KR20110022089A - 유기 화합물 - Google Patents

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KR20110022089A
KR20110022089A KR1020117002017A KR20117002017A KR20110022089A KR 20110022089 A KR20110022089 A KR 20110022089A KR 1020117002017 A KR1020117002017 A KR 1020117002017A KR 20117002017 A KR20117002017 A KR 20117002017A KR 20110022089 A KR20110022089 A KR 20110022089A
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oxoimidazolidin
fluorobenzyl
alkyl
methyl
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KR1020117002017A
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나탈리 데일즈
자이후이 장
지안민 푸
두안지 호우
샤오이 선
비쉬누무르티 코두무루
나탈리아 포크로브스카이아
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노파르티스 아게
제논 파마슈티칼스 인크.
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Abstract

본 발명은 스테아로일-CoA 데새투라제의 활성을 조절하는 헤테로시클릭 유도체를 제공한다. 스테아로일-CoA 데새투라제의 활성을 조절하기 위한 상기 유도체의 사용 방법 및 상기 유도체를 포함하는 제약 조성물이 또한 포함된다.

Description

유기 화합물 {ORGANIC COMPOUNDS}
본 발명은 일반적으로 스테아로일-CoA 데새투라제의 억제제, 예컨대 헤테로시클릭 유도체 분야, 및 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD) 효소, 바람직하게는 SCD1에 의해 매개되는 질환을 비롯한 다양한 인간 질환, 특히 증가된 지질 수준과 관련된 질환, 심혈관 질환, 당뇨병, 비만, 대사성 증후군, 피부과 장애 등의 치료 및/또는 예방에 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
아실 데새투라제 효소는 식이 공급원으로부터 유래하거나 간에서의 드 노보 (de novo) 합성으로부터 유래한 지방산 중의 이중 결합 형성을 촉매화한다. 포유동물에는 각각 9-10, 6-7 및 5-6 위치에 이중 결합을 도입하는 델타-9, 델타-6 및 델타-5의 구별되는 특이성을 가진 적어도 3종의 지방산 데새투라제가 존재한다.
스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD)는 보조효소 A (CoA)에 접합된 경우에 NADPH, 시토크롬 b5, 시토크롬 b5 환원효소, Fe 및 O2 분자와 같은 보조인자 (다른 작용제)와 함께 작용하여 포화 지방산의 C9-C10 위치 (델타 9)에 이중 결합을 도입한다. 바람직한 기질은 팔미토일-CoA (16:0) 및 스테아로일-CoA (18:0)이며, 이들은 각각 팔미톨레오일-CoA (16:1) 및 올레일-CoA (18:1)로 전환된다. 생성된 모노-불포화 지방산은 지방산 연장효소에 의한 추가 대사, 또는 인지질, 트리글리세리드 및 콜레스테롤 에스테르로의 혼입을 위한 기질이다. 다수의 포유동물 SCD 유전자가 클로닝되었다. 예를 들어, 인간에서는 2종의 유전자 (hSCD1 및 hSCD5)가 동정되었고, 4종의 SCD 유전자 (SCD1, SCD2, SCD3 및 SCD4)가 마우스로부터 단리되었다. 1970년대 이후 래트 및 마우스에서의 SCD의 기본적인 생화학적 역할이 알려져 왔지만 (문헌 [Jeffcoat, R. et al., Eur. J. Biochem. (1979), Vol. 101, No. 2, pp. 439-445]; [de Antueno, R. et al., Lipids (1993), Vol. 28, No. 4, pp. 285-290]), 최근에서야 비로소 인간 질환 과정과 직접적으로 관련지어졌다.
2종의 인간 SCD 유전자가 앞선 문헌에 기재되어 있다: hSCD1이 브라운리 (Brownlie) 등에 의한 PCT 특허 출원 공개 WO 01/62954에 기재되어 있고, hSCD5가 브라운리에 의한 PCT 특허 출원 공개 WO 02/26944에 기재되어 있다.
본 발명은, SCD 활성을 조절하고 지질 수준, 특히 혈장 지질 수준을 조절하는데 유용하고, SCD-매개 질환, 예컨대 이상지혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애, 특히 증가된 지질 수준과 관련된 질환, 심혈관 질환, 당뇨병, 비만, 대사성 증후군, 피부과 장애 등을 치료하는데 유용한 신규 부류의 약물-유사 화합물을 제공함으로써 이러한 문제를 해결한다.
본 발명은 스테아로일-CoA 데새투라제의 활성을 조절하는 헤테로시클릭 유도체를 제공한다. 이러한 유도체를 사용하여 스테아로일-CoA 데새투라제의 활성을 조절하는 방법 및 이러한 유도체를 포함하는 제약 조성물이 또한 본 발명에 포함된다.
따라서, 한 측면에서 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
P는
Figure pct00002
이고;
Q는
Figure pct00003
이고;
W는 -N(R8)C(O)-, -C(O)N(R8)- 또는 직접 결합으로부터 선택되고;
n은 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 내지 2n이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 아르알킬옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
R3은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메톡실, 시아노, 히드록시 또는 -N(R8)2이고;
R5 및 R5a는 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R5 및 R5a는 함께 옥소 (=O) 기를 형성하거나, 또는 시클로알킬을 형성하고;
R6은 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록시알킬, 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬이거나; 또는
인접한 탄소 상의 R5 및 R6은 함께 시클로알킬을 형성하거나, 또는 아릴을 형성하고;
R7은 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬이고;
R8은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 아르알킬이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 SCD-매개 질환 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료 유효량의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 SCD-매개 질환 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 SCD 생물학적 활성과 관련된 질환 또는 상태, 예컨대 심혈관 장애 및/또는 대사성 증후군을 포함하는 질환 (이상지혈증, 인슐린 내성 및 비만 포함)의 치료, 예방 및/또는 진단에 유용한 화합물 또는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 SCD 생물학적 활성과 관련된 질환 또는 상태, 예컨대 여드름을 비롯한 피부과 장애를 포함하는 질환의 치료, 예방 및/또는 진단에 유용한 화합물 또는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 증가된 지질 수준, 예컨대 혈장 지질 수준, 특히 증가된 트리글리세리드 또는 콜레스테롤 수준으로 고통받는 환자에게 치료 유효량 또는 예방 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기 증가된 수준과 관련된 질환 또는 상태를 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 동물에서 지질 수준, 특히 트리글리세리드 및 콜레스테롤 수준을 낮추는 치료 능력을 갖는 신규 화합물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간 환자에게 투여하는 경우, 본 발명의 화합물을, 트리글리세리드 수준을 조절하거나 또는 이상지혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애를 치료하는데 유효한 양으로 제약상 허용되는 담체 중에 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물의 실시양태에서, 환자는 상기 화합물의 투여 전에 증가된 지질 수준, 예컨대 증가된 혈장 트리글리세리드 또는 콜레스테롤을 가지며, 상기 화합물은 상기 지질 수준을 낮추는데 유효한 양으로 존재한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD)에 의해 매개되는 질환 또는 상태로 고통받거나 그러한 질환 또는 상태가 발병할 위험이 있는 환자에게, 투여시에 환자에서 SCD의 활성을 억제하는 치료 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태에 대해 환자를 치료하거나, 그러한 질환 또는 상태의 발병으로부터 환자를 보호하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 개시된 방법으로 동정된 화합물을 이용하여 지질 대사 및/또는 지질 항상성에 관련한 광범위한 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이에 따라, 상기 SCD의 생물학적 활성을 조절하고, 지질, 예컨대 트리글리세리드, VLDL, HDL, LDL 및/또는 총 콜레스테롤의 혈청 수준과 관련이 있는 인간 장애 또는 상태를 치료하는데 유용한 치료제를 시험 화합물의 라이브러리로부터 동정하는 스크리닝 검정을 기초로 한, 상기 활성을 갖는 광범위한 화합물이 본원에 개시되어 있다.
정의
본원에서 명명되는 특정 화학기 앞에는 제시된 화학기에서 발견되는 탄소 원자의 총 개수를 나타내는 약칭 표기가 기재된다. 예를 들어, C7-C12알킬은 총 7개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 하기 정의한 바와 같은 알킬기를 나타내고, C4-C12시클로알킬알킬은 총 4개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 하기 정의한 바와 같은 시클로알킬알킬기를 나타낸다. 약칭 표기에서의 탄소의 총 개수는 기재된 기의 치환기에 존재할 수 있는 탄소는 포함하지 않는다.
따라서, 달리 명시되지 않는다면, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 하기 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"히드록시"는 -OH 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"아미노"는 -NR14 또는 NR15 라디칼을 지칭한다.
"머캅토"는 -SR 라디칼을 지칭한다.
"산"은 -COOH 라디칼을 지칭한다.
"트리플루오로메틸"은 -CF3 라디칼을 지칭한다.
"트리플루오로메톡실"은 -OCF3 라디칼을 지칭한다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성되고 불포화를 함유하지 않고 1개 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 7개의 탄소원자, 1개 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지며 해당 분자의 나머지 부분에 단일 결합으로 부착된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸) 등을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는다면, 알킬기는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16), -SR16, -S(O)tR16, -O-Si(R16)3 및 -S(O)tN(R14)2 (여기서, 각각의 t는 1 내지 2임)의 기 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R16은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬 (예를 들어, 톨릴), 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알케닐"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성되고 1개 이상의 이중 결합을 함유하고 2개 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2개 내지 8개의 탄소 원자 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 해당 분자의 나머지 부분에 단일 결합으로 부착된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼 기, 예를 들어 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는다면, 알케닐기는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16), -SR16, -S(O)tR16 및 -S(O)tN(R14)2 (여기서, 각각의 t는 1 내지 2임)의 기 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R16은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알킬렌"은, 탄소 및 수소 원자로만 구성되고 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지며 분자의 나머지 부분이 라디칼 기에 연결된 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 지칭한다. 알킬렌은 단일 결합을 통해 분자의 나머지 부분에 부착되며, 단일 결합을 통해 라디칼 기에 부착된다. 알케닐렌이 분자의 나머지 부분 및 라디칼 기에 부착되는 지점은 쇄 내에 있는 1개의 탄소 또는 임의의 2개의 탄소를 통할 수 있다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는다면, 알케닐 기는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR14, -OC(O)-R14 -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)S(O)tR16, -SR16, -S(O)tR16 및 -S(O)tN(R14)2 (여기서, 각각의 t는 1 내지 2임)의 기들 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 각각의 R14는 독립적으로, 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; 각각의 R16은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알키닐"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성되고 1개 이상의 삼중 결합을 함유하고 2개 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2개 내지 8개의 탄소 원자 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 해당 분자의 나머지 부분에 단일 결합으로 부착된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼 기를 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는다면, 알케닐기는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16), -SR16, -S(O)tR16 및 -S(O)tN(R14)2 (여기서, 각각의 t는 1 내지 2임)의 기 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R16은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알케닐렌" 및 "알케닐렌 쇄"는 탄소 및 수소만으로 구성되고 1개 이상의 이중 결합을 함유하고 2개 내지 12개의 탄소 원자 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 해당 분자의 나머지 부분이 라디칼 기에 연결된 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 예를 들어 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는다면, 알케닐렌 쇄는 알킬, 알케닐, 할로, 시아노, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16), -SR16, -S(O)tR16 및 -S(O)tN(R14)2 (여기서, 각각의 t는 1 내지 2임)의 기 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R16은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알키닐렌" 및 "알키닐렌 쇄"는 탄소 및 수소만으로 구성되고 1개 이상의 삼중 결합을 함유하고 2개 내지 12개의 탄소 원자 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 해당 분자의 나머지 부분이 라디칼 기에 연결된 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 예를 들어 프로피닐렌, n-부티닐렌 등을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는다면, 알케닐렌 쇄는 알킬, 알케닐, 할로, 시아노, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16), -SR16, -S(O)tR16 및 -S(O)tN(R14)2 (여기서, 각각의 t는 1 내지 2임)의 기 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R16은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알콕시"는 화학식 -ORa (여기서, Ra는 상기에 개괄적으로 정의한 바와 같은 알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 알콕시 라디칼의 알킬 부분은 알킬 라디칼에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"알콕시알킬"은 화학식 -Ra-O-Ra (여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 산소 원자는 알킬 라디칼 중의 임의의 탄소에 결합될 수 있다. 알콕시알킬 라디칼의 각 알킬 부분은 알킬기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 수소 및 탄소만으로 구성되고 6개 내지 19개의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는, 부분적으로 포화될 수 있는 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 탄화수소 고리계를 지칭한다. 아릴기로는 플루오레닐, 페닐 및 나프틸과 같은 기가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는다면, 용어 "아릴" 또는 ("아르알킬"에서와 같은) 접두사 "아르-"는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16), -R15-SR16, -R15-S(O)tR16 및 -R15-S(O)tN(R14)2 (여기서, 각각의 t는 1 내지 2임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 의미이고, 여기서 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R15는 독립적으로 직접 결합, 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 각각의 R16은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"아르알킬"은 화학식 -RaRb (여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이고, Rb는 상기 정의한 바와 같은 1개 이상의 아릴 라디칼임)의 라디칼, 예를 들어 벤질, 디페닐메틸 등을 지칭한다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아르알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"아르알케닐"은 화학식 -RaRb (여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같은 알케닐렌 쇄이고, Rb는 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 상기 정의한 바와 같은 1개 이상의 아릴 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 쇄는 알케닐기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"아릴옥시"는 화학식 -ORb (여기서, Rb는 상기 정의한 바와 같은 아릴기임)의 라디칼을 지칭한다. 아릴옥시 라디칼의 아릴 부분은 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"아르알킬옥시"는 화학식 -ORb (여기서, Rb는 상기 정의한 바와 같은 아르알킬기임)의 라디칼을 지칭한다. 아르알킬옥시 라디칼의 아르알킬 부분은 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성되고 3개 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 3개 내지 12개의 탄소 원자 또는 3개 내지 7개의 원자를 가지며 해당 분자의 나머지 부분에 단일 결합으로 부착된, 포화되거나 불포화된 안정한 비-방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소 라디칼, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 데칼리닐 등을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는다면, 용어 "시클로알킬"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16), -R15-SR16, -R15-S(O)tR16 및 -R15-S(O)tN(R14)2 (여기서, 각각의 t는 1 내지 2임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼을 포함하는 의미이고, 여기서 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R15는 독립적으로 직접 결합, 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 각각의 R16은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"시클로알킬알킬"은 화학식 -RaRd (여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이고, Rd는 상기 정의한 바와 같은 시클로알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 시클로알킬알킬 라디칼의 시클로알킬 부분은 시클로알킬 라디칼에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 시클로알킬알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 라디칼에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의한 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼로 치환된 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1-브로모메틸-2-브로모에틸 등을 지칭한다. 할로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"은 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자로 구성된 안정한 3원 내지 18원의 비-방향족 고리 라디칼 (바람직하게는, 2 내지 10개의 탄소 원자를 가짐)을 지칭한다. 본 발명의 목적상, 헤테로시클릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계일 수 있고, 부분적으로 불포화될 수 있는 융합되거나 가교된 고리계를 포함할 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 알킬화/치환될 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 이러한 헤테로시클릴 라디칼의 예로는 디옥솔라닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐 및 퀴누클리디닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는다면, 용어 "헤테로시클릴"은 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 옥소, 티옥소, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16), -R15-SR16, -R15-S(O)tR16 및 -R15-S(O)tN(R14)2 (여기서, 각각의 t는 1 내지 2임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 상기 정의한 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 포함하는 의미이고, 여기서 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R15는 독립적으로 직접 결합, 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 각각의 R16은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 상기 치환기 각각은 치환되지 않는다.
"헤테로시클릴알킬"은 화학식 -RaRe (여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이고, Re는 상기 정의한 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼임)의 라디칼을 지칭하며, 헤테로시클릴이 질소-함유 헤테로시클릴인 경우 상기 헤테로시클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 헤테로시클릴 부분은 헤테로시클릴기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"은 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자로 구성된 5원 내지 18원의 방향족 고리 라디칼 (바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 가짐)을 지칭한다. 본 발명의 목적상, 헤테로아릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계일 수 있고, 부분적으로 포화될 수 있는 융합되거나 가교된 고리계를 포함할 수 있고; 헤테로아릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 알킬화/치환될 수 있다. 예로는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐, 벤조[b]티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는다면, 용어 "헤테로아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16), -R15-SR16, -R15-S(O)tR16 및 -R15-S(O)tN(R14)2 (여기서, 각각의 t는 1 내지 2임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 의미이고, 여기서 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R15는 독립적으로 직접 결합, 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 각각의 R16은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -RaRf (여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rf는 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"히드록시알킬"은 화학식 -Ra-OH (여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 히드록시기는 알킬 라디칼 내의 임의의 탄소 상의 알킬 라디칼에 부착될 수 있다. 히드록시알킬기의 알킬 부분은 알킬기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"다중-고리 구조"는 상기 정의한 바와 같은 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 2개 내지 4개의 고리로 구성된 멀티시클릭 고리계를 지칭한다. 각각의 시클로알킬은 시클로알킬기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 각각의 아릴은 아릴기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 각각의 헤테로시클릴은 헤테로시클릴기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 각각의 헤테로아릴은 헤테로아릴기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 고리들은 직접 결합을 통해 서로에 부착될 수 있거나, 또는 고리들 중 일부 또는 전부가 서로 융합될 수 있다.
"전구약물"은 생리적 조건 하에서 또는 가용매반응에 의해 생물학적으로 활성인 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 나타내는 의미이다. 따라서, 용어 "전구약물"은 제약상 허용되는 본 발명의 화합물의 대사 전구체를 지칭한다. 전구약물은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 때에는 비활성일 수 있지만, 생체내에서 본 발명의 활성 화합물로 전환된다. 전구약물은 통상적으로, 예를 들어 혈액 중에서의 가수분해, 또는 장 또는 간에서의 전환에 의해 생체내에서 신속하게 변환되어 본 발명의 모 화합물을 생성한다. 전구약물 화합물은 종종 포유동물 유기체에 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다 (문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조).
전구약물에 대한 논의는 문헌 [Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Anglican Pharmaceutical Association arid Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.
용어 "전구약물"은 또한, 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되는 경우에 본 발명의 활성 화합물을 생체내에서 방출시키는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 의미이다. 본 발명의 화합물의 전구약물은 본 발명의 화합물에 존재하는 관능기를 변형시켜 제조할 수 있고, 변형은 통상적인 조작법으로, 또는 생체내에서 제거되어 본 발명의 모 화합물로 된다. 전구약물은, 본 발명의 화합물의 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여될 때 제거되어 각각 유리 히드록시, 유리 아미노 또는 유리 머캅토 또는 산 기를 형성하는 임의의 기에 히드록시, 아미노 또는 머캅토 또는 산 기가 결합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예로는 본 발명의 화합물의 아민 관능기의 알콜 또는 아미드의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터의 유용한 순도 등급으로의 단리에 견디고 효능적인 치료제로 제제화되기에 충분히 견고한 화합물을 나타내는 의미이다. 당업자는 치환기의 불안정한 조합을 인지할 것이다.
"임의의" 또는 "임의로"는 이후에 기재되는 상황의 사건이 일어날 수도 있고 일어나지 않을 수도 있으며, 상기 기재는 그러한 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"은 상기 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있으며, 상기 기재는 치환된 아릴 라디칼, 및 치환기를 갖지 않는 아릴 라디칼을 둘 다 포함함을 의미한다.
"제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 미국 식품의약국에서 인간 또는 가축에서의 사용에 대해 허용가능한 것으로 승인된, 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산화제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제 (이에 제한되지 않음)를 포함한다.
"제약상 허용되는 염"은 산 부가염 및 염기 부가염 둘 다를 포함한다.
"제약상 허용되는 산 부가염"은 생물학적으로나 다른 면에서 바람직한 유리 염기의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭하며, 이는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등 (이에 제한되지 않음)과 같은 무기 산, 및 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 젠티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바신산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등 (이에 제한되지 않음)과 같은 유기 산을 사용하여 형성된다.
"제약상 허용되는 염기 부가염"은 생물학적으로나 다른 면에서 바람직한 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 제조한다. 무기 염기에서 유래된 염으로는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 유기 염기에서 유래된 염으로는 1급, 2급 및 3급 아민, 천연 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
결정화는 흔히 본 발명의 화합물의 용매화물을 생성한다. 본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 하나 이상의 본 발명의 화합물의 분자를 하나 이상의 용매 분자와 함께 포함하는 응집체를 지칭한다. 용매는 물일 수 있고, 이 경우에 상기 용매화물은 수화물일 수 있다. 별법으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 일수화물, 이수화물, 반수화물, 세스퀴수화물, 삼수화물, 사수화물 등을 비롯한 수화물뿐만 아니라 상응하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 순수한 용매화물일 수 있는 반면, 다른 경우에 본 발명의 화합물은 단지 외래의 물을 보유할 수 있거나, 또는 물 및 외래의 몇몇 용매의 혼합물일 수 있다.
"제약 조성물"은 본 발명의 화합물, 및 포유동물, 예컨대 인간에 있어서 생물학적으로 활성인 화합물의 전달에 대해 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질의 제제를 지칭한다. 이러한 매질은 모든 제약상 허용되는 그의 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
"치료 유효량"은 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여되는 경우, 상기 포유동물, 바람직하게는 인간에서 SCD-매개 질환 또는 상태의 치료 (하기 정의한 바와 같음)를 수행하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. "치료 유효량"을 이루는 본 발명의 화합물의 양은 해당 화합물, 상태 및 그의 중증도, 및 치료될 포유동물의 연령 및 체중에 따라 달라질 것이나, 원래 이에 대한 지식을 갖고 있거나 본 개시내용으로부터 알게 된 당업자가 통상적으로 결정할 수 있다.
