MX2011004570A - Antagonistas del receptor p2x3 para el tratamiento del dolor. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a antagonistas del receptor P2X3 novedosos que desempeñan una función crítica en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con dolor, en particular dolor periférico, dolor inflamatorio o dolor por lesión de tejido, que puede tratarse usando un modulador de la subunidad del receptor P2X3.

Description

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR P2X3 PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere generalmente a compuestos que actúan como moduladores, por ejemplo, antagonistas def receptor P2X3, composiciones y usos terapéuticos de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se ha implicado que las purinas, actuando por medio de un purinorreceptor extracelular, tienen una variedad de funciones patológicas y fisiológicas (véase, Bumstock (1993) Drug Dev. Res. 28: 195-206.) Los purinorreceptores (P2) se han clasificado generalmente como receptores metabotrópicos de nucieótidos o receptores ionotrópicos para nucieótidos extraceiulares. Se cree que los receptores metabotrópicos de nucieótidos (usualmente designados como P2Y o P2Y(n), en donde "n" es un entero subíndice que indica subtipo), difieren de los receptores ionotrópicos (usualmente designados como P2X o P2X(n), porque se basan en un medio fundamental diferente de transducción de señales de transmembrana: los receptores P2Y operan a través de un sistema acoplado a la proteína G, mientras que los receptores P2X son canales de iones regulados por el ligando.

Por lo menos siete receptores P2X, y las secuencias de ADNc que codifican para los mismos, se han identificado hasta la fecha. El ADNc de P2Xi fue clonado del músculo liso de los vasos deferentes de rata (Valera et al. (1994) Nature 371 : 516-519), y el ADNc de P2X2 fue clonado de células PC12 (Brake et al. (1994) Nature 371 : 519-523). Se han encontrado otros cinco receptores P2X en colecciones de ADNc, en virtud de su similitud de secuencia con P2Xn y P2X2 - P2X3: Lewis et al. (1995) Nature 377: 432-435, Chen et al. (1995) Nature 377: 428-431 ; P2X4: Buell et al. (1996) EMBO J. 15: 55-62, Seguela et al. ( 996) J. Neurosci. 16: 448-455, Bo et al. (1995) FEBS Lett. 375: 129-133, Soto ef al. (1996) Proc. Nati. Acad. Sci. USA 93: 3684-3688, Wang et al. (1996) Biochem. Biophys. Res. Commun. 220: 196-202; P2X5: Collo et al. (1996) J. Neurosci. 16: 2495-2507, Garcia-Guzmán ef al. (1996) FEBS Lett. 388: 123-127; P2X6: Collo et al. (1996), citado anteriormente, Soto eí al. (1996) Biochem. Biophys. Res. Commun. 223: 456: 460; P2X7: Surprenant et al. (1996) Science 272: 735-738). Para una comparación de las secuencias de aminoácidos del receptor P2X de rata, véase Buell et al. (1996) Eur. J. Neurosci. 8: 2221-2228.

Se sabe que los receptores purinérgicos, en particular loas receptores P2X, funcionan como canales de iones homomultiméricos permeables a cationes y, en algunos casos, como canales heteroméricos que consisten de dos diferentes subtipos de receptores P2X (Lewis et ai, Nature 377: 432-435 (1995); Le et al., J. Neurosci. 18: 7152-7159 (1998); Torres er al., Mol. Pharmacol. 54: 989-993 (1998)). Las subunidades P2X2 y P2X3 forman canales funcionales cuando son expresadas solas, y pueden formar también un canal heteromultimérico funcional que tiene propiedades similares a las corrientes vistas en los canales sensitivos nativos cuando son coexpresadas. Por lo menos un par de subtipos de receptores P2X, P2X2 y P2X3, funcionan como un canal heteromérico en neuronas ganglionares nudosas de rata, en donde exhiben distintas propiedades farmacológicas y electrofisiológicas (Lewis et al., citado anteriormente (1995)).

Los receptores P2X nativos son conocidos por formar canales catiónicos no selectivos rápidamente activados tras la activación por el ATP. Los canales formados por los receptores P2X tienen generalmente alta permeabilidad al Ca2+ (P(ca)/P(Na)). Con respecto a los receptores individuales, el receptor purinérgico P2X3 es un canal de cationes regulado por el ligando que es selectivamente permeable a pequeños cationes. Ligandos conocidos para los receptores P2X incluyen nucleótidos naturales, por ejemplo, ATP, UTP, UDP, o nucleótidos sintéticos, por ejemplo, 2-metiltio ATP. El ATP, además de su función como un donador de energía intracelular, es ahora reconocido como un importante neurotransmisor o co-transmisor, en el sistema nervioso central y periférico (Ralevic, V., et al., Pharmacol. Rev., 50: 413-492 (1998)). Es liberado de una variedad de tipos de células que incluyen fibras nerviosas, tras la estimulación, y produce efectos diversos sobre muchos tejidos por activación de receptores de membrana específicos que incluyen purinorreceptores (receptor P2) (véase Burnstock, G., Pharmacol. Rev., 24: 509-581 (1972); Burnstock, G., Cell Membrane Receptor for Drugs and Hormones: A Multidisciplinary Approách, editado por R. W. Straub y L. Bolid. New York: Raven, 1978, p. 107-118). Con respecto al receptor purinérgico P2X, los datos sugieren que el ATP es capaz de activar a los receptores homoméricos P2X3 y los receptores heteroméricos P2X2/P2X3, en donde funciona como un neurotransmisor excitatorio en el asta dorsal de la médula espinal y en los aferentes primarios de los ganglios sensitivos. In vitro, la co-expresión de las subunidades de los receptores P2X2 y P2X3 es necesaria para producir corrientes reguladas por el ATP con las propiedades vistas en algunas neuronas sensitivas. Véase, Lewis, et al. (1995) Nature 377: 432-435.

El ATP, y a un menor grado, la adenosina, puede estimular las terminaciones nerviosas sensitivas que resulta en dolor intenso y un incremento pronunciado en la descarga de nervios sensitivos. De acuerdo con los datos disponibles, el ATP liberado de las células dañadas puede evocar el dolor activando a los receptores homoméricos P2X3, o los receptores heteroméricos P2X2/P2X3 expresados en las terminaciones nerviosas nociceptivas de los nervios sensitivos. Esto es consistente con los reportes de la inducción de dolor por ATP intradérmicamente aplicado en el modelo basado en ampollas en humanos; la identificación de receptores que contienen P2X3 en neuronas nociceptivas en la pulpa del diente; y con reportes de que los antagonistas de P2X son analgésicos en modelos animales. Hasta la fecha, los datos de investigación sugieren que el mecanismo por el cual la activación de los receptores purinérgicos P2X inducida por el ATP sobre las terminales de nervios ganglionares de la raíz dorsal en la médula espinal, y sobre las neuronas en el cerebro resulta en la sensación de dolor, es por la estimulación de la liberación de glutamato, un neurotransmisor clave implicado en la señalización nociceptiva.

Se ha demostrado también recientemente que la disolución del gen del receptor P2X3 resulta en una sensibilidad disminuida a los estímulos químicos nocivos y dolor reducido. Los efectos nociceptivos del ATP exógenamente administrado y agonistas de receptores que contienen P2X, se han demostrado también en animales de laboratorio. Véase Bland-Ward et al., Br. J. Pharmacol. 122: 366-371 (1997); Hamilton er a/., Br. J. Pharmacol. 126: 326-332 (1999). Las secciones nociceptivas periféricas de la activación de P2X y la estimulación del receptor espinal que contiene P2X, contribuyen también a la nocicepción, según es indicado por la capacidad de los agonistas de receptores P2 administrados intratecalmente (i.t.) para incrementar la sensibilidad a los estímulos nocivos persistentes y agudos en roedores. Véase Driessen et al., Brain Res. 666: 182-188 (1994); Tsuda et ai, Br. J. Pharmacol. 127: 449-456 (1999); Tsuda et al., Br. J. Pharmacol. 128: 1497-1504 (1999). Un incremento selectivo mediado por el receptor P2 en la excitabilidad neuronal ectópica, que se localiza hacia los aferentes sensitivos dañados, se ha reportado también recientemente en ratas después de la lesión del nervio por constricción crónica. Véase Chen et al., NeuroReport 10: 2779-2782 (1999). Esta función en la trasmisión del dolor es consistente con la observación de que la expresión del receptor P2X3 en ratas se encuentra principalmente en un subgrupo de neuronas de los ganglios sensitivos, los cuales están implicados en la transmisión del dolor. Véase Chen et al., Nature 377: 428-430 (1995); Vulchanova et al., Neuropharmacol. 36: 1229-1242 (1997). Véase también los documentos US20080004442, US200700409609, WO2007041087, WO20061 19504, WO200112627, WO2007001973 y WO2007010553.

Considerada en conjunto, la localización funcional e inmunohistoquímica de los receptores que contienen P2X3 (P2X3 y/o P2X2/3) sobre los nervios sensitivos, indica que estos receptores P2X pueden tener una función primaria en la mediación de los efectos nociceptivos del ATP. De esta manera, compuestos que bloqueen o inhiban la activación de los receptores P2X3 sirven para bloquear el estímulo del dolor. Más antagonistas de receptores para compuestos que activan normalmente al receptor P2X3 y/o los canales heteroméricos P2X2/P2X3, tales como el ATP, podrían bloquear exitosamente la transmisión del dolor. Por supuesto, los moduladores de los receptores P2X, por ejemplo, el receptor P2X3, pueden encontrar uso como analgésicos.

Además, compuestos que bloqueen o inhiban la activación de los receptores P2X3 sirven también para tratar enfermedades, condiciones y trastornos urogenitales, gastrointestinales y respiratorios, o antagonistas de receptores para compuestos que activan normalmente al receptor P2X3 y/o los canales heteroméricos P2X2 P2X3, tales como el ATP, son útiles para el tratamiento de enfermedades, condiciones y trastornos urogenitales, gastrointestinales y respiratorios.

Bumstock (1999) J. Anatomy 194: 335-342; y Ferguson et al. (1997) J. Physiol 505: 503-511 , describen que se han encontrado subunidades de receptores P2X en los aferentes del urotelio de la vejiga de roedores y humanos. Estos datos sugieren que el ATP puede ser liberado de las células epiteliales/endoteliales de la vejiga urinaria u otros órganos huecos, como resultado de distensión. El ATP liberado de esta manera puede cumplir una función en la transmisión de información hacia las neuronas sensitivas localizadas en los componentes subepiteliales, por ejemplo, la lámina propia suburotelial (Namasibayam, et al. (1999) BJU Intl. 84: 854-860). Los receptores P2X se han estudiado en muchas neuronas que incluyen neuronas sensitivas, simpáticas, parasimpáticas, mesentéricas y centrales (Zhong, et al. (1998) Br. J Pharmacol. 125: 771-781). Estos estudios indican que los receptores purinégicos desempeñan una función en la neurotransmisión aferente de la vejiga, y que los moduladores de los receptores P2X son potencialmente útiles en el tratamiento de trastornos de la vejiga, tales como incontinencia urinaria y otras enfermedades o condiciones urogenitales.

Se ha mostrado que los receptores P2X3 son expresados en el colon humano, y son expresados a mayores niveles en el colon inflamado, que en el colon normal (Y. Yiangou et ai, Neurokastroenterol Mot (2001) 13: 365-69). Los receptores P2X3 han sido implicados también en la detección de distensión o presión intraluminal en el intestino, y el inicio de contracciones reflejas (X. Bian eí al., J. Physiol (2003) 551.1 : 309-22), y esto ha sido vinculado a la colitis (G. Wynn eí al., Am J. Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287: G647-57).

Se ha mostrado también que los receptores P2X3 son expresados en los cuerpos neuroepiteliales pulmonares (NEBs), implicando al receptor en la transmisión del dolor en el pulmón (Inge Brouns eí al., Am J. Respir Cell Mol Biol (2000) 23: 52061). Además, los receptores P2X2 y P2X3 han sido implicados en la detección de p02 en los NEBs pulmonares (W. Rong et al., J Neurosci (2003) 23(36): 11315-21).

Sin embargo, la utilidad de los ligandos purinérgicos disponibles para evaluar la función de los subtipos de receptores P2 individuales en la fisiología de los mamíferos, ha sido complicada por la susceptibilidad de los agonistas de receptores P2 para sufrir degradación enzimática. Asimismo, el estudio de la función de un receptor P2X individual es obstaculizado por la falta de agonistas y antagonistas específicos del subtipo de receptor.

En consecuencia, el estado de la técnica pide una indagación en métodos y/o compuestos que provean la capacidad para regular o controlar a los receptores P2X, por ejemplo, P2X3, debido a que el control de dichos receptores brindará la capacidad para reducir al mínimo el dolor en los pacientes que necesitan de dicho tratamiento. Además, para propósitos terapéuticos y de investigación, existe la necesidad en la técnica de agonistas y antagonistas específicos para cada subtipo de receptor P2X y, en particular, agentes que sean efectivos ¡n vivo, así como métodos para identificar compuestos agonistas y antagonistas específicos de purinorreceptores.

Véase los documentos WO9824780, US6420385, US6096753 US6410729, US6649604, US6436972, US6544986, US6977266 y US6610698 para el estado de la técnica respecto a estructuras de compuestos.

La presente invención pretende superar algunos de los inconvenientes mencionados anteriormente, proveyendo antagonistas de receptores P2X3 novedosos que desempeñan una función crítica en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con el dolor, en particular dolor periférico, dolor inflamatorio o dolor por lesión del tejido, que puedan tratarse usando un modulador de la subunidad del receptor P2X3.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a antagonistas de un receptor novedoso tipo P2X3 de fórmula estructural I: o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereómeros individuales de los mismos, en donde: A representa piridinilo, pirimidinilo o piridinonilo; W y Z están independientemente ausentes o representan C(R2)2, -O-, NR2, CO o SO0-2; R2 representa H, alquilo de 01-6, CF3, OH, CHF2 o CH2F; R3 representa CR2R R5, (CH2)ncicloalquilo de C3-10, (CH2)narilo de C6-10, (CH2)nheterociclo de Cs-io, dichos cicloalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra; o R2 y R3 pueden combinarse con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclilo de C5-i0 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra; R4 y R5 representan independientemente H, (CH2)nOR2, CHF2, (CH2)nCF3, (CH2)nheterociclilo de C5-10l (CH2)narilo de ?6,10, cicloalquilo de C3- 10, alcoxi de Ci-6, alquenilo de C2-6, C(O)i-2R2 o alquilo de C-i^; dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra; R6 representa hidrógeno, OR2, -O-, CF3, C(R2)2OR2, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquínilo de C2-6, cicloalquilo de C3_i0, (CH2)narilo de CQ. io, (CH2)nheterociclilo de C5-i0, dichos alquilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra; R7 representa alquilo de Ci^, cicloalquilo de C3-1o, (CH2)nheterociclilo de C5-i0 o (CH2)narilo de C6-io, dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra; Ra representa alquilo de C-i-6, halógeno, hidroxilo, OR2 (CH2)nCF3, -O-, cicloalquilo de C3-6, NR2C(0)R2, C(0)N(R2)2, C(R2)2OR2, C(0)R2, N02, CN, N(R2)2, C(O)OR2, SO2R2 OR2, (CH2)nheterociclilo de C5-io o (CH2)narilo de C6-io, dichos heterociclilo y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de alquilo de C -6, halógeno, hidroxilo, (CH2)nCF3 o CN; y n representa de 0 a 4, siempre que cuando A sea pirimidinilo, WZR6 no sea OH, y cuando A sea piridinonilo, WZR6 no sea hidrógeno.

Esta invención se refiere también a composiciones y métodos para el uso de los compuestos descritos en la presente. Estas y otras modalidades de la presente invención se les ocurrirán fácilmente a los expertos en la técnica en vista de la descripción en la presente.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a antagonistas de un receptor tipo P2X3 novedoso de fórmula estructural I, que son útiles en el tratamiento del dolor y enfermedades asociadas con el dolor.

Una modalidad de la invención de fórmula I se realiza cuando R7 es alquilo de C^ opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra, y todas las demás variables son como se describieron anteriormente.

Otra modalidad de la invención de fórmula I se realiza cuando R7 es cicloalquilo de C3-i0 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra, y todas las demás variables son como se describieron anteriormente. Una submodalidad de esta invención se realiza cuando el cicloalquilo es ciclopropilo.

Otra modalidad de la presente invención se realiza cuando R7 es (CH2)nanlo de C6-io opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra, y todas las demás variables son como se describieron anteriormente. Una submodalidad de esta invención se realiza cuando el arilo es fenilo. Otra submodalidad de esta invención se realiza cuando n es 0.

Otra modalidad de la presente invención se realiza cuando R7 es (CH2)nheterociclilo de C5-10 opcionalmente sustituido, y todas las demás variables son como se describieron anteriormente. Una submodalidad de esta invención se realiza cuando el heterociclilo es piridinilo, morfolinilo, pirimidinilo, imidazolilo u oxazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra. Otra submodalidad de esta invención se realiza cuando n es 0.

Otra modalidad de la presente invención se realiza cuando R7 es representado por la fórmula estructural la: la en donde X es N o CH; y R representa H, alquilo de Ci-6, halógeno, (CH2)nCF3, cicloalquilo de C3-10, C(R2)2OH, -O-, CN, (CH2)nOR2, (CH2)nheterociclilo de C5-10, (CH2)narilo de C6-io o alcoxi de Ci-6; dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de alquilo de C1-6, halógeno, hidroxilo, (CH2)nCF3 o CN. Una submodalidad de la presente invención se realiza cuando X de fórmula la es N, y todas las demás variables son como se describieron anteriormente. Otra submodalidad de la presente invención se realiza cuando X de fórmula la es CH, y todas las demás variables son como se describieron anteriormente.

