (0.71 mL, 6.53 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20 → 35 ％ 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (1.02 g, 76 ％)로서 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00074
제조 10
2-아지도-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 제조
Figure 112009043448927-PCT00075
디클로로메탄 (21 mL) 및 40 ％ 수성 수산화나트륨 용액 (11 mL) 중 2-아미노-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (1.20 g, 4.86 mmol), 토실 아지드 (1.91 g, 9.71 mmol) 및 벤질 트리메틸암모늄 클로라이드 (0.05 g, 0.27 mmol)의 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 분리된 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산, 1:4)로 정제하여, 표제 화합물 (0.83 g, 63 ％)을 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00076
제조 11
에틸 2-아지도-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 제조
Figure 112009043448927-PCT00077
A. 트라히드로푸란 (125 mL) 중 에틸 2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (10.00 g, 40.00 mmol)의 교반된 용액에 히드라진 1수화물 (6.01 g, 120.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하고, 진공에서 농축 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-히드라지닐-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트를 백색 고체 (11.06 g, 91 ％)로서 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00078
B. 디에틸 에테르 (15 mL)와 물 (15 mL)의 혼합물 중 에틸 2-히드라지닐-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (3.00 g, 14.92 mmol)의 냉각된 (0 ℃) 현탁액에 염산 (2.72 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, 물 (2 mL) 중 아질산나트륨 (1.21 g, 17.46 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산, 1:4)로 정제하여, 표제 화합물을 황색빛 고체 (1.49 g, 47 ％)로서 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00079
제조 12
N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 제조
Figure 112009043448927-PCT00080
무수 N,N-디메틸포름아미드 (75 mL) 중 4-메틸티아졸-5-카르복실산 (5.00 g, 34.92 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (5.66 g, 41.91 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (8.04 g, 41.91 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (18.23 mL, 104.76 mmol) 및 벤질아민 (4.57 mL, 41.91 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (55 mL) 및 염수 (45 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 35 → 45 ％ 에틸 아세테이트)로 정제하여, N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드를 백색 고체 (4.85 g, 60 ％)로서 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00081
제조 13
N-벤질-2-요오도-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 제조
Figure 112009043448927-PCT00082
질소 분위기 하의 -78 ℃에서, 무수 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 리튬 헥사메틸디실라지드 (4.63 g, 27.65 mmol)의 용액을 무수 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (2.79 g, 12.02 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 요오드 (1.68 g, 13.22 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 90분 동안 교반하고, 메탄올 (2 mL) 및 물 (2 mL)로 켄칭하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물 (30 mL)로 희석시키고, 디클로로메탄 (40 mL씩 3회)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20 → 35 ％ 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표 제 화합물을 백색 고체 (2.03 g, 47 ％)로서 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00083
제조 14
5-시아노-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 제조
Figure 112009043448927-PCT00084
A. -78 ℃의 질소 분위기 하에서, 테트라히드로푸란 (90 mL) 중 3-메틸-2-티오펜카르복실산 (6.00 g, 42.20 mmol)의 교반된 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M 용액, 40.5 mL, 101.2 mmol)을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 브롬 (3.00 mL, 58.38 mmol)을 적가하였다. -78 ℃에서 1시간 후, 냉각 배스를 제거하고, 혼합물을 1시간 동안 상온으로 가온하고, 이어서 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하였다. 유기층을 물 (100 mL)로 세척하고, 0 ℃에서 37 ％ 수성 염산을 사용하여 합한 수성층을 pH 1 내지 2로 산성화시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트 (100 mL씩 2회)로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트 중에서 분쇄하여, 5-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 베이지색 고체 (3.44 g, 37 ％)로서 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00085
B. 무수 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 5-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복 실산 (1.70 g, 7.69 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (1.56 g, 11.54 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.21 g, 11.54 mmol)의 교반된 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.10 mL, 23.54 mmol)을 첨가하고, 이어서 3-(아미노메틸)피리딘 (0.78 mL, 7.69 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석시켰다. 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (100 mL씩 3회) 및 물 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 7 ％ 메탄올을 사용하여 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 5-브로모-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드를 회백색 고체 (1.92 g, 80 ％)로서 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00086
C. 무수 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 5-브로모-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드 (1.92 g, 6.17 mmol) 및 시안화구리 (2.21 g, 24.68 mmol)의 혼합물을 150 ℃의 질소 분위기 하에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)와 14 ％ 수성 수산화암모늄 용액 (200 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 물 (100 mL씩 2회)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 7 ％ 메탄올을 사용하여 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 회백색 고 체 (0.72 g, 45 ％)로서 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00087
제조 15
에틸 5-시아노-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트의 제조
Figure 112009043448927-PCT00088
A. 에탄올 (50 mL) 중 3-메틸티오펜-2-카르복실산 (5.00 g, 35.17 mmol)의 교반된 용액에 염화티오닐 (2.60 mL, 35.62 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (100 mL씩 3회) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 에틸 3-메틸티오펜-2-카르복실레이트를 밝은 황색 액체 (5.96 g, 99 ％)로서 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00089
B. 빙초산 (50 mL) 중 에틸 3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (5.96 g, 34.99 mmol), 염화아연 (5.00 g, 36.68 mmol) 및 벤질트리메틸암모늄 트리브로마이드 (13.64 g, 34.98 mmol)의 혼합물을 상온에서 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 (200 mL)와 물 (150 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨 용 액 (100 mL씩 2회) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 3 ％ 에틸 아세테이트를 사용하여 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 에틸 5-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트와 에틸 4-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트의 혼합물 (~1:4)을 황색 액체 (7.12 g. 82 ％)로서 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00090
C. 무수 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 에틸 5-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트와 에틸 4-브로모-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트의 혼합물 (~1:4) (7.12 g, 28.60 mmol) 및 시안화구리 (7.68 g, 85.79 mmol)를 150 ℃의 질소 분위기 하에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (200 mL)와 14 ％ 수성 수산화암모늄 (200 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 14 ％ 수성 수산화암모늄 (100 mL씩 2회) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 두개의 위치이성질체 (regioisomer)를 헥산 중 2 ％ 에틸 아세테이트를 사용하여 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 분리함으로써, 표제 화합물을 무색 고체 (0.42 g, 38 ％)로서 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00091
제조 16
에틸 2-에티닐-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 제조
Figure 112009043448927-PCT00092
톨루엔 (10 mL) 중 에틸 2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (0.50 g, 2.00 mmol)의 탈기된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.5 mL, 3.0 mmol), 요오드화 제1구리 (0.01 g, 0.06 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌 (0.05 mL, 3.70 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.05 g, 0.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하의 40 ℃에서 5시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (10 mL) 및 10 ％ 수산화리튬 용액 (0.5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 상온에서 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.31 g, 77 ％)로서 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00093
제조 17
2-아미노-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 제조
Figure 112009043448927-PCT00094
A. 테트라히드로푸란 (60 mL) 및 물 (30 mL) 중 에틸 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (6.58 g, 35.50 mmol) 및 NaOH (5.40 g, 135.0 mmol)의 혼합물 을 환류 온도로 밤새 가열하였다. 테트라히드로푸란을 진공에서 제거하고, 잔류물을 5 ％ 염산 용액을 사용하여 pH 5 내지 6으로 중성화시켰다. 수득한 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 조질의 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (5.20 g, 94 ％)을 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00095
B. N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (5.20 g, 32.90 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (15 mL, 86.70 mmol)의 현탁액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (8.18 g, 42.70 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이어서 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (5.78 g, 42.70 mmol)을 첨가한 후, 벤질아민 (4.3 mL, 39.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2일 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 60 ％의 수율 (4.90 g)로 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00096
제조 18
N-벤질-2-(N'-히드록시카르밤이미도일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 제조
Figure 112009043448927-PCT00097
A. 아세토니트릴 (50 mL) 중 2-아미노-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.50 g, 2.02 mmol)의 용액에 시안화구리 (0.36 g, 4.04 mmol) 및 이소아밀 아질산염 (0.54 mL, 4.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도로 1시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-벤질-2-시아노-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드를 29 ％의 수율 (0.15 g)로 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00098
B. 에탄올 (7 mL) 중 N-벤질-2-시아노-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.15 g, 0.58 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.09 g, 1.28 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도로 3시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 고체를 물로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물을 70 ％의 수율 (0.12 g)로 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00099
제조 19
N-벤질-2-포르밀-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 제조
Figure 112009043448927-PCT00100
-78 ℃에서, 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (1.00 g, 4.31 mmol)의 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 1.0 M 용액 9.5 mL, 9.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, N,N-디메틸포름아미드 (0.35 mL, 4.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간에 걸쳐 서서히 상온으로 가온하고, 5 ％ 염산 (10 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 98 ％의 수율 (1.1 g)로 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00101
실시예 1
N-벤질-2-(1-(4-플루오로페네틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00102
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 N-벤질-2-에티닐-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.10 g, 0.39 mmol)의 용액에 요오드화 제1구리 (0.002 g, 0.008 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.082 mL, 0.47 mmol) 및 1-(2-아지도에틸)-4-플루오로벤젠 (0.077 g, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 17시간 동안 교반하고, 이어서 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산, 1:1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.090 g, 55 ％)로서 수득하였다: 융점 181 내지 182 ℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112009043448927-PCT00103
실시예 1.1
N-벤질-2-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00104
실시예 1에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 1-(2-아지도에틸)-4-플루오로벤젠을 벤질아지드로 대체하고, N-벤질-2-에티닐-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 40 ％의 수율로 수득하였다: 융점 108 내지 109 ℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112009043448927-PCT00105
실시예 1.2
N-벤질-2-(1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00106