본원에서 사용되는 "치료하는" 또는 "치료"는 관심 질환 또는 장애를 가진 포유동물, 바람직하게는 인간의 관심 질환 또는 상태의 치료를 포함하며, 이는 (i) 상기 질환 또는 상태가 포유동물에서 발병하는 것을 예방하는 것 (특히, 상기 포유동물이 해당 상태에 걸리기 쉽지만 아직은 그 상태를 가진 것으로 진단받지 않은 경우); (ii) 상기 질환 또는 상태를 억제하는 것, 즉 그의 진행을 중지시키는 것; (iii) 상기 질환 또는 상태를 경감시키는 것, 즉 상기 질환 또는 상태의 퇴행을 유발하는 것; 또는 (iv) 상기 질환 또는 상태의 발병 위험을 감소시키는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "질환" 및 "상태"는 상호교환하여 사용될 수 있거나, 또는 특정 병 또는 상태가 공지된 원인 인자를 갖지 않을 수 있어서 (따라서, 발병기전은 아직 밝혀지지 않음) 아직 질환으로서 인지되는 것이 아니라 바람직하지 않은 상태 또는 증후군으로서 인지되며 어느 정도 구체적인 일련의 증상이 임상의에 의해 확인되었다는 점에서 상이할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로, 또는 아미노산의 경우에는 (D)- 또는 (L)-로 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기타 입체이성질체 형태가 생성될 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라 이들의 라세미 형태 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 의미이다. 광학적으로 활성인 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 합성단위체 (synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상의 기술, 예컨대 키랄 칼럼을 사용하는 HPLC를 이용하여 분할될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는다면, 상기 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태 역시 포함되는 것으로 의도된다.
"입체이성질체"는 동일 결합으로 결합된 동일 원자로 구성되지만 3차원 구조가 상이하여 상호교환될 수 없는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 각종 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 고려하고, 분자들이 서로 포개질 수 없는 거울상의 2개의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.
본 발명은 하나 이상의 원자가, 동일한 원자번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된, 제약상 허용되는 동위원소-표지된 본 발명의 모든 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 불소의 동위원소, 예컨대 18F, 요오드의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 31P 및 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다.
중수소, 즉 2H와 같은 보다 무거운 동위원소로의 치환은 대사 안정성의 증가, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소로 인해 특정의 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술 또는 하기하는 실시예 및 제조 섹션에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 기존에 사용된 표지되지 않은 시약을 대신하는 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조할 수 있다.
본원에서 이용된 화학적 명명 프로토콜 및 구조 다이아그램은 켐드로우 (ChemDraw) 버전 10.0 또는 11.0 (미국 매사추세츠주 캠브릿지 소재의 캠브릿지소프트 코포레이션 (Cambridgesoft Corp.)으로부터 입수가능함) 또는 아이시스 드로우 (ISIS draw) 버전 2.5 (MDL 인포메이션 시스템즈 (MDL information systems)로부터 입수가능함)에 의해 이용되는 것과 같은 화학적 명명 특성을 이용하고 그에 따른다.
본 발명의 실시양태
문맥에서 달리 필요로하지 않는 한, 본 명세서 및 하기 청구항 전반에 걸쳐 용어 "포함하다", 또는 "포함한다", "구성된", "포함하는" 또는 "구성되는"과 같은 어미변화는 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 포함하는 의미이나, 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 제외하지는 않으며, 따라서 그러한 추가적 요소에 있어서 포괄적이고 제한이 없는 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 다양한 실시양태가 하기 기재된다. 각각의 실시양태에서 명시된 특징이 다른 명시된 특징과 조합되어 추가의 실시양태를 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물이다.
<화학식 I>
Figure pct00004
상기 식에서,
P는
Figure pct00005
이고;
Q는
Figure pct00006
이고;
W는 -N(R8)C(O)-, -C(O)N(R8)- 또는 직접 결합으로부터 선택되고;
n은 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 내지 2n이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
R3은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메톡실, 시아노, 히드록실 또는 -N(R8)2이고;
R5 및 R5a는 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록실, 히드록시알킬, 알콕시, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R5 및 R5a는 함께 옥소 (=O) 기를 형성하거나, 또는 시클로알킬을 형성하고;
R6은 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록시알킬, 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬이거나; 또는
인접한 탄소 상의 R5 및 R6은 함께 시클로알킬을 형성하거나, 또는 아릴을 형성하고;
R7은 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬이고;
R8은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 아르알킬이다.
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물이다.
<화학식 I>
Figure pct00007
상기 식에서,
P는
Figure pct00008
이고;
Q는
Figure pct00009
이고;
W는 -N(R8)C(O)-, -C(O)N(R8)- 또는 직접 결합이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 내지 2n이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 아르알킬옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
R3은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메톡실, 시아노, 히드록시 또는 -N(R8)2이고;
R5 및 R5a는 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R5 및 R5a는 함께 옥소 (=O) 기를 형성하거나, 또는 시클로알킬을 형성하고;
R6은 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록시알킬, 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬이거나; 또는
인접한 탄소 상의 R5 및 R6은 함께 시클로알킬을 형성하거나, 또는 아릴을 형성하고;
R7은 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬이고;
R8은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 아르알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 W가 -N(R8)C(O)-이고, R1이 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 W가 직접 결합이고 R1이 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는
R1이 수소, C1-C7알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C7알콕시, 히드록시C1-C4알킬, 알콕시C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알킬C1-C4알킬, C6-C10아릴, 할로C1-C4알킬, 아르알킬, C2-C10헤테로시클릴, C2-C10헤테로시클릴C1-C4알킬, C1-C10헤테로아릴 또는 C1-C10헤테로아릴C1-C4알킬이고;
R2가 수소, C1-C7알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C7알콕시, 히드록시, 히드록시C1-C4알킬, 알콕시C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알킬C1-C4알킬, C6-C10아릴, 할로C1-C4알킬, 아르알킬, 아르알킬옥시, C2-C10헤테로시클릴, C2-C10헤테로시클릴C1-C4알킬, C1-C10헤테로아릴 또는 C1-C10헤테로아릴C1-C4알킬이고;
R3이 C1-C7알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C7알콕시, 히드록시C1-C4알킬, 알콕시C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알킬C1-C4알킬, C2-C10헤테로시클릴, C6-C10아릴, 아르알킬, C1-C10헤테로아릴, 할로, 할로C1-C4알킬, 트리플루오로메톡실, 시아노, 히드록시 또는 -N(R8)2이고;
R5 및 R5a가 수소, C1-C7알킬, 할로C1-C4알킬, 히드록시, 히드록시C1-C4알킬, C1-C7알콕시, C3-C7시클로알킬C1-C4알킬 또는 아르알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R5 및 R5a가 함께 옥소 (=O) 기를 형성하거나, 또는 C3-C7시클로알킬을 형성하고;
R6이 C1-C7알킬, C6-C10아릴, C3-C7시클로알킬, C1-C10헤테로아릴, C2-C10헤테로시클릴, 히드록시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C7알콕시, C3-C7시클로알킬C1-C4알킬 또는 아르알킬이거나; 또는
인접한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-C7시클로알킬을 형성하거나, 또는 C6-C10아릴을 형성하고;
R7이 수소, C1-C7알킬, 할로C1-C4알킬, C6-C10아릴, C3-C7시클로알킬, C1-C10헤테로아릴, C2-C10헤테로시클릴, 히드록시C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬C1-C4알킬 또는 아르알킬이고;
R8이 수소, C1-C7알킬, 히드록시C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬C1-C4알킬, C6-C10아릴, C1-C10헤테로아릴, C2-C10헤테로시클릴 또는 아르알킬인
화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물이다.
화학식 I로 표시되는 화합물에 대한 P의 하위군은
Figure pct00010
이다.
화학식 I로 표시되는 화합물에 대한 P의 하위군은
Figure pct00011
이다.
W가 -N(R8)C(O)-인 화학식 I로 표시되는 화합물에 대한 R1의 하위군에서, R1은 수소, 알킬,
Figure pct00012
이다.
W가 직접 결합인 화학식 I로 표시되는 화합물에 대한 R1의 하위군에서, R1은
Figure pct00013
이다.
화학식 I로 표시되는 화합물에 대한 R2의 하위군은 히드록시, C1-C4알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 아르알킬, 아르알킬옥시 또는 헤테로아릴알킬이고,
여기서 시클로알킬알킬은
Figure pct00014
이고;
아르알킬옥시는
Figure pct00015
이고;
아르알킬은
Figure pct00016
이고;
C1-C4알킬은
Figure pct00017
이고,
할로알킬은
Figure pct00018
이고,
헤테로아릴알킬은
Figure pct00019
이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 Q가
Figure pct00020
이고, n이 1이고; p가 0이고; W가 -N(H)C(O)-이고; R1이 수소, 알킬 또는 아르알킬이고; R2가 아르알킬이고; 각각의 R5 및 R5a가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I로 표시되는 화합물에 대한 또 다른 하위군에서, 화합물의 세트는 W가 -N(R8)C(O)-이고; R1이 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; R2가 알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬인 이들 화합물이다.
이러한 화합물의 세트 중, 화합물의 하위세트는 W가 -N(H)C(O)-이고, R1이 헤테로아릴알킬이고; R2가 아르알킬인 이들 화합물이다.
이러한 화합물의 세트 중, 화합물의 하위세트는 W가 -N(H)C(O)-이고, R1이 헤테로아릴알킬이고; R2가 헤테로아릴알킬인 이들 화합물이다.
이러한 화합물의 세트 중, 화합물의 또 다른 하위세트는 W가 -N(H)C(O)-이고; R1이 헤테로아릴알킬이고; R2가 알킬 또는 시클로알킬알킬인 이들 화합물이다.
이러한 화합물의 세트 중, 화합물의 또 다른 하위세트는 W가 -N(H)C(O)-이고; R1이 아르알킬 또는 헤테로시클릴알킬이고; R2가 아르알킬인 이들 화합물이다.
이러한 화합물의 세트 중, 화합물의 또 다른 하위세트는 W가 -N(H)C(O)-이고; R1이 아르알킬 또는 헤테로시클릴알킬이고; R2가 헤테로아릴알킬인 이들 화합물이다.
이러한 화합물의 세트 중, 화합물의 또 다른 하위세트는 W가 -N(H)C(O)-이고; R1이 아르알킬 또는 헤테로시클릴알킬이고; R2가 알킬 또는 시클로알킬알킬인 이들 화합물이다.
이러한 화합물의 세트 중, 화합물의 또 다른 하위세트는 W가 -N(H)C(O)-이고; R1이 아릴 또는 헤테로시클릴알킬이고; R2가 헤테로아릴알킬인 이들 화합물이다.
이러한 화합물의 세트 중, 화합물의 또 다른 하위세트는 W가 -N(H)C(O)-이고; R1이 시클로알킬알킬이고; R2가 아르알킬인 이들 화합물이다.
이러한 화합물의 세트 중, 화합물의 또 다른 하위세트는 W가 -N(H)C(O)-이고; R1이 시클로알킬알킬이고; R2가 헤테로아릴알킬인 이들 화합물이다.
이러한 화합물의 세트 중, 화합물의 또 다른 하위세트는 W가 -N(H)C(O)-이고; R1이 시클로알킬알킬이고; R2가 알킬 또는 시클로알킬알킬인 이들 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 Q가
Figure pct00021
이고, P, W, R1, R2, R3 및 R7이 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
이러한 화합물의 군 중, 화합물의 하위군은 W가 -N(R8)C(O)-이고; R1이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R2가 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 아르알킬옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R3이 수소 또는 알킬이고; R7이 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬 또는 아릴인 이들 화합물이다.
이러한 화합물의 세트 중, 화합물의 또 다른 하위세트는 R1이 아르알킬이고; R2가 아르알킬인 이들 화합물이다.
이러한 화합물의 세트 중, 화합물의 또 다른 하위세트는 R1이 아르알킬이고; R2가 헤테로아릴알킬 또는 시클로알킬알킬인 이들 화합물이다.
이러한 화합물의 세트 중, 화합물의 또 다른 하위세트는 R1이 수소이고; R2가 아르알킬인 이들 화합물이다.
이러한 화합물의 세트 중, 화합물의 또 다른 하위세트는 R1이 수소이고; R2가 알킬 또는 할로알킬인 이들 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 Q가
Figure pct00022
인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물이다.
<화학식 II>
Figure pct00023
상기 식에서,
P는
Figure pct00024
이고;
Q'은 -N(R8)C(O)-,
Figure pct00025
이고;
W는 -N(R8)C(O)-, -C(O)N(R8)- 또는 직접 결합이고;
V는 직접 결합이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 내지 2n이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
R3은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메톡실, 시아노, 히드록실 또는 -N(R8)2이고;
R5 및 R5a는 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록실, 히드록시알킬, 알콕시, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R5 및 R5a는 함께 옥소 (=O) 기를 형성하거나, 또는 시클로알킬을 형성하고;
R6은 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록시알킬, 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬이거나; 또는
인접한 탄소 상의 R5 및 R6은 함께 시클로알킬을 형성하거나, 또는 아릴을 형성하고;
R7은 수소, 알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록시알킬, 할로알킬, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬이고;
R8은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 아르알킬이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물이다.
<화학식 II>
Figure pct00026
상기 식에서,
P는
Figure pct00027
이고;
Q'은 -N(R8)C(O)-,
Figure pct00028
이고;
W는 -N(R8)C(O)-, -C(O)N(R8)- 또는 직접 결합이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 내지 2n이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 아르알킬옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
R3은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메톡실, 시아노, 히드록시 또는 -N(R8)2이고;
R5 및 R5a는 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R5 및 R5a는 함께 옥소 (=O) 기를 형성하거나, 또는 시클로알킬을 형성하고;
R6은 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록시알킬, 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬이거나; 또는
인접한 탄소 상의 R5 및 R6은 함께 시클로알킬을 형성하거나, 또는 아릴을 형성하고;
R7은 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬이고;
R8은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 아르알킬이다.
또 다른 실시양태는
R1이 수소, C1-C7알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C7알콕시, 히드록시C1-C4알킬, 알콕시C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알킬C1-C4알킬, C6-C10아릴, 할로C1-C4알킬, 아르알킬, C2-C10헤테로시클릴, C2-C10헤테로시클릴C1-C4알킬, C1-C10헤테로아릴 또는 C1-C10헤테로아릴C1-C4알킬이고;
R2가 수소, C1-C7알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C7알콕시, 히드록시, 히드록시C1-C4알킬, 알콕시C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알킬C1-C4알킬, C6-C10아릴, 할로C1-C4알킬, 아르알킬, 아르알킬옥시, C2-C10헤테로시클릴, C2-C10헤테로시클릴C1-C4알킬, C1-C10헤테로아릴 또는 C1-C10헤테로아릴C1-C4알킬이고;
R3이 C1-C7알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C7알콕시, 히드록시C1-C4알킬, 알콕시C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬, C3-C7시클로알킬C1-C4알킬, C2-C10헤테로시클릴, C6-C10아릴, 아르알킬, C1-C10헤테로아릴, 할로, 할로C1-C4알킬, 트리플루오로메톡실, 시아노, 히드록시 또는 -N(R8)2이고;
R5 및 R5a가 수소, C1-C7알킬, 할로C1-C4알킬, 히드록시, 히드록시C1-C4알킬, C1-C7알콕시, C3-C7시클로알킬C1-C4알킬 또는 아르알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R5 및 R5a가 함께 옥소 (=O) 기를 형성하거나, 또는 C3-C7시클로알킬을 형성하고;
R6이 C1-C7알킬, C6-C10아릴, C3-C7시클로알킬, C1-C10헤테로아릴, C2-C10헤테로시클릴, 히드록시C1-C4알킬, 할로C1-C4알킬, C1-C7알콕시, C3-C7시클로알킬C1-C4알킬 또는 아르알킬이거나; 또는
인접한 탄소 상의 R5 및 R6이 함께 C3-C7시클로알킬을 형성하거나, 또는 C6-C10아릴을 형성하고;
R7이 수소, C1-C7알킬, 할로C1-C4알킬, C6-C10아릴, C3-C7시클로알킬, C1-C10헤테로아릴, C2-C10헤테로시클릴, 히드록시C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬C1-C4알킬 또는 아르알킬이고;
R8이 수소, C1-C7알킬, 히드록시C1-C4알킬, C3-C7시클로알킬C1-C4알킬, C6-C10아릴, C1-C10헤테로아릴, C2-C10헤테로시클릴 또는 아르알킬인
화학식 II의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약 조성물 또는 그의 전구약물이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 다음과 같은 화합물이다:
N-벤질-2-(3-메톡시벤즈아미도)이소니코틴아미드;
N-벤질-2-(3,5-디플루오로벤즈아미도)이소니코틴아미드;
N-벤질-2-(4-(디메틸아미노)벤즈아미도)이소니코틴아미드;
N-(4-(4-벤질-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드;
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(옥사졸-4-일메틸)이소니코틴아미드;
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)이소니코틴아미드;
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-2-일메틸)이소니코틴아미드 디히드로클로라이드;
N-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드;
2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-4-일메틸)이소니코틴아미드;
N-(3,4-디플루오로벤질)-2-(2-옥소-3-(피리딘-3-일메틸)이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드;
2-(3-(3,4-디플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-2-일메틸)-이소니코틴아미드;
2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-2-일메틸)-이소니코틴아미드;
N-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)-벤질)이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드;
2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-2-일메틸)-이소니코틴아미드;
N-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)-벤질)이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드;
2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-이소니코틴아미드;
2-(3-(3,4-디플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-이소니코틴아미드;
2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-(피리딘-2-일메틸)-이소니코틴아미드;
2-(1-(3,4-디플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-이소니코틴아미드;
2-(1-(3,4-디플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-(피리딘-2-일메틸)-이소니코틴아미드;
2-(3-(3,4-디플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드;
2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)-벤질)이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드; 또는
2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)-벤질)이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드.
또 다른 실시양태에서, P, Q, W, R1, R2, R3, R5, R5a, R6, R7 및 R8 기는 하기 실시예 섹션의 실시예 1 내지 26.34에서 각각 P, Q, W, R1, R2, R3, R5, R5a, R6, R7 및 R8 기로 정의된 것들이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 개별 화합물은 하기 실시예 섹션의 실시예 1 내지 26.34에 기재된 것들이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD), 특히 인간 SCD (hSCD)에 의해 매개되는 질환, 바람직하게는 이상지혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애, 및 특히 증가된 혈장 지질 수준과 관련된 질환, 심혈관 질환, 당뇨병, 비만, 대사성 증후군, 피부과 장애 등을 치료하고/거나 예방하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간 환자에게 투여하는 경우, 본 발명의 화합물을, 트리글리세리드 수준을 조절하거나 또는 이상지혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애를 치료하는데 유효한 양으로 제약상 허용되는 담체 중에 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물의 실시양태에서, 환자는 상기 본 발명의 화합물의 투여 전에 증가된 지질 수준, 예컨대 증가된 트리글리세리드 또는 콜레스테롤을 가지며, 본 발명의 화합물은 상기 지질 수준을 낮추는데 유효한 양으로 존재한다.
본 발명의 화합물의 유용성 및 시험
본 발명은 화합물, 제약 조성물, 및 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD), 특히 인간 SCD (hSCD)에 의해 매개되는 질환, 바람직하게는 이상지혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애, 및 특히 증가된 혈장 지질 수준과 관련된 질환, 특히 심혈관 질환, 당뇨병, 비만, 대사성 증후군, 피부과 장애 등의 치료 및/또는 예방이 필요한 환자에게 유효량의 SCD 조절제, 특히 억제제를 투여함으로써 이러한 질환을 치료하고/거나 예방하기 위한 상기 화합물 및 제약 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명은 동물, 예컨대 포유동물, 특히 인간 환자에게 SCD, 바람직하게는 인간 SCD1의 활성을 조절하는 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 이상지혈증과 관련된 질환 및/또는 지질 대사 장애에 대하여 환자를 치료하거나 그의 발병으로부터 환자를 보호하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 동물, 특히 인간에서의 지질 수준은 정상적인 범위에서 벗어난 (즉, 비정상적인 지질 수준, 예컨대 증가된 혈장 지질 수준), 특히 정상보다 높은 수준이며, 바람직하게는 상기 지질은 지방산, 예컨대 유리 또는 복합 지방산, 트리글리세리드, 인지질 또는 콜레스테롤이고, 예를 들어 LDL-콜레스테롤 수준이 증가된 경우 또는 HDL-콜레스테롤 수준이 저하된 경우, 또는 이들의 임의의 조합이고, 상기 지질-관련 상태 또는 질환은 SCD-매개 질환 또는 상태이다.
본 발명의 화합물은 인간 SCD 효소, 특히 인간 SCD1의 활성을 조절, 바람직하게는 억제한다. SCD의 활성을 조절, 특히 억제하는데 있어서 본 발명의 화합물의 일반적인 가치는 하기 실시예 27에서 기재된 분석법을 이용하여 측정할 수 있다.