Otra modalidad de la presente invención se realiza cuando la fórmula la está enlazada a un átomo de carbono en A, y todas las demás variables son como se describieron anteriormente.

Otra modalidad de la presente invención se realiza cuando la fórmula la está enlazada a un átomo de nitrógeno en A, y todas las demás variables son como se describieron anteriormente.

Otra modalidad de la presente invención se realiza cuando A es piridilo y todas las demás variables son como se describieron anteriormente. Una submodalidad de esta invención se realiza cuando -C(O)NR2R3 y -WZR6 están unidos independientemente a átomos de carbono en A.

Otra modalidad de la presente invención se realiza cuando A es piridilo, -C(O)NR2R3 está unido a un átomo de carbono en A, y -WZR6 está unido a un átomo de nitrógeno en A.

Otra modalidad de la presente invención se realiza cuando A es pirimidinilo, y todas las demás variables son como se describieron anteriormente. Una submodalidad de esta invención se realiza cuando -C(O)NR2R3 y -WZR6 están unidos independientemente a átomos de carbono en A.

Otra modalidad de la presente invención se realiza cuando A es piridinonilo, y todas las demás variables son como se describieron anteriormente. Una submodalidad de esta invención se realiza cuando -C(O)NR2R3 y -WZR6 están unidos independientemente a átomos de carbono en A. Otra submodalidad de esta invención se realiza cuando -WZR6 está unido al átomo de nitrógeno en A, y -C(0)NR2R3 está unido a un átomo de carbono en A. Otra modalidad de esta invención se realiza cuando la fórmula la está unida a un átomo de carbono en A. Otra modalidad de esta invención se realiza cuando la fórmula la está unida al átomo de nitrógeno en A. Otra modalidad de esta invención se realiza cuando el =O del piridinonilo es orto al enlace que enlaza A con la fórmula la.

Otra modalidad de la presente invención se realiza cuando W y Z están ausentes. Otra modalidad de esta invención se realiza cuando R6 es hidrógeno, OR2, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-io, (CH2)narilo de ?ß-??, (CH2)nheterocicl¡lo de C5-10, dichos alquilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Una submodalidad de esta invención se realiza cuando R6 es hidrógeno, alquilo de d-s, OR2, (CH2)nmorfolinilo, (CH2)np¡ridilo, (CH2)npiperidinilo, (CH2)noxazolilo, (CH2)nisoxazol¡lo, (CH2)nfenilo, (CH2)nimidazo!ilo, (CH2)npirimidinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, de preferencia hidrógeno, (CH2)npirid¡lo, (CH2)nmorfolinilo, (CH2)nfenilo, alquilo de Ci-6, ciclopropilo, todos opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Otra submodalidad de esta invención se realiza cuando R6 es hidrógeno, alquilo de Ci-6, OR2, (CH2)nmorfolinilo, (CH2)npiridilo, (CH2)nfenilo o (CH2)npirimidinilo.

Otra modalidad de la presente invención se realiza cuando W y Z están ausentes, y R6 es un -O- enlazado a un nitrógeno en el anillo.

Otra modalidad de esta invención se realiza cuando uno de W y Z está ausente, y el otro es -O- o NR2. Otra modalidad de esta invención se realiza cuando R6 es hidrógeno, OR2, alquilo de Ci_6, cicloalquilo de C3-10, (CH2)narilo de C6-10, (CH2)nheterociclilo de C5.10, dichos alquilo, cicloalquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Una submodalidad de esta invención se realiza cuando R6 es hidrógeno, alquilo de C-i-6, OR2, (CH2)nmorfolinilo, (CH2)npiridilo, (CH2)npiperidinilo, (CH2)noxazolilo, (CH2)nisoxazolilo, (CH2)nfenilo, (CH2)nimidazolilo, (CH2)npirimidinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, de preferencia hidrógeno, (CH2)npiridiIo, (CH2)nmorfolinilo, (CH2)nfenilo, alquilo de C1-6, ciclopropilo, todos opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra.

Otra modalidad de la presente invención se realiza cuando R2 es hidrógeno y todas las demás variables son como se describieron anteriormente.

Otra modalidad de la presente invención se realiza cuando R3 es (CH2)ncicloalquilo de C3-10, y todas las demás variables son como se describieron anteriormente.

Otra modalidad de la presente invención se realiza cuando R3 es CR2R4R5, y todas las demás variables son como se describieron anteriormente. Una submodalidad de esta invención se realiza cuando el R2 de CR2R4R5 es hidrógeno. Una submodalidad de esta invención se realiza cuando uno de R4 y R5 es alquilo de d-6 o hidrógeno, y el otro es (CH2)narilo de C6-io o (CH2)nheterociclilo de Ce-??, dichos alquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Otra submodalidad de esta invención se realiza cuando dichos arilo y heterociclilo son (CH2)nfenilo, (CH2)npiridilo, (CH2)nPirimidinilo, (CH2)ntriazolilo, pirazinilo o (CH2)noxadiazolilo.

Otra submodalidad de esta invención se realiza cuando R3 es CR2R4R5, el cual es un alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra, y todas las demás variables son como se describieron anteriormente. Una submodalidad de esta invención se realiza cuando el R2 de CR2R4R5 es hidrógeno, y uno de R4 y R5 es alquilo de C1-6 o hidrógeno, y el otro es (CH2)narilo de C6-io o (CH2)nheterociclilo de C-6-10, dichos alquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Otra submodalidad de esta invención se realiza cuando el R2 de CR2R R5 es hidrógeno, y uno de R4 y R5 es alquilo de C1-6 o hidrógeno, y el otro es (CH2)nfen¡lo, (CH2)npiridilo, (CH2)npirimidinilo, (CH2)ntriazolilo, pirazinilo o (CH2)noxadiazolilo, dichos fenilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, pirazinilo y oxadiazolilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra Otra submodaiidad de esta invención se realiza cuando el R2 de CR2R4R5 es hidrógeno, y uno de R4 y R5 es alquilo de o hidrógeno, y el otro es (CH2)npiridilo o (CH2)noxadiazolilo, dicho oxadiazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra.

Otra modalidad de la presente invención se realiza cuando R3 es (CH2)narilo de Ce-io, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra. Una submodalidad de esta invención se realiza cuando dicho arilo es fenilo opcionalmente sustituido.

Otra modalidad de la presente invención se realiza cuando R3 es (CH2)nheterocic!ilo de C5-10 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra. Una submodalidad de esta invención se realiza cuando dicho heterociclilo es (CH2)npiridilo, (CH2)np¡rimidinilo, (CH2)ntriazolilo, (CH2)noxadiazolilo o pirazinilo opcionalmente sustituido. Otra submodalidad de esta invención se realiza cuando el heterociclilo es (CH2)npiridilo o (CH2)noxadiazolilo opcionalmente sustituido.

Otra modalidad de la presente invención se realiza cuando Ra es alquilo de Ci-6, halógeno (de preferencia cloro o fluoro), -O-, OR2, CN, CF3, (CH2)nheterocicl¡lo de C5-10 o (CH2)narilo de C6-io, dichos heterociclilo y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de alquilo de C-i-6, halógeno, hidroxilo, (CH2)nCF3 o CN.

Otra modalidad de esta invención es realizada por la fórmula estructural II: en donde R3, R6, R7, W y Z son como se describieron anteriormente. Una submodalidad de fórmula II se realiza cuando Z y W están ausentes, R7 es (CH2)narilo de C5.i0 o (CH2)nheterociclilo de Ce-w opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra, R6 es hidrógeno, alquilo de C1-6, OR2, (CH2)nmorfolinilo, (CH2)npiridilo, (CH2)nPiperidinilo, (CH2)noxazolilo, (CH2)nisoxazolilo, (CH2)nfenilo, (CH2)npiperidinilo, (CH2)nimidazolilo, (CH2)npirimidinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, todos opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra, y R3 es CR2R4R5, en donde el R2 de CR2R4R5 es hidrógeno, y uno de R4 y R5 es alquilo de Ci-6 o hidrógeno, y el otro es (CH2)narilo de C6-io o (CH2)nheterociclilo de C6-io> dichos alquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Otra submodalidad de fórmula II se realiza cuando R7 es fenilo, piridinilo, morfolinilo, pirimidinilo, imidazolilo u oxazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra.

Otra submodalidad del compuesto de fórmula II es realizada por la fórmula estructural Ha: Ha en donde R1, R3, R6, X, W y Z son como se describieron anteriormente. Una submodalidad de fórmula lia se realiza cuando W y Z están ausentes, R6 es alquiló de C-i-6, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra, X es CH, R1 es H, alquilo de C -6l halógeno o (CH2)nCF3, y R3 es CR2R4R5, en donde el R2 de CR2R4R5 es hidrógeno, y uno de R4 y R5 es alquilo de Ci-6 o hidrógeno, y el otro es (CH2)narilo de C6-io o (CH2)nheterociclilo de Ce-??, dichos alquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra.

Otra modalidad de esta invención es realizada por la fórmula estructural III: en donde R3, R6, R7, W y Z son como se describieron anteriormente. Una submodalidad de fórmula III se realiza cuando W y Z están ausentes, R7 es (CH2)narilo de C6-io o (CH2)nheterocicl¡lo de C6-io opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra, R6 es hidrógeno, alquilo de C1-6, OR2, (CH2)nmorfolinilo, (CH2)npiridilo, (CH2)npiperidinilo, (CH2)noxazolilo, (CH2)nisoxazolilo, (CH2)nfenilo, (CH2)npiperidinilo, (CH2)nimidazolilo, (CH2)npirimidinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, todos opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra, y R3 es CR2R4R5, en donde el R2 de CR2R4R5 es hidrógeno, y uno de R4 y R5 es alquilo de C1-6 o hidrógeno, y el otro es (CH2)narilo de C6-io o (CH2)nheterociclilo de C6-io, dichos alquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Otra submodalidad de fórmula III se realiza cuando R7 es fenilo, piridinilo, morfolinilo, pirimidinilo, imidazolilo u oxazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra.

Otra modalidad de esta invención es realizada por la fórmula estructural IV: IV en donde R3, R6, R7, W y Z son como se describieron anteriormente. Una submodalidad de fórmula IV se realiza cuando W y Z están ausentes, R7 es (CH2)narilo de Ce-?? o (CH2)nheteroc¡clilo de C6-io opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra, R6 es hidrógeno, alquilo de C1-6, OR2, (CH2)nmorfolinilo, (CH2)npiridilo, (CH2)npiperidinilo, (CH2)noxazolilo, (CH2)n¡soxazolilo, (CH2)nfenilo, (CH2)np¡peridinilo, (CH2)nim¡dazolilo, (CH2)npirimidinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, todos opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra, y R3 es CR2R4R5, en donde el R2 de CR2R4R5 es hidrógeno, y uno de R4 y R5 es alquilo de C -6 o hidrógeno, y el otro es (CH2)narilo de C6-io o (CH2)nheterociclilo de C6-io, dichos alquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Otra submodalidad de fórmula IV se realiza cuando R7 es fenilo, piridinilo, morfolinilo, pírimidinilo, imidazolilo u oxazoliio opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra.

Otra modalidad de esta invención es realizada por la fórmula estructural V: V donde R3, R6, R7, W y Z son como se describieron anteriormente, y la carga "+" en el anillo es balanceada por un grupo que balancea el contraión de W, Z o R6. Una submodalidad de fórmula V se realiza cuando W y Z están ausentes, R7 es (CH2)narilo de C6-io o (CH2)nheterociclilo de C6-io opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra, R6 es—O-, y R3 es CR2R4R5, en donde el R2 de CR2R4R5 es hidrógeno, y uno de R4 y R5 es alquilo de Ci_6 o hidrógeno, y el otro es (CH2)narilo de C6-io o (CH2)nheterociclilo de C6-io, dichos alquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Una submodalidad de fórmula V se realiza cuando R7 es fenilo, piridinilo, morfolinilo, pirimidinilo, imidazolilo u oxazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra.

Otra modalidad de esta invención es realizada por la fórmula estructural VI: en donde R3, R6, R7, W y Z son como se describieron anteriormente. Una submodalidad de fórmula VI se realiza cuando W y Z están ausentes, R7 es (CH2)narilo de C6-io o (CH2)nheterociclilo de C6-io opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra, R6 es hidrógeno, alquilo de C1-6, OR2, (CH2)nmorfolin¡lo, (CH2)npiridilo, (CH2)npiperidinilo, (CH2)noxazolilo, (CH2)nisoxazolilo, (CH2)nfenilo, (CH2)npiperidinilo, (CH2)nimidazolilo, (CH2)npirimidinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra, y R3 es CR2R4R5, en donde el R2 de CR2R4R5 es hidrógeno, y uno de R4 y R5 es alquilo de Ci_6 o hidrógeno, y el otro es (CH2)narilo de C6-10 o (CH2)nheterociclilo de ?ß-??, dichos alquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Una submodalidad de fórmula VI se realiza cuando R7 es fenilo, piridinilo, morfolinilo, pirimidinilo, imidazolilo u oxazolilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra, el R2 de CR2R4R5 en R3 es hidrógeno, y uno de R4 y R5 de CR2R4R5 es alquilo de Ci-6 o hidrógeno, y el otro es (CH2)nfenilo, (CH2)npiridilo, (CH2)npirimidiniIo, (CH2)ntriazolilo, pirazinilo o (CH2)noxadiazolilo, dichos fenilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, pirazinilo y oxadiazolilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Otra submodalidad de fórmula VI se realiza cuando el R2 de CR2R R5 en R3 es hidrógeno, y uno de R4 y R5 de CR2R4R5 es alquilo de C1-6 o hidrógeno, y el otro es (CH2)noxadiazolilo, dicho oxadiazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra.

CUADRO 1 CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) 5 10 15 20 CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) 1 1 2 CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) CUADRO 1 (CONTINUACIÓN CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) CUADRO 1 (CONTINUACIÓN CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) CUADRO 1 (CONTINUACIÓN! CUADRO 1 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 2 (CONTINUACIÓN) CUADRO 3 (CONTINUACIÓN) CUADRO 3 (CONTINUACIÓN) CUADRO 3 (CONTINUACIÓN) CUADRO 3 (CONTINUACIÓN) CUADRO 3 (CONTINUACIÓN) CUADRO 4 CUADRO 4 (CONTINUACIÓN) CUADRO 5 CUADRO 5 (CONTINUACIÓN) CUADRO 5 (CONTINUACIÓN) CUADRO 5 (CONTINUACIÓN) CUADRO 5 (CONTINUACIÓN) CUADRO 5 (CONTINUACIÓN) CUADRO 5 (CONTINUACIÓN) CUADRO 5 (CONTINUACIÓN) CUADRO 5 (CONTINUACIÓN) CUADRO 5 (CONTINUACIÓN) CUADRO 5 (CONTINUACIÓN) CUADRO 5 (CONTINUACIÓN) CUADRO 5 (CONTINUACIÓN) CUADRO 5 (CONTINUACIÓN) CUADRO 5 (CONTINUACIÓN) CUADRO 5 (CONTINUACIÓN) CUADRO 5 (CONTINUACIÓN) CUADRO 5 (CONTINUACIÓN! CUADRO 5 (CONTINUACIÓN) CUADRO 5 (CONTINUACIÓN) CUADRO 5 (CONTINUACIÓN) CUADRO 5 (CONTINUACIÓN) CUADRO 5 (CONTINUACIÓN) CUADRO 5 (CONTINUACIÓN) CUADRO 5 (CONTINUACIÓN) CUADRO 5 (CONTINUACIÓN) CUADRO 5 (CONTINUACIÓN) CUADRO 5 (CONTINUACIÓN) CUADRO 5 (CONTINUACIÓN) o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereómeros individuales de los mismos.

Cuando alguna variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R1, R5, etc.) ocurre más de una vez en algún constituyente, su definición en cada ocurrencia es independiente en cualquier otra ocurrencia. Asimismo, combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles, sólo si dichas combinaciones resultan en compuestos estables.

Cuando Ra o R6 es -O- y está unido a un carbono, es referido como un grupo carbonilo, y cuando está unido a un átomo de nitrógeno (por ejemplo, el átomo de nitrógeno en un grupo piridilo) o azufre, es referido como un N-óxido o grupo sulfóxido, respectivamente.

Como se usa en la presente, el término "alquilo" abarca grupos que tienen el prefijo "ale" tales como, por ejemplo, alcoxi, alcanoilo, aiquenilo y alquinilo, y significa cadenas de carbono las cuales pueden ser lineales o ramificadas, o combinaciones de las mismas. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y ter-butilo, pentilo, hexilo y heptilo. El término "aiquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo recto, ramificado o cíclico que contiene de 2 a 10 átomos de carbono, y por lo menos un doble enlace de carbono a carbono. Grupos aiquenilo preferidos incluyen etenilo, propenilo, butenilo y ciclohexenilo. De preferencia, el aiquenilo es aiquenilo de C2-C6. El alquinilo preferido es alquinilo de C2-C6.

El término "aiquenilo", "alquinilo" y otros términos similares incluye cadenas de carbono que contienen por lo menos un enlace C-C insaturado.

Como se usa en la presente, el término "fluoroalquilo" se refiere a un sustituyente de alquilo como se describe en la presente que contiene por lo menos un sustituyente de flúor.

El término "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo saturado que contiene un anillo que tiene un número especificado de átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

El término "Ci-6" incluye alquilos que contienen 6, 5, 4, 3, 2 ó 1 átomos de carbono.

El término "alcoxi", como se usa en la presente, solo o en combinación, incluye un grupo alquilo unido al átomo que se une al oxi. El término "alcoxi" incluye también grupos éter de alquilo, en donde el término "alquilo" es como se definió anteriormente, y "éter" significa dos grupos alquilo con un átomo de oxígeno entre los mismos. Ejemplos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, metoximetano (referido también como "éter de dimetilo") y metoxietano (referido también como "éter de metiletilo").