실시예 1에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 1-(2-아지도에틸)-4-플루오로벤젠을 1-(아지도메틸)-4-플루오로벤젠으로 대체하고, N-벤질-2-에티닐-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 59 ％의 수율로 수득하였다: 융점 114 내지 115 ℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112009043448927-PCT00107
실시예 1.3
N-벤질-4-메틸-2-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00108
실시예 1에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 1-(2-아지도에틸)-4-플루오로벤젠을 1-(아지도메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠으로 대체하고, N-벤질-2-에티닐-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 81 ％의 수율로 수득하였다: 융점 131 내지 132 ℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112009043448927-PCT00109
실시예 2
에틸 2-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009043448927-PCT00110
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 에틸 2-에티닐-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (0.19 g, 0.71 mmol)의 용액에 요오드화 제1구리 (0.003 g, 0.014 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.74 mmol) 및 벤질아지드 (0.11 g, 0.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 17시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산, 1:1)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (0.23 g, 98 ％)로서 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00111
실시예 2.1
에틸 2-(1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009043448927-PCT00112
실시예 2에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 벤질아지드를 1-(아지도메틸)-4-플루오로벤젠으로 대체하고, 에틸 2-에티닐-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트와 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 62 ％의 수율로 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00113
실시예 2.2
에틸 4-메틸-2-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009043448927-PCT00114
실시예 2에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 벤질아지드를 1-(아지도메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠으로 대체하고, 에틸 2-에티닐-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트와 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 67 ％의 수율로 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00115
실시예 2.3
에틸 2-(1-(4-플루오로페네틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카 르복실레이트의 합성
Figure 112009043448927-PCT00116
실시예 2에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 벤질아지드를 1-(2-아지도에틸)-4-플루오로벤젠으로 대체하고, 에틸 2-에티닐-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트와 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 82 ％의 수율로 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00117
실시예 2.4
에틸 2-(1-(2-시클로프로필에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009043448927-PCT00118
실시예 2에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 벤질아지드를 (2-아지도에틸)시클로프로판으로 대체하고, 에틸 2-에티닐-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트와 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 32 ％의 수율로 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00119
실시예 2.5
에틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009043448927-PCT00120
실시예 2에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 벤질아지드를 (아지도메틸)시클로프로판으로 대체하고, 에틸 2-에티닐-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트와 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 70 ％의 수율로 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00121
실시예 3
2-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure 112009043448927-PCT00122
테트라히드로푸란 (4 mL)과 물 (1 mL)의 혼합물 중 에틸 2-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (0.23 g, 0.70 mmol)의 용액에 수산화리튬 (0.15 g, 3.51 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하고, 아세트산을 사용하여 pH 6으로 산성화시켰다. 침전된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 공기 중에서 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (0.20 g, 95 ％)로서 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00123
실시예 3.1
2-(1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure 112009043448927-PCT00124
실시예 3에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 에틸 2-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트를 에틸 2-(1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트로 대체하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 98 ％의 수율로 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00125
실시예 3.2
4-메틸-2-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure 112009043448927-PCT00126
실시예 3에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 에틸 2-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트를 에틸 4-메틸-2-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)티아졸-5-카르복실레이트로 대체하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 98 ％의 수율로 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00127
실시예 3.3
2-(1-(4-플루오로페네틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure 112009043448927-PCT00128
실시예 3에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 에틸 2-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트를 에틸 2-(1-(4-플루오로페네틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트로 대체하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 99 ％의 수율로 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00129
실시예 3.4
2-(1-(2-시클로프로필에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure 112009043448927-PCT00130
실시예 3에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 에틸 2-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트를 에틸 2-(1-(2-시클로프로필에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트로 대체하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 89 ％의 수율로 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00131
실시예 3.5
2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure 112009043448927-PCT00132
실시예 3에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 에틸 2-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트를 에틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트로 대체하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 99 ％의 수율로 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00133
실시예 4
2-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00134
무수 N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 2-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (0.20 g, 0.67 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (0.23 g, 1.73 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (0.17 g, 0.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.15 mL, 0.87 mmol) 및 피리딘-3-일메탄아민 (0.081 mL, 0.80 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득한 고체를 헥산 중 5 ％ 에틸 아세테이트로 세척하고, 공기 중에서 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (0.16 g, 60 ％)로서 수득하였다: 융점 212 내지 213 ℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112009043448927-PCT00135
실시예 4.1
2-(1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00136
실시예 4에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 2-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 2-(1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산으로 대체하고, 피리딘-3-일메탄아민과 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 64 ％의 수율로 수득하였다: 융점 212 내지 213 ℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112009043448927-PCT00137
실시예 4.2
4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00138
실시예 4에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 2-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 4-메틸-2-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)티아졸-5-카르복실산으로 대체하고, 피리딘-3-일메탄아민과 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 65 ％의 수율로 수득하였다: 융점 204 내지 205 ℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112009043448927-PCT00139
실시예 4.3
2-(1-(4-플루오로페네틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00140
실시예 4에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 2-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 2-(1-(4-플루오로페네틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산으로 대체하고, 피리딘-3-일메탄아민과 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 53 ％의 수율로 수득하였다: 융점 149 내지 150 ℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112009043448927-PCT00141
실시예 4.4
2-(1-(2-시클로프로필에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00142
실시예 4에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 2-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 2-(1-(2-시클로프로필에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산으로 대체하고, 피리딘-3-일메탄아민과 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 19 ％의 수율로 수득하였다: 융 점 124 내지 125 ℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112009043448927-PCT00143
실시예 4.5
2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00144
실시예 4에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 2-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산으로 대체하고, 피리딘-3-일메탄아민과 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 57 ％의 수율로 수득하였다: 융점 140 내지 141 ℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112009043448927-PCT00145
실시예 5
2-(2-(벤질옥시메틸)-2H-테트라졸-5-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸- 5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00146
무수 톨루엔 (3 mL) 중 2-브로모-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드 (0.10 g, 0.32 mmol), 요오드화 제1구리 (0.002 g, 0.009 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.011 g, 0.009 mmol)의 혼합물에 문헌 [Tetrahedron Letters, 41, (2000), 2805-2809]에 기재된 절차에 따라 제조한 2-(벤질옥시메틸)-5-(트리부틸스탄닐)-2H-테트라졸 (0.018 g, 0.39 mmol)을 첨가하고, 밀봉된 튜브내에서 반응 혼합물을 85 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올, 10:1)로 정제하여, 표제 화합물을 투명한 오일 (0.065 g, 48 ％)로서 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00147
실시예 6
4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(2H-테트라졸-5-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00148
메탄올 (20 mL)과 염산 (1 mL)의 혼합물 중 2-(2-(벤질옥시메틸)-2H-테트라졸-5-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드 (2.80 g, 6.65 mmol)의 용액을 17시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 메탄올을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL)로 희석시키고, 1 ％ 수산화나트륨을 사용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (7 mL)로 추출하였다. 수성층을 0 ℃로 냉각시키고, 1 ％ 염산을 사용하여 산성화시켰다. 수득한 백색 고체를 여과하고, 공기 중에서 건조시켜, 표제 화합물을 80 ％의 수율 (1.60 g)로 수득하였다: 융점 200 ℃ 초과 (분해).
Figure 112009043448927-PCT00149
실시예 7
2-(2-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)-2H-테트라졸-5-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드 및 2-(1-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)-1H-테트라졸-5-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00150
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(2H-테트라졸-5-일)티아졸-5-카르복스아미드 (0.10 g, 0.33 mmol) 및 탄산칼륨 (0.069 g, 0.50 mmol)의 혼합물에 1-(2-브로모에톡시)-4-플루오로벤젠 (0.08 mL, 0.37 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 17시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석시키고, 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하였다. 화합물 2-(1-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)-1H-테트라졸-5-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드가 컬럼으로부터 1차로 용출되었고, 이를 백색 고체 (0.010 g, 7 ％)로서 단리하였다.
Figure 112009043448927-PCT00151
화합물 2-(2-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)-2H-테트라졸-5-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드가 컬럼으로부터 2차로 용출되었고, 이를 백색 고체 (0.02 g, 14 ％)로서 단리하였다: 융점 137 내지 138 ℃ (에틸 아세테이트)
Figure 112009043448927-PCT00152
실시예 7.1
2-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드 및 2-(1-(4-플루오로벤질)-1H-테트라졸-5-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00153
실시예 7에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 1-(2-브로모에톡시)-4-플루오로벤젠 대신에 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠을 사용하고, 4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(2H-테트라졸-5-일)티아졸-5-카르복스아미드와 반응시켰으며, 화합물 2-(1-(4-플루오로벤질)-1H-테트라졸-5-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드가 1차로 용출되었고, 이를 백색 고체로서 10 ％의 수율로 수득하였다: 융점 137 내지 138 ℃ (에틸 아세테이트).