별법으로, 장애 및 질환을 치료하는데 있어서 본 발명의 화합물의 일반적인 가치는 비만, 당뇨병, 또는 증가된 트리글리세리드 또는 콜레스테롤 수준을 치료하거나, 또는 글루코스 내성을 개선하는데 있어서의 화합물의 효능을 입증하기 위한 산업 표준 동물 모델에서 확립될 수 있다. 이러한 모델로는 식이-유도된 비만에 대한 모델에서 사용되는 바와 같이 (문헌 [Ghibaudi, L. et al., (2002), Obes. Res. Vol. 10, pp. 956-963]) 죽커 (Zucker) 비만 fa/fa 래트 [하를란 스프라그 돌리, 인코포레이티드 (Harlan Sprague Dawley, Inc.) (미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재)로부터 입수가능함] 또는 죽커 당뇨병성 지방 래트 (ZDF/GmiCrl-fa/fa) [찰스 리버 래보래토리즈 (Charles River Laboratories) (캐나다 퀘벡주 몬트리올 소재)로부터 입수가능함] 및 스프라그 돌리 (Sprague Dawley) 래트 (찰스 리버)가 포함된다. 마우스 및 루이스 (Lewis) 래트에서도 유사한 모델이 개발되었다.
본 발명의 화합물은 델타-9 데새투라제의 억제제이고, 인간 및 다른 유기체에서 비정상적인 델타-9 데새투라제 생물학적 활성으로 인한 것이거나 델타-9 데새투라제 생물학적 활성을 조절함으로써 완화시킬 수 있는 모든 인간 질환 및 장애를 비롯한 질환 및 장애를 치료하는데 유용하다.
본원에서 정의한 바와 같이, SCD-매개 질환 또는 상태는 SCD의 활성이 증가되고/되거나 SCD 활성의 억제가 상기와 같이 처리된 개체에서 증상적 개선을 야기하는 것으로 입증될 수 있는 임의의 질환 또는 상태로서 정의된다. 본원에서 정의한 바와 같이, SCD-매개 질환 또는 상태로는 심혈관 질환, 이상지혈증 [트리글리세리드의 혈청 수준 장애, 고트리글리세리드혈증, VLDL, HDL, LDL, 지방산 탈포화 지수 (예를 들어, 18:1/18:0 지방산, 또는 본원 다른 부분에서 정의한 바와 같은 다른 지방산들의 비율), 콜레스테롤 및 총 콜레스테롤의 혈청 수준 장애, 고콜레스테롤혈증, 및 콜레스테롤 장애 (역 콜레스테롤 수송의 결손을 특징으로 하는 장애 포함)를 포함하나, 이에 제한되지 않음], 가족형 복합 고지혈증, 관상 동맥 질환, 동맥경화증, 아테롬성 동맥경화증, 심장 질환, 뇌혈관 질환 (뇌졸중, 허혈성 뇌졸중 및 일과성 허혈 발작 (TIA)을 포함하나, 이에 제한되지 않음), 말초 혈관 질환 및 허혈성 망막병증이거나 또는 그와 관련이 있는 질환 또는 상태가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
SCD-매개 질환 또는 상태로는 또한 대사성 증후군 (이상지혈증, 비만 및 인슐린 내성, 고혈압, 미세알부민혈증, 고요산혈증 및 응고항진을 포함하나 이에 제한되지 않음), 증후군 X, 당뇨병, 인슐린 내성, 글루코스 내성 감소, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 제II형 당뇨병, 제I형 당뇨병, 당뇨 합병증, 체중 장애 (비만, 과체중, 악액질, 대식증 및 식욕감퇴를 포함하나 이에 제한되지 않음), 체중 손실, 소모 장애, 체질량 지수 및 렙틴-관련 질환이 포함된다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 당뇨병 및/또는 비만을 치료하는데 사용될 것이다.
SCD-매개 질환에는 또한, i) 유전학, (ii) 식이, (iii) 음식물 섭취 부피, (iv) 대사 장애, (v) 시상하부 질환, (vi) 연령, (vii) 비정상적 지방 분포, (viii) 비정상적 지방 구획 분포, (ix) 강박성 섭식 장애 및 (x) 당, 탄수화물, 알콜 또는 약물에 대한 소모 욕구를 비롯한 동기부여 장애의 결과로서의 비만을 포함하는 (여기에 제한되지는 않음) 비만 관련 증후군, 장애 및 질환이 포함된다. 비만 관련 증후군, 장애 및 질환의 증상에는 활동의 감소가 포함되나, 여기에 제한되지는 않는다. 비만은 또한 수면 무호흡증, 담석, 골다공증 및 특정 암의 가능성을 증가시킨다.
본원에서 사용되는 용어 "대사성 증후군"은 제II형 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 내성, 고혈압, 비만, 증가된 복위 (abdominal girth), 고트리글리세리드혈증, 낮은 HDL, 고요산혈증, 응고항진 및/또는 미세알부민혈증의 조합을 포함하는 상태를 기재하기 위해 사용되는, 공인된 임상 용어이다. 미국 심장 협회는 대사성 증후군의 진단에 대한 지침을 간행하였다 (문헌 [Grundy, S., et. al., (2006) Cardiol. Rev. Vol. 13, No. 6, pp. 322-327]).
SCD-매개 질환 또는 상태로는 또한 지방 간, 간 지방증, 혈관 재협착, 간염, 비-알콜성 간염, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 알콜성 간염, 급성 지방 간, 임신 지방 간, 약물-유도된 간염, 적혈구간성 프로토포르피린증, 철분 과다 장애, 유전성 혈색증, 간 섬유증, 간경변, 간암, 간종대 및 그와 관련이 있는 상태가 포함된다.
SCD-매개 질환 또는 상태에는 또한 담즙 콜레스테롤 결정화 및 관련 상태, 예컨대 담석, 원발성 경화성 담관염 (PSC), 진행성 가족성 간내담즙울체 (PFIC), 높은 혈청 감마-글루타밀 트랜스퍼라제 (GGT) PFIC, 저-GGT PFIC (즉, 바일러(Byler) 질환, 바일러 증후군), 카롤리병, 담관 연충증, 담관 협착, 총담관결석증, 폐쇄성 담즙울체, 만성 담즙울체성 질환, 담즙 찌꺼기의 존재 및 담낭의 콜레스테롤증 (이에 제한되지는 않음)이 포함된다.
SCD-매개 질환 또는 상태로는 또한 원발성 고트리글리세리드혈증, 또는 또 다른 장애 또는 질환에 대한 속발성 고트리글리세리드혈증, 예컨대 지단백질과잉혈증, 가족성 조직구 세망증, 지단백질 리파제 결핍, 아포지단백질 결핍 (예컨대, ApoCII 결핍 또는 ApoE 결핍) 등, 또는 공지되지 않거나 명시되지 않은 발병기전의 고트리글리세리드혈증이거나 또는 그와 관련이 있는 질환 또는 상태가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
SCD-매개 질환 또는 상태로는 또한 다중불포화 지방산 (PUFA) 장애, 또는 습진, 여드름, 딸기코 (rosacea), 피부 노화, 지루성 피부, 건선, 켈로이드 반흔 형성 또는 방지를 포함하지만 이에 제한되지 않는 피부과 장애 또는 피부 장애, 점막으로부터의 예컨대 모노불포화 지방산, 왁스 에스테르 등의 생성 또는 분비와 관련이 있는 질환이 포함된다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 통상적으로 켈로이드 반흔 형성을 야기하는 과도한 피지 생성을 감소시킴으로써 켈로이드 반흔 형성을 예방하거나 감소시킬 것이다. 여드름의 치료에서의 SCD 억제제의 역할에 관한 조사는 기능적 SCD1 유전자가 없는 설치류에서 그의 눈, 피부, 외피의 상태가 변화되었다는 발견에 의해 진전되었다 (문헌 [Zheng Y., et al. "SCD1 is expressed in sebaceous glands and is disrupted in the asebia mouse", Nat. Genet. (1999) 23:268-270], [Miyazaki, M., "Targeted Disruption of Stearoyl-CoA Desaturase1 Gene in Mice Causes Atrophy of Sebaceous and Meibomian Glands and Depletion of Wax Esters in the Eyelid", J. Nutr. (2001), Vol. 131, pp 2260-68], [Binczek, E. et al., "Obesity resistance of the stearoyl-CoA desaturase-deficient mouse results from disruption of the epidermal lipid barrier and adaptive thermoregulation", Biol. Chem. (2007) Vol. 388 No. 4, pp 405-18]).
SCD-매개 질환 또는 상태에는 또한 염증, 부비강염, 천식, 기관지염, 췌장염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 낭성 섬유증 및 월경전 증후군이 포함된다.
SCD-매개 질환 또는 상태로는 또한 암, 다낭난소 증후군, 신생물, 악성종양, 전이, 종양 (양성 또는 악성), 발암현상, 간암 등이거나 또는 그와 관련이 있는 질환 또는 상태가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
SCD-매개 질환 또는 상태로는 또한 제지방체중 (lean body mass) 또는 제지방근육 (lean muscle mass)의 증가가 요구되는 상태, 예컨대 근육 형성을 통한 행동의 증진이 바람직한 상태가 포함된다. 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 결핍 (CPT I 또는 CPT II)과 같은 근육병증 및 지질 근육병증도 또한 본원에 포함된다. 이러한 치료는 소, 돼지 또는 조류 가축 또는 임의의 다른 동물에게 투여하여 트리글리세리드의 생성을 감소시키고/거나 지방량이 보다 적은 육류 제품 및/또는 보다 건강한 동물을 제공하는 것을 비롯하여 인간 및 축산에 있어서 유용하다.
SCD-매개 질환 또는 상태에는 또한 신경계 질환, 정신 질환, 다발성 경화증, 안질환, 다낭난소 증후군, 수면 장애성 (예를 들어 호흡 장애 또는 일주기성 리듬, 수면이상, 불면증, 수면 무호흡증 및 기면증), 비정상적 알라닌 트랜스퍼라제 수준, 호흡기 장애 및 면역 장애이거나, 또는 그와 관련된 질환 또는 상태가 포함된다.
SCD-매개 질환 또는 상태에는 또한 경도 인지 장애 (MCI), 뇌 아밀로이드 혈관병증 (CAA), 다운 증후군 (DS), 우울증, 정신분열증, 강박 장애 및 양극성 장애를 비롯한 신경계 질환이 포함된다.
또한, SCD-매개 질환 또는 상태에는 알츠하이머병, 파킨슨병, 루이 소체 치매, 근위축성 측삭 경화증 또는 루게릭병, 알퍼스병 (Alpers' disease), 레이병 (Leigh's disease), 펠리채우스-메르츠바허병 (Pelizaeus-Merzbacher disease), 올리브교소뇌위축, 프리드라이히 운동실조 (Friedreich's ataxia), 백질이영양증 (leukodystrophy), 레트 증후군 (Rett syndrome), 제II형 램시 헌트 증후군 (Ramsay Hunt syndrome) 및 다운 증후군 (Down's syndrome)을 비롯한 신경퇴행성 질환이 포함된다.
SCD-매개 질환 또는 상태로는 또한 모든 양성 가닥 RNA 바이러스, 코로나바이러스, SARS 바이러스, SARS-관련 코로나바이러스, 토가바이러스, 피코르나바이러스, 콕삭키바이러스, 황열 바이러스, 플라비바이러스과, 알파바이러스 (토가바이러스과) (루벨라 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 서부 말 뇌염 바이러스, 베네수엘라형 말 뇌염 바이러스, 신드비스 바이러스, 셈리키 산림 바이러스, 친쿤구니야 바이러스, 오뇽뇽 바이러스, 로스강 바이러스, 마야로 바이러스, 알파바이러스를 포함함); 아스트로바이러스과 (아스트로바이러스, 인간 아스트로바이러스를 포함함); 칼리시바이러스과 (돼지의 소포성 발진증 바이러스, 노르와크 바이러스, 칼시바이러스, 소 칼시바이러스, 돼지 칼시바이러스, E형 간염을 포함함); 코로나바이러스과 (코로나바이러스, SARS 바이러스, 조류 감염성 기관지염 바이러스, 소 코로나바이러스, 개 코로나바이러스, 고양이 감염성 복막염 바이러스, 인간 코로나바이러스 299E, 인간 코로나바이러스 OC43, 뮤린 (Murine) 간염 바이러스, 돼지 유행성 설사 바이러스, 돼지 혈구응집성 뇌척수염 바이러스, 돼지 전염성 위장염 바이러스, 래트 코로나바이러스, 터키 코로나바이러스, 토끼 코로나바이러스, 베른 바이러스, 브레다 바이러스를 포함함); 플라비바이러스과 (C형 간염 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스, 세인트 루이스 뇌염 바이러스, 뎅그군, G형 간염 바이러스, B형 일본 뇌염 바이러스, 머레이 계곡 뇌염 바이러스, 중부 유럽 진드기-매개 뇌염 바이러스, 극동 진드기-매개 뇌염 바이러스, 키아사누르 산림 바이러스, 도약병 바이러스, 포와산 바이러스, 옴스크 출혈열 바이러스, 쿠밀린지 바이러스, 압세타로브 안잘로바 하이프르 (Absetarov anzalova hypr) 바이러스, 이테우스 바이러스, 로시오 뇌염 바이러스, 란가트 바이러스, 페스티바이러스, 소 바이러스성 설사, 돼지 콜레라 바이러스, 리오 브라보군, 티울레니이군, 엔타야군, 우간다 에스군, 모도크군을 포함함); 피코르나바이러스과 (콕삭키 A 바이러스, 리노바이러스, A형 간염 바이러스, 뇌심근염 바이러스, 멩고바이러스, ME 바이러스, 인간 폴리오바이러스 1, 콕삭키 B를 포함함); 포시바이러스과 (포티바이러스, 리모바이러스, 비모바이러스를 포함함)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 바이러스 질환 또는 감염이거나 또는 그와 관련이 있는 질환 또는 상태가 포함된다. 추가로, 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 등에 의해 유발되거나 그와 관련이 있는 질환 또는 감염일 수 있다. 치료가능한 바이러스 감염으로는 바이러스가 RNA 중간체를 복제 주기의 일부로 사용하는 경우 (간염 또는 HIV)가 포함되며, 추가로 이것은 인플루엔자 및 파라인플루엔자 바이러스와 같은 RNA 음성 가닥 바이러스에 의해 유발되거나 그와 관련이 있는 질환 또는 감염일 수 있다.
본 명세서에서 확인된 화합물은 각종 지방산의 탈포화 (예컨대, 스테아로일-CoA의 C9-C10 탈포화)를 억제하며, 이는 델타-9 데새투라제, 예컨대 스테아로일-CoA 데새투라제 1 (SCD1)에 의해 달성된다. 따라서, 이들 화합물은 각종 지방산 및 그의 하류 대사물질의 형성을 억제한다. 이는 스테아로일-CoA 또는 팔미토일-CoA 및 각종 지방산의 다른 상류 전구체의 축적을 유도할 수 있고, 아마도 지방산 대사에서의 전반적 변화를 야기하는 음성 피드백 고리를 생성할 수 있다. 이러한 임의의 결과로 인해 궁극적으로는 이들 화합물에 의해 전체적인 치료 이점이 제공될 수 있다.
통상적으로, 성공적인 SCD 억제 치료제는 다음 기준의 일부 또는 전부를 충족시킬 것이다. 경구 이용률은 20 ％ 이상이어야 한다. 동물 모델 효능은 약 20 mg/Kg 미만, 2 mg/Kg 미만, 1 mg/Kg 미만 또는 0.5 mg/Kg 미만이고, 표적 인간 용량은 10 내지 250 mg/70 Kg이지만, 이 범위를 벗어난 용량이 허용될 수도 있다 ("mg/Kg"은 투여될 대상체의 체중 1 킬로그램 당 화합물의 밀리그램을 의미함). 요구되는 투여량은 바람직하게는 1일 약 1회 또는 2회를 넘지 않거나 또는 식사 횟수여야 한다. 치료 지수 (또는 치료 용량에 대한 독성 용량의 비)는 10을 넘어야 한다. IC50 ("억제 농도 - 50 ％")은 SCD 생물학적 활성 검정에서 특정 기간에 걸쳐서 SCD 활성의 50 ％ 억제를 달성하는데 필요한 화합물의 양에 대한 척도이다. SCD 효소, 바람직하게는 마우스 또는 인간 SCD 효소의 활성을 측정하는 임의의 방법을 이용하여 상기 SCD 활성을 억제하는데 있어서의 본 발명의 방법에 유용한 화합물의 활성을 분석할 수 있다. 본 발명의 화합물은 15분 미소체 검정시에 IC50 ("50 ％의 억제 농도")이 바람직하게는 10 mM 미만, 5 μM 미만, 2.5 μM 미만, 1 μM 미만, 750 nM 미만, 500 nM 미만, 250 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 가장 바람직하게는 20 nM 미만임을 입증한다. 본 발명의 화합물은 가역적 억제 (즉, 경쟁적 억제)를 나타낼 수 있고, 바람직하게는 다른 철 결합 단백질을 억제하지 않는다.
SCD 억제제로서의 본 발명의 화합물의 확인은 문헌 [Shanklin J. and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514]에 기재된 SCD 효소 및 미소체 검정 절차를 이용하여 쉽게 달성하였다. 이 분석으로 시험한 경우, 본 발명의 화합물은 시험 화합물이 10 μM 농도일 때 남아있는 SCD 활성이 50 ％ 미만, 바람직하게는 시험 화합물이 10 μM 농도일 때 남아있는 SCD 활성이 40 ％ 미만, 더욱 바람직하게는 시험 화합물이 10 μM 농도일 때 남아있는 SCD 활성이 30 ％ 미만, 훨씬 더욱 바람직하게는 시험 화합물이 10 μM 농도일 때 남아있는 SCD 활성이 20 ％ 미만이었고, 이로써 본 발명의 화합물이 SCD 활성의 강력한 억제제임이 입증되었다.
이러한 결과는 시험 화합물과 SCD 사이의 구조-활성 관계 (SAR) 분석을 위한 토대를 제공한다. 특정 군은 보다 강력한 억제 화합물을 제공하는 경향이 있다. SAR 분석은 당업자가 치료제로 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 바람직한 실시양태를 확인하는데 사용할 수 있는 수단 중 하나이다. 본원에 개시된 화합물을 시험하는 다른 방법도 또한 당업자에 의해 쉽게 이용될 수 있다. 따라서, 추가로, SCD의 억제에 대한 화합물의 능력의 측정은 생체내에서 수행될 수 있다. 이러한 한 실시양태에서, 이는 트리글리세리드 (TG)- 또는 초저밀도 지단백질 (VLDL)-관련 장애를 앓는 동물에게 상기 화학적 작용제를 투여한 다음, 상기 동물에서 혈장 트리글리세리드 수준의 변화를 검출하여 트리글리세리드 (-TG)- 또는 초저밀도 지단백질 (VLDL)-관련 장애를 치료하는데 유용한 치료제를 동정함으로써 달성된다. 이러한 실시양태에서, 동물은 인간, 예컨대 상기 장애를 앓고 있고 상기 장애의 치료가 필요한 인간 환자일 수 있다.
이러한 생체내 방법의 구체적인 실시양태에서, 상기 동물에서의 SCD1 활성의 상기 변화는 활성의 감소이고, 이 경우에 바람직하게는 상기 SCD1 조절제가 실질적으로 델타-5 데새투라제, 델타-6 데새투라제 또는 지방산 합성효소, 또는 활성 부위에 철을 함유하는 다른 효소의 생물학적 활성을 억제하지 않는다.
화합물 평가에 유용한 모델 시스템은, 예를 들어 고 탄수화물 식이를 유지해 온 마우스, 또는 비만으로 고통받는 사람을 비롯한 인간 공여자로부터의 간 미소체의 이용을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 무한증식 세포주, 예컨대 HepG2 (인간 간에서 얻음), MCF-7 (인간 유방암에서 얻음) 및 3T3-L1 (마우스 지방세포에서 얻음)을 또한 사용할 수 있다. 초대 세포주, 예컨대 마우스 초대 간세포 역시 본 발명의 화합물을 시험하는데 유용하다. 온전한 동물이 사용되는 경우, 초대 간세포의 공급원으로 사용되는 마우스는 미소체에서의 SCD 활성을 증가시키고/거나 혈장 트리글리세리드 수준 (즉, 18:1/18:0 비율)을 증가시키기 위해서 고 탄수화물 식이를 계속 유지시킨 것을 사용할 수도 있고, 별법으로 정상적인 식이요법 중인 마우스 또는 트리글리세리드 수준이 정상인 마우스를 사용할 수 있다. 고트리글리세리드혈증에 대해 고안된 트랜스제닉 마우스를 사용한 마우스 모델이 또한 입수가능하다. 토끼 및 햄스터 역시 동물 모델, 특히 CETP (콜레스테롤 에스테르 수송 단백질)를 발현하는 동물 모델로서 유용하다.
본 발명의 화합물의 생체내 효능을 결정하는 또 다른 적합한 방법은 화합물을 투여한 후 대상체의 탈포화 지수를 측정하여 SCD 효소의 억제에 대한 효과를 간접적으로 측정하는 것이다.
본 명세서에서 사용되는 "탈포화 지수"는 주어진 조직 샘플로부터 측정된, SCD 효소의 기질에 대한 생성물의 비를 의미한다. 이것은 3가지 상이한 식 18:1n-9/18:0 (스테아르산에 대한 올레산); 16:1n-7/16:0 (팔미트산에 대한 팔미톨레산); 및/또는 16:1n-7 + 18:1n-7/16:0 (16:0 기질에 대해 16:0 탈포화의 모든 반응 생성물을 측정함)을 이용하여 계산될 수 있다.