Como se usa en la presente, se pretende que el término "arilo" signifique cualquier anillo de carbono monocíclico o bicíclico estable de hasta 7 miembros en cada anillo, en donde por lo menos un anillo es aromático. Ejemplos de dichos elementos arilo incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo o bifenilo.

El término heterociclo, heterociclilo o heterocíclico, como se usa en la presente, representa un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros estable o bicíclico de 8 a 11 miembros estable el cual es saturado o insaturado, y el cual consiste de átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está fusionado a un anillo de benceno. El anillo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulte en la creación de una estructura estable. El término heterociclo o heterocíclico incluye porciones heteroarilo. Ejemplos de dichos elementos heterocíclicos incluyen, pero no están limitados a, azepinilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzofurazanilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinolinilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranil sulfona, 1,3-dioxolanilo, furilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolidínilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, piridilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tienofurilo, tienotienilo y tienilo. Una modalidad de los ejemplos de dichos elementos heterocíclicos incluye, pero no está limitada a, azepinilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzofurazanilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinolinilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranilo sulfona, furilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, piridilo, 2-piridinonilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tienofuriio, tienotienilo, tienilo y triazolilo.

En ciertas modalidades, el grupo heterocíclico es un grupo heteroarilo. Como se usa en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a grupos que tienen de 5 a 14 átomos de anillo, de preferencia 5, 6, 9 ó 10 átomos de anillo; teniendo 6, 10 ó 14 electrones p compartidos en una disposición cíclica; y teniendo, además de átomos de carbono, entre uno y aproximadamente tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, dibenzofurilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo e isoxazolilo.

En algunas otras modalidades, el grupo heterocíclico está fusionado a un grupo arilo o heteroarilo. Ejemplos de dichos heterociclos fusionados incluyen, sin limitación, tetrahidroquinolinilo y dihidrobenzofuranilo.

El término "heteroarilo", como se usa en la presente, salvo en donde se indica, representa un sistema de anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 7 miembros estable o bicíclico fusionado de 9 a 10 miembros estable, el cual contiene un anillo aromático, cualquier anillo de los cuales puede ser saturado, tal como piperidinilo, parcialmente saturado, o insaturado, tal como piridinilo, y el cual consiste de átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados, y el heteroátomo de nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternizado, e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está fusionado a un anillo de benceno. El anillo heterocíclico puede estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulte en la creación de una estructura estable. Ejemplos de dichos grupos heteroarilo incluyen, pero no están limitados a, bencimidazol, bencisotiazol, bencisoxazol, benzofurano, benzotiazol, benzotiofeno, benzotriazol, benzoxazol, carbolina, cinolina, furano, furazán, imidazol, indazol, indol, indolizina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, quinazolina, quinolina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazina, triazol, y N-óxidos de los mismos.

Ejemplos de heterocicloalquilos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolinilo, pirolidin-2-ona, piperidin-2-ona y tiomorfolinilo.

El término "heteroátomo" significa O, S o N, seleccionado sobre una base independiente.

Una porción que es sustituida, es una en la cual uno o más hidrógenos han sido reemplazados independientemente con otro sustituyente químico. Como un ejemplo no limitativo, los fenilos sustituidos incluyen 2-fluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo o 2,4 fluoro-3-propilfenilo. Como otro ejemplo no limitativo, los n-octilos sustituidos incluyen 2,4 dimetil-5- etíl-octilo y 3-ciclopentiloct¡lo. Incluidos dentro de esta definición, son los metilenos (-CH2-) sustituidos con oxígeno para formar carbonilo (-CO-).

A menos que se indique de otra manera, como se usa en la presente, cuando una porción (por ejemplo, cicloalquilo, hidrocarbilo, arilo, alquilo, heteroarilo, heterocíclico, urea, etc.) se describe como "opcionalmente sustituida", significa que el grupo opcionalmente tiene de 1 a 4, de preferencia de 1 a 3, más preferiblemente 1 ó 2, sustituyentes no de hidrógeno. Sustituyentes adecuados incluyen, sin limitación, grupos halo, hidroxi, oxo (por ejemplo, un -CH- anular sustituido con oxo es -C(O)-), nitro, halohidrocarbilo, hidrocarbilo, arilo, aralquilo, alcoxi, ariloxi, amino, acilamino, alquilcarbamoilo, ariicarbamoilo, aminoalquilo, acilo, carboxi, hidroxialquilo, alcansulfonilo, arensulfonilo, alcansulfonamido, arensulfonamido, aralquilsulfonamido, alquilcarbonilo, aciloxi, ciano y ureido. Sustituyentes preferidos, los cuales son por sí mismos no más sustituidos (a menos que se indique expresamente de otra manera), son: (a) halo, ciano, oxo, carboxi, formilo, nitro, amino, amidino, guanidino, y (b) alquilo de C C6 o alquenil o arilalquil ¡mino, carbamoilo, azido, carboxamido, mercapto, hidroxi, hidroxialquilo, alquilarilo, arilalquilo, alquilo de CTC8, S02CF3, CF3, SO2Me, alquenilo de Ci-C8, alcoxi de C C8, alcoxicarbonilo de CrC8, ariloxicarbonilo, acilo de C2-C8, acilamino de C2-C8, alquiltio de Ci-Cs, arilalquiltio, ariltio, alquilsulfinilo de Ci-C8, arilalquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo de C-|-C8, arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, N- alquilcarbamoilo de C0-C6, ?,? dialquilcarbamoilo de C2-C15, cicloalquilo de C3-C7, aroilo, ariloxi, éter de arilalquilo, arilo, arilo fusionado a un anillo de cicloalquilo o heterociclo u otro anillo de arilo, heterociclo de C3-C7, o cualquiera de estos anillos fusionado o espiro-fusíonado a un cicloalquilo, heterociclilo o arilo, en donde cada uno de los anteriores es además opcionalmente sustituido con una o más de las porciones enlistadas en el inciso (a) anterior.

El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "mamífero" incluye humanos, así como animales tales como perros, gatos, caballos, cerdos y ganado.

Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en la presente, ya sea anteriormente o más adelante, se incorporan de esta manera en su totalidad en la presente como referencia, y se considera que son representativas del estado prevaleciente de la técnica.

Como se usa en esta especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una" y "la" incluyen las referencias plurales, a menos que el contexto lo indique claramente de otra manera. De esta manera, por ejemplo, la referencia a "un iniciador" incluye dos o más de dichos iniciadores, la referencia a "un aminoácido" incluye más de uno de dichos aminoácidos, y similares.

Las frases "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" significan una concentración del modulador del complejo de receptores P2X suficiente para inhibir o mejorar el efecto del complejo de receptores P2X.

El término "dolor" significa la sensación más o menos localizada de molestia, sufrimiento o agonía, que resulta de la estimulación de terminaciones nerviosas especializadas. Existen muchos tipos de dolor que incluyen, pero no están limitados a, dolores por relámpago, dolores fantasma, dolores por disparo, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor regional complejo, neuralgia, neuropatía, dolor por lesión de tejido, y similares (Dorland's lllustrated Medical Dictionary, vigésima octava edición, W. B. Saunders Company, Filadelfia, Pa.). El propósito del tratamiento del dolor es reducir el grado o la severidad del dolor percibido por un sujeto de tratamiento.

El término "tratar" o el "tratamiento de" un estado de enfermedad, incluye: 1) prevención del estado de enfermedad, es decir, haciendo que los síntomas clínicos del estado de enfermedad no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto al estado de enfermedad, pero que no experimenta o exhibe aún los síntomas del estado de enfermedad; 2) inhibición del estado de enfermedad, es decir, interrupción del desarrollo del estado de enfermedad o sus síntomas clínicos; 3) o alivio del estado de enfermedad, es decir, causando la regresión temporal o permanente del estado de enfermedad o sus síntomas clínicos.

Los compuestos descritos en la presente pueden contener uno o más dobles enlaces, y pueden dar lugar de esta manera a isómeros cis/trans, así como otros isómeros de conformación. La presente invención incluye la totalidad de dichos isómeros posibles, así como mezclas de dichos isómeros, a menos que se indique específicamente de otra manera.

Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos, y pueden ocurrir de esta manera como racematos, mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales.

En los compuestos de fórmula genérica I, los átomos pueden exhibir sus abundancias isotópicas naturales, o uno o más de los átomos pueden estar enriquecidos artificialmente en un isótopo particular que tenga el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa encontrado predominantemente en la naturaleza. Se pretende que la presente invención incluya todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de fórmula genérica I. Por ejemplo, las diferentes formas isotópicas de hidrógeno (H) incluyen protio (1H) y deuterio (2H). El protio es el isótopo de hidrógeno predominante encontrado en la naturaleza. El enriquecimiento por deuterio puede dar ciertas ventajas terapéuticas, tales como aumento de la vida media in vivo o reducción de los requerimientos de dosificación, o puede proveer un compuesto útil como un estándar para la caracterización de muestras biológicas. Pueden prepararse compuestos isotópicamente enriquecidos dentro de la fórmula genérica I sin experimentación indebida por técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia, o por procedimientos análogos a los descritos en los esquemas y ejemplos de la presente usando reactivos y/o intermediarios isotópicamente enriquecidos adecuados.

Se entenderá que, como se usa en la presente, las referencias a los compuestos de fórmula estructural I significan que incluyen también las sales farmacéuticamente aceptables, y también las sales que no sean farmacéuticamente aceptables cuando se usen como precursores para los compuestos libres o en otras manipulaciones de síntesis.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente puede prepararse convenientemente de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Sales derivadas de dichas bases inorgánicas incluyen las sales de aluminio, amonio, calcio, cobre (cúpricas y cuprosas), férricas, ferrosas, de litio, magnesio, manganeso (mangánicas y manganosas), de potasio, sodio, zinc, y similares. Sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables, incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, así como aminas cíclicas y aminas sustituidas tales como aminas sustituidas sintetizadas y de ocurrencia natural. Otras bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables de las cuales pueden formarse sales, incluyen resinas de intercambio iónico tales como, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, colina, ?,?-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropiiamina, Usina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y trometamina.

Cuando el compuesto de la presente invención es básico, su sal correspondiente puede prepararse convenientemente de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que incluyen ácidos orgánicos e inorgánicos. Dichos ácidos incluyen, por ejemplo, los ácidos acético, bencensulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico, y similares.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden compuestos de la invención (o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos) como un ingrediente activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente uno o más agentes o adyuvantes terapéuticos adicionales. Dichos agentes terapéuticos adicionales pueden incluir, por ejemplo, i) agonistas o antagonistas de opiáceos, ii) antagonistas de los canales de calcio, iii) agonistas o antagonistas del receptor de 5HT, iv) antagonistas de los canales de sodio, v) agonistas o antagonistas del receptor de NMDA, vi) inhibidores selectivos de COX-2, vii) antagonistas de NK1 , viii) fármacos antiinflamatorios no esteroidales ("AINEs"), ix) inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina ("SSRI") y/o inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina y norepinefrina ("SSNRI"), x) fármacos antidepresivos tricíclicos, xi) moduladores de norepinefrina, xii) litio, xiii) valproato, xiv) neurontin (gabapentina), xv) pregabalina, xvi) bloqueadores de los canales de sodio y xvii) antagonistas peptídicos relacionados con el gen de calcitonina (CGRP) tales como BIBN4096BS (olcegepant), MK-0974 (telcagepant) y CGRP8-37, y agonistas de receptores beta-3 adrenérgicos (ß3??) tales como CL316243. Las presentes composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá del hospedero particular y la naturaleza y severidad de las condiciones para las cuales el ingrediente activo está siendo administrado. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria, y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia.

Los presentes compuestos y composiciones son útiles para el tratamiento de los síndromes de dolor crónico, visceral, inflamatorio y neuropático. Son útiles para el tratamiento de dolor que resulta de lesión traumática del nervio, compresión o entrampado del nervio, neuralgia post-herpética, neuralgia del trigémino, neuropatía de fibras pequeñas y neuropatía diabética. Los presentes compuestos y composiciones son también útiles para el tratamiento de dolor crónico de espalda baja, dolor fantasma de extremidades, dolor pélvico crónico, dolor por neuroma, síndrome de dolor regional complejo, migrañas, dolor artrítico crónico y neuralgias relacionadas, y dolor asociado con cáncer, quimioterapia, VIH y neuropatía inducida por tratamiento del VIH. Los compuestos de esta invención pueden usarse también como anestésicos locales. Los compuestos de esta invención son útiles para el tratamiento del síndrome de intestino irritable y trastornos relacionados, tales como la enfermedad de Crohn.

Los presentes compuestos tienen usos clínicos para el tratamiento de epilepsia y ataques tónicos parciales y generalizados. Son también útiles para neuroprotección bajo condiciones isquémicas causadas por accidente cerebrovascular o trauma neural, o para el tratamiento de esclerosis múltiple. Los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de taquiarritmias. Además, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de trastornos neuropsiquiátrícos que incluyen trastornos del humor, tales como depresión o más particularmente trastornos depresivos, por ejemplo, trastornos distímicos y trastornos depresivos mayores recurrentes o episódicos individuales, o trastornos bipolares, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno cíclotímico; trastornos de ansiedad tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, fobias específicas, por ejemplo, fobias específicas a animales, fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de estrés que incluyen trastorno de estrés post-traumático y trastorno de estrés agudo, y trastornos de ansiedad generalizados. De esta manera, otro aspecto de esta invención es el uso de los compuestos de fórmula I en la fabricación de un medicamento para tratar el dolor y otras enfermedades asociadas con el dolor.

Los compuestos de fórmula I pueden usarse también solos o en combinación con otros fármacos en el tratamiento/prevención/supresión o mejora de enfermedades, condiciones o trastornos tales como vejiga superactiva, incontinencia urinaria, incontinencia urinaria de impulso y urgencia urinaria.

Además de primates, tales como humanos, puede tratarse una variedad de otros mamíferos de conformidad con el método de la presente invención. Por ejemplo, pueden tratarse especies de mamíferos que incluyen, pero no están limitadas a, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejillos de Indias u otras especies de bovinos, ovinos, equinos, caninos, felinos, o roedores tales como el ratón. Sin embargo, el método puede ponerse en práctica también en otras especies, tales como especies de aves (por ejemplo, pollos).

Se apreciará que para el tratamiento de depresión o ansiedad, un compuesto de la presente invención puede usarse en conjunto con otros agentes antidepresivos o antiansiedad, tales como inhibidores de la reabsorción de norepinefrina, inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRIs), inhibidores de monoamina oxidasa ( AOls), inhibidores reversibles de monoamina oxidasa (RIMAs), inhibidores de la reabsorción de serotonina y noradrenalina (SNRls), antagonistas de a-adrenorreceptores, antidepresivos atípicos, benzodiazepinas, agonistas o antagonistas de 5-HT-IA, especialmente agonistas parciales de 5-HT1A, antagonistas del receptor de neurocinina-1 , antagonistas del factor liberador de corticotropina (CRF), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Además, se entiende que los compuestos de esta invención pueden administrarse a niveles de dosificación profilácticamente efectivos para prevenir las condiciones y trastornos mencionados anteriormente, así como para prevenir otras condiciones y trastornos asociados con la actividad de los canales de calcio.

Cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones que contengan a los presentes compuestos, pueden usarse para uso tópico. Enjuagues bucales y gárgaras se incluyen dentro del alcance del uso tópico para los propósitos de esta invención.

Niveles de dosificación de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 140 mg/kg de peso corporal por día, son útiles en el tratamiento de dolor inflamatorio y neuropático o, en forma alternativa, de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 7 g por paciente por día. Por ejemplo, el dolor inflamatorio puede tratarse efectivamente por la administración de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 75 mg del compuesto por kg de peso corporal por día o, en forma alternativa, de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 3.5 g por paciente por día. El dolor neuropático puede tratarse efectivamente por la administración de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 125 mg del compuesto por kg de peso corporal por día o, en forma alternativa, de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 5.5 g por paciente por día.

La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales de vehículo para producir una forma de dosificación individual variará, dependiendo del hospedero tratado y el modo de administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada para la administración oral a humanos, puede contener convenientemente de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 5 g de ingrediente activo, combinados con una cantidad apropiada y conveniente de material de vehículo que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 por ciento de la composición total. Las formas de dosificación unitaria contendrán generalmente entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 1000 mg del ingrediente activo, típicamente 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg o 1000 mg.

Sin embargo, se entiende que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores. Dichos factores relacionados con el paciente incluyen la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente. Otros factores incluyen el tiempo y la vía de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y la severidad de la enfermedad particular que sufre terapia.

En la práctica, los compuestos de la invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden combinarse como el ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéutico de acuerdo con técnicas de combinación farmacéutica convencionales. El vehículo puede tomar una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). De esta manera, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden presentarse como unidades discretas adecuadas para administración oral, tales como cápsulas, cachets o tabletas, cada una conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Además, las composiciones pueden presentarse como un polvo, como gránulos, como una solución, como una suspensión en un líquido acuoso, como un líquido no acuoso, como una emulsión de aceite en agua o como una emulsión líquida de agua en aceite. Además de las formas de dosificación comunes expuestas anteriormente, los compuestos de la invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse también por medios y/o dispositivos de suministro de liberación controlada. Las composiciones pueden prepararse por cualquiera de los métodos de farmacia. En general, dichos métodos incluyen el paso de poner en asociación el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando uniformemente e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos. El producto puede configurarse entonces convenientemente en la presentación deseada.

De esta manera, las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden incluir un vehículo y un compuesto farmacéuticamente aceptable o una sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de la invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden incluirse también en composiciones farmacéuticas en combinación con uno o más compuestos terapéuticamente activos.