Figure 112009043448927-PCT00154
화합물 2-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드가 2차로 용출되었고, 이를 백색 고체로서 8 ％의 수율로 수득하였다: 융점 148 내지 149 ℃ (에틸 아세테이트).
Figure 112009043448927-PCT00155
실시예 7.2
4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2H-테트라졸-5-일)티아졸-5-카르복스아미드 및 4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-테트라졸-5-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00156
실시예 7에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 1-(2-브로모에톡시)-4-플루오로벤젠 대신에 1-(브로모메틸)-4-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하고, 4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(2H-테트라졸-5-일)티아졸-5-카르복스아미드와 반응시켰으며, 화합물 4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-테트라졸-5-일)티아졸-5-카르복스아미드가 1차로 용출되었고, 이를 백색 고체로서 13 ％의 수율로 단리하였다: 융점 134 내지 135 ℃ (에틸 아세테이트)
Figure 112009043448927-PCT00157
화합물 4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2H-테트라졸-5-일)티아졸-5-카르복스아미드가 2차로 용출되었고, 이를 백색 고체로서 17 ％의 수율로 단리하였다: 융점 175 내지 176 ℃ (에틸 아세테이트)
Figure 112009043448927-PCT00158
실시예 7.3
2-(2-(시클로프로필메틸)-2H-테트라졸-5-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티 아졸-5-카르복스아미드 및 2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-테트라졸-5-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00159
실시예 7에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 1-(2-브로모에톡시)-4-플루오로벤젠 대신에 (브로모메틸)시클로프로판을 사용하고, 4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(2H-테트라졸-5-일)티아졸-5-카르복스아미드와 반응시켰으며, 화합물 2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-테트라졸-5-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드가 1차로 용출되었고, 이를 백색 고체로서 7 ％의 수율로 수득하였다: 융점 139 내지 140 ℃ (에틸 아세테이트)
Figure 112009043448927-PCT00160
화합물 2-(2-(시클로프로필메틸)-2H-테트라졸-5-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드가 2차로 용출되었고, 이를 백색 고체로서 17 ％의 수율로 수득하였다: 융점 149 내지 150 ℃ (에틸 아세테이트)
Figure 112009043448927-PCT00161
실시예 8
N-벤질-2-(5-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00162
1-부탄올 (2 mL) 중 N-벤질-2-시아노-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.085 g, 0.33 mmol), 페닐아세트산 히드라지드 (0.02 g, 0.13 mmol) 및 탄산칼륨 (0.037 g, 0.27 mmol)의 혼합물을 30분 동안 마이크로파 (150 ℃, 100 W) 처리하였다. 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 → 10 ％ 메탄올)로 정제하였다. 덜 극성인 분획을 합하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 플레이트 (헥산 중 60 ％ 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (0.007 g, 15 ％)로서 수득하였다: 융점 235 내지 237 ℃.
Figure 112009043448927-PCT00163
실시예 9
N-벤질-5-(5-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00164
밀봉된 튜브내에서, 1-부탄올 (4 mL) 중 N-벤질-5-시아노-3-메틸티오펜-2-카 르복스아미드 (0.15 g, 0.59 mmol), 페닐아세트산 히드라지드 (0.09 g, 0.59 mmol) 및 탄산칼륨 (0.12 g, 0.87 mmol)의 혼합물을 150 ℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 → 70 ％ 에틸 아세테이트)로 정제하여, 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (0.10 g, 42 ％)로서 수득하였다: 융점 168 내지 171 ℃.
Figure 112009043448927-PCT00165
실시예 10
N-벤질-4-메틸-2-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00166
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2-아지도-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.65 g, 2.38 mmol)의 용액에 요오드화 제1구리 (0.45 g, 2.38 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.24 mL, 7.14 mmol) 및 페닐아세틸렌 (0.37 g, 3.57 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유 에테르, 1:1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 70 ％의 수율로 수득하였다: 융점 175 내지 178 ℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112009043448927-PCT00167
실시예 10.1
N-벤질-2-(4-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00168
실시예 10에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 페닐아세틸렌을 3-페닐-1-프로핀으로 대체하고, 2-아지도-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 69 ％의 수율로 수득하였다: 융점 139 내지 141 ℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112009043448927-PCT00169
실시예 10.2
N-벤질-4-메틸-2-(4-페네틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00170
실시예 10에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 페닐아세틸렌 을 4-페닐-1-부틴으로 대체하고, 2-아지도-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 20 ％의 수율로 수득하였다: 융점 167 내지 170 ℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112009043448927-PCT00171
실시예 10.3
N-벤질-4-메틸-2-(4-(3-페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00172
실시예 10에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 페닐아세틸렌을 5-페닐-1-펜틴으로 대체하고, 2-아지도-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 32 ％의 수율로 수득하였다: 융점 94 내지 97 ℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112009043448927-PCT00173
실시예 10.4
N-벤질-4-메틸-2-(4-(페녹시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복 스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00174
실시예 10에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 페닐아세틸렌을 페닐 프로파르길 에테르로 대체하고, 2-아지도-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 36 ％의 수율로 수득하였다: 융점 140 내지 143 ℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112009043448927-PCT00175
실시예 10.5
N-벤질-2-(4-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00176
실시예 10에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 페닐아세틸렌을 4-에티닐아니솔로 대체하고, 2-아지도-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 45 ％의 수율로 수득하였다: 융점 169 내지 171 ℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112009043448927-PCT00177
실시예 10.6
N-벤질-4-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00178
실시예 10에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 페닐아세틸렌을 2-에티닐피리딘으로 대체하고, 2-아지도-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 34 ％의 수율로 수득하였다: 융점 184 내지 187 ℃ (디클로로메탄/헥산).
Figure 112009043448927-PCT00179
실시예 10.7
N-벤질-2-(4-(히드록시(페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00180
실시예 10에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 페닐아세틸렌을 1-페닐-2-프로핀-1-올로 대체하고, 2-아지도-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 65 ％의 수율로 수득하였다: 융점 143 내지 146 ℃ (메탄올/헥산).
Figure 112009043448927-PCT00181
실시예 10.8
N-벤질-2-(4-(4-(벤질옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00182
실시예 10에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 페닐아세틸렌을 4'-벤질옥시페닐 아세틸렌으로 대체하고, 2-아지도-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 4 ％의 수율로 수득하였다: 융점 237 내지 240 ℃ (메탄올).
Figure 112009043448927-PCT00183
실시예 10.9
N-벤질-4-메틸-2-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00184
실시예 10에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 페닐아세틸렌을 3-에티닐피리딘으로 대체하고, 2-아지도-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 13 ％의 수율로 수득하였다: 융점 117 내지 119 ℃ (메탄올/헥산).
Figure 112009043448927-PCT00185
실시예 10.10
N-벤질-4-메틸-2-(4-((페닐아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00186
실시예 10에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 페닐아세틸렌을 페닐 프로프-2-이닐 아민으로 대체하고, 2-아지도-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 18 ％의 수율로 수득하였다: 융점 159 내지 162 ℃ (디클로로메탄/헥산).
Figure 112009043448927-PCT00187
실시예 10.11
N-벤질-4-메틸-2-(4-(티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00188
실시예 10에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 페닐아세틸렌을 3-에티닐티오펜으로 대체하고, 2-아지도-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 66 ％의 수율로 수득하였다: 융점 123 내지 126 ℃ (디클로로메탄).
Figure 112009043448927-PCT00189
실시예 10.12
(R)-N-벤질-2-(4-(히드록시(페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00190
실시예 10에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 페닐아세틸렌을 (R)-1-페닐-2-프로핀-1-올로 대체하고, 2-아지도-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 67 ％의 수율로 수득하였다: 융점 146 내지 149 ℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112009043448927-PCT00191
실시예 10.13
N-벤질-2-(4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00192
실시예 10에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 페닐아세틸렌을 1-에티닐-4-플루오로벤젠으로 대체하고, 2-아지도-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 8 ％의 수율로 수득하였다: 융점 203 내지 205 ℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112009043448927-PCT00193
실시예 10.14
N-벤질-2-(4-(2-시클로헥실에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00194
실시예 10에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 페닐아세틸렌을 4-시클로헥실부틴으로 대체하고, 2-아지도-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 22 ％의 수율로 수득하였다: 융점 82 내지 84 ℃ (디클로로메탄/헥산).
Figure 112009043448927-PCT00195
실시예 11
2-(4-벤조일-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00196
디클로로메탄 (20 mL) 중 N-벤질-2-(4-(히드록시(페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.18 g, 0.44 mmol) 및 데스-마틴 (Dess-Martin) 퍼요오디난 (0.28 g, 0.67 mmol)의 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하고, 티오황산나트륨 (20 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (20 mL)의 10 ％ 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 53 ％의 수율로 수득하였다: 융점 176 내지 178 ℃ (디클로로메탄/헥산).