탈포화 지수는 주로 간 또는 혈장 트리글리세리드에서 측정되지만, 다양한 조직으로부터의 다른 선택된 지질 분획에서 측정될 수도 있다. 일반적으로, 탈포화 지수는 혈장 지질 프로파일링에 대한 수단이다.
수많은 인간 질환 및 장애는 비정상적인 SCD1 생물학적 활성의 결과이고, 본 발명의 치료제를 사용하여 SCD1 생물학적 활성을 조절함으로써 완화시킬 수 있다.
SCD 발현의 억제는 또한 막 인지질의 지방산 조성뿐만 아니라 트리글리세리드 및 콜레스테롤 에스테르의 생성 또는 수준에 영향을 미칠 수 있다. 인지질의 지방산 조성은 궁극적으로 막 유동성을 결정하여 이후 막 내에 존재하는 다양한 효소의 활성을 조절하며, 트리글리세리드 및 콜레스테롤 에스테르의 조성에 대한 효과는 지단백질 대사 및 비만에 영향을 미칠 수 있다.
물론, 본 발명의 절차를 수행하는데 있어서, 특정 완충제, 배지, 시약, 세포, 배양 조건 등에 대한 언급은 제한적인 것으로 의도되는 것이 아니라, 해당 논의가 나타나는 특정 문맥상 당업자가 관심을 갖거나 가치있다고 인식하는 모든 관련된 물질을 포함하도록 해석되어야 함을 이해해야 한다.
예를 들어, 한 완충제 시스템 또는 배양 배지를 또 다른 것으로 교체하여 동일하지는 않지만 여전히 유사한 결과를 달성하는 것이 종종 가능하다. 당업자는 이러한 시스템 및 방법론에 대한 충분한 지식을 가지고 있어 과도한 실험 없이 이러한 교체를 행할 수 있음에 따라, 본원에 개시된 방법 및 절차를 이용하는데 있어 그의 목적을 최적으로 달성할 것이다.
별법으로, 또 다른 포맷을 이용하여 피지선 기능에 대한 SCD 억제 효과를 측정할 수 있다. 리드네트 (ridnet)를 이용하는 전형적인 연구에서, SCD 억제제의 경구, 정맥내 또는 국소 제제를 설치류에게 1일 내지 8일의 기간 동안 투여한다. 피부 샘플을 취하여 조직학적 평가용으로 제조하여 피지선 수, 크기 또는 지질 함량을 측정한다. 피지선 크기, 수 또는 기능의 감소는 SCD 억제제가 여드름에 대해 유익한 영향을 준다는 것을 나타낼 것이다 (문헌 [Clark, S.B. et al. "Pharmacological modulation of sebaceous gland activity: mechanisms and clinical applications", Dermatol. Clin. (2007) Vol. 25, No. 2, pp 137-46], [Geiger, J.M., "Retinoids and sebaceous gland activity" Dermatology (1995), Vol. 191, No. 4, pp 305-10]).
본 발명의 제약 조성물 및 투여
본 발명은 또한 본원에 개시된 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간 환자에게 투여하는 경우, 본 발명의 화합물을, 트리글리세리드 수준을 조절하거나 또는 이상지혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애를 치료하는데 유효한 양으로 제약상 허용되는 담체 중에 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물의 실시양태에서, 환자는 상기 본 발명의 화합물의 투여 전에 증가된 지질 수준, 예컨대 증가된 트리글리세리드 또는 콜레스테롤을 가지며, 본 발명의 화합물은 증가된 지질 수준을 낮추는데 유효한 양으로 존재한다.
본원에서 유용한 제약 조성물은 또한 임의의 적합한 희석제 또는 부형제를 비롯한 제약상 허용되는 담체를 함유하고, 이는 상기 조성물을 투여받은 개체에게 그 자체로 유해한 항체의 생산을 유도하지 않는 임의의 약제를 포함하며 과도한 독성 없이 투여될 수 있다. 제약상 허용되는 담체로는 액체, 예컨대 물, 염수, 글리세롤 및 에탄올 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 제약상 허용되는 담체, 희석제 및 기타 부형제의 철저한 논의는 문헌 [REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. current edition)]에 제시되어 있다.
당업자는 본원에서 고려되는 질환 및 장애의 치료에서 사용하기 위한 화합물의 적합한 용량을 결정하는 방법을 잘 알고 있다.
치료 용량은 일반적으로, 동물 연구로부터 유도된 사전 증거를 기초로 하여 인간에서의 용량 범위 연구를 통해 확인된다. 용량은 환자에 대해 원치않는 부작용을 일으키지 않으면서 목적하는 치료 이점을 유도하기에 충분해야 한다. 동물에서의 바람직한 투여량 범위는 0.001 mg/Kg 내지 10,000 mg/Kg, 예를 들어 0.5 mg/Kg, 1.0 mg/Kg, 2.0 mg/Kg, 5.0 mg/Kg, 10 mg/Kg 및 20 mg/Kg이지만, 이 범위를 벗어난 용량이 허용될 수도 있다. 투여 스케쥴은 1일 1회 또는 2회일 수 있지만, 더 자주 또는 덜 자주 투여하는 것이 충분할 수 있다.
당업자는 또한 투여 방법 (경구, 정맥내, 흡입, 피하, 경피, 국소 등), 투여 형태, 적합한 제약 부형제, 및 화합물을 필요로 하는 대상체에의 이의 전달과 관련된 다른 사항들의 결정에 대해 잘 알고 있다.
본 발명의 별법의 용도에서, 본 발명의 화합물은 본원에 개시된 다양한 질환의 치료 또는 그로부터의 보호에 유용한 다른 화합물을 또한 발견하기 위해서 비교 목적을 위한 예시적인 작용제로서 시험관내 또는 생체내 연구에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 스테아로일-CoA 데새투라제를 억제하고 스테아로일 데새투라제의 활성과 관련된 상태를 치료하기 위해, 인간을 비롯한 포유동물에게 장관내, 예컨대 경구 또는 직장, 경피, 정맥내, 피내, 피하, 근육내, 결장, 눈, 요도내, 비내 (예를 들어 흡입), 복강내 및 비경구 투여하기에 적합한 것이다. 일반적으로, 제약 조성물은 치료 유효량의 본 발명의 약리 활성 화합물을 단독으로, 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함한다.
본 발명의 약리 활성 화합물은 치료 유효량의 상기 화합물을, 장관내 또는 비경구 용도에 적합한 부형제 또는 담체와 함께 또는 그와 혼합하여 포함하는 제약 조성물의 제조에 유용하다. 장관내 또는 비경구 용도에 대해, 본 발명에 따른 유효량의 제약 조성물을 정제 또는 젤라틴 캡슐제로서 투여하는 것이 바람직하다. 이러한 제약 조성물은, 예를 들어 활성 성분을 희석제 (예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신), 윤활제 (예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜)와 함께 포함할 수 있고, 정제의 경우에는 결합제 (예를 들어, 규산 알루미늄 마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈) 및 붕해제 (예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염) 또는 기포성 혼합물 및 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 또한 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조될 수 있는 주사가능한 조성물, 예를 들어 바람직하게는 수성 등장성 용액 또는 현탁액, 및 좌제 형태일 수 있다. 조성물은 멸균될 수 있고/거나 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삽투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 추가로, 이들은 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수도 있다. 조성물은 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조할 수 있으며, 활성 성분을 약 0.1 내지 75 ％, 바람직하게는 약 1 내지 50 ％ 함유한다.
경피 용도에 적합한 제제는 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 유리한 담체는 숙주의 피부를 통한 통과를 돕는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함한다. 특징적으로, 경피 장치는 이면 부재 (backing member), 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장고, 임의로는 화합물을 숙주의 피부에 연장된 기간에 걸쳐 미리 결정된 제어된 속도로 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 밴드 (bandage)의 형태이다.
가장 적합한 경로는 치료될 상태의 특성 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 당업자는 또한 투여 방법, 투여 형태, 적합한 제약 부형제, 및 화합물을 필요로 하는 대상체에의 이의 전달과 관련된 다른 사항들의 결정에 대해 잘 알고 있다.
본 발명의 화합물은 SCD-매개 질환 및 상태의 치료를 위한 1종 이상의 다른 치료제와 유용하게 조합될 수 있다. 바람직하게는, 다른 치료제는 항당뇨병제, 지질저하제, 항-비만제, 항-고혈압제 또는 수축촉진제로부터 선택된다.
따라서, 본 발명의 추가 측면은 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 다른 치료제 또는 진단제와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 상기 조성물은 상기 정의한 바와 같은 치료 유효량의 본 발명의 화합물이 또 다른 치료제와 함께, 각각 당업계에 보고된 바와 같은 치료 유효량으로 포함되도록 제제화될 수 있다. 이러한 치료제로는 예를 들어, 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체; 인슐린 분비촉진제, 예컨대 술포닐우레아, 예를 들어 글리피지드 (Glipizide), 글리부리드 (glyburide) 및 아마릴 (Amaryl); 인슐린분비성 술포닐우레아 수용체 리간드, 예컨대 메글리티니드, 예를 들어 나테글리니드 및 레파글리니드; PPARγ 및/또는 PPARα (페록시좀 증식인자-활성화 수용체) 리간드, 예컨대 MCC-555, MK767, L-165041, GW7282 또는 티아졸리딘디온, 예컨대 로시글리타존, 피오글리타존, 발라글리타존, 트로글리타존 등; 인슐린 감작제, 예컨대 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, 예컨대 PTP-112; GSK3 (글리코겐 합성효소 키나제-3) 억제제, 예컨대 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441, NN-57-05445 또는 RXR 리간드, 예컨대 GW-0791, AGN-194204; 나트륨-의존성 글루코스 보조수송자 억제제, 예컨대 T-1095, 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, 예컨대 BAY R3401; 비구아니드, 예컨대 메트포르민; 알파-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카르보스; GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1), GLP-1 유사체, 예컨대 엑센딘 (Exendin)-4, 및 GLP-1 모방체; DPPIV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 예컨대 LAF237 (빌다글립틴 (Vildagliptin)) 또는 시타글립틴; GIP 및 GIP 모방체, 예컨대 WO 00/58360에 개시된 것; PACAP 및 PACAP 모방체, 예컨대 WO 01/23420에 개시된 것; 지질저하제, 예컨대 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 보조효소 A (HMG-CoA) 환원효소 억제제, 예를 들어 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 플루인도스타틴 및 리바스타틴, 스쿠알렌 합성효소 억제제 또는 FXR (파르네소이드 X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드, 콜레스티라민, 피브레이트, 니코틴산 및 아스피린; 항-비만제, 예컨대 오를리스타트, 항-고혈압제, 수축촉진제 및 지질저하제, 예를 들어 루프 이뇨제, 예컨대 에타크린산, 푸로세미드 및 토르세미드; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 베나제프릴, 카프토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페리노도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트란돌라프릴; Na-K-ATPase 막 펌프의 억제제, 예컨대 디곡신; 뉴트랄렌도펩티다제 (NEP) 억제제; ACE/NEP 억제제, 예컨대 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴; 안지오텐신 II 길항제, 예컨대 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄, 특히 발사르탄; β-아드레날린성 수용체 차단제, 예컨대 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 및 티몰롤; 수축촉진제, 예컨대 디곡신, 도부타민 및 밀리논; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니솔디핀 및 베라파밀이 포함될 수 있다. 다른 구체적인 항당뇨병성 화합물은 파텔 모나 (Patel Mona)에 의한 문헌 [Expert Opin Investig Drugs. (2003) Apr; 12(4):623-33]의 도 1 내지 7에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물은 다른 활성 성분과 동시에, 이전에 또는 이후에, 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 개별적으로 투여되거나 또는 동일한 제약 제제로 함께 투여될 수 있다.
코드 번호 (nos.), 일반명 또는 상품명으로 확인되는 활성제의 구조는 표준 개론 "더 머크 인덱스 (The Merck Index)"의 현행판 또는 데이터베이스, 예컨대 패튼츠 인터내셔널 (Patents International) (예컨대, IMS 월드 퍼블리케이션즈 (World Publications))로부터 얻을 수 있다.
또 다른 측면은 SCD-매개 질환 또는 상태의 치료용 의약의 제조를 위한, 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물의 용도이다.
또 다른 측면은 스테아로일-CoA 데새투라제 활성과 관련된 상태의 치료용 의약의 제조를 위한, 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물 또는 조합물의 용도이다.
또 다른 측면은 스테아로일-CoA 데새투라제의 억제와 관련된 상태의 치료를 위한 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물이다.
화합물의 제조
하기 기재에서, 도시된 화학식의 치환기 및/또는 변수들의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능한 것으로 이해된다.
또한, 하기 기재된 방법에서 중간체 화합물의 관능기는 적합한 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 당업자는 인지할 것이다. 이러한 관능기로는 히드록시, 아미노, 머캅토 및 카르복실산이 포함된다. 히드록시에 적합한 보호기로는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴 (예를 들어, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐, 벤질 등이 포함된다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 적합한 보호기로는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등이 포함된다. 머캅토에 적합한 보호기로는 -C(O)-R" (여기서, R"는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬임), p-메톡시벤질, 트리틸 등이 포함된다. 카르복실산에 적합한 보호기로는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르가 포함된다.
보호기는 당업자에게 익히 공지되어 있고 본원에 기재된 바와 같은 표준 기술에 따라 부가 또는 제거될 수 있다. 보호기의 사용은 문헌 [Green, T.W. and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4th Ed., Wiley]에 상세하게 기재되어 있다. 보호기는 또한 중합체 수지, 예컨대 왕 (Wang) 수지 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지일 수 있다.
또한, 당업자는 이러한 본 발명의 화합물의 보호된 유도체가 그 자체로서 약리 활성을 보유하지 않을 수 있지만, 이것들이 포유동물에 투여된 후에는 신체 내에서 대사되어 약리적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 이러한 유도체를 "전구약물"이라고 기재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 전구약물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
하기 반응식은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 당업자는 이들 화합물을 당업자에게 공지된 방법 또는 유사한 방법으로 제조할 수 있음을 이해한다. 일반적으로, 출발 성분은 시그마 알드리치 (Sigma Aldrich), 란캐스터 신테시스, 인코포레이티드 (Lancaster Synthesis, Inc.), 메이브릿지 (Maybridge), 매트릭스 사이언티픽 (Matrix Scientific), TCI 및 플루오로켐 유에스에이 (Fluorochem USA) 등과 같은 공급업체로부터 입수할 수 있거나, 또는 당업자에게 공지된 자료 (예를 들어, 문헌 [Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)] 참조)에 따라 합성하거나 본 발명에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. R1, R2, R3, R4, R4a, R5, R5a 및 W는 달리 구체적으로 정의하지 않는다면 본 명세서에 정의된 바와 같다. R'은 보호기이다.
일반적으로, W가 -N(R8)C(O)-이고, P가
Figure pct00029
이고, q가 0이고, Q가
Figure pct00030
이고, R5 및 R5a가 수소이고, n이 1이고, p가 0인 본 발명의 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 1에 기재된 바와 같은 일반 절차에 따라 합성할 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00031
상기 반응식에 대한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지되어 있는 방법 또는 본원에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식으로 하기와 같이 제조된다.
에틸 2-아미노이소니코티네이트를 2-클로로에틸 이소시아네이트와 반응시켜, 화합물 (101)을 수득하고, 이를 염기, 예컨대 탄산칼륨 (이에 한정되지는 않음)의 존재하에 분자내 고리화시켜, 고리화된 우레아 화합물 (102)를 수득한다. 화합물 (102)를 알킬화 조건하에 할라이드 (X-R2) 화합물 (103)과 반응시켜, 화합물 (104)를 수득하고, 이를 당업자에게 공지되어 있는 표준 가수분해 처리하여, 카르복실산 (105)를 수득한다. 이어서, 화합물 (105)를 아민 화합물 (106)과 표준 아미드 형성 반응시켜, W가 -N(R8)C(O)-이고, P가
Figure pct00032
이고, q가 0이고, Q가
Figure pct00033
이고, R5 및 R5a가 수소이고, n이 1이고, p가 0인 본 발명의 화학식 I의 화합물을 수득한다.
별법으로, W가 -N(R8)C(O)-이고, P가
Figure pct00034
이고; R3이 수소이고, q가 0이고, Q가
Figure pct00035
이고, R7이 수소인 본 발명의 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 2에 기재된 일반 절차에 따라 합성할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00036
상기 반응식에 대한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지되어 있는 방법 또는 본원에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식으로 하기와 같이 제조된다.
에틸 2-아미노이소니코티네이트를 4-니트로페닐 클로로포르메이트에 이어서 히드라진과 반응시켜, 화합물 (201)을 수득하고, 이를 트리메틸 오르토포르메이트 및 p-톨루엔술폰산의 존재하에 분자내 고리화시켜, 트리아졸론 화합물 (202)를 수득한다. 화합물 (202)를 알킬화 조건하에 알킬 할라이드 (X-R2) 화합물 (103)과 반응시켜 화합물 (203)을 수득하고, 이를 당업자에게 공지되어 있는 표준 가수분해 처리하여, 카르복실산 화합물 (204)를 수득한다. 이어서, 화합물 (204)를 아민 화합물 (106)과 표준 아미드 형성 반응시켜, W가 -N(R8)C(O)-이고, P가
Figure pct00037
이고, q가 0이고, Q가
Figure pct00038
이고, R7이 수소인 본 발명의 화학식 I의 화합물을 수득한다.
별법으로, W가 -N(R8)C(O)-이고, P가
Figure pct00039
이고, q가 0이고, Q'이 -N(R8)C(O)-이고, R8이 수소인 본 발명의 화학식 II의 화합물을 하기 반응식 3에 기재된 일반 절차에 따라 합성할 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00040
상기 반응식에 대한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지되어 있는 방법 또는 본원에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식으로 하기와 같이 제조된다.
에틸 2-아미노이소니코티네이트를 염기, 예컨대 피리딘 (이에 한정되지는 않음)의 존재하에 산 클로라이드 (301)과 반응시켜, 화합물 (302)를 수득하고, 이를 당업자에게 공지되어 있는 표준 조건하에 가수분해하여 화합물 (303)을 수득한다. 화합물 (303)를 당업자에게 공지되어 있는 표준 아미드 형성 반응 조건하에 아민 화합물 (106)과 반응시켜, W가 -N(R8)C(O)-이고, P가
Figure pct00041
이고, q가 0이고, Q'이 -N(R8)C(O)-이고, R8이 수소인 본 발명의 화학식 II의 화합물을 수득한다.
별법으로, W가 -N(R8)C(O)-이고, R8이 수소이고, P가
Figure pct00042
이고, q가 0이고, Q'이 -N(R8)C(O)-이고, R8이 수소인 본 발명의 화학식 II의 화합물을 하기 반응식 4에 기재된 일반 절차에 따라 합성할 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00043
상기 반응식에 대한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지되어 있는 방법 또는 본원에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식으로 하기와 같이 제조된다.
2-아미노이소니코틴산을 당업자에게 공지되어 있는 표준 아미드 형성 반응 조건하에 아민 화합물 (401)과 반응시켜, 화합물 (402)를 수득한다. 화합물 (402)를 염기, 예컨대, 피리딘 (이에 한정되지는 않음)의 존재하에 산 클로라이드 화합물 (301)과 반응시켜, W가 -N(R8)C(O)-이고, R8이 수소이고, P가
Figure pct00044
이고, q가 0이고, Q'이 -N(R8)C(O)-이고, R8이 수소인 본 발명의 화학식 II의 화합물을 수득한다.
별법으로, W가 -N(R8)C(O)-이고, R8이 수소이고, P가
Figure pct00045
이고, q가 0이고, Q가
Figure pct00046
인 본 발명의 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 5에 기재된 일반 절차에 따라 합성할 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00047
상기 반응식에 대한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지되어 있는 방법 또는 본원에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식으로 하기와 같이 제조된다.
2-클로로이소니코틴산을 당업자에게 공지되어 있는 표준 아미드 형성 반응 조건하에 아민 화합물 (401)과 반응시켜, 화합물 (502)를 수득한다. 화합물 (502)를 당업자에게 공지되어 있는 금속 촉매화된 커플링 반응 조건하에 피페리딘-2-온과 반응시켜, 화합물 (503)을 수득한다. 화합물 (503)을 염기, 예컨대 비스(트리에틸실릴)아미드 (이에 한정되지는 않음)의 존재하에 할라이드 화합물 (103)과 반응시켜, W가 -N(R8)C(O)-이고, R8이 수소이고, P가
Figure pct00048
이고, q가 0이고, Q가
Figure pct00049
인 본 발명의 화학식 I의 화합물을 수득한다.
별법으로, W가 -N(R8)C(O)-이고, R8이 수소이고, P가
Figure pct00050
이고, q가 1이고, R3이 2-히드록실이고, Q'이 -N(R8)C(O)-이고, R8이 수소인 본 발명의 화학식 II의 화합물을 하기 반응식 6에 기재된 일반 절차에 따라 합성할 수 있다.
<반응식 6>
Figure pct00051
상기 반응식에 대한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지되어 있는 방법 또는 본원에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식으로 하기와 같이 제조된다.