El vehículo farmacéutico usado puede ser, por ejemplo, un sólido, líquido o gas. Ejemplos de vehículos sólidos incluyen lactosa, caolín, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio y ácido esteárico. Ejemplos de vehículos líquidos son jarabe de azúcar, aceite de cacahuate, aceite de oliva y agua. Ejemplos de vehículos gaseosos incluyen dióxido de carbono y nitrógeno. Como se describió anteriormente, en la preparación de las composiciones para la forma de dosificación oral, puede usarse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales. Por ejemplo, en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, elíxires y soluciones, pueden usarse agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes, y similares; o en el caso de preparaciones sólidas orales tales como polvos, cápsulas y tabletas, pueden incluirse vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, díluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración, y similares. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma de unidad de dosificación oral más ventajosa en la cual se usan vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser recubiertas por técnicas acuosas o no acuosas estándar. Además de las formas de dosificación comunes expuestas anteriormente, pueden usarse también dispositivos de suministro y/o medios de liberación controlada en la administración de los presentes compuestos y composiciones.

En la preparación de las composiciones para la forma de dosificación oral, puede usarse cualquier medio farmacéutico conveniente. Por ejemplo, pueden usarse agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes, y similares, para formar preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, elíxires y soluciones; mientras que pueden usarse vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes de desintegración, para formar preparaciones sólidas orales tales como polvos, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas son unidades de dosificación oral ventajosas, por lo cual se usan vehículos farmacéuticos sólidos. Opcionalmente, las tabletas pueden ser recubiertas por técnicas acuosas o no acuosas estándar.

Una tableta que contenga la composición de esta invención puede prepararse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes o adyuvantes accesorios. Pueden prepararse tabletas comprimidas comprimiendo, en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente tensoactivo o agente de dispersión. Pueden obtenerse tabletas moldeadas por moldeo en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Cada tableta contiene en forma ventajosa de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo, y cada cachet o cápsula contiene en forma ventajosa de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. De esta manera, una tableta, cachet o cápsula contiene en forma conveniente 0.1 mg, 1 mg, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg o 500 mg del ingrediente activo, tomándose una o dos tabletas, cachets o cápsulas, una vez, dos veces o tres veces al día.

Composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración parenteral, pueden prepararse como soluciones o suspensiones de los compuestos activos en agua. Puede incluirse un agente tensoactivo adecuado tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Pueden prepararse también dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y mezclas de los mismos en aceites. Además, puede incluirse un conservador para prevenir el crecimiento perjudicial de microorganismos.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para uso inyectable, incluyen dispersiones o soluciones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden estar en la forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de dichas dispersiones o soluciones inyectables estériles. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser estéril y debe ser efectivamente fluida para fácil aplicación por jeringa. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento, y de esta manera deben preservarse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un solvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), aceites vegetales, y mezclas adecuadas de los mismos.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para uso tópico tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción y polvo para espolvoreo. Además, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para uso en dispositivos transdérmicos. Estas formulaciones pueden prepararse, usando un compuesto representado de la invención, o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, por medio de métodos de procesamiento convencionales. Como un ejemplo, se prepara una crema o ungüento mezclando material hidrofílico y agua, junto con de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 10% en peso del compuesto, para producir una crema o ungüento que tenga una consistencia deseada.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en una forma adecuada para administración rectal, en donde el vehículo es un sólido tal como, por ejemplo, en donde la mezcla forma supositorios de dosis unitaria. Vehículos adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales usados comúnmente en la técnica. Los supositorios pueden formarse en forma conveniente, mezclando primero la composición con los vehículos ablandados o fundidos, seguido de enfriamiento y configuración en moldes.

Además de los ingredientes de vehículo mencionados anteriormente, las formulaciones farmacéuticas descritas anteriormente pueden incluir, según sea adecuado, uno o más ingredientes de vehículo adicionales tales como diluyentes, reguladores de pH, agentes saborizantes, aglutinantes, agentes tensoactivos, espesantes, lubricantes y conservadores (incluyendo antioxidantes). Además, pueden incluirse otros adyuvantes para hacer que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor deseado. Pueden prepararse también composiciones que contengan un compuesto de la invención, o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, en forma de concentrado líquido o polvo.

Además, como se describió anteriormente, los presentes compuestos pueden usarse en combinación con uno o más compuestos terapéuticamente activos. En particular, los compuestos inventivos pueden usarse en formé ventajosa en combinación con i) agonistas o antagonistas de opiáceos, ¡i) otros antagonistas de los canales de calcio, iii) agonistas o antagonistas del receptor de 5HT, incluyendo agonistas o antagonistas de 5-HT-IA, y agonistas parciales de 5-HTiA, iv) antagonistas de los canales de sodio, v) agonistas o antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (N DA), vi) inhibidores selectivos de COX-2, vii) antagonistas del receptor de neurocinina 1 (NK1), viii) fármacos antiinflamatorios no esferoidales (AINEs), ¡x) inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRI) y/o inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina y norepinefrina (SSNRI), x) fármacos antidepresivos tricíclicos, xi) moduladores de norepinefrina, xii) litio, xiii) valproato, xiv) inhibidores de la reabsorción de norepinefrina, xv) inhibidores de monoamina oxidasa (MAOls), xvi) inhibidores reversibles de monoamina oxidasa (RIMAs), xvii) antagonistas de alfa-adrenorreceptores, xviii) antidepresivos atípicos, xix) benzodiazepinas, xx) antagonistas del factor liberador de corticotropina (CRF), xxi) neurontin (gabapentina) y xxii) pregabalina.

Las abreviaturas usadas en la presente, tienen los siguientes significados (las abreviaturas no mostradas aquí tienen sus significados usados comúnmente, a menos que se indique específicamente de otra manera): Ac (acetilo), Bn (bencilo), Boc (ter-butoxicarbonilo), reactivo de Bop hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfon¡o, CAMP (adenosín-3',5'-monofosfato cíclico), DAST (trifluoruro de (dietilamino) azufre), DBU (1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), DIBAL (hidruro de diisobutilaluminio), DIEA (diisopropiletil amina), DMAP (4-(dimetilamino)piridina), DMF (?,?-dimetilformamida), DPPF (1,1 -bisdifenilfosfino ferroceno), EDC clorhidrato de (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), Et3N (trietilamina), GST (glutatión transferasa), HOBt (1-hidroxibenzotriazol), LAH (hidruro de litio-aluminio), s (metansulfonilo; mesilo; o S02Me), MsO (metansulfonato o mesilato), MCPBA (ácido meta-cloro perbenzoico), NaHMDS (hexametildisilazano de sodio), NBS (N- bromosuccinimida), NCS (N-clorosucc¡n¡mida), AINE (fármaco antiinflamatorio no esferoidal), PDE (fosfodiesterasa), Ph (fenilo), r.t. o RT (temperatura ambiente), Rae (racémico), SAM (aminosulfonilo; sulfonamida o S02NH2), SPA (prueba de proximidad de escintilación), Th (2- o 3-tienilo), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano), Thi (tiofenodülo), TLC (cromatografía en capa delgada), TMEDA (?,?,?',?'-tetrametiletilendiamina), TMSI (yoduro de trimetilsililo), Tr o trifilo (N-trifenilmetilo), C3H5 (alilo), Me (metilo), Et (etilo), n-Pr (propilo normal), i-Pr (isopropilo), n-Bu (butilo normal), i-Butilo (isobutilo), s-Bu (butilo secundario), t-Bu (butilo terciario), c-Pr (ciclopropilo), c-Bu (ciclobutilo), c-Pen (ciclopentilo) y c-Hex (ciclohexilo).

Los presentes compuestos pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos provistos en los ejemplos. Los siguientes ejemplos describen además, pero no limitan, el alcance de la invención.

A menos que se indique específicamente de otra manera, los procedimientos experimentales se realizaron bajo las siguientes condiciones: todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente; es decir, a una temperatura en la escala de 18 a 25°C. Se usó protección con gas inerte cuando los reactivos o intermediarios eran aire y sensibles a la humedad. La evaporación del solvente se llevó a cabo usando un evaporador rotatorio bajo presión reducida (600-4000 paséales: 4.5-30 mm de Hg), con una temperatura del baño de hasta 60°C. El curso de las reacciones se siguió por cromatografía en capa delgada (TLC) o por cromatografía de líquidos de alta presión-espectrometría de masa (HPLC-MS), y los tiempos de reacción se dan sólo para ilustración. Se garantizó la estructura y pureza de todos los productos finales por cuando menos una de las siguientes técnicas: TLC, espectrometría de masa, espectrometría de resonancia magnética nuclear (RMN) o datos microanalíticos. Cuando se dan, los rendimientos son sólo para ilustración. Cuando se dan, los datos de RMN están en la forma de valores delta (d) para protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) respecto a tetrametiisilano (TMS) como estándar interno, determinados a 300 MHz, 400 MHz o 500 MHz, usando el solvente indicado. Las abreviaturas convencionales usadas para la forma de la señal son: s. singulete; d. doblete; t. triplete; m. banda múltiple; br. ancha; etc. Además, el término "Ar" significa una señal aromática. Los símbolos químicos tienen sus significados usuales; se usan las siguientes abreviaturas: v (volumen), w (peso), b.p. (punto de ebullición), m.p. (punto de fusión), L (litro(s)), mL (mililitro(s)), g (gramo(s)), mg (miligramos(s)), mol (moles), mmol (milimoles), eq (equivalente(s)).

Los procedimientos descritos en la presente para la síntesis de los compuestos pueden incluir uno o más pasos de manipulaciones del grupo protector y de purificación, tales como recristalización, destilación, cromatografía en columna, cromatografía de vaporización instantánea, cromatografía en capa delgada (TLC), cromatografía radial y cromatografía de alta presión (HPLC). Los productos pueden caracterizarse usando varias técnicas bien conocidas en las técnicas químicas, incluyendo resonancia magnética nuclear de protones y de carbono 13 (1H y 13C RMN), espectroscopia infrarroja y ultravioleta (IR y UV), cristalografía de rayos X, análisis elemental, y HPLC y espectrometría de masa (HPLC-.MS). Métodos de manipulación del grupo protector, purificación, identificación de estructura y cuantificación, son bien conocidos por los expertos en la técnica de síntesis química.

Solventes adecuados, son aquellos que disolverán por lo menos parcialmente un reactivo o la totalidad de los reactivos, y no interactuarán adversamente con los reactivos o el producto. Solventes adecuados son hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno, xilenos), solventes halogenados (por ejemplo, cloruro de metíleno, cloroformo, tetracloruro de carbono, clorobencenos), éteres (por ejemplo, éter dietílico, éter diisopropílico, éter de ter-butil metilo, diglima, tetrahidrofurano, dioxano, anisol), nitritos (por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo), cetonas (por ejemplo, 2-butanona, dietil cetona, ter-butil metíl cetona), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, t-butanol), ?,?-dimetilformamida (DMF), sulfóxido de dimetilo (DMSO) y agua. Pueden usarse también mezclas de dos o más solventes. Bases adecuadas son, en general, hidróxidos de metal alcalino, hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario e hidróxido de calcio; hidruros de metal alcalino e hidruros de metal alcalinotérreo tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de calcio; amidas de metal alcalino tales como amida de litio, amida de sodio y amida de potasio; carbonates de metal alcalino y carbonates de metal alcalinotérreo tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, carbonato ácido de sodio y carbonato ácido de cesio; alcóxidos de metal alcalino y alcóxidos de metal alcalinotérreo tales como metóxido de sodio, etóxido de sodio, ter-butóxido de potasio y etóxido de magnesio; alquilos de metal alcalino tales como metil litio, n-butil litio, sec-butil litio, t-butil litio, fenil litio, halogenuros de alquilmagnesio, bases orgánicas tales como trimetilamina, trietilamina, triisopropilamina, ?,?-diisopropiletil amina, piperidina, N-metil piperidina, morfolina, N-metil morfolina, piridina, colidinas, lutidinas y 4-dimetilaminopiridina, y aminas bicíclicas tales como DBU y DABCO.

Se entiende que los grupos funcionales presentes en ios compuestos descritos en los ejemplos siguientes pueden ser además manipulados, cuando sea adecuado, usando las técnicas de transformación del grupo funcional estándar disponibles para los expertos en la técnica, para proveer los compuestos deseados descritos en esta invención.

Se entiende también que los compuestos de esta invención contienen uno o más estereocentros que pueden prepararse como enantiómeros o diastereómeros individuales, o como mezclas que contengan dos o más enantiómeros o diastereómeros en cualquier proporción.

Otras variaciones o modificaciones, las cuales serán obvias para los expertos en la técnica, están dentro del alcance y las enseñanzas de esta invención. Esta invención no será limitada, salvo como se expone más adelante en las reivindicaciones.

Varios métodos para la preparación de los compuestos de esta invención, se ilustran en los siguientes esquemas y ejemplos. Los materiales de partida se obtienen de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica o como se ilustra en la presente.

Esquemas de reacción Los compuestos de la presente invención pueden prepararse fácilmente de acuerdo con los siguientes esquemas y ejemplos específicos, o modificaciones de los mismos, usando materiales de partida, reactivos y procedimientos de síntesis convencional, fácilmente disponibles. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que son por sí mismas conocidas por los expertos en esta técnica, pero no se mencionan en mayor detalle. Los procedimientos generales para obtener los compuestos reclamados en esta invención, pueden ser fácilmente entendidos y apreciados por los expertos en la técnica a partir de la observación de los siguientes esquemas.

ESQUEMA 1 La síntesis de análogos de 2-amino piridina, se muestra en el esquema 1. La dicloropiridina 1.1 puede ser acoplada en forma cruzada bajo catálisis con paladio con ésteres o ácidos aril o heteroaril borónicos, para dar los productos mono-acoplados 1.2. La N-arilación de las piperidinas, morfolinas y piperazinas sustituidas, da las aminopiridinas 1.3. La hidrólisis del éster y la formación del enlace de amida usando EDC, da los objetivos finales 1.4.

ESQUEMA 2 Se preparan piridinas sustituidas con biarilo, de acuerdo con el esquema 2. Pueden realizarse acoplamientos cruzados catalizados por paladio en el ácido piridincarboxílico 2.1. Un segundo acoplamiento cruzado se lleva a cabo después en varios ésteres o ácidos aril o heteroaril borónicos, para dar los intermediarios de triarilo 2.3. La formación del enlace de amida da entonces los objetivos finales 2.4.

ESQUEMA 3 Se preparan análogos de hidroxilo terciario, como se muestra en el esquema 3. El acoplamiento de Suzuki de la dicloropiridina 3.1 con éster de boronato de isopropenilo, seguido de la adición secuencial de un éster o ácido aríl o heteroaril borónico sustituido, da la piridina disustituida 3.2. La oxidación con la tetrafenil porforina de cobalto catalítica, da el derivado de alcohol terciario, el cual es hidrolizado entonces hasta el ácido 3.3. La formación del enlace de amida, da los objetivos finales 3.4.

ESQUEMA 4 b) NaOH aq.

Pueden prepararse N-óxidos de piridina, de acuerdo con el esquema 4. La bromopiridina 4.1 puede sufrir acoplamiento cruzado de Suzuki catalizado por paladio, hasta una variedad de ésteres o ácidos aril o heteroaril borónicos. La hidrólisis subsiguiente provee el ácido 4.2. La oxidación con MCPBA da los N-óxidos de piridina correspondientes 4.3, y la formación del enlace de amida usando EDC, provee las amidas 4.4.

ESQUEMA 5 Se preparan piridinonas sustituidas, de acuerdo con el esquema 5. La bromopiridinona 5.1 puede sufrir acoplamiento de Suzuki con una variedad de ésteres o ácidos aril o heteroaril borónicos, para dar el intermediario 5.2. Puede lograrse la N-alquilación usando carbonato de cesio y un halogenuro de alquilo adecuado o tosilato. En algunos casos, se observa una cantidad significativa de o-alquilación. Se efectúa N-arilación usando yoduro de cobre (I) con un ligando de 1 ,2-ciclohexil diamina trans. La hidrólisis y la formación del enlace de amida, da los objetivos finales 5.4.

ESQUEMA 6 El esquema 6 describe la vía de síntesis general, para preparar los compuestos de tipo 6.5. La dicloropiridina 6.1 es protegida usando Boc20, y la vinilación subsiguiente da el intermediario 6.2. La oxidación, la incorporación del grupo trifluorometilo y el acoplamiento cruzado de Suzuki, dan los intermediarios de tipo 6.4. La desprotección del éster y el acoplamiento de la amida final, da los ejemplos de tipo 6.5.

ESQUEMA 7 HetoAr. COPd(0)/EtOH HetoAr. DtBAL.-78cC HetoAr " CQsEt —— - ^CHO HetoAr. UAIH, Pueden prepararse intermediarios de amina de tipo 7.5, de uno de varios intermediarios como se muestra en el esquema 7. Este método usa química de adición de sulfinimida de Ellman diastereoselectiva, para generar un par de suifinamidas diastereoméricas. Los diastereómeros se separan por cromatografía de sílice antes de la desprotección del HCI, para dar 7.5. Dependiendo del substrato, el reactivo de Ellman R o S se usa para favorecer el compuesto de alfa metil amino deseado con la estereoconfigu ración preferida mostrada.

INTERMEDIARIOS Y EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proveen de modo que la invención pueda entenderse más enteramente. Estos ejemplos son sólo ilustrativos, y de ninguna manera debe considerarse que limitan la invención.