Figure 112009043448927-PCT00197
실시예 12
에틸 4-메틸-2-(4-(3-페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009043448927-PCT00198
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 에틸 2-아지도-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (5.31 g, 25.02 mmol)의 용액에 요오드화 제1구리 (4.76 g, 25.02 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (13.07 mL, 75.06 mmol) 및 5-페닐-1-펜틴 (3.97 g, 27.52 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시 켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유 에테르, 1:4 비율)로 정제하여, 표제 화합물을 79 ％의 수율 (7.04 g)로 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00199
실시예 12.1
에틸 4-메틸-2-(4-페네틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009043448927-PCT00200
실시예 12에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 5-페닐-1-펜틴을 4-페닐-1-부틴으로 대체하고, 에틸 2-아지도-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트와 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 62 ％의 수율로 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00201
실시예 13
4-메틸-2-(4-(3-페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure 112009043448927-PCT00202
테트라히드로푸란 (25 mL)과 물 (25 mL)의 혼합물 중 에틸 4-메틸-2-(4-(3-페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 (7.04 g, 19.78 mmol)의 용액에 수산화리튬 (4.15 g, 98.90 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하고, 10 ％ 염산 용액을 사용하여 산성화시키고, 디클로로메탄 (100 mL씩 2회)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 89 ％의 수율 (5.82 g)로 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00203
실시예 13.1
4-메틸-2-(4-페네틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure 112009043448927-PCT00204
실시예 13에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 에틸 4-메틸-2-(4-(3-페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복실레이트를 에틸 4-메틸-2-(4-(2-페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복실레이트로 대체하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 70 ％의 수율로 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00205
실시예 14
4-메틸-2-(4-(3-페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00206
무수 N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중 4-메틸-2-(4-(3-페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복실산 (4.62 g, 14.07)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (2.28 g, 16.88 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (3.24 g, 16.88 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (7.35 mL, 42.20 mmol) 및 피리딘-3-일메탄아민 (1.72 mL, 16.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (150 mL)으로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 51 ％의 수율 (3.00 g)로 수득하였다: 융점 108 내지 110 ℃ (디클로로메탄/헥산).
Figure 112009043448927-PCT00207
실시예 14.1
N-(3,4-디플루오로벤질)-4-메틸-2-(4-(3-페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00208
실시예 14에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 피리딘-3-일메탄아민을 3,5-디플루오로벤질아민으로 대체하고, 4-메틸-2-(4-(3-페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복실산과 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 36 ％의 수율로 수득하였다: 융점 81 내지 84 ℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112009043448927-PCT00209
실시예 14.2
4-메틸-2-(4-페네틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00210
실시예 14에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 4-메틸-2-(4-(3-페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복실산을 4-메틸-2-(4-(2-페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복실산으로 대체하고, 피리딘-3-일메탄아민과 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 25 ％의 수율로 수득하였다: 융점 114 내지 116 ℃ (디클로로메탄/헥산).
Figure 112009043448927-PCT00211
실시예 15
에틸 1-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성
Figure 112009043448927-PCT00212
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 2-아지도-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (1.00 g, 3.67 mmol)의 용액에 요오드화 제1구리 (0.70 g, 3.67 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.28 mL, 7.32 mmol) 및 에틸 프로피올레이트 (0.45 g, 4.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:석유 에테르, 1:1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 61 ％의 수율 (0.83 g)로 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00213
실시예 16
에틸 1-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸- 4-카르복실레이트의 합성
Figure 112009043448927-PCT00214
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 2-아지도-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.53 g, 1.92 mmol) 및 에틸 아세토아세테이트 (0.50 g, 3.85 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.54 mL, 3.85 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 49 ％의 수율 (0.36 g)로 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00215
실시예 17
1-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성
Figure 112009043448927-PCT00216
테트라히드로푸란:물의 1:1 혼합물 (20 mL) 중 에틸 1-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (0.20 g, 0.54 mmol)의 용액에 수산화리튬 (0.11 g, 2.69 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하고, 10 ％ HCl 용액을 사용하여 산성화시키고, 디클로로메탄 (50 mL씩 2회)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 53 ％의 수율 (0.27 g)로 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00217
실시예 17.1
1-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성
Figure 112009043448927-PCT00218
실시예 17에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 에틸 1-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트를 에틸 1-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트로 대체하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 73 ％의 수율 (0.24 g)로 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00219
실시예 18
N-벤질-2-(4-(벤질카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카 르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00220
무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 1-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (0.25 g, 0.73 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (0.12 g, 0.87 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (0.17 g, 0.87 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.38 mL, 2.19 mmol) 및 벤질아민 (0.095 mL, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (30 mL)으로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 8 ％의 수율로 수득하였다: 융점 178 내지 180 ℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112009043448927-PCT00221
실시예 18.1
N-벤질-2-(4-(4-플루오로벤질카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00222
실시예 18에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 벤질아민을 4-플루오로벤질아민으로 대체하고, 1-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산과 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 11 ％의 수율로 수득하였다: 융점 198 내지 201 ℃ (디클로로메탄/헥산).
Figure 112009043448927-PCT00223
실시예 18.2
N-벤질-2-(4-(벤질카르바모일)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00224
실시예 18에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 1-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산을 1-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산으로 대체하고, 벤질아민과 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 11 ％의 수율 (0.033 g)로 수득하였다: 융점 183 내지 186 ℃ (메탄올).
Figure 112009043448927-PCT00225
실시예 19
에틸 3-메틸-5-(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)티오펜-2-카르복실레이트의 합성
Figure 112009043448927-PCT00226
0 ℃에서, 에탄올 (10 mL) 중 에틸 5-아미노-3-메틸-티오펜-2-카르복실레이트 (1.00 g, 5.41 mmol) 및 염산 (1.3 mL)의 용액에 아질산나트륨 (0.37 g, 5.41 mmol)의 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 0 ℃에서 피리딘 (20 mL) 중 문헌 [S. Ito et al, Bulletin of the Chemical Society of Japan, 49, 1920-1923 (1976)]에 기재된 절차에 따라 제조한 N'-벤질리덴벤젠-술포노히드라지드 (1.41 g, 5.41 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -5 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 물 (30 mL)로 희석시키고, 디클로로메탄 (50 mL씩 2회)으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 어두운 색의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산, 4:1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 8 ％의 수율 (0.16 g)로 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00227
실시예 20
3-메틸-5-(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure 112009043448927-PCT00228
테트라히드로푸란:물의 1:1 혼합물 (10 mL) 중 에틸 3-메틸-5-(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)티오펜-2-카르복실레이트 (0.16 g, 0.51 mmol)의 용액에 수산화리튬 (0.11 g, 2.55 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시키고, 상온으로 냉각시켰다. 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 수용액을 10 ％ 수성 염산 용액을 사용하여 산성화시켰다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물을 적색 고체 (0.12 g, 82 ％)로서 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00229
실시예 21
N-벤질-3-메틸-5-(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00230
무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 3-메틸-5-(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)티오펜-2-카르복실산 (0.12 g, 0.40 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (0.65 g, 0.48 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (0.09 g, 0.48 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.21 mL, 1.20 mmol) 및 벤질아민 (0.05 mL, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하고, 디클로 로메탄 (30 mL)으로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 (5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 10 ％의 수율 (0.02 g)로 수득하였다: 융점 155 내지 158 ℃ (에틸 아세테이트/헥산)
Figure 112009043448927-PCT00231
실시예 22
N-벤질-3-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00232
A. 에탄올 중 N-벤질-5-시아노-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드 (0.80 g, 3.12 mmol) 및 히드라진 1수화물 (8.00 mL, 164.9 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 분쇄하여, N-벤질-5-(히드라지닐(이미노)메틸)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드를 밝은 황색 고체 (0.65 g, 72 ％)로서 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00233
B. 포름산 (20 mL) 중 N-벤질-5-(히드라지닐(이미노)메틸)-3-메틸티오펜-2- 카르복스아미드 (0.65 g, 2.24 mmol)를 환류 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 이어서 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (50 mL) 중에 용해시키고, 디클로로메탄 중 5 ％ 메탄올 (75 mL씩 3회)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 디클로로메탄 중에서 분쇄하여, 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (0.56 g, 84 ％)로서 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00234
실시예 22.1
3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00235
실시예 22에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) N-벤질-5-시아노-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드를 5-시아노-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드로 대체하여, 표제 화합물을 황색 포말로서 12 ％의 수율로 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00236
실시예 23
N-벤질-5-(1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-메틸티오펜-2-카 르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00237
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 N-벤질-3-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오펜-2-카르복스아미드 (0.07 g, 0.22 mmol), 탄산칼륨 (0.03 g, 0.22 mmol) 및 4-플루오로벤질 브로마이드 (0.04 mL, 0.33 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 이어서 에틸 아세테이트 (75 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 40 ％ 에틸 아세테이트를 사용하여 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 황색빛 고체 (0.054 g, 61 ％)로서 수득하였다: 융점 128 내지 130 ℃.
Figure 112009043448927-PCT00238
실시예 23.1
5-(1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00239
실시예 23에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) N-벤질-3-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오펜-2-카르복스아미드를 3-메틸-N-(피리딘-3-일메 틸)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오펜-2-카르복스아미드로 대체하고, 4-플루오로벤질 브로마이드와 반응시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 24 ％의 수율로 수득하였다: 융점 154 내지 155 ℃.