2-클로로-6-메톡시이소니코틴산을 당업자에게 공지되어 있는 표준 아미드 형성 반응 조건하에 아민 화합물 (401)과 반응시켜, 화합물 (601)을 수득한다. 화합물 (601)을 당업자에게 공지되어 있는 금속 촉매화된 커플링 반응 조건하에 벤조페논 이민과 반응시킨 후, 산의 존재하에 가수분해하여, 화합물 (602)를 수득한다. 염기, 예컨대 피리딘 (이에 한정되지는 않음)의 존재하에 산 클로라이드 (301)을 사용하여 화합물 (602)를 아실화시켜, W가 -N(R8)C(O)-이고, R8이 수소이고, P가
Figure pct00052
이고, q가 1이고, R3이 2-메톡실이고, Q'이 -N(R8)C(O)-이고, R8이 수소인 본 발명의 화학식 II의 화합물을 수득한다. 요오도트리메틸실란을 사용하여 상기 화합물의 메틸기를 제거함으로써, W가 -N(R8)C(O)-이고, R8이 수소이고, P가
Figure pct00053
이고, q가 1이고, R3이 2-히드록실이고, Q'이 -N(R8)C(O)-이고, R8이 수소인 본 발명의 화학식 II의 화합물을 수득한다.
별법으로, W가 직접 결합이고, P가
Figure pct00054
이고, q가 0이고, Q'이 -N(R8)C(O)-이고, R8이 수소인 본 발명의 화학식 II의 화합물을 하기 반응식 7에 기재된 일반 절차에 따라 합성할 수 있다.
<반응식 7>
Figure pct00055
상기 반응식에 대한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지되어 있는 방법 또는 본원에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식으로 하기와 같이 제조된다.
카르복실산 화합물 (303)을 옥시염화인의 존재하에 디아민 화합물 (701)과 반응시켜, 화합물 (702)를 수득하고, 이를 산화제, 예컨대 옥살릴 클로라이드 및 디메틸 술폭시드 (이들로 한정되지는 않음)의 존재하에 산화 반응시켜, W가 직접 결합이고, P가
Figure pct00056
이고, q가 0이고, Q'이 -N(R8)C(O)-이고, R8이 수소인 본 발명의 화학식 II의 화합물을 수득한다.
별법으로, W가 직접 결합이고, P가
Figure pct00057
이고, q가 0이고, Q'이 -N(R8)C(O)-이고, R8이 수소인 본 발명의 화학식 II의 화합물을 하기 반응식 8에 기재된 일반 절차에 따라 합성할 수 있다.
<반응식 8>
Figure pct00058
상기 반응식에 대한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지되어 있는 방법 또는 본원에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식으로 하기와 같이 제조된다.
카르복실산 (303)을 당업자에게 공지되어 있는 표준 아미드 형성 조건하에 치환된 1,2-디아미노벤젠 (801)과 반응시켜, 화합물 (802)를 수득하고, 이를 옥시염화인의 존재하에 고리화시켜, W가 직접 결합이고, P가
Figure pct00059
이고, q가 0이고, Q'이 -N(R8)C(O)-이고, R8이 수소인 본 발명의 화학식 II의 화합물을 수득한다.
별법으로, 본 발명의 화학식 II의 화합물 하기 반응식 9에 기재된 일반 절차에 따라 합성할 수 있다.
<반응식 9>
Figure pct00060
상기 반응식에 대한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지되어 있는 방법 또는 본원에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식으로 하기와 같이 제조된다.
카르복실산 (303)을 옥살릴 클로라이드와 반응시킨 후, 히드라지드 화합물 (901)과 반응시켜, 화합물 (902)를 수득한다. 화합물 (902)를 버제스(Burgess) 시약으로 탈수시켜, R1이 치환된 1,3,4-옥사디아졸이고, W가 직접 결합이고, P가
Figure pct00061
이고, q가 0이고, Q'이 -N(R8)C(O)-이고, R8이 수소인 본 발명의 화학식 II의 화합물을 수득한다. 별법으로, 카르복실산 (303)을 옥살릴 클로라이드와 반응시킨 후, N'-히드록시아세트이미드아미드 (903)와 반응시킨다. 수득한 중간체를 버제스 시약으로 탈수시켜, R1이 치환된 1,2,4-옥사디아졸이고, W가 직접 결합이고, P가
Figure pct00062
이고, q가 0이고, Q'이 -N(R8)C(O)-이고, R8이 수소인 본 발명의 화학식 II의 화합물을 수득한다.
별법으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물 하기 반응식 10에 기재된 일반 절차에 따라 합성할 수 있다.
<반응식 10>
Figure pct00063
상기 반응식에 대한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지되어 있는 방법 또는 본원에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식으로 하기와 같이 제조된다.
클로로이소니코틴아미드 화합물 (502)를 당업자에게 공지되어 있는 금속 촉매화된 커플링 반응 조건하에 피페리디논 화합물 (1001)과 커플링시켜, W가 -N(R8)C(O)-이고, R8이 수소이고, P가
Figure pct00064
이고, q가 0이고, Q가
Figure pct00065
인 본 발명의 화학식 I의 화합물을 수득한다. 별법으로, 클로로이소니코틴아미드 화합물 (502)을 당업자에게 공지되어 있는 금속 촉매화된 커플링 반응 조건하에 피리디논 화합물 (1002)와 커플링시켜, W가 -N(R8)C(O)-이고, R8이 수소이고, P가
Figure pct00066
이고, q가 0이고, Q가
Figure pct00067
인 본 발명의 화학식 I의 화합물을 수득한다.
제조 1
에틸 2-벤즈아미도이소니코티네이트의 제조
Figure pct00068
0℃에서 질소분위기하에, 무수 피리딘 (13 mL) 중 에틸 2-아미노이소니코티네이트 (1.00 g, 6.02 mmol)의 용액에 벤조일 클로라이드 (0.77 mL, 6.63 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 주위 온도로 가온하고, 18시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (75 mL) 중에 용해시키고, 2 M 염산 수용액 (20 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (20 mL)으로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10→50％ 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여, 에틸 2-벤즈아미도이소니코티네이트를 무색 고체 (1.35 g, 83％)로서 수득하였다.
Figure pct00069
제조 2
2-벤즈아미도이소니코틴산의 제조
Figure pct00070
테트라히드로푸란 (30 mL)과 물 (15 mL)의 혼합물 중 에틸 2-벤즈아미도이소니코티네이트 (1.38 g, 5.09 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (1.07 g, 24.45 mmol)의 용액을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하고, 유기 용매를 진공하에 제거하였다. 10％ 염산 수용액을 사용하여 수용액을 pH 7이 될 때까지 산성화시켰다. 무색 고체를 수집하고, 진공하에 건조시켜, 2-벤즈아미도이소니코틴산을 무색 고체 (1.10 g, 89％)로서 수득하였다.
Figure pct00071
제조 3
2-벤즈아미도이소니코틴산 (이소부틸 탄산) 무수물의 제조
Figure pct00072
0℃에서 질소분위기하에, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (12 mL) 및 N-메틸모르폴린 (0.09 mL, 0.83 mmol) 중 2-벤즈아미도이소니코틴산 (0.20 g, 0.83 mmol)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (0.11 mL, 0.83 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안, 그리고 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 원액을 다음 반응에 사용하였다.
제조 4
N-벤질-2-클로로이소니코틴아미드의 제조
Figure pct00073
티오닐 클로라이드 (25 mL) 중 2-클로로이소니코틴산 (5.00 g, 31.7 mmol)의 용액을 30분 동안 환류시키고, 진공하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL)에 용해시키고, 디클로로메탄 (40 mL) 중 벤질아민 (3.40 g, 31.7 mmol) 및 트리에틸아민 (6.64 mL, 47.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (30 mL), 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 분리한 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산 중 60→80％ 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써, N-벤질-2-클로로이소니코틴아미드를 무색 고체 (5.35 g, 49％)로서 수득하였다.
Figure pct00074
제조 5
N-벤질-2-(2-옥소피페리딘-1-일)이소니코틴아미드의 제조
Figure pct00075
톨루엔 (10 mL) 중 N-벤질-2-클로로이소니코틴아미드 (0.30 g, 1.22 mmol), 피페리딘-2-온 (0.12 g, 1.22 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (0.03 g, 0.05 mmol), 팔라듐 아세테이트 (0.01 g, 0.05 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (0.12 g, 1.22 mmol)의 혼합물을 130℃에서 36시간 동안 질소분위기하에 가열하고, 진공하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL)에 용해시키고, 물 (30 mL)로 세척하였다. 분리한 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르 중 65→75％ 에틸 아세테이트로 용출시켜, N-벤질-2-(2-옥소피페리딘-1-일)이소니코틴아미드를 무색 고체 (0.08 g, 21％)로서 수득하였다.
Figure pct00076
제조 6
2-아미노-N-벤질이소니코틴아미드의 제조
Figure pct00077
N,N-디메틸포름아미드 (60 mL) 중 2-아미노이소니코틴산 (2.76 g, 20.0 mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (5.00 g, 26.0 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (10 mL, 57.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, 1-히드록시벤조트리아졸 (3.24 g, 24.0 mmol) 및 벤질아민 (3.2 mL, 29.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 72시간 동안 교반하고, 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (200 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:10 비율)으로 연화처리하고, 여과하고 진공하에 건조시켜, 2-아미노-N-벤질이소니코틴아미드를 무색 고체 (1.97 g, 43％)로서 수득하였다.
Figure pct00078
제조 7
N-벤질-2-클로로-6-메톡시이소니코틴아미드의 제조
Figure pct00079
0℃에서, 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 2-클로로-6-메톡시이소니코틴산 (4.90 g, 26.00 mmol, 문헌 [Okajima S., Yakugaku Zasshi, (1953), 73, 845-847]에 따라 제조) 및 4-메틸모르폴린 (3.3 mL, 30.00 mmol)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (3.8 mL, 28.00 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 벤질아민 (4.2 mL, 38.00 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 무수 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화시켜, N-벤질-2-클로로-6-메톡시이소니코틴아미드 (6.20 g, 86％)를 수득하였다.
Figure pct00080
제조 8
2-아미노-N-벤질-6-메톡시이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00081
톨루엔 (40 mL) 중 N-벤질-2-클로로-6-메톡시이소니코틴아미드 (1.38 g, 5.00 mmol), 벤조페논 이민 (1.0 mL, 5.78 mmol), 나트륨 t-부톡시드 (1.20 g, 12.0 mmol) 및 rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.02 g, 0.03 mmol)의 탈기 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.01 g, 0.01 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 90℃에서 18시간 동안 가열하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL)과 10％ 염산 용액 (20 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 생성된 용액을 pH 8 내지 9가 될 때까지 중화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-아미노-N-벤질-6-메톡시이소니코틴아미드 (0.80 g, 62％)를 수득하였다.
Figure pct00082
제조 9
메틸 2-아미노-3-(3,5-디플루오로페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00083
0℃에서, 무수 메탄올 (30 mL) 중 DL-3,5-디플루오로페닐알라닌 (3.00 g, 14.9 mmol)의 교반 현탁액에 티오닐 클로라이드 (1.64 mL, 22.5 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 18시간 동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 진공하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여, 메틸 2-아미노-3-(3,5-디플루오로페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드를 무색 결정질 고체 (3.68 g, 98％)로서 수득하였다.
Figure pct00084
제조 10
2-아미노-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판아미드의 제조
Figure pct00085
수성 수산화암모늄 (5.5 mL) 및 물 (22 mL) 중 메틸 2-아미노-3-(3,5-디플루오로페닐)프로파노에이트 히드로클로라이드 (3.67 g, 14.6 mmol)의 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (4 × 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축 건조시켜, 2-아미노-3-(3,5-디플루오로페닐)프로판아미드를 무색 고체 (1.50 g, 51％)로서 수득하였다.
Figure pct00086
제조 11
펜탄-1,2-디아민의 제조
Figure pct00087
0℃에서, 무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2-아미노펜탄니트릴 (1.18 g, 12.02 mmol, 문헌 [Deng et al., Synthesis, (2001), 16, 2445-2449]에 따라 제조)의 용액에 수소화알루미늄리튬 (테트라히드로푸란 중 2 M 용액 7.2 mL, 14.4 mmol)을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 0℃로 냉각시키고, 황산나트륨 10수화물로 켄칭하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 세척하였다. 여과액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축 건조시켜, 펜탄-1,2-디아민을 밝은 황색 오일 (0.62 g, 50％)로서 수득하였다.
Figure pct00088
제조 11.1
(S)-3-페닐프로판-1,2-디아민의 제조
Figure pct00089
제조 11에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 2-아미노펜탄니트릴을 L-페닐알라닌아미드로 대체하여 변형시킴으로써, 수소화알루미늄리튬과 반응시켜 (S)-3-페닐프로판-1,2-디아민을 무색 고체로서 35％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00090
제조 11.2
(S)-4-메틸펜탄-1,2-디아민의 제조
Figure pct00091
제조 11에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 2-아미노펜탄니트릴을 L-류신아미드로 대체하여 변형시킴으로써, 수소화알루미늄리튬과 반응시켜 (S)-4-메틸펜탄-1,2-디아민을 무색 고체로서 75％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00092
제조 11.3
3-(3,5-디플루오로페닐)프로판-1,2-디아민의 제조
Figure pct00093
제조 11에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 2-아미노펜탄니트릴을 2-아미노-3-(3,5-디플루오로페닐)-프로판아미드로 대체하여 변형시킴으로써, 수소화알루미늄리튬과 반응시켜 3-(3,5-디플루오로페닐)프로판-1,2-디아민을 무색 고체로서 75％ 수율로 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계에 사용하였다.
제조 11.4
1-페닐에탄-1,2-디아민의 제조
Figure pct00094
제조 11에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 2-아미노펜탄니트릴을 2-아미노-2-페닐아세토니트릴 (문헌 [Crossley et al., J. Chem., Perkin Trans. 1, (1974), 2327-2330])로 대체하여 변형시킴으로써, 수소화알루미늄리튬과 반응시켜 1-페닐에탄-1,2-디아민을 무색 고체로서 35％ 수율로 수득하였다. 조 생성물을 다음 반응에 사용하였다.
제조 12
메틸 2-(3-((4-(디플루오로메틸)페닐)디플루오로메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트의 제조
Figure pct00095
0℃에서, N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트 (0.50 g, 2.26 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (0.10 g, 광유 중 60％ 분산액, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 1-(브로모디플루오로메틸)-4-(디플루오로메틸)벤젠 (0.58 g, 2.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 55시간 동안 교반하였다. 1-(브로모디플루오로메틸)-4-(디플루오로메틸)벤젠 (0.13 g, 0.5 mmol)을 다시 첨가하고, 반응물을 60℃에서 5시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 및 에틸 아세테이트 (10:1 → 1:1)로 용출)로 정제하여, 메틸 2-(3-((4-(디플루오로메틸)페닐)-디플루오로메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트를 무색 고체 (0.09 g, 13％)로서 수득하였다.
Figure pct00096
제조 13
N-(4-(2-벤조일히드라진카르보닐)피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure pct00097
주위 온도에서, 디클로로메탄 (5 mL) 중 2-벤즈아미도이소니코틴산 (0.30 g, 1.23 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.1 mL)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.13 mL, 1.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 벤조히드라지드 (0.20 g, 1.48 mmol) 및 피리딘 (0.3 mL, 3.70 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 3시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, N-(4-(2-벤조일히드라진카르보닐)피리딘-2-일)벤즈아미드 (0.30 g, 67％)를 수득하였다.
Figure pct00098
제조 13.1
N-(4-(2-(2-페닐아세틸)히드라진카르보닐)피리딘-2-일)벤즈아미드의 제조
Figure pct00099
제조 13에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 벤조히드라지드를 2-페닐아세토히드라지드로 대체하여 변형시킴으로써, 2-벤즈아미도이소니코틴산과 반응시켜 N-(4-(2-(2-페닐아세틸)히드라진카르보닐)피리딘-2-일)벤즈아미드를 65％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00100
제조 14
메틸 2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트의 제조
Figure pct00101
무수 테트라히드로푸란 (85 mL) 중 메틸 2-아미노이소니코티네이트 (5.00 g, 32.9 mmol) 및 2-클로로에틸 이소시아네이트 (4.51 g, 42.7 mmol)의 용액을 주위 온도에서 17시간 동안 교반하고, 3시간 동안 환류시킨 후, 트리에틸아민 (10 mL) 및 탄산칼륨 (9.60 g, 69.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23시간 동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고 여과하였다. 고체 잔류물을 물 (2 x 20 mL), 헥산 (2 x 20 mL)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 메틸 2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트를 무색 고체 (4.22 g, 58％)로서 수득하였다.
Figure pct00102
제조 15
메틸 2-(히드라진카르복스아미도)이소니코티네이트의 제조
Figure pct00103
0℃에서, 무수 테트라히드로푸란 (100 mL) 및 디클로로메탄 (100 mL) 중 메틸 2-아미노이소니코티네이트 (5.00 g, 32.9 mmol) 및 피리딘 (3.90 g, 49.3 mmol)의 용액에 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (7.95 g, 39.4 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 테트라히드로푸란 (30 mL)으로 세척하고, 진공하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (40 mL) 중에 용해시킨 후, 히드라진 일수화물 (6.50 mL, 134.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반하고, 여과하였다. 고체를 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척한 후, 진공하에 건조시켜, 메틸 2-(히드라진카르복스아미도)이소니코티네이트를 황색 고체 (4.05 g, 59％)로서 수득하였다.
Figure pct00104
제조 16
메틸 2-(5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)이소니코티네이트의 제조
Figure pct00105
주위 온도에서, 에탄올 (140 mL) 중 2-(히드라진카르복스아미도)이소니코티네이트 (2.10 g, 10.0 mmol)의 용액에 트리메틸 오르토포르메이트 (2.43 g, 22.9 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.70 g, 3.68 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 진공하에 최소량의 부피로 농축시켰다. 고체를 여과하고, 차가운 메탄올 (20 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 메틸 2-(5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)이소니코티네이트를 무색 고체 (1.68 g, 76％)로서 수득하였다.
Figure pct00106
제조 17
메틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트의 제조
Figure pct00107
0℃에서, N,N-디메틸포름아미드 (300 mL) 중 2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트 (10.00 g, 45.20 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 1.90 g, 45.20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (8.54 g, 45.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 17시간 동안 교반하고, 진공하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여, 메틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트를 무색 고체 (10.03 g, 67％)로서 수득하였다 (mp 119-121℃).
Figure pct00108
제조 17.1
메틸 2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트의 제조
Figure pct00109
제조 17에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠을 (브로모메틸)시클로프로판으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트와 반응시켜 메틸 2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트를 무색 고체로서 69％ 수율로 수득하였다 (mp 75-77℃).
Figure pct00110
제조 17.2
메틸 2-(2-옥소-3-(피리딘-2-일메틸)이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트의 제조
Figure pct00111
제조 17에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠을 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드로 대체하여 변형시킴으로써, 2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트와 반응시켜 메틸 2-(2-옥소-3-(피리딘-2-일메틸)이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트를 무색 고체로서 66％ 수율로 수득하였다 (mp 100-102℃).
Figure pct00112
제조 17.3
메틸 2-(2-옥소-3-(피리딘-4-일메틸)이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트의 제조
Figure pct00113
제조 17에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠을 4-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트와 반응시켜 메틸 2-(2-옥소-3-(피리딘-4-일메틸)이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트를 무색 고체로서 43％ 수율로 수득하였다 (mp 111-113℃).
Figure pct00114
제조 17.4
메틸 2-(2-옥소-3-(피리딘-3-일메틸)이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트의 제조
Figure pct00115
제조 17에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠을 3-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트와 반응시켜 메틸 2-(2-옥소-3-(피리딘-3-일메틸)이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트를 무색 고체로서 47％ 수율로 수득하였다 (mp 165-167℃).
Figure pct00116
제조 17.5
메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)이소니코티네이트의 제조
Figure pct00117
제조 17에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠을 (브로모메틸)시클로프로판으로 대체하여 변형시킴으로써, 메틸 2-(5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)이소니코티네이트와 반응시켜 메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)이소니코티네이트를 무색 고체로서 65％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00118
제조 17.6
메틸 2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)이소니코티네이트의 제조
Figure pct00119
제조 17에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트를 메틸 2-(5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)이소니코티네이트로 대체하여 변형시킴으로써, 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠과 반응시켜 메틸 2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)이소니코티네이트를 무색 고체로서 65％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00120
제조 17.7
메틸 2-(3-(3,4-디플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트의 제조
Figure pct00121
제조 17에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠을 4-(브로모메틸)-1,2-디플루오로벤젠으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트와 반응시켜 메틸 2-(3-(3,4-디플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트를 무색 고체로서 66％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00122
제조 17.8
메틸 2-(3-(2,4-디플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트의 제조
Figure pct00123
제조 17에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠을 1-(브로모메틸)-2,4-디플루오로벤젠으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트와 반응시켜 메틸 2-(3-(2,4-디플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트를 무색 고체로서 64％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00124
제조 18
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴산의 제조
Figure pct00125
테트라히드로푸란 (170 mL) 및 물 (85 mL) 중 메틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트 (4.57 g, 13.90 mmol) 및 수산화리튬 일수화물 (4.05 g, 96.52 mmol)의 용액을 19시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하였다. 12 M 염산 용액을 사용하여 수용액을 pH 3이 될 때까지 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 물 (30 mL), 헥산 (20 mL)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴산을 무색 고체 (4.15 g, 95％)로서 수득하였다.