INTERMEDIARIO 1 (1 S)-1-(4H- ,2,4-triazol-3-il)etanamina Paso A: f(1S)-2-amino-1-metil-2-tioxoetincarbamato de bencilo A una solución de [( S)-2-amino-1-metil-2-oxoetiI]carbamato (15.0 g, 67.5 mmoles) en diclorometano (337 mL) se añadió 2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1 ,3-ditia-2,4-difosfoetano (15.01 g. 37.1 mmoles), y la mezcla se calentó a 55°C. Después de 1.5 horas, se dejó que la reacción se enfriara hasta temperatura ambiente y se concentró. La recristalización a partir de diclorometano, dio el compuesto del título (13.4 g).

S 239.1 (M+1).

Paso B: r( S)-1-(4H-1 ,2,4-triazol-3-¡l)etillcarbamato de benciio A una solución de [(1S)-2-amino-1-metil-2-tioxoetil]carbamato de benciio (13.4 g, 56.2 mmoles) en etanol (1.125 L), se añadieron hidrazida de ácido fórmico (20.26 g, 337 mmoles) y cloruro de mercurio (II) (19.85 g, 73.1 mmoles). Después de 1 hora, la reacción se filtró y se concentró. Se añadieron carbonato de sodio acuoso saturado y acetato de etilo. La capa orgánica se aisló, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. Una solución del residuo resultante en etanol (1.125 L) se calentó a 80°C. Después de 16 horas, la reacción se concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (diclometano a 100% ? diclorometano a 90%/metanol con hidróxido de amonio a 1%), dio el compuesto del título (8.7 g).

MS 247.1 (M+1).

Paso C: (1S)-1-(4H-1,2.4-triazol-3-il)etanamina A una solución de [(1S)-1-(4H-1,2,4-triazol-3-il)etil]carbamato de benciio (8.6 g, 34.9 mmoles) en etanol (140 mL) se añadió ácido clorhídrico 4 M en 1,4-dioxano (43.7 mL, 175 mmoles) y paladio sobre carbono a 10% (1.858 g, 1.746 mmoles), y la mezcla se sometió a presión a 3.3041 kg/cm2 bajo hidrógeno. Después de 4 horas, la reacción se despresurizó y se filtró. La concentración dio el compuesto del título como una sal clorhidrato (6.6 g).

MS 113.0 (M+1). 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.82 (s, 1 H); 4.67 (q, J = 6.9 Hz, 1 H); 1.70 (dd, J = 6.9, 1.0 Hz, 3 H).

INTERMEDIARIO 2 (1 RV1-í6-(trifluorometil)piridin-3-illetanamina Paso A: 2-metil-N-((1 E)-f6-(tr¡fluorometil)-3-pir¡din¡nmetilen)-2-propansulfinamida A una solución de 6-(trifluorometil)nicotinaldehído (45.0 g, 257 mmoles) en dicloroetano (640 ml_), se añadieron (S)-(-)-2-metil-2-propansulfinamida (34.3 g, 283 mmoles) y sulfato anhidro de cobre (II) (82 g, 514 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C. Después de 48 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite. La torta filtrada se lavó con diciorometano y el filtrado se concentró, para dar el compuesto del título (76.8 g).

MS 223.1 (M-ter-butilo + ).

Paso B: 2-Met¡l-N-((1 R)-1-r6-ftrifluorometil)-3-piridinilletil)-2-propansulfinamida A una solución de 2-metil-N-{(1 E)-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]metilen}-2-propansulfinamida (76.8 g, 276 mmoles) en diclorometano (920 mL) a -45°C, se añadió bromuro de metilmagnesio (3.0 M en THF; 184 mL, 552 mmoles). La mezcla se agitó a -45°C por 4 horas. La mezcla de reacción se calentó a -20°C. Se añadió más bromuro de metilmagnesio (3.0 M en THF; 276 mL, 828 mmoles) a -20°C. La mezcla de reacción se calentó a 0°C y se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado (300 mL). Se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El concentrado se recristalizó usando alcohol etílico (500 mL). Entonces, se filtró el sólido blanco y se secó bajo presión reducida (41.6 g).

MS 295.0 (M+1).

Paso C: (1R)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil1etanamina A una solución de 2-metil-N-{(1 R)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]etil}-2-propansulfinamida (41.6 g, 141 mmoles) en alcohol metílico (470 mL) a 0°C, se añadió cloruro de hidrógeno (4.0 M en dioxano; 106 mL, 424 mmoles). Después de 30 minutos, la mezcla se concentró hasta sequedad. El residuo se recristalizó usando alcohol etílico (15 mL) y éter (40 mL). El sólido blanco se filtró y se secó bajo presión reducida, para dar la sal clorhidrato del compuesto del título (26.3 g).

MS 191.2 (M+1). 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H); 4.69 (q, J = 6.9 Hz, 1H); 1.70 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

INTERMEDIARIO 3 ( R)-1-í1-oxido-6-(trifluorometil)-3-piridin¡netanamina Paso A: ((1R)-1-f6-(trifluorometil)-3-piridin¡netil)carbamato de ter- butilo A una solución de la sal clorhidrato de (1R)-1-[6- (trifluorometil)pihdin-3-il]etanamina (0.554 g, 0.21 mmoles) en diclorometano (7.0 mL), se añadieron dicarbonato de di-ter-butilo (0.506 g, 2.32 mmoles) y trietilamina (0.969 mL, 6.95 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 horas. Se añadió cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con diclorometano (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron, para dar el compuesto del título, el cual se usó directamente en el paso B (0.626 g).

Paso B: ((1R)-1-f1-oxido-6-(trifluorometil)-3-pir¡dininetil)-carbamato de ter-butilo A una solución de {(1 R)-1-[6-(trifluorometil)-3-piridinil]etil}carbamato de ter-butilo (0.626 g, 2.157 mmoles) en cloroformo (10.0 ml_), se añadieron 2,6-di-ter-butil-4-metilfenol (24 mg, 0.108 mmoles) y ácido 3-cloroperbenzoico (0.665 g, 2,70 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 50°C por 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron tiosulfato de sodio acuoso saturado y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con diclorometano (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de gel de sílice (hexanos a 75%/acetato de etilo? acetato de etilo a 00%), dio el compuesto del título (140 mg).

MS 307.0 (M+1).

Paso C: Clorhidrato de (1 R)-1-n-oxido-6-(trifluorometin-3-piridininetanamina A una solución de {(1R)-1-[1-oxido-6-(trifluorometil)-3-piridinil]etil}carbamato de ter-butilo (140 mg, 0.457 mmoles) en dioxano (2 mL), se añadió cloruro de hidrógeno (4.0 M en dioxano; 0.343 mL, 1.371 mmoles). La mezcla de reacción se agitó por 4 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, para dar la sal clorhidrato del compuesto del título (118 mg).

MS 207.1 (M+1).

INTERMEDIARIO 4 (1 R)-1-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina Paso A: ídRM-O-metil- ^^-oxadiazol-S-iDetincarbamato de ter-butilo A una solución de N-(ter-butoxicarbonil)-D-alanina (20 g, 106 mmoles), acetamida oxima (17.3 g, 234 mmoles) en 120 mL de 1 ,4-dioxano y 30 mL de ?,?-dimetilformamida, se añadió EDC (44.8 g, 234 mmoles). La mezcla se calentó a 60°C por 4 horas y entonces a 100°C por 16 horas. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se añadieron 300 mL de acetato de etilo. La mezcla se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (diclorometano a 100%? diclorometano a 90%/metanol), para dar [(1 R)-1-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil]carbamato de ter-butilo puro (6.0 g).

MS 172.1 ((M-t-butilo+H)+1).

Paso B: (1R)-1-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina A una solución de [(1R)-1-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil]carbamato de ter-butilo (6.0 g, 26.4 mmoles) en dioxano (40 mL), se añadió ácido clorhídrico 4 M en dioxano (30 mL). La mezcla de reacción se agitó por 16 horas. La solución se concentró y se secó por vacío, para dar la sal clorhidrato de ( R)-1-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina (5.1 g).

H RMN (500 MHz, CD3OD): d 4.90-4.83 (m, 1H); 2.41 (s, 3H); 1.72 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS 128.2 ( +1).

INTERMEDIARIO 5 (1 R)-1 -(5-fluoropiridin-2-il)etanamina Paso A: 5-fluoropiridin-2-carboxilato de etilo A una solución desgasificada de alcohol etílico (400 mL) en una bomba de acero Parr, se añadió acetato de sodio (43.3 g, 528 mmoles), 2-bromo-5-fluoropiridina (20 g, 114 mmoles), 1,1'-bis(difeniIfosfino)ferroceno (2.27 g, 4.09 mmoles) y acetato de paladio (204 mg, 0.91 mmoles). El recipiente se puso bajo nitrógeno y se selló con la tapa de la bomba Parr. La atmósfera se desplazó con monóxido de carbono gaseoso, y la presión se ajustó a 21.09 kg/cm2. La mezcla se calentó a 90°C. Después de 3 horas, la presión se disminuyó hasta abajo de 7.03 kg/cm2. El recipiente se enfrió a temperatura ambiente, y la reacción se volvió a presurizar con monóxido de carbono a 21.09 kg/cm2. El recipiente se calentó a 90°C por otras 4 horas. El recipiente se enfrió a temperatura ambiente, y el monóxido de carbono restante se ventiló. La mezcla se concentró a la mitad del volumen. Se añadieron acetato de etilo (500 mL) y agua (300 mL). La capa orgánica se aisló, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de gel de sílice (hexanos a 100% ? hexanos a 70%/acetato de etilo), dio el compuesto del título.

MS 170.0 (M+1).

Paso B: 5-fluoropiridin-2-carbaldehído A una solución de 5-fluoropiridin-2-carboxilato de etilo (25 g, 148 mmoles) en tetrahidrofurano (250 mL) a -78°C, se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (1.0 M en hexanos; 296 mL, 296 mmoles). Después de 1 hora, la reacción se extinguió con alcohol etílico (10 mL). Se añadió tetrahidrato de tartrato de potasio y sodio acuoso saturado (1.3 L), y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron. La mezcla de la solución (1.4 L) se llevó al siguiente paso sin concentración.

MS 125.9 (M+1).

Paso C: N-[(1E)-(5-fluoropiridin-2-il)metilen1-2-metilpropan-2-sulfinamida A una solución de 5-fluoropiridin-2-carbaldehído (18.49 g, 148 mmoles) en acetato de etilo (850 mL), THF (250 ml_) y hexanos (300 ml_), se añadieron (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamida (19.71 g, 163 mmoles) y sulfato de cobre (II) anhidro (59.0 g, 370 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la mezcla se filtró a través de Celite. La torta filtrada se lavó con acetato de etilo, y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (diclorometano a 100%? diclorometano a 98%/metanol), dio el compuesto del título.

Paso D: N-í(1 R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil1-2-metilpropan-2-sulfinamida A una solución de N-[(1E)-(5-fluoropiridin-2-il)metilen]-2-metilpropan-2-sulfinamida (52.12 g, 228 mmoles) en diclorometano (1000 mL) a -78°C, se añadió bromuro de metilmagnesio (3.0 M en THF; 198 mL, 594 mmoles). Se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla se enfrió abajo de -78°C y se extinguió con cloruro de amonio acuoso saturado (100 mL). Se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo a 00%), dio el compuesto del título.

MS 245 (M+1).

Paso E: (1R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanamina A una solución de N-[( R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]-2-metilpropan-2-sulfinamida (34.3 g, 140 mmoles) en alcohol metílico (700 mL) a 0°C, se añadió cloruro de hidrógeno (4.0 en dioxano; 105 mL, 421 mmoles). Después de 30 minutos, la mezcla se concentró hasta sequedad. El residuo se recristalizó usando alcohol etílico (15 mL) y éter (40 mL). El sólido blanco se filtró y se secó bajo presión reducida, para dar la sal clorhidrato del compuesto del título.

MS 141.1 (M+1).

INTERMEDIARIO 6 (1R)-1-(5-fluoro-1-oxidopiridin-2-il)etanamina Paso A: í(1R)-1-(5-fluorop¡ridin-2-il)etil1carbamato de ter-butilo A una solución de la sal de ácido toluensulfónico de (1 R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etanamina (7.5 g, 24.0 mmoles) en diclorometano (96 mL) a 0°C, se añadieron trietilamina (7.03 mL, 50.0 mmoles) y dicarbonato de di-ter-butilo (6.13 mL, 26.4 mmoles). Se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. Después de 16 horas, se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se aisló, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. La concentración dio el compuesto del titulo (7.72 g).

MS 241.1 (M+1).

Paso B: f(1 R)-1-(5-fluoro-1-oxidopiridin-2-il)etil1carbamato de ter-butilo A una solución de [(1 R)-1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]carbamato de ter-butilo (5.77 g, 24.0 mmoles) en diclorometano (96 mL), se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (6.51 g, 26.4 mmoles). Después de 4.5 horas, se añadió más ácido 3-cloroperbenzoico (0.59 g, 2.6 mmoles). Después de 72 horas, se añadió sulfito de sodio acuoso saturado. Después de 1 hora, se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se aisló, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de gel de sílice (diclorometano a 100%? diclorometano a 90%/metanol con hidróxido de amonio a 1 %), dio el compuesto del título (5.45 g).

MS 257.1 ( +1).

Paso C: (1 R)-1-(5-fluoro-1-oxidopiridin-2-il)etanamina A una solución de [(1R)-1-(5-fluoro-1-oxidopiridin-2-il)etil]carbamato de ter-butilo (1.47 g, 5.74 mmoles) en diclorometano (28.7 mL), se añadió ácido clorhídrico 4 M en 1 ,4-dioxano (43.0 mL, 172 mmoles). Después de 2 horas, la concentración dio el compuesto del título como una sal clorhidrato (1.396 g).

MS 157.1 (M+1). 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.55 (dd, J = 4.3, 2.4 Hz, 1 H); 7.70 (dd, J = 9.0, 6.7 Hz, 1 H); 7.52 (ddd, J = 9.1 , 7.1 , 2.4 Hz, H); 4.80 (q, J = 7.0 Hz, H); 1.74 (d, J = 7.0 Hz, 3H).

INTERMEDIARIO 7 (1 R)-1-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)etanamina Paso A: f(1 R)-1-cianoetillcarbamato de bencilo A una solución de [( R)-2-amino-1-metil-2-oxoetil]carbamato de bencilo (10 g, 45 mmoles) en 50 mL de ?,?-dimetilformamida, se añadió 2,4,6-tricloro-1 ,3,5-triazina (4.15 g, 22.5 mmoles). Después de 2 horas, se añadieron 100 ml_ de agua, y la mezcla se filtró. Los sólidos se levaron con 100 ml_ de bicarbonato de sodio acuoso (2x) y se secaron bajo vacío, para dar [(1 R)-1-cianoetil]carbamato de bencilo puro (7.2 g).

MS 205.2 ((M+1).

Paso B: f(1R,2Z)-2-amino-2-(hidroxiimino)-1-metilet¡ncarbamato de bencilo A una solución de [(1 R)-1-cianoetil]carbamato de bencilo (2.52 g, 12.3 mmoles) en etanol (30 mi) se añadieron sal clorhidrato de hidroxilamina (0.90 g, 13.0 mmoles) y trietilamina (3.43 mi, 24.6 mmoles), y la mezcla se calentó a 75°C. Después de 16 horas, la solución se concentró y el residuo se disolvió en 200 mL de diclorometano. La mezcla se lavó con 100 mL de bicarbonato de sodio acuoso saturado (2x) y salmuera (100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron, para dar [(1 R,2Z)-2-amino-2-(hidroxiimino)-1-metiletil]carbamato de bencilo (2.9 g).

MS 238.2 (M+1).

Paso C: f(1 R)-1-(5-metil-1.2.4-oxadiazol-3-il)etillcarbamato de bencilo A una solución de [(1 R,2Z)-2-amino-2-(hidroxiimino)-1-metilet¡l]carbamato de bencilo (2.25 g, 9.48 mmoles) en dioxano (80 mi) se añadió 1-acetil-1 H-imidazol (3.13 g, 28.5 mmoles), y la mezcla se calentó a 90°C. Después de 16 horas, la solución se concentró y el residuo se disolvió en 200 mL de diclorometano. La mezcla se lavó con 100 mL de bicarbonato de sodio acuoso saturado (2x) y salmuera (100 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice (diclorometano a 100% ? diclorometano a 95%/metanol), para dar el compuesto del título (1.1 g).

MS 262.1 (M+1).

Paso D: (1 R)-1-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)etanamina A una solución de [(1 R)-1-(5-metiI-1,2,4-oxad¡azol-3-il)etil]carbamato de bencilo (1.10 g, 4.21 mmoles) en diclorometano (40 mL), se añadió solución de tricloruro de boro 1 M en diclorometano (21.1 mL, 21.1 mmoles) a 0°C. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara de 0°C a 20°C durante 4 horas. La solución se extinguió por 5 mi de metanol a 0°C. Después de calentamiento a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se lavó con 100 mL de éter dietílico (2x), para dar la sal clorhidrato de (1 R)-1-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)etanamina, la cual se obtuvo como un sólido (0.84 9)- H RMN (500 MHz, CD3OD): d 4.70-4.61 (m, 1 H); 2.63 (s, 3H); 1 .67 (d, J = 6.9 Hz, 3H).

INTERMEDIARIO 8 (1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il etanamina Paso A: 2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo A una solución de 4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo (30.2 g, 119.0 mmoles) en etanol (594 ml_) bajo nitrógeno, se añadieron paladio (10% sobre carbono, agua a 50%; 2.58 g, 1.21 mmoles) y diisopropiletilamina (50.0 ml_, 286.0 mmoles). La mezcla se agitó bajo hidrógeno (1 atmósfera). Después de 6 horas, la mezcla se filtró con Celite. El filtrado se concentró y se añadió acetato de etilo. La mezcla se lavó con NaHC03 saturado (2x), salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró, para dar el compuesto del título (25.6 g).

MS 221.1 ( +1).