Figure 112009043448927-PCT00240
실시예 24
부틸 5-(5-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트의 합성
Figure 112009043448927-PCT00241
밀봉된 튜브내에서, 1-부탄올 (5 mL) 중 에틸 5-시아노-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (0.37 g, 1.90 mmol), 페닐아세트산 히드라지드 (0.29 g, 1.90 mmol) 및 탄산칼륨 (0.26 g, 1.90 mmol)의 혼합물을 150 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중 0 → 30 ％ 에틸 아세테이트를 사용하여 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 무색 고체 (0.28 g, 42 ％)로서 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00242
실시예 25
5-(5-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure 112009043448927-PCT00243
에탄올 (7.6 mL) 중 부틸 5-(5-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (0.23 g, 0.64 mmol) 및 1 N 수성 수산화나트륨 (3.8 mL, 3.8 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 빙초산을 사용하여 pH 5 내지 6으로 산성화시키고, 물 (25 mL)로 희석시켰다. 수성층을 디클로로메탄 (50 mL씩 2회)으로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 무색 고체 (0.18 g, 96 ％)로서 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00244
실시예 26
5-(5-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00245
무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 5-(5-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산 (0.13 g, 0.43 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.088 g, 0.65 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이 드 (0.13 g, 0.65 mmol)의 교반된 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.23 mL, 1.30 mmol)을 첨가하고, 이어서 3-(아미노메틸)피리딘 (0.044 mL, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석시켰다. 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨 (35 mL씩 3회) 및 물 (35 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 10 ％ 메탄올을 사용하여 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 표제 화합물을 무색 포말 (0.11 g, 67 ％)로서 수득하였다: 융점 82 ℃ (분해).
Figure 112009043448927-PCT00246
실시예 27
N-벤질-2-(3-벤질이속사졸-5-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00247
t-부탄올 (2.5 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 2-페닐아세트알데히드 (0.05 mL, 0.44 mmol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.03 g, 0.45 mmol) 및 수산화나트륨 (0.02 g, 0.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 클로라민 T (0.14 g, 0.50 mmol), N-벤질-2-에티닐-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.10 g, 0.39 mmol) 및 요오드화 제1구리 (0.01 g, 0.06 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 10 ％ 염화암모늄 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.08 g, 53 ％)로서 수득하였다: 융점 103 내지 104 ℃.
Figure 112009043448927-PCT00248
실시예 27.1
N-벤질-4-메틸-2-(3-페네틸이속사졸-5-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00249
실시예 27에 기재된 절차에 따라, (필요에 따라 변형을 하여) 2-페닐아세트알데히드를 3-페닐프로판알로 대체하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 40 ％의 수율로 수득하였다: 융점 114 내지 115 ℃ (에틸 아세테이트/헥산).
Figure 112009043448927-PCT00250
실시예 28
에틸 2-(1-(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티 아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009043448927-PCT00251
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 에틸 2-에티닐-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (0.10 g, 0.51 mmol) 및 (2-아지도-1,1-디플루오로에틸)벤젠 (0.14 g, 0.77 mmol) 의 탈기된 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.10 mL, 0.61 mmol) 및 요오드화 제1구리 (0.002 g, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하의 상온에서 17시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.13 g, 67 ％)로서 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00252
실시예 29
2-(1-(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure 112009043448927-PCT00253
테트라히드로푸란 (8 mL)과 물 (2 mL)의 혼합물 중 에틸 2-(1-(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (0.13 g, 0.34 mmol)의 용액에 수산화리튬 1수화물 (0.05 g, 1.24 mmol)을 첨가하였다. 반 응 혼합물을 환류 온도에서 17시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 10 ％ 염산을 사용하여 pH 4 내지 5로 중성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (0.10 g, 84 ％)로서 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00254
실시예 30
2-(1-(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00255
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 2-(1-(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (0.10 g, 0.28 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.07 g, 0.34 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 mL, 0.51 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (0.10 g, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 15분 동안 교반하고, 3-(아미노메틸)피리딘 (0.04 mL, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 17시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합 물을 백색 고체 (0.03 g, 7 ％)로서 수득하였다: 융점 150 내지 151 ℃.
Figure 112009043448927-PCT00256
실시예 31
메틸 2-(4-(4-클로로벤질)-3-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure 112009043448927-PCT00257
상온에서, 에탄올 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중 메틸 2-히드라지닐-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (0.25 g, 1.33 mmol) 및 2-(4-클로로벤질)아세토아세트산 에틸 에스테르 (0.24 g, 0.93 mmol)의 용액에 아세트산 1방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도로 17시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집히고, 에틸 에테르 중에서 분쇄하여, 표제 화합물을 42 ％의 수율 (0.22 g)로 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00258
실시예 32
2-(4-(4-클로로벤질)-3-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure 112009043448927-PCT00259
테트라히드로푸란 (8 mL)과 물 (2 mL)의 혼합물 중 메틸 2-(4-(4-클로로벤질)-3-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (0.22 g, 0.57 mmol)의 용액에 수산화리튬 1수화물 (0.12 g, 2.88 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도로 3시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 10 ％ 염산을 사용하여 pH 4 내지 5로 중성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜, 표제 화합물을 53 ％의 수율 (0.11 g)로 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00260
실시예 33
2-(4-(4-클로로벤질)-3-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00261
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 2-(4-(4-클로로벤질)-3-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (0.05 g, 0.14 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.04 g, 0.20 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.05 mL, 0.28 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리 아졸 (0.05 g, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 15분 동안 교반하고, 3-(아미노메틸)피리딘 (0.02 mL, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 17시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 분말 (0.03 g, 48 ％)로서 수득하였다: 융점 215 내지 217 ℃.
Figure 112009043448927-PCT00262
실시예 34
N-벤질-2-(5-벤질-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00263
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 페닐아세트산 (0.05 g, 0.37 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.14 g, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하고, N-벤질-2-(N'-히드록시-카르밤이미도일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.12 g, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 17시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류 물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 분말 (0.01 g, 6 ％)로서 수득하였다: 융점 124 내지 125 ℃.
Figure 112009043448927-PCT00264
실시예 35
N-벤질-4-메틸-2-(옥사졸-5-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00265
메탄올 (60 mL) 중 N-벤질-2-포르밀-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (1.09 g, 4.17 mmol)의 용액에 토실메틸 이소시아니드 (1.15 g, 5.88 mmol) 및 탄산칼륨 (1.47 g, 10.69 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 63 ％의 수율 (1.00 g)로 수득하였다.
Figure 112009043448927-PCT00266
실시예 36
N-벤질-2-(2-벤질옥사졸-5-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure 112009043448927-PCT00267
-78 ℃에서, 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 N-벤질-4-메틸-2-(옥사졸-5-일)티아졸-5-카르복스아미드 (0.20 g, 0.67 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M 용액 0.88 mL, 1.40 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 요오드 (0.17 g, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 4시간에 걸쳐 상온으로 서서히 가온하고, 18시간 더 교반하였다. 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.04 g, 0.03 mmol) 및 벤질아연 브로마이드 (테트라히드로푸란 중 0.5 M 용액 2.5 mL, 1.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃로 17시간 동안 가열하고, 상온으로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액 (10 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 5 ％의 수율 (0.02 g)로 수득하였다: 융점 141 내지 142℃.
Figure 112009043448927-PCT00268
실시예 37
마우스 간 마이크로좀을 이용한, 시험 화합물의 스테아로일-CoA 데새투라제 억제 활성의 측정
SCD 억제제로서의 본 발명의 화합물의 확인은 문헌 [Shanklin J. and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514]에 기재된 SCD 마이크로좀 분석 절차를 이용하여 용이하게 수행하였다.
마우스 간 마이크로좀의 제조:
고탄수화물 저지방 음식물이 공급된 수컷 ICR 무작위교배 마우스를 효소 활성이 높은 기간 동안 할로탄 (미네랄 오일 중 15 ％) 경마취 하에서 방혈에 의해 안락사시켰다. 간을 차가운 0.9 ％ NaCl 용액으로 즉시 세정하고, 칭량하고, 가위로 잘게 썰었다. 달리 명시되지 않는다면, 모든 절차는 4 ℃에서 수행하였다. 포터-엘베젬 (Potter-Elvehjem) 조직 균질화기를 4회 사용하여, 0.25 M 수크로스, 62 mM 인산칼륨 완충액 (pH 7.0), 0.15 M KCl, 15 mM N-아세틸에이스테인, 5 mM MgCl2 및 0.1 mM EDTA를 함유하는 용액 (1/3 w/v) 중에 간을 균질화시켰다. 균질액을 20분간 10,400 x g로 원심분리하여 미토콘드리아 및 세포 파편을 제거하였다. 상층액을 3-층 치즈천 (cheesecloth)을 통해 여과하고, 60분간 105,000 x g로 원심분리하였다. 마이크로좀 펠렛을 소형 유리/테플론 균질화기를 사용하여 동일한 균질화 용액 중에 부드럽게 재현탁하고, -70 ℃에 저장하였다. 미토콘드리아 오염의 부재를 효소적으로 평가하였다. 소 혈청 알부민을 표준 물질로서 사용하여 단백질 농도를 측정하였다.