Figure pct00126
실시예 1
2-벤즈아미도-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00127
티오닐 클로라이드 (10 mL) 중 2-벤즈아미도이소니코틴산 (0.18 g, 0.74 mmol)의 용액을 30분 동안 환류시키고, 진공하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (25 mL)에 용해시키고, 디클로로메탄 (20 mL) 중 (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민 (0.13 g, 0.74 mmol) 및 트리에틸아민 (0.31 mL, 2.23 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (30 mL), 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 30→45％ 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여, 2-벤즈아미도-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-이소니코틴아미드를 무색 고체 (0.02 g, 8％)로서 수득하였다 (mp 165-168℃) (디클로로메탄/헥산).
Figure pct00128
실시예 1.1
2-벤즈아미도-N-(3,5-디클로로벤질)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00129
실시예 1에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민을 (3,5-디클로로페닐)-메탄아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-벤즈아미도이소니코틴산과 반응시켜 2-벤즈아미도-N-(3,5-디클로로벤질)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 41％ 수율로 수득하였다 (mp 248-251℃) (디클로로메탄/헥산).
Figure pct00130
실시예 1.2
2-벤즈아미도-N-(4-메틸벤질)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00131
실시예 1에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민을 p-톨릴메탄아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-벤즈아미도이소니코틴산과 반응시켜 2-벤즈아미도-N-(4-메틸벤질)-이소니코틴아미드를 무색 고체로서 35％ 수율로 수득하였다 (mp 135-138℃) (디클로로메탄/헥산).
Figure pct00132
실시예 1.3
2-벤즈아미도-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00133
실시예 1에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민을 2-(2-클로로페닐)에탄아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-벤즈아미도이소니코틴산과 반응시켜 2-벤즈아미도-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-이소니코틴아미드를 무색 고체로서 27％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00134
실시예 1.4
2-벤즈아미도-N-페네틸이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00135
실시예 1에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민을 2-페닐에탄아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-벤즈아미도이소니코틴산과 반응시켜 2-벤즈아미도-N-페네틸이소니코틴아미드를 무색 고체로서 67％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00136
실시예 1.5
2-벤즈아미도-N-(3-페닐프로필)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00137
실시예 1에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민을 3-페닐프로판-1-아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-벤즈아미도이소니코틴산과 반응시켜 2-벤즈아미도-N-(3-페닐프로필)-이소니코틴아미드를 무색 고체로서 72％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00138
실시예 1.6
2-벤즈아미도-N-[2-(2-플루오로페닐)에틸]이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00139
실시예 1에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민을 2-(2-플루오로페닐)에탄아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-벤즈아미도이소니코틴산과 반응시켜 2-벤즈아미도-N-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-이소니코틴아미드를 무색으로 수득하였다.
Figure pct00140
실시예 1.7
2-벤즈아미도-N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00141
실시예 1에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민을 2-(3-메톡시페닐) 에탄아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-벤즈아미도이소니코틴산과 반응시켜 2-벤즈아미도-N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]이소니코틴아미드를 무색 고체로서 45％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00142
실시예 1.8
2-벤즈아미도-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00143
실시예 1에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민을 2-(4-메톡시페닐) 에탄아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-벤즈아미도이소니코틴산과 반응시켜 2-벤즈아미도-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]이소니코틴아미드를 무색 고체로서 48％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00144
실시예 1.9
2-벤즈아미도-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00145
실시예 1에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 (4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄아민을 2-(4-클로로페닐)에탄아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-벤즈아미도이소니코틴산과 반응시켜 2-벤즈아미도-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-이소니코틴아미드를 무색 고체로서 52％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00146
실시예 2
2-벤즈아미도-N-(3-클로로벤질)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00147
주위 온도에서, 2-벤즈아미도이소니코틴산 (이소부틸 탄산) 무수물의 용액 (6.25 mL, 0.07 M N,N'-디메틸 포름아미드 용액, 0.41 mmol)을 N,N'-디메틸포름아미드 (0.8 mL) 중 3-클로로벤질아민 (0.06 g, 0.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 44시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (3 x 20 mL) 및 물 (20 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20→60％ 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하고, 디에틸 에테르로 연화처리하여, 2-벤즈아미도-N-(3-클로로벤질)이소니코틴아미드를 무색 고체 (0.03 g, 22％)로서 수득하였다.
Figure pct00148
실시예 2.1
2-벤즈아미도-N-(4-클로로벤질)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00149
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 3-클로로벤질아민을 4-클로로벤질아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-벤즈아미도이소니코틴산 (이소부틸 탄산) 무수물과 반응시켜 2-벤즈아미도-N-(4-클로로벤질)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 26％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00150
실시예 2.2
2-벤즈아미도-N-(4-메톡시벤질)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00151
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 3-클로로벤질아민을 4-메톡시벤질아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-벤즈아미도이소니코틴산 (이소부틸탄산) 무수물과 반응시켜 2-벤즈아미도-N-(4-메톡시벤질)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 26％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00152
실시예 2.3
2-벤즈아미도-N-(3-플루오로벤질)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00153
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 3-클로로벤질아민을 3-플루오로벤질아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-벤즈아미도이소니코틴산 (이소부틸탄산) 무수물과 반응시켜 2-벤즈아미도-N-(3-플루오로벤질)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 17％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00154
실시예 2.4
2-벤즈아미도-N-(2-메톡시벤질)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00155
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 3-클로로벤질아민을 2-메톡시벤질아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-벤즈아미도이소니코틴산 (이소부틸탄산) 무수물과 반응시켜 2-벤즈아미도-N-(2-메톡시벤질)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 14％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00156
실시예 2.5
2-벤즈아미도-N-(2-메틸벤질)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00157
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 3-클로로벤질아민을 2-메틸벤질아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-벤즈아미도이소니코틴산 (이소부틸탄산) 무수물과 반응시켜 2-벤즈아미도-N-(2-메틸벤질)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 14％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00158
실시예 2.6
2-벤즈아미도-N-(3-메톡시벤질)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00159
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 3-클로로벤질아민을 3-메톡실벤질아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-벤즈아미도이소니코틴산 (이소부틸탄산) 무수물과 반응시켜 2-벤즈아미도-N-(3-메톡시벤질)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 30％ 수율로 수득하였다.
실시예 2.7
2-벤즈아미도-N-(2-플루오로벤질)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00161
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 3-클로로벤질아민을 2-플루오로벤질아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-벤즈아미도이소니코틴산 (이소부틸탄산) 무수물과 반응시켜 2-벤즈아미도-N-(2-플루오로벤질)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 35％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00162
실시예 2.8
2-벤즈아미도-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00163
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 3-클로로벤질아민을 3-트리플루오로메틸벤질아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-벤즈아미도이소니코틴산 (이소부틸탄산) 무수물과 반응시켜 2-벤즈아미도-N-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 18％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00164
실시예 2.9
2-벤즈아미도-N-(2-클로로벤질)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00165
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 3-클로로벤질아민을 2-클로로벤질아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-벤즈아미도이소니코틴산 (이소부틸탄산) 무수물과 반응시켜 2-벤즈아미도-N-(2-클로로벤질)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 30％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00166
실시예 2.10
2-벤즈아미도-N-(4-플루오로벤질)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00167
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 3-클로로벤질아민을 4-플루오로벤질아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-벤즈아미도이소니코틴산 (이소부틸탄산) 무수물과 반응시켜 2-벤즈아미도-N-(4-플루오로벤질)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 18％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00168
실시예 2.11
2-벤즈아미도-N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00169
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 3-클로로벤질아민을 피페로닐아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-벤즈아미도-이소니코틴산(이소부틸탄산) 무수물과 반응시켜 2-벤즈아미도-N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 39％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00170
실시예 2.12
2-벤즈아미도-N-(3,5-디플루오로벤질)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00171
실시예 2에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 3-클로로벤질아민을 3,5-디플루오로벤질아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-벤즈아미도이소니코틴산(이소부틸탄산) 무수물과 반응시켜 2-벤즈아미도-N-(3,5-디플루오로벤질)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 38％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00172
실시예 3
N-(2-아미노페닐)-2-벤즈아미도이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00173
N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중 2-벤즈아미도이소니코틴산 (0.50 g, 2.06 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.10 mL, 6.32 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.418 g, 3.09 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.59 g, 3.09 mmol)의 용액을 주위 온도에서 15분 동안 교반하고, 1,2-페닐렌디아민 (0.22 g, 2.06 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화처리하여, N-(2-아미노페닐)-2-벤즈아미도이소니코틴아미드를 회백색 고체 (0.37 g, 53％)로서 수득하였다.
Figure pct00174
실시예 4
N-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct00175
주위 온도에서, 톨루엔 (10 mL) 중 N-(2-아미노페닐)-2-벤즈아미도이소니코틴아미드 (0.18 g, 0.53 mmol)의 용액에 옥시염화인 (0.14 mL, 1.57 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 5시간 동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 1 M 수산화나트륨 수용액 (50 mL)에 녹이고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 20→100％ 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여, N-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드를 연한 황색 고체 (0.02 g, 9％)로서 수득하였다 (mp 145-146℃).
Figure pct00176
실시예 5
2-벤즈아미도-N-벤질이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00177
0℃에서, 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2-아미노-N-벤질이소니코틴아미드 (0.23 g, 0.43 mmol), 디메틸아미노피리딘 (0.01 g, 0.08 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.3 mL, 1.7 mmol)의 용액에 벤조일 클로라이드 (0.12 mL, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도로 가온하고, 18시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 무수 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-벤즈아미도-N-벤질이소니코틴아미드 (0.02 g, 15％)를 수득하였다 (mp 174-176℃).
Figure pct00178
실시예 5.1
N-벤질-2-(4-트리플루오로메톡시벤조일아미노)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00179
실시예 5의 제조에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 벤조일 클로라이드를 4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드로 대체하여 변형시킴으로써, 2-아미노-N-벤질이소니코틴아미드와 반응시켜 N-벤질-2-(4-트리플루오로메톡시벤조일아미노)이소니코틴아미드를 6％ 수율로 수득하였다 (mp 151-153℃).
Figure pct00180
실시예 5.2
N-벤질-2-(4-트리플루오로메틸벤조일아미노)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00181
실시예 5의 제조에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 벤조일 클로라이드를 4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드로 대체하여 변형시킴으로써, 2-아미노-N-벤질이소니코틴아미드와 반응시켜 N-벤질-2-(4-트리플루오로메틸벤조일아미노)-이소니코틴아미드를 60％ 수율로 수득하였다 (mp 181-183℃).
Figure pct00182
실시예 5.3
N-벤질-2-(3-페닐프로판아미도)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00183
실시예 5의 제조에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 벤조일 클로라이드를 히드로신나모일 클로라이드로 대체하여 변형시킴으로써, 2-아미노-N-벤질이소니코틴아미드와 반응시켜 N-벤질-2-(3-페닐프로판아미도)-이소니코틴아미드를 42％ 수율로 수득하였다 (mp 177-179℃).
Figure pct00184
실시예 6
N-벤질-2-(2-플루오로벤즈아미도)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00185
피리딘 (3.0 mL) 중 2-아미노-N-벤질이소니코틴아미드 (0.10 g, 0.44 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.01 g, 0.08 mmol)의 용액에 2-플루오로벤조일 클로라이드 (0.07 g, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 디클로로메탄 (25 mL)으로 희석하고, 물 (2 x 25 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 45％ 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여, N-벤질-2-(2-플루오로벤즈아미도)이소니코틴아미드를 무색 고체 (0.07 g, 44％)로서 수득하였다 (mp 175-176℃) (헥산/에틸 아세테이트).
Figure pct00186
실시예 6.1
N-벤질-2-(3-플루오로벤즈아미도)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00187
실시예 6에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 2-플루오로벤조일 클로라이드를 3-플루오로벤조일 클로라이드로 대체하여 변형시킴으로써, 2-아미노-N-벤질이소니코틴아미드와 반응시켜 N-벤질-2-(3-플루오로벤즈아미도)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 44％ 수율로 수득하였다 (mp 140-143℃) (헥산/에틸 아세테이트).
Figure pct00188
실시예 6.2
N-벤질-2-(시클로펜탄카르복스아미도)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00189
실시예 6에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 2-플루오로벤조일 클로라이드를 시클로펜탄카르보닐 클로라이드로 대체하여 변형시킴으로써, 2-아미노-N-벤질이소니코틴아미드와 반응시켜 N-벤질-2-(시클로펜탄카르복스아미도)-이소니코틴아미드를 무색 고체로서 88％ 수율로 수득하였다 (mp 55-57℃) (헥산/에틸 아세테이트).
Figure pct00190
실시예 6.3
N-벤질-2-(티오펜-2-카르복스아미도)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00191
실시예 6에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 2-플루오로벤조일 클로라이드를 티오펜-2-카르보닐 클로라이드로 대체하여 변형시킴으로써, 2-아미노-N-벤질이소니코틴아미드와 반응시켜 N-벤질-2-(티오펜-2-카르복스아미도)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 73％ 수율로 수득하였다 (mp 160-162℃) (헥산/에틸 아세테이트).
Figure pct00192
실시예 6.4
N-벤질-2-(3-메톡시벤즈아미도)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00193
실시예 6에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 2-플루오로벤조일 클로라이드를 3-메톡시벤조일 클로라이드로 대체하여 변형시킴으로써, 2-아미노-N-벤질이소니코틴아미드와 반응시켜 N-벤질-2-(3-메톡시벤즈아미도)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 46％ 수율로 수득하였다 (mp 95-96℃) (헥산/에틸 아세테이트).
Figure pct00194
실시예 6.5
N-벤질-2-(4-메톡시벤즈아미도)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00195
실시예 6에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 2-플루오로벤조일 클로라이드를 4-메톡시벤조일 클로라이드로 대체하여 변형시킴으로써, 2-아미노-N-벤질이소니코틴아미드와 반응시켜 N-벤질-2-(4-메톡시벤즈아미도)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 28％ 수율로 수득하였다 (mp 165-166℃) (헥산/에틸 아세테이트).
Figure pct00196
실시예 6.6
N-벤질-2-(2-메톡시벤즈아미도)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00197
실시예 6에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 2-플루오로벤조일 클로라이드를 2-메톡시벤조일 클로라이드로 대체하여 변형시킴으로써, 2-아미노-N-벤질이소니코틴아미드와 반응시켜 N-벤질-2-(2-메톡시벤즈아미도)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 76％ 수율로 수득하였다 (mp 205-207℃) (헥산/에틸 아세테이트).
Figure pct00198
실시예 6.7
2-(1-나프타미도)-N-벤질이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00199
실시예 6에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 2-플루오로벤조일 클로라이드를 1-나프토일 클로라이드로 대체하여 변형시킴으로써, 2-아미노-N-벤질이소니코틴아미드와 반응시켜 2-(1-나프타미도)-N-벤질이소니코틴아미드를 무색 고체로서 20％ 수율로 수득하였다 (mp 65-67℃) (헥산/에틸 아세테이트).
Figure pct00200
실시예 6.8
N-벤질-2-(3,5-디플루오로벤즈아미도)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00201
실시예 6에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 2-플루오로벤조일 클로라이드를 3,5-디플루오로벤조일 클로라이드로 대체하여 변형시킴으로써, 2-아미노-N-벤질이소니코틴아미드와 반응시켜 N-벤질-2-(3,5-디플루오로벤즈아미도)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 68％ 수율로 수득하였다 (mp 185-187℃) (헥산/에틸 아세테이트).
Figure pct00202
실시예 6.9
N-벤질-2-(2-클로로-5-플루오로벤즈아미도)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00203
실시예 6에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 2-플루오로벤조일 클로라이드를 2-클로로-5-플루오로벤조일 클로라이드로 대체하여 변형시킴으로써, 2-아미노-N-벤질이소니코틴아미드와 반응시켜 N-벤질-2-(2-클로로-5-플루오로벤즈아미도)-이소니코틴아미드를 무색 고체로서 57％ 수율로 수득하였다 (mp 180-181℃) (헥산/에틸 아세테이트).
Figure pct00204
실시예 6.10
N-벤질-2-(4-시아노벤즈아미도)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00205
실시예 6에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 2-플루오로벤조일 클로라이드를 4-시아노벤조일 클로라이드로 대체하여 변형시킴으로써, 2-아미노-N-벤질이소니코틴아미드와 반응시켜 N-벤질-2-(4-시아노벤즈아미도)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 35％ 수율로 수득하였다 (mp 180-181℃) (헥산/에틸 아세테이트).
Figure pct00206
실시예 6.11
N-벤질-2-(4-(디메틸아미노)벤즈아미도)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00207
실시예 6에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 2-플루오로벤조일 클로라이드를 4-(디메틸아미노)벤조일 클로라이드로 대체하여 변형시킴으로써, 2-아미노-N-벤질이소니코틴아미드와 반응시켜 N-벤질-2-(4-(디메틸아미노)벤즈아미도)-이소니코틴아미드를 무색 고체로서 7％ 수율로 수득하였다 (mp 160-165℃) (헥산/에틸 아세테이트).
Figure pct00208
실시예 6.12
N-벤질-2-(2-시클로프로필아세트아미도)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00209
실시예 6에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 2-플루오로벤조일 클로라이드를 2-시클로프로필아세틸 클로라이드로 대체하여 변형시킴으로써, 2-아미노-N-벤질이소니코틴아미드와 반응시켜 N-벤질-2-(2-시클로프로필아세트아미도)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 57％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00210
실시예 6.13
N-벤질-2-(3-(메틸술포닐)벤즈아미도)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00211
실시예 6에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 2-플루오로벤조일 클로라이드를 3-(메틸술포닐)벤조일 클로라이드로 대체하여 변형시킴으로써, 2-아미노-N-벤질이소니코틴아미드와 반응시켜 N-벤질-2-(3-(메틸술포닐)벤즈아미도)-이소니코틴아미드를 무색 고체로서 36％ 수율로 수득하였다 (mp 170-171℃) (헥산/에틸 아세테이트).
Figure pct00212
실시예 6.14
N-벤질-2-(4-플루오로벤즈아미도)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00213
실시예 6에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 2-플루오로벤조일 클로라이드를 4-플루오로벤조일 클로라이드로 대체하여 변형시킴으로써, 2-아미노-N-벤질이소니코틴아미드와 반응시켜 N-벤질-2-(4-플루오로벤즈아미도)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 27％ 수율로 수득하였다 (mp 170-171℃) (헥산/에틸 아세테이트).
Figure pct00214
실시예 6.15
N-벤질-2-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00215
실시예 6에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 2-플루오로벤조일 클로라이드를 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드로 대체하여 비-결적적으로 변형시킴으로써, 2-아미노-N-벤질이소니코틴아미드와 반응시켜 N-벤질-2-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-이소니코틴아미드를 무색 고체로서 80％ 수율로 수득하였다 (mp 126-128℃).
Figure pct00216
실시예 6.16
N-벤질-2-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00217
실시예 6에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 2-플루오로벤조일 클로라이드를 2-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드로 대체하여 변형시킴으로써, 2-아미노-N-벤질이소니코틴아미드와 반응시켜 N-벤질-2-(3-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-이소니코틴아미드를 무색 고체로서 73％ 수율로 수득하였다 (mp 87-88℃).
Figure pct00218
실시예 6.17
2-벤즈아미도-N-벤질-6-메톡시이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00219
실시예 6에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 2-플루오로벤조일 클로라이드를 벤조일 클로라이드로 대체하여 변형시킴으로써, 2-아미노-N-벤질-6-메톡시이소니코틴아미드와 반응시켜 2-벤즈아미도-N-벤질-6-메톡시이소니코틴아미드를 무색 고체로서 14％ 수율로 수득하였다 (mp 132-133℃).
Figure pct00220
실시예 7
2-벤즈아미도-N-벤질이소니코틴아미드-1-N-옥사이드의 합성
Figure pct00221
클로로포름 (20 mL) 중 2-벤즈아미도-N-벤질이소니코틴아미드 (0.15 g, 0.43 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산 (0.12 g, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 10％ 나트륨 티오술페이트 용액 (20 mL), 포화 중탄산나트륨 용액 (20 mL), 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 무수 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-벤즈아미도-N-벤질이소니코틴아미드-1-N-옥사이드 무색 고체 (0.14 g, 90％)로서 수득하였다 (mp 198-201℃).
Figure pct00222
실시예 8
2-벤즈아미도-N-벤질-6-히드록시이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00223
0℃에서, 아세토니트릴 (10 mL) 중 2-벤즈아미도-N-벤질-6-메톡시이소니코틴아미드 (0.18 g, 0.50 mmol) 및 요오드화나트륨 (0.45 g, 3.00 mmol)의 용액에 클로로트리메틸실란 (0.39 mL, 3.00 mmol) 및 물 (0.1 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하고, 메탄올 (10 mL)로 켄칭하고, 10분 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 (5 mL) 및 물 (5 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 최소부피로 농축시키고, 에틸 아세테이트로 연화처리하였다. 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켜, 2-벤즈아미도-N-벤질-6-히드록시이소니코틴아미드를 무색 고체 (0.04 g, 20％)로서 수득하였다 (mp 257℃ (분해)).