Paso B: 2-(trifluorometil)pirimidin-5-carbaldehído A una solución de 2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo (25.5 g, 116.0 mmoles) en diclorometano (580 mL) a -78°C, se añadió lentamente DIBAL-H (1.0 M; 130.0 mL, 130.0 mmoles). La mezcla se agitó a -78°C. Después de 2 horas, la mezcla se extinguió por medio de la adición lenta de HCI (2.0 M en agua). Se dejó que la mezcla se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con éter dietílico (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron, para dar el compuesto del título (28.2 g).

Paso C: 2-metil-N-(( 1 Z)-[2-(trif luorometil)pirimidin-5-illmetilen)-propan-2-sulfinamida A una solución de 2-(trifluorometil)pirimid¡n-5-carbaldehído (27.2 g, 99 mmoles) en dicloroetano (250 mL), se añadieron (R)-(+)-2-metil-2-propansulfinamida (13.3 g, 109.0 mmoles) y sulfato de cobre (II) (31.5 g, 197.0 mmoles). La mezcla se calentó a 50°C. Después de 18 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. La torta filtrada se lavó con diclorometano y el filtrado se concentró, para dar el compuesto del título (27.3 g).

MS 224 [(M+1])-56].

Paso D: 2-metil-N-((1R)-1-f2-(trifluorometil)pirimidin-5-inetil}propan-2-sulfinamida A una solución de 2-metil-N-{(1Z)-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]metilen}propan-2-sulfinamida (14.3 g, 51.2 mmoles) en tolueno (260 mL) a -70°C, se añadió metil litio (1.6 M; 35.0 mL, 56.0 mmoles). La mezcla se agitó a -70°C por 15 minutos. La mezcla se extinguió con NH4CI saturado, y se dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con diclorometano (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de gel de sílice (hexanos a 100%? hexanos a 35%/acetato de etilo, entonces acetato de etilo a 100%? acetato de etilo a 94%/metanol), dio el compuesto del título (7.23 g).

MS 240.0 [(M+1)-56].

Paso E: (1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-illetanamina A una solución de 2-metil-N-{(1 R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}propan-2-sulfinamida (7.23 g, 24.5 mmoles) en metanol (100 mL), se añadió HCI (4.0 M en dioxano; 18.5 mL, 74.0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se concentró para dar el compuesto del título (4.6 g).

EJEMPLO 1.32 2-(2-Fluoro-4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-N-r(1 S)-1-(4H- ,2,4-triazol-3-il)etiflisonicotinamida Paso A: 2-cloro-6-(2-fluoro-4-metilfenil)isonicotinato de metilo A una solución de 2,6-dicloroisonicotinato de metilo (3.34 g, 16.2 mmoles) en tolueno (100 mL), se añadieron ácido (2-fluoro-4-metílfenil)borónico (1.4 g, 9.09 mmoles), (tetraquistrifenilfosfina)paladio (0) (0.94 g, 0.81 mmoles) y carbonato de sodio (2.0 en agua; 8.1 g, 16.2 mmoles). La mezcla se desgasificó con nitrógeno (3x) y se calentó a 80°C. Después de 42 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió NaHC03 saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de fase invertida (C-18, agua a 85%/acetonitrilo? agua a 5%/acetonitrilo con ácido trifluoroacético a 0.1%), dio el compuesto del título (1.07 g).

MS 280.0 (M+1).

Paso B: 2-(2-fluoro-4-metilfenil)-6-morfolin-4-ilisonicotinato de metilo A una solución de 2-cloro-6-(2-fluoro-4-metilfenil)isonicotinato de metilo (0.26 g, 0.94 mmoles) en DMA (4 mL), se añadieron morfolina (0.10 mL, 1.17 mmoles), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (21.4 mg, 0.02 mmoles), 2-diciclohexilfosfino-2,,4,,6,-triisopropilbifenilo (33.5 mg, 0.07 mmoles) y carbonato de cesio (0.46 g, 1.41 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C. Después de 18 horas, la mezcla se filtró. La torta filtrada se lavó con metanol. El filtrado se concentró para remover metanol. La solución en DMA se llevó al siguiente paso.

Paso C: Ácido 2-(2-fluoro-4-metiífenil)-6-morfolin-4-ilisonicotínico A una solución de 2-(2-fluoro-4-metilfenil)-6-morfolin-4-ilisonicotinato de metilo (0.31 g, 0.94 mmoles) en DMA (4 mL), se añadió hidróxido de sodio (solución 1.0 en agua; 1.87 mL, 1.87 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, se añadió HCI (1.0 M en agua; 1.87 mL, 1.87 mmoles), y la mezcla se concentró. Se añadió metanol, y la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. La mezcla se purificó por cromatografía de fase invertida (C-18, agua a 95%/acetonitrilo -? agua a 25%/acetonitríIo con ácido trifluoroacético a 0.1%). Se añadió HCI (1.0 M), y las fracciones se concentraron, para dar la sal clorhidrato del compuesto del título (129 mg).

MS 317.0 (M+ ).

Paso D: 2-(2-fluoro-4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-N-f(1S)-1-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)etillisonicotinamida A una solución de la sal clorhidrato de ácido 2-(2-fluoro-4-metilfenil)-6-morfolin-4-ilisonicotínico (50 mg, 0.14 mmoles) en DMF (1.5 mL), se añadieron sal clorhidrato de (1 S)-1-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)etanamina (31.5 mg, 0.17 mmoles), EDC (35.3 mg, 0.18 mmoles), HOBT (21.7 mg, 0.14 mmoles) y diisopropiletilamina (99.0 pL, 0.57 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 72 horas, la mezcla se filtró, y el filtrado se purificó por cromatografía de fase invertida (C-18, agua a 95%/acetonitrilo -? agua a 25%/acetonitrilo con ácido trifluoroacético a 0.1%). El producto se trató con HCI (2.0 M en éter), para dar la sal clorhidrato del compuesto del título (69 mg).

HRMS 411.1936 ( +1). 1H RMN d (ppm) (CH3OH-d4): 9.32 (s, 1 H), 7.74 (t, J = 7.96 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 12.16 Hz, 1H), 5.52-5.46 (m, 1H), 3.87 (t, J = 4.72 Hz, 4H), 3.77 (t, J = 4.67 Hz, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.78 (d, J = 7.05 Hz, 3H).

EJEMPLO 1.62 2-(2.4-Difluorofenil)-6-(1-hidroxi-1-metiletil)-N-((1R)-1-n-oxido-6- Paso A: 2-(2,4-difluorofenil)-6-¡sopropen¡lisonicotinato de metilo A una solución desgasificada de 2,6-dicloroisonicotinato de metilo (0.1 g, 0.49 mmoles), fosfato tripotásico (0.16 g, 0.73 mmoles), acetato de paladio (II) (8.72 mg, 0.04 mmoles) y tris(2-metoxifenil)fosfina (27.4 mg, 0.08 mmoles) en THF (1 mL) y agua (0.25 mL), se añadió 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolano (0.11 mL, 0.61 mmoles). La mezcla se calentó a 65°C. Después de 4 horas, se añadió una solución de ácido (2,4-difluorofenil)borónico (0.12 g, 0.73 mmoles) en THF (0.5 mL). La mezcla se continuó agitando a 65°C. Después de 18 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió NaHCO3 acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de gel de sílice (hexanos a 100%? hexanos a 90%/acetato de etilo), dio el compuesto del título (144 mg, 80% puro).

MS 290.1 (M+1).

Paso B: Ácido 2-(2,4-difluorofenil)-6-(1-hidroxi-1-metiletil)-isonicotínico A una solución de 2-(2,4-difluorofenil)-6-isopropenilisonicotinato de metilo (0.29 g, 1.01 mmoles) en metanol (5.1 mL) y DME (5.1 mL), se añadió mesotetrafenilporfina de cobalto (II) (6.8 mg, 10.1 pmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 horas, se añadió borohidruro de tetraetilamonio (73.5 mg, 0.51 mmoles). Después de 15 minutos, se añadió más borohidruro de tetraetilamonio (0.14 g, 1.01 mmoles). Después de 1.5 horas, se añadió hidróxido de sodio (1.0 M en agua; 2.03 mL, 2.03 mmoles). La mezcla se calentó a 50°C. Después de 1 hora, se añadió HCI (0.17 mL, 2.03 mmoles) y la mezcla se concentró. La purificación por cromatografía de fase invertida (C-18, agua a 95%/acetonitrilo? agua a 25%/acetonitrilo con ácido trifluoroacético a 0.1 %), dio el compuesto del título (0.22 g).

MS 294.1 (M+1).

Paso C: 2-(2,4-difluorofenil)-6-(1-hidroxi-1-metiletil)-N-{( R)-1-n-oxido-6-(trifluorometil)piridin-3-illetil)isonicotinamida A una solución de ácido 2-(2,4-difluorofenil)-6-(1-hidrox¡-1-metiletil)isonicotínico (19.5 mg, 0.07 mmoles) en DMF (0.67 mL), se añadieron sal clorhidrato de (1 R)-1-[1-oxido-6-(trifluorometil)piridin-3-il]etanamina (24.2 mg, 0.10 mmoles), HATU (0.5 M en DMA; 0.2 mL, 0.10 mmoles) y diisopropiletilamina (46.5 µ?, 0.27 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadió una pequeña cantidad de agua y ácido trifluoroacético, y la mezcla se purificó por cromatografía de fase invertida (C-18, agua a 95%/acetonitrilo? agua a 5%/acetonitrilo con ácido trifluoroacético a 0.1 %), para dar el compuesto del título (28 mg).

HRMS 482.1462 (M+1 ). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.38 (s, 1 H); 8.09-8.01 (m, 1H); 7.94 (s, 1 H); 7.73 (s, 1 H); 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 7.38 (d, J = 8:3 Hz, 1 H); 7.07-6.98 (m, 1 H); 6.99-6.90 (m, 1 H); 6.74 (d, J = 6.9 Hz, 1 H); 5.32-5.25 (m, 1 H); 4.38 (s, 1 H); 1.67 (d, J = 7.1 Hz, 3H); 1.62 (s, 6H).

EJEMPLO 1.63 2-(2-Hidroxipropan-2-in-6-(4-metilfenil)-N-r(1SV1-(4H-1.2.4-triazol-3-il)etinpiridin-4-carboxamida Paso A: 2-(4-met¡lfenil)-6-(prop-1-en-2-il)p¡ridin-4-carboxilato de metilo A una solución desgasificada de acetato de paladio (II) (21.8 mg, 0.10 mmoles) y tris(2-metoxifenil)fosfina (68.4 mg, 0.19 mmoles) en THF (1 mL), se añadió una mezcla desgasificada de 2,6-dicloroisonicotinato de metilo (250 mg, 1.21 mmoles), trifosfato de potasio (386 mg, 1.82 mmoles) y 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolano (0.285 mL, 1.52 mmoles) en THF (1.5 mL) y agua (0.625 mL). La mezcla se calentó a 63°C. Después de 4 horas, se añadió una solución desgasificada de ácido 4-metilfenilborónico (247 mg, 1.82 mmoles) en THF (1.25 mL). La mezcla resultante se calentó a 63°C. Después de 18 horas, se añadieron ácido 4-metilfenilborónico (247 mg, 1.82 mmoles), acetato de paladio (II) (21.8 mg, 0.10 mmoles) y tris(2-metoxifenil)fosfina (68.4 mg, 0.19 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 63°C. Después de 18 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió NaHC03 acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de fase invertida (C-18, agua a 80%/acetonitrilo ? agua a 5%/acetonitrilo con ácido trifluoroacético a 0.1%), dio el compuesto del título (191 mg).

MS 268.1 (M+1).

Paso B: 2-(2-hidroxipropan-2-il)-6-(4-metilfenil)p¡r¡din-4-carboxilato de metilo A una solución de 2-(4-metilfenil)-6-(prop-1-en-2-il)piridin-4-carboxilato de metilo (191 mg, 0.71 mmoles) en metanol (3.6 mL) y DME (3.6 mL), se añadió mesotetrafenilporfina de cobalto (II) (2.4 mg, 3.6 pmoles). Después de 30 minutos, se añadió borohidruro de tetraetilamonio (170 mg, 1.17 mmoles) en 3 porciones durante 1 hora. Se añadió NaHC03 acuoso saturado. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de fase invertida (C-18, agua a 90%/acetonitrilo? agua a 5%/acetonitrilo con ácido trifluoroacético a 0.1%), dio el compuesto del título (165 mg).

MS 286.1 (M+1).

Paso C: Ácido 2-(2-hidroxipropan-2-il)-6-(4-met¡lfenil)piridin-4-carboxílico A una solución de 2-(2-hidroxipropan-2-il)-6-(4-metiIfenil)piridin-4-carboxilato de metilo (165 mg, 0.58 mmoles) en alcohol metílico (5.8 mL), se añadió hidróxido de sodio (1 M; 1.16 mL, 1.16 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 60°C. Después de 30 minutos, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de hidrógeno (96 pL, 1.16 mmoles). La mezcla resultante se concentró, dando la sal cloruro de sodio del compuesto del título.

MS 272.1 (M+1).

Paso D: 2-(2-hidroxipropan-2-iD-6-(4-metilfeniD-N-r(1 S)-1 -(4H- ^^-triazol-S-iQetillpiridin^-carboxamida A una solución de la sal cloruro de sodio de ácido 2-(2-hidroxipropan-2-il)-6-(4-metilfenil)piridin-4-carboxílico (224 mg, 0.58 mmoles) en DMF (2.3 mL), se añadió la sal clorhidrato de (1 S)-1-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)etanamina (160 mg, 0.87 mmoles), HOBT (89 mg, 0.58 mmoles), trietilamina (322 pL, 2.31 mmoles) y EDC (139 mg, 0.72 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 60°C. Después de 30 minutos, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió una pequeña cantidad de agua, y la mezcla se purificó por cromatografía de fase invertida (C-18, agua a 95%/acetonitrilo? agua a 5%/acetonitrilo con ácido trifluoroacético a 0.1 %). El tratamiento con cloruro de hidrógeno 2 M en éter dietílico, dio el compuesto del título como la sal clorhidrato (230 mg).

HRMS 366.1920 (M+1). H RMN (399 MHz, DMSO): d 9.28 (d, J = 7.9 Hz, 1 H); 8.38 (s, 1H); 8.18 (s, 1H); 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 8.02 (d, J = 1.3 Hz, 1H); 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2 H); 5.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H); 2.38 (s, 3H); 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 1.52 (s, 6 H).

EJEMPLO 1.68 2-(2,4-Difluorofenil)-6-(2-metilpirimidin-5-il)-N-(nR)-1-f1-oxido-6-(trifluorometil)piridin-3-illetil}isonicotinamida Paso A: Ácido 2-cloro-6-(214-difluorofenil)isonicotínico A una solución de ácido 2,6-dicloroisonicotínico (2.43 g, 12.67 mmoles) en DMF (38 mL) y agua (12.7 mL), se añadieron ácido (2,4-difluorofenil)borónico (2.0 g, 12.67 mmoles), sal de sodio de tri(m-sulfofenil)fosfina (0.54 g, 0.95 mmoles), acetato de paladio (II) (71.0 mg, 0.32 mmoles) y diisopropilamina (6.3 mL, 44.3 mmoles). La mezcla se calentó a 50°C. Después de 2.5 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó por 18 horas. Se añadió HCI (1.0 M en agua), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de fase invertida (C-18, agua a 85%/acetonitriio? agua a 5%/acetonitrilo con ácido trifluoroacético a 0.1%), dio el compuesto del título (1.24 g).

MS 270.0 (M+1).

Paso B: Ácido 2-(2,4-d¡fluorofenil)-6-(2-metilpirimidin-5-il)-isonicotinico A una solución de ácido 2-cloro-6-(2,4-d¡fluorofenil)isonicotínico (0.10 g, 0.37 mmoles) en DMF (1.9 mL) y agua (0.6 mL), se añadieron ácido (2-metilpirimidin-5-il)borónico (0.31 g, 2.23 mmoles), acetato de paladio (II) (12.5 mg, 0.06 mmoles), sal trisódica de ácido 3,3',3"-fosfinidinotris(bencensulfónico) (95.0 mg, 0.17 mmoles) y diisopropilamina (0.19 mL, 1.30 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C. Después de 2 horas, la mezcla se filtró y el filtrado se purificó por cromatografía de fase invertida (C-18, agua a 95%/acetonitrilo ? agua a 25%/acetonitrilo con ácido trifluoroacético a 0.1%). A las fracciones del producto se añadió HCI (2.0 M en éter), y la mezcla se concentró, para dar la sal clorhidrato del compuesto del título.

MS 328.1 (M+1).

Paso C: 2-(2,4-difluorofenil)-6-(2-metilpirimidin-5-in-N-((1R)-1-[1-oxido-6-(trifluorometil)piridin-3-illetil>isonicotinam¡da A una solución de ácido 2-(2,4-difluorofenil)-6-(2-metilpirimidin-5-il)isonicotínico (21.3 mg, 0.05 mmoles) en DMF (0.5 mL), se añadieron sal clorhidrato de ( R)-1-[1-oxido-6-(trifluorometil)piridin-3-il]etanamina (27.0 mg, 0.07 mmoles), HATU (0.5 M en DMF; 0.16 mL, 0.08 mmoles) y diisopropiletilamina (65 pL, 0.37 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 25 minutos, la mezcla se purificó por cromatografía de fase invertida (C-18, agua a 95%/acetonitrilo? agua a 25%/acetonitrilo con ácido trifluoroacético a 0.1%), para dar el compuesto del título, el cual fue convertido a la sal clorhidrato usando HCI 2.0 M en éter (31 mg).