시험 화합물과 마우스 간 마이크로좀의 인큐베이션:
데새투라제 활성을 [9,10-3H]스테아로일-CoA로부터의 3H2O 방출량으로서 측정 하였다. 매 분석 시점의 반응 조건은 다음과 같다: 2 ㎕ 1.5 mM 스테아로일-CoA, 0.25 ㎕ 1 mCi/mL 3H 스테아로일 CoA, 10 ㎕ 20 mM NADH, 36.75 ㎕ 0.1 M PK 완충액 (K2HPO4/NaH2PO4, pH 7.2). 시험 화합물 또는 대조군 용액을 1 ㎕ 부피로 첨가하였다. 마이크로좀 (1.25 mg/mL) 50 ㎕를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 플레이트들을 혼합하고, 가열 블록 (25 ℃) 상에서 15분간 인큐베이션한 후에 10 ㎕ 60％ PCA를 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 이어서, 분취액 100 ㎕를 여과 플레이트 (목탄으로 사전 처리됨)로 옮기고, 플레이트를 1분간 4000 rpm으로 원심분리하였다. SCD1 탈포화 반응에 의해 방출된 3H2O를 함유하는 유출물을 섬광액에 첨가하고, 방사능을 팩커드 (Packard) 탑카운트 (TopCount)로 측정하였다. 데이타를 분석하여 시험 화합물 및 참조 화합물에 대한 IC50을 확인하였다. 본 발명의 대표적인 화합물은 상기 분석으로 시험시, SCD 억제제로서의 활성을 나타냈다. 상기 활성은 원하는 농도의 시험 화합물에서의 잔류 SCD 효소 활성의 비율 (％) 또는 IC50 농도로서 정의하였다. 스테아로일-CoA 데새투라제에 대한 실시예 화합물의 IC50 (친화도)은 약 20 μM 내지 0.0001 μM, 약 5 μM 내지 0.0001 μM, 또는 약 1 μM 내지 0.0001 μM 사이에 포함된다.
하기 표는 본 발명의 대표적인 화합물 및 그의 마이크로좀 IC50 (μM) 데이터를 예시하는 데이터를 제공한다.
실시예의 활성 데이터
실시예 화합물 명칭 마이크로좀 IC50 (μM)
1 N-벤질-2-(1-(4-플루오로페네틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 0.02
1.1 N-벤질-2-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 0.03
4.3 2-(1-(4-플루오로페네틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드 0.12
7.1 2-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드 0.51
7.2 4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-테트라졸-5-일)티아졸-5-카르복스아미드 0.16
7.3 2-(2-(시클로프로필메틸)-2H-테트라졸-5-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드 0.31
10.1 N-벤질-2-(4-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 0.06
10.14 N-벤질-2-(4-(2-시클로헥실에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 0.24
18.1 N-벤질-2-(4-(4-플루오로벤질카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 0.01
26 5-(5-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드 0.30
27 N-벤질-2-(3-벤질이속사졸-5-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 0.60
당업자는 마이크로좀 또는 세포에서 시험 화합물에 의한 스테아로일-CoA 데새투라제 활성의 억제를 측정하는 데 유용할 수 있는 상기 분석법의 다양한 변형법을 알고 있다.
본 명세서에서 언급되고/거나 출원 데이타 시트에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특허 간행물은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
상기 기재로부터, 본 발명의 특정 실시양태가 예시의 목적으로 본원에 기재되었지만, 본 발명의 취지 및 범주에서 벗어나지 않는 다양한 변형법이 생성될 수 있다는 점을 인식할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구의 범위에 의해서만 제한된다.

Claims (43)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물.
    <화학식 I>
    Figure 112009043448927-PCT00269
    상기 식에서,
    Q가
    Figure 112009043448927-PCT00270
    인 경우;
    W는 -N(R7)C(O)-, -C(O)N(R7)-, -OC(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)O-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -N(R7)-, -O-, -S-, -S(O)t-, -N(R7)S(O)t-, -S(O)tN(R7)-, -OS(O)tN(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R7)C(=N(R7a))N(R7)-, -N(R7)C(=S)N(R7)-, -N(R7)((R7a)N=)C-, -C(=N(R7a))N(R7)-, 알케닐렌 기, 알키닐렌 기 또는 직접 결합이고;
    V는 -N(R7)C(O)-, -N(R7)C(O)O-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -N(R7) -, -N(R7)S(O)2-, -O-, -S-, -S(O)t-, -N(R7)S(O)t-, -S(O)2N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R7)-, -OC(O)N(R7)-, -C(R7 2)nC(O)N(R7)-, -(CR7 2)nC(O)-, -(CR7 2)nO-, -(CR7 2)nN(R7)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)-, -C(=N(R7a))N(R7)-, 알케닐렌 기, 알키닐렌 기 또는 직접 결합이고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 NH, O, S 또는 N-CH3이고;
    t는 1 또는 2이고;
    n은 1 내지 6이고;
    R1은 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1은 2 내지 4개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 여기서 고리는 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 고리들 중 일부 또는 전부는 서로에게 융합될 수 있고;
    R2는 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R2는 2 내지 4개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 여기서 고리는 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 고리들 중 일부 또는 전부는 서로에게 융합될 수 있고;
    R3은 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡실, 시아노, 니트로 및 -N(R7)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테 로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7a는 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소 또는 알킬이거나; 또는
    Q가
    Figure 112009043448927-PCT00271
    인 경우;
    W는 -N(R7)C(O)-, -C(O)N(R7)-, -OC(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)O-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -O-, -S-, -S(O)t-, -N(R7)S(O)t-, -S(O)tN(R7)-, -OS(O)tN(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R7)C(=N(R7a))N(R7)-, -N(R7)C(=S)N(R7)-, -N(R7)((R7a)N=)C-, -C(=N(R7a))N(R7)-, 알케닐렌 기, 알키닐렌 기 또는 직접 결합이고;
    V는 -S(O)t-, -S(O)2N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R7)-, -C(R7 2)nC(O)N(R7)-, -(CR7 2)nC(O)-, -(CR7 2)nO-, -(CR7 2)nN(R7)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)-, -C(=N(R7a))N(R7)-, 알케닐렌 기, 알키닐렌 기 또는 직접 결합이고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 NH, O, S 또는 N-CH3이고;
    t는 1 또는 2이고;
    n은 1 내지 6이고;
    R1은 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1은 2 내지 4개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 여기서 고리는 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 고리들 중 일부 또는 전부는 서로에게 융합될 수 있고;
    R2는 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R2는 2 내지 4개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 여기서 고리는 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택 되며, 고리들 중 일부 또는 전부는 서로에게 융합될 수 있고;
    R3은 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡실, 시아노, 니트로 및 -N(R7)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, -아릴, 알콕시알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7a는 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    Q가
    Figure 112009043448927-PCT00272
    이고;
    W가 -N(R7)C(O)-, -C(O)N(R7)-, -OC(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)O-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -O-, -S-, S(O)t-, -N(R7)S(O)t-, -S(O)tN(R7)-, -OS(O)tN(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R7)C(=N(R7a))N(R7)-, -N(R7)C(=S)N(R7)-, -N(R7)((R7a)N=)C-, -C(=N(R7a))N(R7)-, 알케닐렌 기, 알키닐렌 기 또는 직접 결합이고;
    V가 -N(R7)C(O)-, -N(R7)C(O)O-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -N(R7)-, -N(R7)S(O)2-, -S(O)t-, -S(O)2N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R7)-, -(CR7 2)nC(O)N(R7)-, -(CR7 2)nC(O)-, -(CR7 2)nO-, -(CR7 2)nN(R7)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)-, -C(=N(R7a))N(R7)-, 알케닐렌 기, 알키닐렌 기 또는 직접 결합이고;
    X가 N 또는 CH이고;
    Y가 NH, O, S 또는 N-CH3이고;
    t가 1 또는 2이고;
    n이 1 내지 6이고;
    R1이 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1이 2 내지 4개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 여기서 고리는 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 고리들 중 일부 또는 전부는 서로에게 융합될 수 있고;
    R2가 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R2가 2 내지 4개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 여기서 고리는 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 고리들 중 일부 또는 전부는 서로에게 융합될 수 있고;
    R3이 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡실, 시아노, 니트로 및 -N(R7)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6이 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7이 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7a가 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Q가
    Figure 112009043448927-PCT00273
    이고;
    W가 -N(R7)C(O)-, -C(O)N(R7)-, -OC(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)O-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -O-, -S-, -S(O)t-, -N(R7)S(O)t-, -S(O)tN(R7)-, -OS(O)tN(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-,-C(O)O- 또는 직접 결합이고;
    V가 -C(O)N(R7)-, -S(O)t-, -S(O)2N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, -(CR7 2)nC(O)N(R7)-, -(CR7 2)nC(O)-, -(CR7 2)nO-, -(CR7 2)n-, -(CR7 2)nN(R7)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)- 또는 직접 결합으로부터 선택되고;
    X가 N 또는 CH이고;
    Y가 S이고;
    t가 1 또는 2이고;
    n이 1 내지 6이고;
    R1이 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3이 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡실, 시아노, 니트로 및 -N(R7)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6이 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7이 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    W가 -N(R7)C(O)-, -C(O)- 또는 -OC(O)-로부터 선택되고;
    V가 -C(O)-, -(CR7 2)nC(O)N(R7)-, -(CR7 2)nC(O)-, -(CR7 2)nO-, -C(O)O-, -(CR7 2)n-, -(CR7 2)nN(R7)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)- 또는 직접 결합으로부터 선택되고;
    R1이 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3이 수소 또는 알킬이고;
    R6이 수소 또는 알킬이고;
    R7이 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 할로 또는 히드록시인
    화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 N이고; Y가 S이고; Q가
    Figure 112009043448927-PCT00274
    이며; 하기 화학식 Ia-1로 표시될 수 있는 것인 화합물.