Figure pct00224
실시예 9
N-(4-(4-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct00225
주위 온도에서 질소분위기하에, 1,4-디옥산 (20 mL) 중 2-벤즈아미도이소니코틴산 (0.50 g, 2.06 mmol) 및 1,2-디아미노프로판 (0.35 mL, 4.12 mmol)의 용액에 옥시염화인 (0.94 mL, 10.30 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 15시간 동안 환류시키고, 주위 온도로 냉각시키고, 진공하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액 (50 mL)으로 희석하고, 디클로로메탄 (4 x 50 mL)으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트에 이어서 9:1:0.1 비율의 에틸 아세테이트, 메탄올 및 트리에틸 아민으로 용출)로 정제하여, N-(4-(4-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드를 연한 황색 발포체 (0.17 g, 29％)로서 수득하였다.
Figure pct00226
실시예 9.1
N-(4-(4-프로필-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct00227
실시예 9에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 1,2-디아미노프로판을 1,2-디아미노펜탄으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-벤즈아미도이소니코틴산과 반응시켜 N-(4-(4-프로필-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드를 20％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00228
실시예 9.2
N-(4-(4-벤질-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct00229
실시예 9에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 1,2-디아미노프로판을 (S)-3-페닐프로판-1,2-디아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-벤즈아미도이소니코틴산과 반응시켜 N-(4-(4-벤질-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드를 34％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00230
실시예 9.3
N-(4-(4-이소부틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct00231
실시예 9에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 1,2-디아미노프로판을 (S)-4-메틸펜탄-1,2-디아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-벤즈아미도이소니코틴산과 반응시켜 N-(4-(4-이소부틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드를 23％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00232
실시예 9.4
N-(4-(4-(3,5-디플루오로벤질)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct00233
실시예 9에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 1,2-디아미노프로판을 3-(3,5-디플루오로페닐)프로판-1,2-디아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-벤즈아미도이소니코틴산과 반응시켜 N-(4-(4-(3,5-디플루오로벤질)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드를 24％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00234
실시예 9.5
N-(4-(4-페닐-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct00235
실시예 9에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 1,2-디아미노프로판을 1-페닐에탄-1,2-디아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-벤즈아미도이소니코틴산과 반응시켜 N-(4-(4-페닐-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드를 17％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00236
실시예 10
N-(4-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct00237
-78℃에서 질소분위기하에, 무수 디클로로메탄 (1.0 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.06 mL, 0.72 mmol)의 용액에 무수 디메틸 술폭시드 (0.09 mL, 1.20 mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 10분 동안 교반한 후, 무수 디클로로메탄 (1.5 mL) 중 N-(4-(4-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드 (0.17 g, 0.60 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 교반한 후, 무수 트리에틸 아민 (0.33 mL, 2.38 mmol)을 첨가하고, 3시간 동안 주위 온도로 가온하고, 물 (15 mL) 및 디클로로메탄 (25 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 디클로로메탄 (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중 메탄올 (1:25 비율)로 용출)로 정제하여, N-(4-(4-메틸-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드를 무색 고체 (0.05 g, 38％)로서 수득하였다 (mp 133-135℃).
Figure pct00238
실시예 10.1
N-(4-(4-프로필-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct00239
실시예 10에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 N-(4-(4-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드를 N-(4-(4-프로필-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드로 대체하여 변형시킴으로써, N-(4-(4-프로필-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드를 무색 고체로서 35％ 수율로 수득하였다 (mp 95-97℃).
Figure pct00240
실시예 10.2
N-(4-(4-벤질-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct00241
실시예 10에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 N-(4-(4-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드를 N-(4-(4-벤질-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드로 대체하여 변형시킴으로써, N-(4-(4-벤질-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드를 무색 고체로서 19％ 수율로 수득하였다 (mp 110-112℃).
Figure pct00242
실시예 10.3
N-(4-(4-이소부틸-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct00243
실시예 10에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 N-(4-(4-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드를 N-(4-(4-이소부틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드로 대체하여 변형시킴으로써, N-(4-(4-이소부틸-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드를 무색 고체로서 36％ 수율로 수득하였다 (mp 103-105℃).
Figure pct00244
실시예 10.4
N-(4-(4-(3,5-디플루오로벤질)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct00245
실시예 10에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 N-(4-(4-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드를 N-(4-(4-(3,5-디플루오로벤질)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드로 대체하여 변형시킴으로써, N-(4-(4-(3,5-디플루오로벤질)-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드를 무색 고체로서 32％ 수율로 수득하였다.
Figure pct00246
실시예 10.5
N-(4-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct00247
실시예 10에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 N-(4-(4-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드를 N-(4-(4-페닐-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드로 대체하여 변형시킴으로써, N-(4-(4-페닐-1H-이미다졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드를 무색 고체로서 13％ 수율로 수득하였다 (mp 265-267℃).
Figure pct00248
실시예 11
N-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드의 합성
Figure pct00249
주위 온도에서, 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 N-(4-(2-벤조일히드라진카르보닐)피리딘-2-일)벤즈아미드 (0.10 g, 0.27 mmol)의 용액에 (메톡시카르보닐술파모일)-트리에틸암모늄 히드록시드 (0.35 g, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 7시간 동안 환류시키고, 진공하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, N-(4-(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2-일)벤즈아미드 (0.03 g 32％)를 수득하였다 (mp 151-155℃).
Figure pct00250
실시예 11.1
N-[4-(5-벤질-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리딘-2-일]벤즈아미드의 합성
Figure pct00251
실시예 11에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 N-(4-(2-벤조일히드라진카르보닐)피리딘-2-일)벤즈아미드를 N-(4-(2-(2-페닐아세틸)히드라진카르보닐)피리딘-2-일)벤즈아미드로 대체하여 변형시킴으로써, (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄 히드록시드와 반응시켜 N-[4-(5-벤질-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-피리딘-2-일]벤즈아미드를 무색 고체로서 17％ 수율로 수득하였다 (mp 187-189℃).
Figure pct00252
실시예 12
N-[4-(3-벤질-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피리딘-2-일]-벤즈아미드의 합성
Figure pct00253
주위 온도에서, 디클로로메탄 (5 mL) 중 2-벤즈아미도이소니코틴산 (0.35 g, 1.44 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.1 mL)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.15 mL, 1.73 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 진공하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중에 용해시키고, 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 N'-히드록시-2-페닐아세트이미드아미드 (0.24 g, 1.59 mmol) 및 피리딘 (0.3 mL, 3.70 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 (10 mL) 중에 용해시킨 후, (메톡시카르보닐술파모일)트리에틸암모늄 히드록시드 (0.53 g, 2.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, N-[4-(3-벤질-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피리딘-2-일]-벤즈아미드를 무색 고체 (0.06 g 12％)로서 수득하였다 (mp 150-151℃).
Figure pct00254
실시예 13
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-메틸이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00255
0℃에서, 무수 테트라히드로푸란 (15 ml) 중 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴산 (0.18 g, 0.56 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (0.12 g, 1.18 mmol)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (0.10 g, 0.69 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 메틸아민 히드로클로라이드 (0.08 g, 1.12 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (0.06 g, 0.56 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 17시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-메틸이소니코틴아미드를 무색 고체 (0.08 g, 43％)로서 수득하였다 (mp 118-120℃).
Figure pct00256
실시예 14
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(옥사졸-4-일메틸)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00257
무수 N,N-디메틸포름아미드 (10.0 mL) 중 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴산 (0.35 g, 1.11 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.86 g, 6.66 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (0.39 g, 2.89 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.28 g, 1.44 mmol)의 용액을 주위 온도에서 10분 동안 교반한 후, 옥사졸-4-일메탄아민 (0.23 g, 1.67 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (60 mL) 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (10 mL), 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(옥사졸-4-일메틸)이소니코틴아미드를 무색 고체 (0.21 g, 49％)로서 수득하였다 (mp 197-199℃).
Figure pct00258
실시예 14.1
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(티아졸-5-일메틸)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00259
실시예 14에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 옥사졸-4-일메탄아민을 티아졸-5-일메탄아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴산과 반응시켜 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(티아졸-5-일메틸)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 43％ 수율로 수득하였다 (mp 148-150℃).
Figure pct00260
실시예 14.2
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00261
실시예 14에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 옥사졸-4-일메탄아민을 (5-메틸피라진-2-일)메탄아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴산과 반응시켜 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 39％ 수율로 수득하였다 (mp 169-171℃).
Figure pct00262
실시예 14.3
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일메틸)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00263
실시예 14에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 옥사졸-4-일메탄아민을 티아졸-2-일메탄아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴산과 반응시켜 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일메틸)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 88％ 수율로 수득하였다 (mp 123-125℃).
Figure pct00264
실시예 14.4
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(옥사졸-2-일메틸)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00265
실시예 14에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 옥사졸-4-일메탄아민을 옥사졸-2-일메탄아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴산과 반응시켜 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(옥사졸-2-일메틸)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 49％ 수율로 수득하였다 (mp 148-150℃).
Figure pct00266
실시예 14.5
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00267
실시예 14에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 옥사졸-4-일메탄아민을 (1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴산과 반응시켜 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 52％ 수율로 수득하였다 (mp 174-176℃).
Figure pct00268
실시예 14.6
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00269
실시예 14에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 옥사졸-4-일메탄아민을 (1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴산과 반응시켜 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 30％ 수율로 수득하였다 (mp 79-81℃).
Figure pct00270
실시예 14.7
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00271
실시예 14에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 옥사졸-4-일메탄아민을 (1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메탄아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴산과 반응시켜 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 67％ 수율로 수득하였다 (mp 179-181℃).
Figure pct00272
실시예 14.8
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00273
실시예 14에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 옥사졸-4-일메탄아민을 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴산과 반응시켜 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 23％ 수율로 수득하였다 (mp 165-166℃).
Figure pct00274
실시예 14.9
N-((1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00275
실시예 14에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 옥사졸-4-일메탄아민을 (1H-피라졸-3-일)메탄아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴산과 반응시켜 N-((1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 23％ 수율로 수득하였다 (mp 178-180℃).
Figure pct00276
실시예 14.10
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00277
실시예 14에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 옥사졸-4-일메탄아민을 (5-메틸이속사졸-3-일)메탄아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴산과 반응시켜 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 55％ 수율로 수득하였다 (mp 153-155℃).
Figure pct00278
실시예 14.11
N-((1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00279
실시예 14에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 옥사졸-4-일메탄아민을 (1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메탄아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴산과 반응시켜 N-((1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 70％ 수율로 수득하였다 (mp 150-152℃).
Figure pct00280
실시예 14.12
(R)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(2-히드록시-2-페닐에틸)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00281
실시예 14에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 옥사졸-4-일메탄아민을 (R)-2-아미노-1-페닐에탄올으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴산과 반응시켜 (R)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(2-히드록시-2-페닐에틸)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 49％ 수율로 수득하였다 (mp 97-99℃).
Figure pct00282
실시예 14.13
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00283
실시예 14에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 옥사졸-4-일메탄아민을 (2-메틸티아졸-4-일)메탄아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴산과 반응시켜 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 26％ 수율로 수득하였다 (mp 76-78℃).
Figure pct00284
실시예 14.14
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(이속사졸-3-일메틸)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00285
실시예 14에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 옥사졸-4-일메탄아민을 이속사졸-3-일메탄아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴산과 반응시켜 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(이속사졸-3-일메틸)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 53％ 수율로 수득하였다 (mp 127-129℃).
Figure pct00286
실시예 14.15
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)메틸)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00287
실시예 14에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 옥사졸-4-일메탄아민을 (2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)메탄아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴산과 반응시켜 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)메틸)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 30％ 수율로 수득하였다 (mp 66-68℃).
Figure pct00288
실시예 14.16
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((4-메틸-2-페닐티아졸-5-일)메틸)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00289
실시예 14에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 옥사졸-4-일메탄아민을 (4-메틸-2-페닐티아졸-5-일)메탄아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴산과 반응시켜 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((4-메틸-2-페닐티아졸-5-일)메틸)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 53％ 수율로 수득하였다 (mp 182-184℃).
Figure pct00290
실시예 15
N-벤질-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00291
벤질아민 (5.0 mL) 중 메틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트 (0.26 g, 0.78 mmol) 및 시안화나트륨 (78 mg, 1.56 mmol)의 용액을 95℃에서 16시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 → 90％의 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여, N-벤질-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드를 무색 고체 (0.19 g, 수율 59％)로서 수득하였다 (mp 167-169℃).
Figure pct00292
실시예 15.1
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00293
실시예 15에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 벤질아민을 피리딘-3-일메탄아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 메틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트와 반응시켜 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 39％ 수율로 수득하였다 (mp 153-155℃).
Figure pct00294
실시예 15.2
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-4-일메틸)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00295
실시예 15에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 벤질아민을 피리딘-4-일메탄아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 메틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트와 반응시켜 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-4-일메틸)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 42％ 수율로 수득하였다 (mp 205-207℃).
Figure pct00296
실시예 15.3
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-2-일메틸)이소니코틴아미드 디히드로클로라이드의 합성
Figure pct00297
실시예 15에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 벤질아민을 피리딘-2-일메탄아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 메틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트와 반응시켜 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-2-일메틸)이소니코틴아미드 디히드로클로라이드를 무색 고체로서 45％ 수율로 수득하였다 (mp 141-143℃).
Figure pct00298
실시예 15.4
N-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00299
실시예 15에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 벤질아민을 4-플루오로벤질아민 에탄아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 메틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트와 반응시켜 N-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 50％ 수율로 수득하였다 (mp 173-175℃).
Figure pct00300
실시예 15.5
N-(시클로프로필메틸)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00301
실시예 15에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 벤질아민을 시클로프로필메탄아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 메틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트와 반응시켜 N-(시클로프로필메틸)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 54％ 수율로 수득하였다 (mp 135-137℃).
Figure pct00302
실시예 15.6
2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00303
실시예 15에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 벤질아민을 4-플루오로벤질아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 메틸 2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트와 반응시켜 2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 77％ 수율로 수득하였다 (mp 150-151℃).
Figure pct00304
실시예 15.7
N-(2-시클로프로필에틸)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00305
실시예 15에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 벤질아민을 2-시클로프로필에탄아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 메틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트와 반응시켜 N-(2-시클로프로필에틸)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 70％ 수율로 수득하였다 (mp 123-125℃).
Figure pct00306
실시예 15.8
N-벤질-2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00307
실시예 15에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 메틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트를 메틸 2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트로 대체하여 변형시킴으로써, 벤질아민과 반응시켜 N-벤질-2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 31％ 수율로 수득하였다 (mp 121-123℃).
Figure pct00308
실시예 15.9
2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00309
실시예 15에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 메틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트를 메틸 2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트로 대체하여 변형시킴으로써, 피리딘-3-일메탄아민과 반응시켜 2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 46％ 수율로 수득하였다 (mp 122-123℃).
Figure pct00310
실시예 15.10
2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-2-일메틸)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00311
실시예 15에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 메틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트를 메틸 2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트로 대체하여 변형시킴으로써, 피리딘-2-일메탄아민과 반응시켜 2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-2-일메틸)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 71％ 수율로 수득하였다 (mp 122-123℃).
Figure pct00312
실시예 15.11
2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-4-일메틸)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00313
실시예 15에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 메틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트를 메틸 2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트로 대체하여 변형시킴으로써, 피리딘-4-일메탄아민과 반응시켜 2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-4-일메틸)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 60％ 수율로 수득하였다 (mp 160-162℃).
Figure pct00314
실시예 15.12
2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00315
실시예 15에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 메틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트를 메틸 2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트로 대체하여 변형시킴으로써, 3,4-디플루오로벤질아민과 반응시켜 2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 49％ 수율로 수득하였다 (mp 134-136℃).
Figure pct00316
실시예 15.13
N-벤질-2-(1-(시클로프로필메틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00317
실시예 15에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 메틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트를 메틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)이소니코티네이트로 대체하여 변형시킴으로써, 벤질아민과 반응시켜 N-벤질-2-(1-(시클로프로필메틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 38％ 수율로 수득하였다 (mp 137-139℃).
Figure pct00318
실시예 15.14
N-(3,4-디플루오로벤질)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00319
실시예 15에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 벤질아민을 3,4-디플루오로벤질아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 메틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트와 반응시켜 N-(3,4-디플루오로벤질)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 34％ 수율로 수득하였다 (mp 182-183℃).
Figure pct00320
실시예 15.15
N-(4-플루오로벤질)-2-(2-옥소-3-(피리딘-2-일메틸)이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00321
실시예 15에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 벤질아민을 4-플루오로벤질아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 메틸 2-(2-옥소-3-(피리딘-2-일메틸)이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 52％ 수율로 수득하였다 (mp 141-142℃).
Figure pct00322
실시예 15.16
N-(4-플루오로벤질)-2-(2-옥소-3-(피리딘-4-일메틸)이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00323
실시예 15에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 벤질아민을 4-플루오로벤질아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 메틸 2-(2-옥소-3-(피리딘-4-일메틸)이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트와 반응시켜 N-(4-플루오로벤질)-2-(2-옥소-3-(피리딘-4-일메틸)이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 48％ 수율로 수득하였다 (mp 161-163℃).
Figure pct00324
실시예 15.17
N-(3,4-디플루오로벤질)-2-(2-옥소-3-(피리딘-3-일메틸)이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00325
실시예 15에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 벤질아민을 3,4-디플루오로벤질아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 메틸 2-(2-옥소-3-(피리딘-3-일메틸)이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트와 반응시켜 N-(3,4-디플루오로벤질)-2-(2-옥소-3-(피리딘-3-일메틸)이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 59％ 수율로 수득하였다 (mp 178-180℃).
Figure pct00326
실시예 15.18
N-(3,4-디플루오로벤질)-2-(2-옥소-3-(피리딘-2-일메틸)이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00327
실시예 15에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 벤질아민을 3,4-디플루오로벤질아민으로 대체하여 변형시킴으로써, 2-(2-옥소-3-(피리딘-2-일메틸)이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트와 반응시켜, N-(3,4-디플루오로벤질)-2-(2-옥소-3-(피리딘-2-일메틸)이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 61％ 수율로 수득하였다 (mp 143-145℃).
Figure pct00328
실시예 15.19
N-벤질-2-(2-옥소-3-(피리딘-4-일메틸)이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00329
실시예 15에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 메틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트를 메틸 2-(2-옥소-3-(피리딘-4-일메틸)이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트로 대체하여 변형시킴으로써, 벤질아민과 반응시켜 N-벤질-2-(2-옥소-3-(피리딘-4-일메틸)이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 37％ 수율로 수득하였다 (mp 154-156℃).
Figure pct00330
실시예 15.20
2-(3-(3,4-디플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00331
실시예 15에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 메틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트를 메틸 2-(3-(3,4-디플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트로 대체하여 변형시킴으로써, 4-플루오로벤질아민과 반응시켜 2-(3-(3,4-디플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 40％ 수율로 수득하였다. mp 165-167℃).
Figure pct00332
실시예 15.21
2-(3-((4-(디플루오로메틸)페닐)디플루오로메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00333
실시예 15에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 메틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트를 메틸 2-(3-((4-(디플루오로메틸)페닐)디플루오로메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트로 대체하여 변형시킴으로써, 4-플루오로벤질아민과 반응시켜 2-(3-((4-(디플루오로메틸)페닐)-디플루오로메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 41％ 수율로 수득하였다 (mp 173-175℃).
Figure pct00334
실시예 15.22
2-(3-(2,4-디플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00335
실시예 15에 기재된 절차에 따라, 필요한 경우 메틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트를 메틸 2-(3-(2,4-디플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트로 대체하여 변형시킴으로써, 4-플루오로벤질아민과 반응시켜 2-(3-(2,4-디플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)이소니코틴아미드를 무색 고체로서 55％ 수율로 수득하였다. mp 171-173℃).
Figure pct00336
실시예 16
N-벤질-2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00337
A. 0℃에서, N,N-디메틸포름아미드 (76 mL) 중 메틸 2-(5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)이소니코티네이트 (1.68 g, 7.63 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60％ 분산액, 0.67 g, 16.80 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (3.23 g, 17.09 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하고, 진공하에 농축 건조시켜, 메틸 2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)이소니코티네이트를 수득하였고, 정제없이 추가 반응에 사용하였다.
B. 벤질아민 (50 mL) 중 메틸 2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)이소니코티네이트 및 시안화나트륨 (0.80 g, 1.43 mmol)의 용액을 100℃에서 23시간 동안, 그리고 110℃에서 3시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 중에 용해시키고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 (0％ → 50％) 중 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여, N-벤질-2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)이소니코틴아미드를 무색 고체 (0.29 g, 6％)로서 수득하였다 (mp 173-175℃).
Figure pct00338
실시예 17
N-벤질-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00339
N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 중 N-벤질-2-클로로이소니코틴아미드 (0.25 g, 1.01 mmol), 4-페닐피리딘-2(1H)-온 (0.17 g, 0.91 mmol), 탄산칼륨 (0.20 g, 1.44 mmol), 8-히드록시퀴닐린 (0.02 g, 0.14 mmol) 및 요오드화구리(I) (0.03 g, 0.14 mmol)의 탈기 혼합물을 130℃에서 18시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 수산화암모늄 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, N-벤질-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)이소니코틴아미드를 무색 고체 (0.10 g, 25％)로서 수득하였다 (mp 162-163℃).