HRMS 516.1453 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.34 (s, 2H), 8.42 (s, H), 8.24-8.15 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (s, H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 1H), 6.97 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 5.37-5.30 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.69 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

EJEMPLO 1.79 N-((1 R)-1-r6-(1 ,1-difluoroetil)-1-oxidopiridin-3-inetil)-2-(2,4-difluorofenil)-6-(2l2,2 rifluoro-1-hidroxietil)isonicotinamida Paso A: 2,6-dicloroisonicotínato de ter-butilo A una solución de ácido 2,6-dicloroisonícotínico (10.0 g, 52.1 mmoles) en THF (200 mL), se añadieron dicarbonato de di-ter-butilo (12.5 g, 57.3 mmoles) y DMAP (1.9 g, 5.6 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 72 horas, se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron.

Paso B: 2-cloro-6-vinilisonicotinato de ter-butilo A una solución de 2,6-dicloroisonicotinato de ter-butilo (11.0 g, 44.3 mmoles) en THF (200 mL), se añadieron viniltrifluoroborato de potasio (7.1 g, 53.2 mmoles), aducto de dicloro[1 ,1'-b¡s(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) diclorometano (0.97 g, 1.33 mmoles) y trietilamina (9.3 mL, 66.5 mmoles). La mezcla se calentó a 65°C. Después de 1 hora, se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de gel de sílice (hexanos a 100%? hexanos a 90%/acetato de etilo), no dio la separación del producto deseado. La mezcla se llevó al siguiente paso.

Paso C: 2-cloro-6-formilisonicotinato de ter-butilo A una solución de 2-cloro-6-vinilisonicotinato de ter-butilo (9.6 g, 40.1 mmoles) en THF (100 mL) y agua (100 mL), se añadieron tetróxido de osmio (4% en agua; 6.3 mL, 0.80 mmoles) y peryodato de sodio (25.7 g, 20.0 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron.

Paso D: 2-cloro-6-(2,2,2-tr¡fluoro-1-hidroxietil)isonicotinato de ter-butilo A una solución de 2-cloro-6-formilisonicotinato de ter-butilo (1.5 g, 6.2 mmoles) en THF (40 mL), se añadieron (trifluorometil)trimetilsilano (1.49 mL, 4.31 mmoles) y tamices moleculares de 4A molidos. La mezcla se enfrió a 0°C, y se añadió gota a gota TBAP (1.0 M en THF; 1.86 mL, 1.86 mmoles). La mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadieron más (trifluorometil)trimetilsílano (0.5 mL, 1.44 mmoles), TBAP (1.0 M en THF; 0.62 mL, 0.62 mmoles) y tamices moleculares de 4A molidos. Después de 30 minutos, la mezcla se filtró con Celite. Se añadió HCI 1 N acuoso al filtrado, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de gel de sílice (hexanos a 100%? hexanos a 95%/acetato de etilo), dio el compuesto del título (1.4 g).

MS 312.2 (M+1).

Paso E: 2-(2,4-difluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-1-hidrox¡etin-isonicotinato de ter-butilo A una solución de 2-cloro-6-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)isonicotinato de ter-butilo (0.5 g, 1.6 mmoles) en tolueno (15 mL), se añadieron ácido (2,4-difluorofenil)borónico (0.38 g, 2.41 mmoles), acetato de paládio (II) (36.0 mg, 0.16 mmoles), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenílo (76.0 mg, 0.16 mmoles) y fosfato de potasio tribásico (1.02 g, 4.81 mmoles). La mezcla se desgasificó y se calentó a 100°C. Después de 1 hora, se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de gel de sílice (hexanos a 100%? hexanos a 80%/acetato de etilo), dio el compuesto del título (0.56 g).

MS 390.3 (M+1).

Paso F: Ácido 2-(2,4-difluorofenin-6-(2,2.2-trifluoro-1-hidroxiet¡l)-isonicotínico A una solución de 2-(2,4-difluorofenil)-6-(2,2,2~trifluoro-1-hidroxietil)isonicotinato de ter-butilo (0.56 g, 1.44 mmoles) en diclorometano (3 mL), se añadió ácido trifluoroacético (3 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 horas, se añadió más ácido trifluoroacético (1 mL), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se concentró hasta sequedad, para dar ei compuesto del titulo (0.43 g).

MS 334.2 (M+1).

Paso G: N-((1 R)-1-r6-(1 ,1-difluoroetil)-1-oxidopiridin-3-illetil)-2-(214-difluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-1-hidrox¡etil)isonicotinamida A una solución de ácido 2-(2,4-difluorofenil)-6-(2,2,2-trífluoro-1-hidroxietil)isonicotínico (0.15 g, 0.45 mmoles) en DMF (2.5 mL), se añadieron sal clorhidrato de (1R)-1-[1-oxido-6-(trifluorometil)piridin-3-il]etanamina (0.16 g, 0.59 mmoles), EDC (0.17 g, 0.90 mmoles), HOAT (61.3 mg, 0.45 mmoles) y trietilamina (0.38 mL, 2.7 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C. Después de 1 hora, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió NaHC03 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La mezcla se suspendió en diclorometano y el sólido se filtró. La torta sólida se lavó con diclorometano frío y se secó bajo alto vacío. El producto se trató con HCI (2.0 M en éter), para dar la sal clorhidrato del compuesto del título (0.18 g).

HRMS 522.1063 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 8.48 (s, 1 H); 8.17 (s, 1 H); 8.09-7.99 (m, 2H); 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1 H); 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1 H); 7.10 (t, J = 9.1 Hz, 2H); 5.28-5.18 (m, 2H); 1.62 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

EJEMPLO 1.87 6-lsopropii-5'-metil-N-(( 1 R)-1 -f2-(trifluorometil)pirimidin-5-illetil)-2,2'-bipiridin-4-carboxamida Paso A: 2-cloro-6-isopropenilisonicotinato de metilo A una solución de ácido 2-cloro-6-isopropenilisonicotínico (0.25 g, 1.27 mmoles) en diciorometano (4.7 mL) y metanoi (1.6 mL), se añadió (diazometil)(trimetil)silano (0.63 mL, 1.27 mmoles). Después de la adición, la mezcla se concentró y se llevó al siguiente paso.

MS 212.0 (M+1).

Paso B: 6-isopropenil-5'-metil-2,2'-bipiridin-4-carboxilato de metilo A una solución de 2-cloro-6-isopropenilisonicotinato de metilo (0.5 g, 2.36 mmoles) en DMF (12 mL), se añadieron 5-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (1.3 g, 5.9 mmoles), acetato de paladio (II) (26.5 mg, 0.12 mmoles), carbonato de cesio (1.54 g, 4.72 mmoles), aducto de dicloro[1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diciorometano (0.13 g, 0.24 mmoies) y cloruro de cobre (I) (0.23 g, 2.36 mmoies). La mezcla se purgó con argón y se calentó a 100°C. Después de 45 minutos, se añadió NaHC03 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3x), salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de gel de sílice (hexanos a 100%? hexanos a 75%/acetato de etilo), dio el compuesto del título (0.55 g).

MS 269.1 (M+1).

Paso C: 6-¡sopropil-5'-metil-2,2'-b¡p¡r¡d¡n-4-carboxilato de metilo A una solución de e-isopropenil-S'-metil^^'-bipiridin^-carboxilato de metilo (0.25 g, 0.93 mmoies) en etanol (9.3 mL), se añadió paladio (10% sobre carbono; 49.6 mg, 0.047 mmoies). La mezcla se purgó con hidrógeno (3x) y se agitó bajo hidrógeno (1 atmósfera). Después de 35 minutos, la mezcla se filtró con Celite y el filtrado se concentró.

MS 271.2 (M+1).

Paso D: Ácido 6-isoprop¡l-5'-metil-2,2'-bipiridin-4-carboxílico A una solución de 6-¡sopropil-5'-metii-2,2 3Ípiñdin-4-carboxilato de metilo (275 mg, 1.02 mmoies) en metanol (10 mL), se añadió hidróxido de sodio (1.0 M en agua; 2.03 mL, 2.03 mmoies). La mezcla se calentó a 50°C.

Después de 45 minutos, se añadió HCI (1.0 M en agua; 2.03 mL; 2.03 mmoles) y la mezcla se concentró, para dar la sal cloruro de sodio del compuesto del título (0.32 g).

MS 257.1 (M+1).

Paso E: 6-isopropil-5'-metil-N-((1 R)-1-f2-(trifluoromet¡l)pirim¡din-5- ¡netiD-2,2'-bipir¡din-4-carboxamida A una solución de ácido 6-isopropil-5,-metil-2,2,-bipiridin-4-carboxílico (25.0 mg, 0.07 mmoles) en DMF (0.3 mL), se añadieron sal clorhidrato de (1R)-1-[2-(trifluorometil)pirimidin-5-il]etanamina (22.1 mg, 0.08 mmoles), HATU (38.2 mg, 0.10 mmoles) y diisopropiletilamina (58.5 µ?_, 0.34 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, la mezcla se purificó por cromatografía de fase invertida (C-18, agua a 95%/acetonitrilo ? agua a 25%/acetonitrilo con ácido trifluoroacético a 0.1%), para dar el compuesto del título (24 mg).

HRMS 430.1850 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.96 (s, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.1 Hz, H), 8.37 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1H), 6.96 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.44-5.35 (m, 1 H), 3.24-3.14 (m, 1 H), 2.42 (s, 3H), 1.74 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 6H).

EJEMPLO 2.3 N-f(1 R)-1-(3-metil-1.2,4-oxadiazol-5-il)etin-2,6-bis(4-metilfenin-pirimidin-4-carboxamida Paso A: 2,6-bis(4-metilfenil)pírimidin-4-carboxilato de metilo A una solución de 2,6-dicloropirimid¡n-4-carboxilato de metilo (0.39 g; 1.87 mmoles) en DMF (15 mL), se añadieron ácido (4-metilfenil)borónico (0.84 g, 6.17 mmoles), fosfato de potasio tribásico (0.79 g, 3.74 mmoles) y aducto de dicloro[1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) diclorometano (0.15 g, 0.19 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C. Después de 16 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de gel de sílice (hexanos a 100%? hexanos a 70%/acetato de etilo), dio el compuesto del titulo (0.31 g).

MS 319.2 (M+1).

Paso B: Ácido 2,6-bis(4-metilfenil)pirimidin-4-carboxílico A una solución de 2,6-bis(4-metilfenil)pirimidin-4-carboxilato de metilo (0.31 g, 0.98 mmoies) en THF (10 mL) y agua (10 mL), se añadió hidróxido de sodio (1.0 M en agua; 2.05 mL, 2.05 mmoies). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 horas, se añadió HCI (1.0 M en agua), y la mezcla se extrajo con diclofometano (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron.

MS 305.1 (M+1).

Paso C: N-f(1 R)-1-(3-metil- ,2,4-oxadiazol-5-il)et¡n-2,6-b¡s(4-metilfenil)pirimidin-4-carboxamída A una solución de ácido 2,6-bis(4-metilfenil)pirimidin-4-carboxílico (15.0 mg, 0.05 mmoies) en DMF (1 mL) se añadieron sal clorhidrato de (1R)-1-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-¡l)etanamina (14.7 mg, 0.07 mmoies), EDC (23.8 mg, 0.15 mmoies), HOBT (22.6 mg, 0.15 mmoies) y diisopropiletilamina (34.4 pL, 0.20 mmoies). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la mezcla se purificó por cromatografía de fase invertida (C-18, agua a 95%/acetonitrilo? agua a 5%/acetonitrilo con ácido trifluóroacético a 0.1%), para dar la sal trifluoroacetato del compuesto del título (33 mg).

HRMS 414.1924 (M+1). 1H RMN (499 MHz, DMSO): d 9.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 8.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H); 8.37-8.29 (m, 3H); 7.42 (t, J = 9.1 Hz, 4H); 5.55-5.47 (m, 1 H); 2.43 (d, J = 3.4 Hz, 6H); 2.35 (s, 3H); 1.73 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

EJEMPLO 3.13 5-(2.4-Difluorofenil)-N-((1R)-1-f1-oxido-6-(trifluorometinpiridin-3-inetiDnicotinamida Paso A: Ácido 5-(2,4-difluorofenil)nicotínico A una solución de ácido 5-bromonicotínico (0.5 g, 2.48 mmoles) en DMF (7.4 ml_) y agua (2.5 ml_), se añadieron ácido (2,4-difluorofenil)borónico (0.43 g, 2.72 mmoles), acetato de paladio (27.8 mg, 0.12 mmoles), sal trisódica de ácido 3,3',3"-fosfinidinotris (bencensulfónico) (0.21 g, 0.37 mmoles) y diisopropilamina (1.23 ml_, 8.66 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C. Después de 1.5 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se purificó por cromatografía de fase invertida (C-18, agua a 95%/acetonitrilo ? agua a 5%/acetonitrilo con ácido trifluoroacético a 0.1%). El producto fue convertido a la sal clorhidrato añadiendo HCI (2.0 M en éter) y concentrado para dar la sal clorhidrato del compuesto del título (0.65 g).

MS 236.0 (M+1).

Paso B: 5-(2.4-difluorofen¡n-N-((1R)-1-f1-oxido-6-(trifluorometin-piridin-3-il1etil}nicotinamida A una solución de ácido 5-(2,4-difluorofenil)nicotínico (40.0 mg, 0.15 mmoles) en DMF (0.7 mL), se añadieron sal clorhidrato de (1R)-1-[1-oxido-6-(trifluorometil)piridin-3-il)etanamina (49.3 mg, 0.18 mmoles), EDC (33.9 mg, 0.18 mmoles), HOBT (22.6 mg, 0.15 mmoles) y trietilamina (0.10 mL, 0.74 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La purificación por cromatografía de fase invertida (C- 8, agua a 95%/acetonitrilo? agua a 25%/acetonitrilo con ácido trifluoroacético a 0.1%) dio el producto del título, el cual fue convertido a la sal clorhidrato usando HCI 2.0 M en éter (47 mg).

HRMS 424.1086. 1H RMN (400 Hz, CD3OD): d 9.22 (s, 1H); 9.15 (s, 1 H); 9.00 (s, 1H); 8.52 (s, 1 H); 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 7.83-7.73 (m, 1 H); 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1 H); 7.31-7.21 (m, 2H); 5.33-5.25 (m, 1 H); 1.67 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

EJEMPLO 3.24 EJEMPLO 5.61 5-(4-Fluorofenil)-6-isopropoxi-N-f( R)-1-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etillnicotinamida (ejemplo 3.24) y 5-(4-fluorofenil)-1-isopropil-N-r( R)-1-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etin-6-oxo-1 ,6-d¡hidropirídin-3-carboxamida (ejemplo 5.61) Paso A: 5-(4-fluorofen¡l)-6-oxo-1 ,6-dihídropiridin-3-carboxilato de metilo A una solución de 5-bromo-6-oxo-1 ,6-di idropiridin-3-carboxilato de metilo (0.50 g, 2.16 mmoles) en DMF (8.1 mL) y agua (2.7 mL), se añadieron ácido (4-fluorofenil)borónico (0.38 g, 2.69 mmoles), acetato de paladio (II) (36.3 mg, 0.16 mmoles), sal sódica de hidrato de tris(3-sulfonatofenil)fosfina (0.31 g, 0.49 mmoles) y diisopropilamina (1.54 mL, 10.8 mmoles). La mezcla se calentó en el reactor de microondas a 125°C por 15 minutos. La mezcla se filtró y se añadió agua al filtrado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con agua (3x), salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (diclorometano a 100% ? diclorometano a 70%/acetato de etilo), dio el compuesto del título (0.35 g).

MS 248.1 (M+1).

Paso B: 5-(4-fluorofenil)-6-isopropoxinicotinato de metilo y 5-(4-fluorofenil)-1-¡sopropil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo A una solución de 5-(4-fluorofenil)-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (0. 8 g, 0.72 mmoles) en DMF (3 ml_), se añadieron 2-yodopropano (0.61 g, 3.58 mmoles) y carbonato de cesio (0.35 g, 1.07 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se filtró y se lavó con metanol. El filtrado se concentró para remover el metanol. La solución de DMF se llevó al siguiente paso.

Paso C: Ácido 5-(4-fluorofenil)-6-isopropoxinicotínico y ácido 5-(4-fluorofenil)-1-isopropil-6-oxo-1 ,6-dihidrop¡rid¡n-3-carboxílico A una solución de 5-(4-fluorofenil)-6-isopropoxinicotinato de metilo y 5-(4-fluorofenil)-1-isopropil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo en DMF (5 mL) y agua (2 mL), se añadió hidróxido de sodio (1.0 M en agua; 1.43 mL, 1.43 mmoles). La mezcla se agitó a 50°C. Después de 1 hora, se añadió más hidróxido de sodio (1.0 M en agua; 1.43 mL, 1.43 mmoles). Después de 2 horas, se añadió HCI (1.0 M en agua), y la mezcla se extrajo con diclorometano (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron.

Los productos deseados estaban aún en la capa de DMF. La solución de DMF se llevó al siguiente paso.

Paso D: 5-(4-fluorofen¡n-6-isopropoxi-N-r(1 R)-1-(3-metil- ,2,4-oxadiazol-5-il)etil1nicotinamida (ejemplo 3.24) y 5-(4-fluorofenil)-1-isopropil-N-f(1 R)-1-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)et¡n-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxamida (ejemplo 5.61) A una solución de ácido 5-(4-fluorofenil)-6-isopropoxinicotínico y ácido 5-(4-fluorofenil)-1-isopropil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxílico (50 mg, 0.09 mmoles) en DMF (0.5 mL), se añadieron sal clorhidrato de (1R)-1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina (21.8 mg, 0.11 mmoles), HATU (0.5 M en DMF; 0.27 mL, 0.14 mmoles) y diísopropiletilamina (63 µ?, 0.36 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, se añadió HCI (1.0 M), y la mezcla se purificó por cromatografía de fase invertida (C-18, agua a 95%/acetonitrilo? agua a 5%/acetonitrilo con ácido trifluoroacético a 0.1%), para dar el producto N-alquilado, 5-(4-fluorofenil)-1-isopropil-N-[(1 R)-1-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxam¡da (ejemplo 5.61) (20.9 mg).