    <화학식 Ia-1>
    Figure 112009043448927-PCT00275
    (상기 식에서,
    W는 -N(R7)C(O)- 또는 -OC(O)-이고;
    V는 -C(O)N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, -(CR7 2)nC(O)N(R7)-, -(CR7 2)nC(O)-, -(CR7 2)nO-, -(CR7 2)n-, -(CR7 2)nN(R7)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)- 또는 직접 결합이고;
    n은 1 내지 6이고;
    R1은 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소 또는 알킬이고;
    R6은 수소 또는 알킬이고;
    R7은 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 할로 또는 히드록시임).
  6. 제5항에 있어서,
    N-벤질-2-(1-(4-플루오로페네틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-2-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-2-(1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-4-메틸-2-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(1-(4-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(1-(4-플루오로페네틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(1-(2-시클로프로필에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드; 및
    2-(1-(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-4-메틸-N-(피리 딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 N이고; Y가 S이고; Q가
    Figure 112009043448927-PCT00276
    이며; 하기 화학식 Ia-3으로 표시될 수 있는 것인 화합물.
    <화학식 Ia-3>
    Figure 112009043448927-PCT00277
    (상기 식에서,
    W는 -N(R7)C(O)- 또는 -OC(O)-이고;
    V는 -C(O)N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, -(CR7 2)nC(O)N(R7)-, -(CR7 2)nC(O)-, -(CR7 2)nO-, -(CR7 2)n-, -(CR7 2)nN(R7)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)- 또는 직접 결합이고;
    n은 1 내지 6이고;
    R1은 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소 또는 알킬이고;
    R6은 수소 또는 알킬이고;
    R7은 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 할로 또는 히드록시임).
  8. 제7항에 있어서, N-벤질-2-(5-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드인 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 CH이고; Y가 S이고; Q가
    Figure 112009043448927-PCT00278
    이며; 하기 화학식 Ib-1로 표시될 수 있는 것인 화합물.
    <화학식 Ib-1>
    Figure 112009043448927-PCT00279
    (상기 식에서,
    W는 -N(R7)C(O)- 또는 -OC(O)-이고;
    V는 -C(O)N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, -(CR7 2)nC(O)N(R7)-, -(CR7 2)nC(O)-, -(CR7 2)nO-, -(CR7 2)n-, -(CR7 2)nN(R7)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)- 또는 직접 결합이고;
    n은 1 내지 6이고;
    R1은 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소 또는 알킬이고;
    R6은 수소 또는 알킬이고;
    R7은 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 할로 또는 히드록시임).
  10. 제9항에 있어서, N-벤질-5-(5-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드; 및 5-(5-벤질-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 N이고; Y가 S이고; Q가
    Figure 112009043448927-PCT00280
    이며; 하기 화학식 Ia-2로 표시될 수 있는 것인 화합물.
    <화학식 Ia-2>
    Figure 112009043448927-PCT00281
    (상기 식에서,
    W는 -N(R7)C(O)- 또는 -OC(O)-이고;
    V는 -C(O)N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, -(CR7 2)nC(O)N(R7)-, -(CR7 2)nC(O)-, -(CR7 2)nO-, -(CR7 2)n-, -(CR7 2)nN(R7)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)- 또는 직접 결합이고;
    n은 1 내지 6이고;
    R1은 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소 또는 알킬이고;
    R6은 수소 또는 알킬이고;
    R7은 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 할로 또는 히드록시임).
  12. 제11항에 있어서,
    N-벤질-4-메틸-2-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-2-(4-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-4-메틸-2-(4-페네틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-4-메틸-2-(4-(3-페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-4-메틸-2-(4-(페녹시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-2-(4-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-4-메틸-2-(4-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-2-(4-(히드록시(페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸- 5-카르복스아미드;
    N-벤질-2-(4-(4-(벤질옥시)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-4-메틸-2-(4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-4-메틸-2-(4-((페닐아미노)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-4-메틸-2-(4-(티오펜-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
    (R)-N-벤질-2-(4-(히드록시(페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-2-(4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-2-(4-(2-시클로헥실에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(4-벤조일-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    4-메틸-2-(4-(3-페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    N-(3,4-디플루오로벤질)-4-메틸-2-(4-(3-페닐프로필)-1H-1,2,3-트리아졸-1- 일)티아졸-5-카르복스아미드;
    4-메틸-2-(4-페네틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-2-(4-(벤질카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-2-(4-(4-플루오로벤질카르바모일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드; 및
    N-벤질-2-(4-(벤질카르바모일)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Q가
    Figure 112009043448927-PCT00282
    이고;
    W가 -N(R7)C(O)-, -C(O)N(R7)-, -OC(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)O-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -O-, -S-, -S(O)t-, -N(R7)S(O)t-, -S(O)tN(R7)-, -OS(O)tN(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-,-C(O)O- 또는 직접 결합이고;
    V가 -C(O)N(R7)-, -S(O)t-, -S(O)2N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, -(CR7 2)nC(O)N(R7)-, -(CR7 2)nC(O)-, -(CR7 2)nO-, -(CR7 2)nN(R7)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)- 또는 직접 결합이고;
    X가 N 또는 CH이고;
    Y가 S이고;
    t가 1 또는 2이고;
    n이 1 내지 6이고;
    R1이 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3이 수소 또는 알킬이고;
    R7이 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬인
    화합물.
  14. 제13항에 있어서,
    W가 -N(R7)C(O)-, -C(O)- 또는 -OC(O)-이고;
    V가 -C(O)-, -(CR7 2)nC(O)N(R7)-, -(CR7 2)nC(O)-, -(CR7 2)nO-, -(CR7 2)nN(R7)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)- 또는 직접 결합이고;
    R1이 수소, 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3이 수소 또는 알킬이고;
    R7이 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬인
    화합물.
  15. 제13항에 있어서, X가 N이고; Y가 S이고; Q가
    Figure 112009043448927-PCT00283
    이며; 하기 화학식 Ia-4로 표시될 수 있는 것인 화합물.
    <화학식 Ia-4>
    Figure 112009043448927-PCT00284
    (상기 식에서,
    W는 -N(R7)C(O)- 또는 -OC(O)-이고;
    V는 -(CR7 2)nO- 또는 직접 결합이고;
    n은 1 내지 6이고;
    R1은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소 또는 알킬이고;
    R7은 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬임).
  16. 제15항에 있어서,
    2-(2-(벤질옥시메틸)-2H-테트라졸-5-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸- 5-카르복스아미드;
    4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(2H-테트라졸-5-일)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(2-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)-2H-테트라졸-5-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(2-(4-플루오로벤질)-2H-테트라졸-5-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(2-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2H-테트라졸-5-일)티아졸-5-카르복스아미드; 및
    2-(2-(시클로프로필메틸)-2H-테트라졸-5-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  17. 제13항에 있어서, X가 N이고; Y가 S이고; Q가
    Figure 112009043448927-PCT00285
    이며; 하기 화학식 Ib-3으로 표시될 수 있는 것인 화합물.
    <화학식 Ib-3>
    Figure 112009043448927-PCT00286
    (상기 식에서,
    W는 -N(R7)C(O)- 또는 -OC(O)-이고;
    V는 직접 결합이고;
    R1은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소 또는 알킬이고;
    R7은 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬임).
  18. 제17항에 있어서,
    에틸 3-메틸-5-(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)티오펜-2-카르복실레이트;
    3-메틸-5-(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)티오펜-2-카르복실산; 및
    N-벤질-3-메틸-5-(5-페닐-2H-테트라졸-2-일)티오펜-2-카르복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  19. 제13항에 있어서, X가 N이고; Y가 S이고; Q가
    Figure 112009043448927-PCT00287
    이며; 하기 화학식 Ia-5로 표시될 수 있는 것인 화합물.
    <화학식 Ia-5>
    Figure 112009043448927-PCT00288
    (상기 식에서,
    W는 -N(R7)C(O)- 또는 -OC(O)-이고;
    V는 직접 결합이고;
    n은 1 내지 6이고;
    R1은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 수소 또는 알킬이고;
    R7은 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬임).
  20. 제19항에 있어서,
    2-(1-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)-1H-테트라졸-5-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(1-(4-플루오로벤질)-1H-테트라졸-5-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-2-(1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-테트라졸-5-일)티아졸-5-카르복스아미드; 및
    2-(1-(시클로프로필메틸)-1H-테트라졸-5-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  21. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Q가
    Figure 112009043448927-PCT00289
    이고;
    W가 -N(R7)C(O)-, -OC(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -O-, -S-, S(O)t-, -N(R7)S(O)t-, -OS(O)tN(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -N(R7)C(=N(R7a))N(R7)-, -N(R7)C(=S)N(R7)-, -C(=N(R7a))N(R7)-, 알케닐렌, 알키닐렌 또는 직접 결합이고;
    V가 -N(R7)C(O)-, -N(R7)C(O)O-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -N(R7)-, -N(R7)S(O)2-, -S(O)t-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R7)-, -(CR7 2)nC(O)N(R7)-, -(CR7 2)nC(O)-, -(CR7 2)nO-, -(CR7 2)n-, -(CR7 2)nN(R7)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)-, -C(=N(R7a))N(R7)-, 알케닐렌 기, 알키닐렌 기 또는 직접 결합이고;
    X가 N 또는 CH이고;
    Y가 NH, O, S 또는 N-CH3이고;
    t가 1 또는 2이고;
    n이 1 내지 6이고;
    R1이 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2가 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3이 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡실, 시아노, 니트로 및 -N(R7)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6이 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7이 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7a가 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8이 수소 또는 알킬인
    화합물.