Figure pct00340
실시예 18
2-옥소-4-페닐-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4'-카르복실산 벤질아미드의 합성
Figure pct00341
N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 중 N-벤질-2-클로로이소니코틴아미드 (0.05 g, 0.20 mmol), 4-페닐피페리딘-2-온 (0.04 g, 0.22 mmol), 탄산세슘 (0.20 g, 0.61 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (0.005 g, 0.008 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.004 g, 0.004 mmol)의 탈기 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 가열하고, 주위 온도로 냉각시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-옥소-4-페닐-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4'-카르복실산 벤질아미드를 무색 고체 (0.06 g, 77％)로서 수득하였다 (mp 55-60℃).
Figure pct00342
실시예 19
4-벤질옥시-2-옥소-2H-[1,2']비피리디닐-4'-카르복실산 벤질아미드의 합성
Figure pct00343
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 N-벤질-2-클로로이소니코틴아미드 (1.00 g, 4.06 mmol), 요오드화구리(I) (0.12 g, 0.61 mmol), 8-히드록시퀴놀린 (0.09 g, 0.61 mmol), 탄산칼륨 (0.84 g, 6.09 mmol), 4-(벤질옥시)피리딘-2(1H)-온 (0.82 g, 4.06 mmol)의 혼합물을 110℃로 16시간 동안 질소분위기하에 가열하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시키고, 물 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 60→75％ 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여, 4-벤질옥시-2-옥소-2H-[1,2']비피리디닐-4'-카르복실산 벤질아미드를 무색 고체 (0.89 g, 53％)로서 수득하였다 (mp 158-161℃) (디클로로메탄/헥산).
Figure pct00344
실시예 20
4-히드록시-2-옥소-2H-[1,2']비피리디닐-4'-카르복실산 벤질아미드의 합성
Figure pct00345
메탄올 (50 mL) 중 N-벤질-2-(4-(벤질옥시)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)이소니코틴아미드 (0.88 g, 2.14 mmol) 및 활성탄 상 20 중량％ 팔라듐 (0.10 g)의 용액을 대기압의 수소하에 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (10 mL)로부터 재결정화시켜, 4-히드록시-2-옥소-2H-[1,2']비피리디닐-4'-카르복실산 벤질아미드를 무색 고체 (0.34 g, 50％)로서 수득하였다 (mp 102-105℃) (메탄올).
Figure pct00346
실시예 21
N-벤질-2-(3-벤질-2-옥소피페리딘-1-일)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00347
-78℃에서 질소분위기하에, 무수 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 N-벤질-2-(2-옥소피페리딘-1-일)이소니코틴아미드 (0.14 g, 0.45 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 용액 (0.52 mL, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, -78℃에서 무수 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 벤질 브로마이드 (0.15 g, 0.90 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 2시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 50→65％ 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여, N-벤질-2-(3-벤질-2-옥소피페리딘-1-일)이소니코틴아미드를 무색 고체 (0.06 g, 32％)로서 수득하였다.
Figure pct00348
실시예 22
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00349
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴산 (0.35 g, 1.11 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.58 g, 4.44 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (0.30 g, 2.22 mmol) 및 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (0.71 g, 2.22 mmol) 및 염화암모늄 (0.36 g, 6.66 mmol)의 용액을 주위 온도에서 23시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (15 mL) 및 물 (30 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜, 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드를 무색 고체 (0.14 g, 40％)로서 수득하였다 (mp 206-208℃).
Figure pct00350
실시예 23
2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일메틸)이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00351
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)이소니코틴산 (0.30 g, 1.11 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.85 mL, 6.75 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (0.28 g, 2.07 mmol) 및 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (0.58 g, 1.81 mmol) 및 티아졸-2-일메탄아민 (0.19 g, 1.67 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 23시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL) 및 에테르 (2.5 mL)의 혼합물에 현탁시키고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 에테르, 헥산으로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일메틸)-이소니코틴아미드를 무색 고체 (0.21 g, 41％)로서 수득하였다 (mp 139-141℃).
Figure pct00352
실시예 24
2-(1-(3,4-디플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00353
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2-(1-(3,4-디플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)이소니코틴산 (0.22 g, 0.66 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.6 mL, 9.57 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (0.20 g, 1.44 mmol) 및 O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (0.40 g, 1.24 mmol) 및 (5-메틸이속사졸-3-일)메탄아민 (0.19 g, 0.99 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 23시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액 (10 mL) 및 에테르 (2.5 mL)의 혼합물에 현탁시키고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 물, 에테르, 헥산으로 세척하고, 진공하에 건조시켜, 2-(1-(3,4-디플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-이소니코틴아미드를 무색 고체 (0.20 g, 71％ 수율)로서 수득하였다 (mp 160-161 ℃).
Figure pct00354
실시예 25
2-(3-(3,4-디플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-2-일메틸)-이소니코틴아미드의 합성
Figure pct00355
피리딘-2-일메탄아민 (3.0 mL) 중 메틸 2-(3-(3,4-디플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코티네이트 (0.25 g, 0.72 mmol) 및 시안화나트륨 (0.10 g, 2.04 mmol)의 용액을 95℃에서 16시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 → 90％의 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여, N-벤질-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-이소니코틴아미드를 무색 고체 (0.17 g, 수율 54％)로서 수득하였다 (mp 99-101℃).
Figure pct00356
실시예 26
하기 화합물을 상기 반응식 및 실시예에 기재된 절차, 또는 당업자에게 공지되어 있는 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
Figure pct00361
Figure pct00362
Figure pct00363
Figure pct00364
실시예 27
마우스 간 미소체를 사용한, 시험 화합물의 스테아로일-CoA 데새투라제 억제 활성의 측정
SCD 억제제로서의 본 발명의 화합물의 동정은 문헌 [Shanklin J. and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514]에 기재된 SCD 미소체 검정 절차를 이용함으로써 손쉽게 달성하였다.
마우스 간 미소체의 제조:
고-탄수화물, 저-지방식의 수컷 ICR 이계교배 마우스를 높은 효소 활성의 기간 중에 약한 할로탄 (광유 중 15 ％) 마취 하에서 방혈하여 안락사시켰다. 간을 즉시 차가운 0.9 ％ NaCl 용액으로 세정하고, 칭량하고, 가위로 잘게 썰었다. 달리 명시하지 않는다면, 모든 절차는 4℃에서 수행하였다. 포터-엘비헴 (Potter-Elvehjem) 조직 균질화기를 4회 사용하여, 0.25 M 수크로스, 62 mM 인산칼륨 완충액 (pH 7.0), 0.15 M KCl, 15 mM N-아세틸시스테인, 5 mM MgCl2 및 0.1 mM EDTA를 함유하는 용액 (1/3 w/v) 중에서 간을 균질화시켰다. 균질화액을 10,400 x g로 20분 동안 원심분리하여 미토콘드리아 및 세포 잔해를 제거하였다. 상층액을 3-층 치즈클로쓰 (cheesecloth)를 통해 여과하고, 105,000 x g로 60분 동안 원심분리하였다. 작은 유리/테플론 균질화기를 사용하여 미소체 펠렛을 동일한 균질화 용액 중에 점차 재현탁시키고 -70 ℃에 보관하였다. 미토콘드리아 오염의 부재를 효소적으로 평가하였다. 소 혈청 알부민을 표준물질로 사용하여 단백질 농도를 측정하였다.
마우스 간 미소체와 시험 화합물의 인큐베이션:
데새투라제 활성은 [9,10-3H]스테아로일-CoA로부터의 3H2O 방출로서 측정하였다. 매 검정시 조건에서의 반응물은 하기와 같다: 1.5 mM 스테아로일-CoA 2 ㎕, 1 mCi/mL 3H 스테아로일 CoA 0.25 ㎕, 20 mM NADH 10 ㎕, 0.1 M PK 완충액 (K2HPO4/NaH2PO4, pH 7.2) 36.75 ㎕. 시험 화합물 또는 대조 용액을 1 ㎕ 부피로 첨가하였다. 미소체 50 ㎕ (1.25 mg/mL)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 플레이트들을 혼합하여 가열 블록 (25 ℃) 상에서 15분 동안 인큐베이션시킨 후, 60 ％ PCA 10 ㎕를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 이어서, 100 ㎕의 분취액을 목탄으로 예비처리한 필터 플레이트로 옮기고, 상기 플레이트를 4000 rpm으로 1분 동안 원심분리하였다. SCD1 탈포화 반응에 의해 방출된 3H2O를 함유하는 유출물을 섬광 유체에 첨가하고, 팩커드 탑카운트 (Packard TopCount)에서 방사능을 측정하였다. 데이터를 분석하여 시험 화합물 및 기준 화합물에 대한 IC50을 확인하였다.
본 발명의 대표적인 화합물은 상기 검정으로 시험했을 때 SCD 억제제로서의 활성을 나타냈다. 활성은 시험 화합물의 목적하는 농도에서 남아있는 SCD 효소 활성의 비율 (％) 또는 IC50 농도로서 정의된다. 스테아로일-CoA 데새투라제에 대한 실시예 화합물의 IC50 (친화도)은 대략 20 mM 내지 0.0001 μM 사이 또는 대략 5 μM 내지 0.0001 μM 사이 또는 대략 1 μM 내지 0.0001 μM 사이에 있다.
하기 표는 대표적인 화합물 및 그의 미소체 IC50 (μM) 데이터를 예시하는 데이터를 제공한다.
Figure pct00365
Figure pct00366
Figure pct00367
당업자는 미소체 또는 세포에서 시험 화합물에 의한 스테아로일-CoA 데새투라제 활성의 억제를 측정하는데 유용할 수 있는 이러한 검정에 대한 다양한 변형을 인지하고 있다.
상기로부터, 본 발명의 특정 실시양태가 예시 목적상 본원에 기재되었지만, 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 각종 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구범위에 의해서를 제외하고는 한정되지 않는다.

Claims (29)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00368

    상기 식에서,
    P는
    Figure pct00369
    이고;
    Q는
    Figure pct00370
    이고;
    W는 -N(R8)C(O)-, -C(O)N(R8)- 또는 직접 결합이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1, 2 내지 2n이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
    R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 아르알킬옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
    R3은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메톡실, 시아노, 히드록시 또는 -N(R8)2이고;
    R5 및 R5a는 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R5 및 R5a는 함께 옥소 (=O) 기를 형성하거나, 또는 시클로알킬을 형성하고;
    R6은 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록시알킬, 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬이거나; 또는
    인접한 탄소 상의 R5 및 R6은 함께 시클로알킬을 형성하거나, 또는 아릴을 형성하고;
    R7은 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬이고;
    R8은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 아르알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, P가
    Figure pct00371
    인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, W가 -N(R8)C(O)-이고, R1이 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, W가 직접 결합이고, R1이 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 히드록시, C1-C4알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 아르알킬, 아르알킬옥시 또는 헤테로아릴알킬인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 히드록시, C1-C4알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 아르알킬, 아르알킬옥시 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서
    시클로알킬알킬이
    Figure pct00372
    이고,
    아르알킬옥시가
    Figure pct00373
    이고,
    아르알킬이
    Figure pct00374
    이고,
    C1-C4알킬이
    Figure pct00375
    이고,
    할로알킬이
    Figure pct00376
    이고,
    헤테로아릴알킬이
    Figure pct00377
    인
    화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-C4알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서
    시클로알킬알킬이
    Figure pct00378
    이고,
    아르알킬이
    Figure pct00379
    이고,
    C1-C4알킬이
    Figure pct00380
    이고,
    헤테로아릴알킬이
    Figure pct00381
    인
    화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Q가
    Figure pct00382
    인 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    P가
    Figure pct00383
    이고;
    Q가
    Figure pct00384
    이고;
    W가 -N(R8)C(O)-이고;
    R1이 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
    R2가 히드록시, C1-C4알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 아르알킬옥시, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
    R8이 수소 또는 C1-C4알킬인
    화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    R2가 히드록시, C1-C4알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 아르알킬옥시 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서
    시클로알킬알킬이
    Figure pct00385
    이고,
    아르알킬이
    Figure pct00386
    이고,
    C1-C4알킬이
    Figure pct00387
    이고,
    아르알킬옥시가
    Figure pct00388
    이고,
    헤테로아릴알킬이
    Figure pct00389
    인
    화합물.
  11. 제8항에 있어서,
    P가
    Figure pct00390
    이고;
    Q가
    Figure pct00391
    이고;
    W가 -N(R8)C(O)-이고;
    R1이 수소, 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
    R2가 C1-C4알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬이고;
    R8이 수소인
    화합물.
  12. 제8항에 있어서,
    P가
    Figure pct00392
    이고;
    Q가
    Figure pct00393
    이고;
    W가 -N(R8)C(O)- 또는 직접 결합이고;
    R1이 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
    R2가 C1-C4알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
    R8이 수소 또는 C1-C4알킬인
    화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    R2가 C1-C4알킬, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬이고, 여기서
    시클로알킬알킬이
    Figure pct00394
    이고,
    아르알킬이
    Figure pct00395
    이고,
    C1-C4알킬이
    Figure pct00396
    이고,
    헤테로아릴알킬이
    Figure pct00397
    인
    화합물.
  14. 제3항에 있어서,
    W가 -N(R8)C(O)-이고,
    R1이 수소, 알킬,
    Figure pct00398
    인
    화합물.
  15. 제4항에 있어서,
    W가 직접 결합이고,
    R1이
    Figure pct00399
    인
    화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-메틸이소니코틴아미드,
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(옥사졸-4-일메틸)이소니코틴아미드,
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(티아졸-5-일메틸)이소니코틴아미드,
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)이소니코틴아미드,
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일메틸)이소니코틴아미드,
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(옥사졸-2-일메틸)이소니코틴아미드,
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)이소니코틴아미드,
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)이소니코틴아미드,
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)이소니코틴아미드,
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)이소니코틴아미드,
    N-((1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드,
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)이소니코틴아미드,
    N-((1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드,
    (R)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(2-히드록시-2-페닐에틸)이소니코틴아미드,
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)이소니코틴아미드,
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(이속사졸-3-일메틸)이소니코틴아미드,
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일)메틸)이소니코틴아미드,
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((4-메틸-2-페닐티아졸-5-일)메틸)이소니코틴아미드,
    N-벤질-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드,
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)이소니코틴아미드,
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-4-일메틸)이소니코틴아미드,
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-2-일메틸)이소니코틴아미드,
    N-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드,
    N-(시클로프로필메틸)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드,
    2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)이소니코틴아미드,
    N-(2-시클로프로필에틸)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드,
    N-벤질-2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드,
    2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)이소니코틴아미드,
    2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-2-일메틸)이소니코틴아미드,
    2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-4-일메틸)이소니코틴아미드,
    2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)이소니코틴아미드,
    N-벤질-2-(1-(시클로프로필메틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)이소니코틴아미드,
    N-(3,4-디플루오로벤질)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드,
    N-(4-플루오로벤질)-2-(2-옥소-3-(피리딘-2-일메틸)이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드,
    N-(4-플루오로벤질)-2-(2-옥소-3-(피리딘-4-일메틸)이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드,
    N-(3,4-디플루오로벤질)-2-(2-옥소-3-(피리딘-3-일메틸)이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드,
    N-(3,4-디플루오로벤질)-2-(2-옥소-3-(피리딘-2-일메틸)이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드,
    N-벤질-2-(2-옥소-3-(피리딘-4-일메틸)이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드,
    2-(3-(3,4-디플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)이소니코틴아미드,
    2-(3-((4-(디플루오로메틸)페닐)디플루오로메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)이소니코틴아미드,
    2-(3-(2,4-디플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)이소니코틴아미드,
    N-벤질-2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)이소니코틴아미드,
    N-벤질-2-(2-옥소-4-페닐피리딘-1(2H)-일)이소니코틴아미드,
    2-옥소-4-페닐-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4'-카르복실산 벤질아미드,
    4-벤질옥시-2-옥소-2H-[1,2']비피리디닐-4'-카르복실산 벤질아미드,
    4-히드록시-2-옥소-2H-[1,2']비피리디닐-4'-카르복실산 벤질아미드,
    N-벤질-2-(3-벤질-2-옥소피페리딘-1-일)이소니코틴아미드,
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드,
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)이소니코틴아미드,
    N-(4-플루오로벤질)-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드,
    2-(3-(벤조[c][1,2,5]-티아디아졸-5-일메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-벤질이소니코틴아미드,
    N-((1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드,
    2-(3-(벤조[c][1,2,5]-옥사디아졸-5-일메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-벤질이소니코틴아미드,
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(1-페닐에틸)-이소니코틴아미드,
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-이소니코틴아미드,
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-2-일메틸)퀴놀린-4-카르복스아미드,
    2-(3-(3,4-디플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-2-일메틸)-이소니코틴아미드,
    N-((3-브로모이속사졸-5-일)메틸)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드,
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((5-페닐이속사졸-3-일)메틸)-이소니코틴아미드,
    N-((2-클로로티아졸-5-일)메틸)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드,
    2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-2-일메틸)-이소니코틴아미드,
    N-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)-벤질)이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드,
    2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)-N-(티아졸-5-일메틸)-이소니코틴아미드,
    2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-2-일메틸)-이소니코틴아미드,
    2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-이소니코틴아미드,
    2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일메틸)-이소니코틴아미드,
    N-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)-벤질)이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드,
    2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일메틸)-이소니코틴아미드,
    2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)-N-(티아졸-5-일메틸)-이소니코틴아미드,
    N-((2-클로로티아졸-5-일)메틸)-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)-벤질)이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드,
    2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-(티아졸-2-일메틸)-이소니코틴아미드,
    2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-이소니코틴아미드,
    2-(3-(3,4-디플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-이소니코틴아미드,
    2-(3-(3,4-디플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(티아졸-5-일메틸)-이소니코틴아미드,
    2-(3-(3,4-디플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(티아졸-2-일메틸)-이소니코틴아미드,
    2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-(티아졸-5-일메틸)-이소니코틴아미드,
    2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-(피리딘-2-일메틸)-이소니코틴아미드,
    2-(1-(3,4-디플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-이소니코틴아미드,
    2-(1-(3,4-디플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-(티아졸-2-일메틸)-이소니코틴아미드,
    2-(1-(3,4-디플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-(피리딘-2-일메틸)-이소니코틴아미드,
    2-(3-(3,4-디플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드,
    2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)-벤질)이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드,
    2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)-벤질)이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드,
    N-((2-클로로티아졸-5-일)메틸)-2-(3-(3,4-디플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드, 및
    N-((2-클로로티아졸-5-일)메틸)-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)-벤질)이미다졸리딘-1-일)이소니코틴아미드
    인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 및
    제약상 허용되는 부형제 또는 담체
    를 포함하는 제약 조성물.
  18. 인간 스테아로일-CoA 데새투라제 (hSCD)의 공급원을 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, hSCD 활성을 억제하는 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00400

    상기 식에서,
    P는
    Figure pct00401
    이고;
    Q'은 -N(R8)C(O)-,
    Figure pct00402
    이고;
    W는 -N(R8)C(O)-, -C(O)N(R8)- 또는 직접 결합이고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1, 2 내지 2n이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
    R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 아르알킬옥시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고;
    R3은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 트리플루오로메톡실, 시아노, 히드록시 또는 -N(R8)2이고;
    R5 및 R5a는 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R5 및 R5a는 함께 옥소 (=O) 기를 형성하거나, 또는 시클로알킬을 형성하고;
    R6은 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록시알킬, 할로알킬, 알콕시, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬이거나; 또는
    인접한 탄소 상의 R5 및 R6은 함께 시클로알킬을 형성하거나, 또는 아릴을 형성하고;
    R7은 수소, 알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록시알킬, 할로알킬, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬이고;
    R8은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 아르알킬이다.
  19. 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD)에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료가 필요한 포유동물에게, 치료 유효량의 제1항 내지 제16항 및 제18항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 SCD에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 질환 또는 상태가 대사성 증후군, 증후군 X, 당뇨병, 인슐린 내성, 고인슐린혈증, 재관류 손상, 혈관성형술 재협착, 혈전증, 글루코스 내성 감소, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 제II형 당뇨병, 제I형 당뇨병, 당뇨병성 합병증, 체중 장애, 체중 손실, 체질량 지수 또는 렙틴 관련 질환인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 대사성 증후군이 이상지혈증, 비만, 인슐린 내성, 고혈압, 미세알부민혈증, 고요산혈증 및 응고항진인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 체중 장애가 비만, 과체중, 악액질 및 식욕부진인 방법.
  23. 제19항에 있어서, 질환 또는 상태가 피부 장애인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 피부 장애가 습진, 여드름, 건선 또는 켈로이드 반흔 형성 또는 방지인 방법.
  25. 치료 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물을 치료 유효량의 인슐린, 인슐린 유도체 또는 모방체; 인슐린 분비촉진제; 인슐린분비 술포닐우레아 수용체 리간드; PPAR 리간드; 인슐린 감작제; 비구아니드; 알파-글루코시다제 억제제; GLP-1, GLP-1 유사체 또는 모방체; DPPIV 억제제; HMG-CoA 환원효소 억제제; 스쿠알렌 신타제 억제제; FXR 또는 LXR 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산; 또는 아스피린과 함께 포함하는 제약 조성물.
  26. 대상체에서의 스테아로일-CoA 데새투라제의 억제에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료용 제약 조성물을 제조하기 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  27. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  28. 제17항 또는 제25항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 제약 조성물.
  29. 대상체에서의 스테아로일-CoA 데새투라제의 억제에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료용 의약을 제조하기 위한 제17항 또는 제25항에 따른 제약 조성물의 용도.
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