  22. 제21항에 있어서, X가 N이고; Y가 S이고; Q가
    Figure 112009043448927-PCT00290
    이며; 하기 화학식 Ia-6으로 표시될 수 있는 것인 화합물.
    <화학식 Ia-6>
    Figure 112009043448927-PCT00291
    (상기 식에서,
    W는 -N(H)C(O)-이고;
    V는 직접 결합이고;
    R1은 아르알킬이고;
    R2는 아르알킬이고;
    R3은 알킬이고;
    R6은 수소임).
  23. 제22항에 있어서,
    N-벤질-2-(3-벤질이속사졸-5-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드; 및
    N-벤질-4-메틸-2-(3-페네틸이속사졸-5-일)티아졸-5-카르복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  24. 제21항에 있어서, X가 N이고; Y가 S이고; Q가
    Figure 112009043448927-PCT00292
    이며; 하기 화학식 Ia-7로 표시될 수 있는 것인 화합물.
    <화학식 Ia-7>
    Figure 112009043448927-PCT00293
    (상기 식에서,
    W는 -N(H)C(O)- 또는 -OC(O)-이고;
    V는 직접 결합이고;
    R1은 수소, 알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
    R2는 아르알킬이고;
    R3은 알킬이고;
    R6은 수소 또는 알킬임).
  25. 제24항에 있어서, 2-(4-(4-클로로벤질)-3-메틸-5-옥소-2,5-디히드로-1H-피라졸-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드인 화합물.
  26. 제21항에 있어서, X가 N이고; Y가 S이고; Q가
    Figure 112009043448927-PCT00294
    이며; 하기 화학식 Ia-8로 표시될 수 있는 것인 화합물.
    <화학식 Ia-8>
    Figure 112009043448927-PCT00295
    (상기 식에서,
    W는 -N(H)C(O)-이고;
    V는 직접 결합이고;
    R1은 아르알킬이고;
    R2는 수소 또는 아르알킬이고;
    R3은 알킬이고;
    R6은 수소임).
  27. 제26항에 있어서,
    N-벤질-4-메틸-2-(옥사졸-5-일)티아졸-5-카르복스아미드; 및
    N-벤질-2-(2-벤질옥사졸-5-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  28. 제21항에 있어서, X가 N이고; Y가 S이고; Q가
    Figure 112009043448927-PCT00296
    이며; 하기 화학식 Ia-9로 표시될 수 있는 것인 화합물.
    <화학식 Ia-9>
    Figure 112009043448927-PCT00297
    (상기 식에서,
    W는 -N(H)C(O)-이고;
    V는 직접 결합이고;
    R1은 아르알킬이고;
    R2는 아르알킬이고;
    R3은 알킬임).
  29. 제28항에 있어서, N-벤질-2-(5-벤질-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드인 화합물.
  30. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물; 및
    제약상 허용되는 부형제 또는 담체
    를 포함하는 제약 조성물.
  31. 인간 스테아로일-CoA 데새투라제 (hSCD)의 공급원을 하기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물과 접촉시키는 것을 포함하는, hSCD 활성을 억제하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112009043448927-PCT00298
    상기 식에서,
    Q가
    Figure 112009043448927-PCT00299
    인 경우;
    W는 -N(R7)C(O)-, -C(O)N(R7)-, -OC(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)O-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -N(R7)-, -O-, -S-, -S(O)t-, -N(R7)S(O)t-, -S(O)tN(R7)-, -OS(O)tN(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R7)C(=N(R7a))N(R7)-, -N(R7)C(=S)N(R7)-, -N(R7)((R7a)N=)C-, -C(=N(R7a))N(R7)-, 알케닐렌 기, 알키닐렌 기 또는 직접 결합이고;
    V는 -N(R7)C(O)-, -N(R7)C(O)O-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -N(R7) -, -N(R7)S(O)2-, -O-, -S-, -S(O)t-, -N(R7)S(O)t-, -S(O)2N(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R7)-, -OC(O)N(R7)-, -C(R7 2)nC(O)N(R7)-, -(CR7 2)nC(O)-, -(CR7 2)nO-, -(CR7 2)n-, -(CR7 2)nN(R7)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)-, -C(=N(R7a))N(R7)-, 알케닐렌 기, 알키닐렌 기 또는 직접 결합이고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 NH, O, S 또는 N-CH3이고;
    t는 1 또는 2이고;
    n은 1 내지 6이고;
    R1은 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1은 2 내지 4개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 여기서 고리는 독립적 으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 고리들 중 일부 또는 전부는 서로에게 융합될 수 있고;
    R2는 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R2는 2 내지 4개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 여기서 고리는 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 고리들 중 일부 또는 전부는 서로에게 융합될 수 있고;
    R3은 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡실, 시아노, 니트로 및 -N(R7)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 아르 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7a는 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소 또는 알킬이거나; 또는
    Q가
    Figure 112009043448927-PCT00300
    인 경우;
    W는 -N(R7)C(O)-, -C(O)N(R7)-, -OC(O)N(R7)-, -N(R7)C(O)O-, -N(R7)C(O)N(R7)-, -O-, -S-, -S(O)t-, -N(R7)S(O)t-, -S(O)tN(R7)-, -OS(O)tN(R7)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R7)C(=N(R7a))N(R7)-, -N(R7)C(=S)N(R7)-, -N(R7)((R7a)N=)C-, -C(=N(R7a))N(R7)-, 알케닐렌 기, 알키닐렌 기 또는 직접 결합이고;
    V는 -S(O)t-, -S(O)2N(R7)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R7)-, -C(R7 2)nC(O)N(R7)-, -(CR7 2)nC(O)-, -(CR7 2)nO-, -(CR7 2)n-, -(CR7 2)nN(R7)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)-, -(CR7 2)nN(R7)C(O)N(R7)-, -C(=N(R7a))N(R7)-, 알케닐렌 기, 알키 닐렌 기 또는 직접 결합으로부터 선택되고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 NH, O, S 또는 N-CH3이고;
    t는 1 또는 2이고;
    n은 1 내지 6이고;
    R1은 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1은 2 내지 4개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 여기서 고리는 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 고리들 중 일부 또는 전부는 서로에게 융합될 수 있고;
    R2는 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R2는 2 내지 4개의 고리를 갖는 다중-고리 구조이고, 여기서 고리는 독립적으로 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 고리들 중 일부 또는 전부는 서로에게 융합될 수 있고;
    R3은 수소, 알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡실, 시아노, 니트로 및 -N(R7)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 각각 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, -아릴, 알콕시알킬, 할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7a는 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  32. 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD)에 의해 매개된 질환 또는 질병의 치료가 필요한 포유동물에게 치료적 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 SCD에 의해 매개된 질환 또는 질병을 치료하는 방법.
  33. 제31항에 있어서, 질환 또는 질병이 대사성 증후군, X 증후군, 당뇨병, 인슐린 내성, 감소된 글루코스 내성, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 제II형 당뇨병, 제I형 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 체중 장애, 체중 손실, 신체 질량 지수 또는 렙틴-관련 질환인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 대사성 증후군이 이상지질혈증, 비만, 인슐린 내성, 고혈압, 미세알부민혈증, 고뇨산혈증 및 응고항진인 방법.
  35. 제33항에 있어서, 체중 장애가 비만, 과체중, 악액질 및 식욕부진인 방법.
  36. 제32항에 있어서, 질환 또는 질병이 피부 장애인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 피부 장애가 습진, 여드름, 건선, 딸기코 (rosacea), 지루성 피부 또는 켈로이드 반흔 형성 또는 저해인 방법.
  38. 치료적 유효량의 제1항의 화합물을, 치료적 유효량의 인슐린, 인슐린 유도체 또는 모방체; 인슐린 분비촉진제; 인슐린친화성 술포닐우레아 수용체 리간드; PPAR 리간드; 인슐린 감작화제; 비구아니드; 알파-글루코시다제 억제제; GLP-1, GLP-1 유사체 또는 모방체; DPPIV 억제제; HMG-CoA 리덕타제 억제제; 스쿠알렌 신타제 억제제; FXR 또는 LXR 리간드; 콜레스티라민 (cholestyramine); 피브레이트; 니코틴산; 또는 아스피린과 함께 포함하는 제약 조성물.
  39. 대상체에서 스테아로일-CoA 데새투라제의 억제에 의해 매개된 장애 또는 질환의 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  40. 제1항에 있어서, 의약으로 사용되는 화학식 I의 화합물.
  41. 대상체에서 스테아로일-CoA 데새투라제의 억제에 의해 매개된 장애 또는 질환의 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  42. 제16항 또는 제24항에 있어서, 의약으로 사용되는 제약 조성물.
  43. 대상체에서 스테아로일-CoA 데새투라제의 억제에 의해 매개된 장애 또는 질환의 치료용 의약의 제조를 위한, 제30항 또는 제38항에 따른 제약 조성물의 용도.
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