HRMS 385.1685. 1H RMN (400 Hz, CDCI3): d 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1 H); 7.69-7.63 (m, 3H); 7.12 (t, J = 8.5 Hz, 2H); 6.52 (d, J = 7.7 Hz, H); 5.60-5.51 (m, 1 H); 5.37-5.27 (m, 1 H); 2.41 (s, 3H); 1.70 (d, J = 7.1 Hz, 3H); 1.45 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 6H). El producto o-alquilado se purificó por cromatografía de fase invertida (C-18, agua a 95%/acetonitrilo? agua a 5%/acetonitrilo con hidróxido de amonio a 0.05%), para dar 5-(4-fluorofenil)-6-isopropoxi-N-[(1 R)-1-(3-metil- ,2,4-oxadiazol-5-¡l)etil]nicotinamida (ejemplo 3.24) (16.1 mg).

HRMS 385.1679. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.59 (s, 1H); 8.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 7.55 (dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 2H); 7.16-7.08 (m, 2H); 6.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H); 5.63-5.55 (m, 1H); 5.51-5.43 (m, 1H); 2.40 (s, 3H); 1.71 (d, J = 7.1 Hz, 3H); 1.35 (d, J = 6.2 Hz, 6H).

EJEMPLO 4.1 1-Óxído de 5-(2-fluoro-4-metilfenil)-N-f(1R)-1-(3-met¡l-1,2,4-oxadiazol-5-il)etillnicotinamida Paso A: 5-(2-fluoro-4-metilfenil)nicotinato de etilo A una solución de 5-bromonicotinato de etilo (0.58 g, 2.53 mmoles) en acetonitrilo (15 mL) y agua (5 mL), se añadieron ácido (2-fluoro-4-metilfenil)borónico (0.47 g, 3.04 mmoles), sal trisódica de ácido 3, 3', 3"-fosfinidinotris(bencensulfónico) (0.22 g, 0.38 mmoles), acetato de paladio (II) (28.4 mg, 0.13 mmoles) y diisopropilamina (0.90 mL, 6.32 mmoles). La mezcla se calentó a 80°C. Después de 1 hora, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió NaHC03 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de gel de sílice (hexanos a 100%? hexanos a 70%/acetato de etilo), dio el compuesto del título (0.67 g).

MS 260.1 (M+1).

Paso B: Ácido 5-(2-fluoro-4-metilfenil)nicotínico A una solución de 5-(2-fluoro-4-metilfenil)nicotinato de etilo (0.67 g, 2.58 mmoles) en metano! (10 mL), THF (10 mL) y agua (5 mL), se añadieron hidróxido de sodio (1.0 en agua; 5.17 mL, 5.17 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 40 minutos, se añadió HCI (1.0 M en agua; 5.17 mL, 5.17 mmoles) y la mezcla se concentró, para dar la sal cloruro de sodio del compuesto del título (0.87 g).

MS 232.1 (M+1).

Paso C: 1 -Óxido de ácido 5-(2-fluoro-4-metilfenil)nicotínico A una solución de ácido 5-(2-fluoro-4-metilfenil)nicotínico (0. 5 g, 0.43 mmoles) en diclorometano (5 mL) y metanol (3 mL), se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (70%; 0.16 g, 0.65 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 horas, se añadió más ácido 3-cloroperbenzoico (70%; 0.19 g, 0.86 mmoles). La mezcla se continuó agitando a temperatura ambiente. Después de 24 horas, se añadió más ácido 3-cloroperbenzoico (70%; 0.19 g, 0.86 mmoles). Después de 18 horas, la mezcla se concentró. La purificación por cromatografía de fase invertida (C-18, agua a 95%/acetonitrilo ? agua a 25%/acetonitrilo con ácido trifluoroacético a 0.1%), dio el compuesto del título (70 mg).

MS 248.0 (M+1).

Paso D: 1 -Óxido de 5-(2-fluoro-4-metilfenil)-N-f(1R)-1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-íl)etinn¡cotinamida A una solución de 1 -óxido de ácido 5-(2-fluoro-4-metilfenil)nicotínico (22.6 mg, 0.09 mmoles) en DMF (0.5 mL), se añadieron sal clorhidrato de (1R)-1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina (23.8 mg, 0.12 mmoles), EDC (26.3 mg, 0.14 mmoles), HOBT (15.4 mg, 0.10 mmoles) y diisopropiletilamina (64 L, 0.37 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 72 horas, la mezcla se purificó por cromatografía de fase invertida (C- 8, agua a 95%/acetonitrilo? agua a 25%/acetonitrilo con ácido trifluoroacético a 0.1 %), para dar el compuesto del título (18.4 mg).

HRMS 357.1367 (M+1). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.02 (s, 1 H); 8.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 8.53 (s, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1 H); 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1 H); 7.02 (d, J = 11.8 Hz, 1 H); 5.60-5.51 (m, 1 H); 2.42 (s, 3H); 2.29 (s, 3H); 1.80 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

EJEMPLO 5.88 3-(4-Fluorofenil)-N-fn R)-1-(3-met¡l-1 ,2,4-oxadiazol-5-inetill-2-oxo-2H-1 ,2'-bipir¡din-5-carboxam¡da Paso A: 5-(4-fluorofenil)-6-oxo-1 ,6-dihidropirid¡n-3-carboxilato de metilo A una solución de 5-bromo-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (0.5 g, 2.16 mmoles) en DMF (8.1 mL) y agua (2.7 mL), se añadieron ácido (4-fluorofenil)borónico (0.38 g, 2.69 mmoles), acetato de paládio (II) (36.3 mg, 0.16 mmoles), sal sódica de hidrato de tris(3-sulfonatofenil)fosfina (0.31 g, 0.49 mmoles) y diisopropilamina (1.54 mL, 10.77 mmoles). La mezcla se calentó en el reactor de microondas por 15 minutos a 125°C. La mezcla se filtró y se añadió agua al filtrado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3x), salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de gel de sílice (diclorometano a 100%? diclorometano a 70%/acetato de etilo), dio el compuesto del título (0.35 g).

MS 248.1 (M+1).

Paso B: 3-(4-fluorofenil)-2-oxo-2H- ,2'-bipiridin-5-carboxilato de metilo A una solución de 5-(4-fluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (77.0 mg, 0.31 mmoles) en dioxano (2.1 ml_), se añadieron 2-bromopiridina (0.15 g, 0.92 mmoles), trans-(1R,2R)-N,N'-bismetil- ,2-ciclohexanodiamina (17.7 mg, 0.13 mmoles) y carbonato de potasio (86.0 mg, 0.62 mmoles). La mezcla se calentó en el reactor de microondas a 120°C por 1 hora, y se calentó entonces en un baño de aceite a 80°C por 8 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió diclorometano. La mezcla se lavó con agua, NaHC03 saturado, salmuera, y se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía de gel de sílice (diclorometano a 100%? diclorometano a 75%/acetato de etilo), dio el compuesto del título (94 mg).

MS 325.1 (M+1).

Paso C: Ácido 3-(4-fluorofen¡l)-2-oxo-2H-1,2'-bipiridin-5-carboxílico A una solución de 3-(4-fluorofenil)-2-oxo-2H-1,2'-bipiridin-5-carboxilato de metilo (93.0 mg, 0.29 mmoles) en dioxano (5 mL) y agua (2 mL), se añadió NaOH (1.0 M en agua; 0.36 mL, 0.36 mmoles). La mezcla se agitó a 60°C. Después de 1.25 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió HCI (1.0 M en agua; 0.36 mL, 0.36 mmoles). La muestra se puso bajo el liofilizador, para dar la sal cloruro de sodio del compuesto del título (11 mg).

MS 311.1 (M+1).

Paso D: 3-(4-fluorofenil)-N-f(1R)-1-(3-metil-1,2,4-oxad¡azol-5-il)etill-2-oxo-2H-1 ,2'-bip¡ridin-5-carboxamida A una solución de ácido 3-(4-fluorofenil)-2-oxo-2H-1 ,2'-bipiridin-5-carboxílico (20.0 mg, 0.05 mmoles) en DMF (0.5 mL), se añadieron sal clorhidrato de (1R)-1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina (13.6 mg, 0.07 mmoles), HATU (0.5 M en DMF; 0.16 mL, 0.08 mi) y diisopropiletilamina (36 L, 0.21 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla se purificó por cromatografía de fase invertida (C-18, agua a 95%/acetonitrilo ? agua a 25%/acetonitrilo con ácido trifluoroacético a 0.1%), para dar el compuesto del título (20 mg).

HRMS 420.1470 (M+1). H RMN (400 MHZ, CDCI3): d 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1 H); 8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 7.94-7.83 (m, 3H); 7.70 (dd, J = 8.3, 5.4 Hz, 2H); 7.41 (t, J = 5.8 Hz, 1 H); 7.12 (t, J = 8.5 Hz, 2H); 6.66 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 5.60-5.51 (m, 1H); 2.40 (s, 3H); 1.69 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

EJEMPLO 5.134 5-(4-Fluorofenil)-1-(3-hidroxi-3-metilbutan-2-¡n-N-f(1R)-1-('3-metil-1 ,2,4-oxad¡azol-5-il)etin-6-oxo-1 ,6-díhidropiridín-3-carboxamida Paso A: 5-bromo-6-oxo-1-(3-oxobutan-2-il)-1 ,6-dih¡dropiridin-3-carboxilato de metilo A una solución de 5-bromo-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (10.0 g, 43.1 mmoles) y carbonato de cesio (16.9 g, 51.7 mmoles) en N,N-dimetilformamida (144 mL), se añadió 3-bromo-2~butanona (7.8 g, 51.7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, se añadieron bicarbonato de sodio acuoso saturado y agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3x), salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de gel de sílice (diclorometano a 100%? diclorometano a 50%/acetato de etilo), dio el compuesto del título.

S 302.1 (M).

Paso B: 5-(4-fluorofenil)-6-oxo-1-(3-oxobutan-2-ii)-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo A una solución de 5-bromo-6-oxo-1-(3-oxobutan-2-il)-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (11.3 g, 37.4 mmoles) en N,N-dimetilformamida (112 mL) y agua (37 mL), se añadieron ácido 4-fluorofenilborónico (6.28 g, 44.9 mmoles), acetato de paladio (0.17 g, 0.75 mmoles), sal trisódica de ácido 3,3',3"-fosfinidinotris(bencensulfónico) (1.28 g, 2.24 mmoles) y diisopropilamina (13.3 mL, 94.0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80°C. Después de 30 minutos, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron bicarbonato de sodio acuoso saturado y agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3x), salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de gel de sílice (diclorometano a 100%? diclorometano a 80%/acetato de etilo), dio el compuesto del título.

MS 318.2 (M+1).

Paso C: 5-(4-fluorofeni )-1-(3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-oxo-1.6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo A una solución de 5-(4-fluorofenil)-6-oxo-1-(3-oxobutan-2-il)-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (11.1 g, 35.0 mmoles) en tetrahidrofurano (175 mL) a 0°C, se añadió bromuro de metilmagnesio (3.0 M en THF; 14.0 mL, 42.0 mmoles). Después de 20 minutos, la mezcla se extinguió con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de gel de sílice (diclorometano a 100%? diclorometano a 80%/acetato de etilo), dio el compuesto del título.

S 334.2 (M+1).

Paso D: Ácido 5-(4-fluorofenil)-1-(3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxílico A una solución de 5-(4-fluorofenil)-1-(3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-OXO-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxilato de metilo (400 mg, 1.20 mmoies) en tetrahidrofurano (6 mL) y agua (2 mL), se añadió hidróxido de sodio (55 mg, 1.38 mmoies). La mezcla resultante se calentó a 50°C. Después de 140 minutos, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de hidrógeno (0.113 mL, 1.38 mmoies) y la mezcla se concentró, para dar la sal cloruro de sodio del compuesto del título.

MS 342.2 (M+Na).

Paso E: 5-(4-Fluorofenil)-1-(3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-N-f(1 R)-1- ( 3-metíl-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil1-6-oxo-1 ,6-dihidropir¡din-3-carboxamida A una solución de la sal cloruro de sodio de ácido 5-(4-fluorofenil)-1-(3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-oxo-1 ,6-dihidrop¡ridin-3-carboxílico (177 mg, 0.46 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 mL), se añadieron sal clorhidrato de (1 R)-1-(3~metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etanamina (110 mg, 0.55 mmoles), EDC (105 mg, 0.55 mmoles), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (6 mg, 0.05 mmoles) y N-metilmorfolina (0.121 mL, 1.10 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 horas, se añadió agua. La purificación por HPLC de fase invertida (C-18, agua a 95%/acetonitrilo? agua a 15%/acetonitrilo con ácido trifluoroacético a 0.1%), dio el compuesto del título.

HRMS 429.1973 (M+1).

EJEMPLOS 5.135 Y 5.136 5-(4-Fluorofenil)-1-r(2R)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-in-N-rf1 R)-1-(3- fluorofenil)-1-r(2S)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-ill-N-f(1 R)-1-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etill-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxamida La purificación de los dos diastereómeros por cromatografía quiral (Whelk-01 , 2.1 cm x 25 cm, heptano a 60% e isopropanol a 40%, 28 mtJmin), dio los compuestos del título.

Ejemplo 5.135: HRMS 429.1928 (M+1). 1H RMN (400 MHz, D SO): d 9.05 (d, J = 7.4 Hz, 1 H); 8.46 (s, 1 H); 8.13 (s, H); 7.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 7.25 (t, J = 8.7 Hz, 2H); 5.76 (s, 1 H); 5.35 (t, J = 7.2 Hz, 1 H); 5.15 (d, J = 8.1 Hz, 1 H); 4.95 (s, 1H); 2.33 (s, 3H); 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 1.39 (d, J = 7.1 Hz, 3H); 1.25 (s, 3H); 0.91 (s, 3H).

Ejemplo 5.136: HRMS 429.1931 (M+1). 1H RMN (400 MHz, DMSO): d 9.03 (d, J = 12 Hz, 1 H); 8.47 (s, 1 H); 8.14 (s, 1 H); 7.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 7.25 (t, J = 8.7 Hz, 2H); 5.35 (t, J = 7.2 Hz, 1 H); 5,15 (d, J = 8.1 Hz, 1 H); 4.94 (s, 1 H); 2.33 (s, 3H); 1.59 (d, J = 7.1 Hz, 3H); 1.39 (d, J = 7.1 Hz, 3H)¡ 1.25 (s, 3H)¡ 0.91 (s, 3H).

Prueba Modelo in vivo de dolor visceral en ratas Se usan ratas Sprague-Dawley machos que pesan de 150 a 180 g (escala máxima por experimento = 40 g) al inicio de los experimentos. Se entregarán los animales al laboratorio por lo menos 5 días antes de los experimentos, tiempo durante el cual son aclimatados a las condiciones del laboratorio. Se alojará a las ratas en grupos de 4, 5 ó 6 en jaulas macrolon (41 x 25 x 14 cm o 44 x 28 x 19 cm) de madera con libre acceso a agua y alimento hasta la realización de la prueba (o según se indique de otra manera). La morada de los animales se mantendrá bajo iluminación artificial (12 horas) entre las 7.00 y 19.00 horas en una temperatura ambiente controlada de 21 ± 3°C, y humedad relativa mantenida a 40 a 70%. La información relacionada con cualquier signo clínico y mortalidad, se archivará con los materiales de estudio.

Después de privación del alimento durante la noche, las ratas Sprague-Dawley machos son ligeramente anestesiadas (con isoflurano) e inyectadas con ácido acético a 1% en el colon (1.5 mi), usando una cánula de 5 cm de longitud. Después de un período de recuperación de 75 minutos, las ratas son de nuevo ligeramente anestesiadas (con isoflurano), y un globo de látex de 1.5 cm de longitud firmemente unido a un catéter, es insertado por medio del ano en el colon descendente y el recto. La anestesia se descontinúa entonces de inmediato. 15 minutos después, se administra la sustancia de prueba por la boca 60 minutos después de la administración, el globo es llenado con 1.2 mi de agua, y se hace el conteo del número de contracciones abdominales por 0 minutos.

Se estudian 10 ratas por grupo. La prueba se realiza en forma simulada. La sustancia de prueba se evalúa a 3 dosis, y se compara con el grupo de vehículo. Se somete a las ratas a eutanasia al final de los experimentos por exposición a una mezcla de O2/CO2 (20%/80%), seguida de C02. Los datos se analizan comparando los grupos tratados con el control de vehículo usando pruebas U de Mann Whitney.

Modelo in vivo de ligación del nervio espinal L5 a. Cirugía y cuidado post-operatorio Para el procedimiento de ligación del nervio espinal (SNL), se anestesia a ratas Sprague Dawley machos (100-200 g; Harían) usando isoflurano (1-5%; por inhalación). Mediante el uso de técnica aséptica, se hace una incisión en la línea media dorsal desde aproximadamente el nervio espinal L3 a S2. Se usa una combinación de disección aguda y roma para exponer el proceso interarticular posterior L6/S1. El proceso transverso L6 es visualizado y removido, y los nervios espinales L4 y L5 son expuestos distales a su emergencia de los forámenes intervertebrales. El nervio L5 es entonces ligado apretadamente con sutura de seda 6-0. El músculo es cerrado con sutura absorbible 4-0, y la piel es cerrada con grapas para heridas. Se lleva a cabo monitoreo post-operatorio para garantizar que los animales sean expuestos a la menor cantidad de dolor como sea posible. Los animales son alojados en pares en cama de paja, y son monitoreados (2x) diariamente por tres días post-operatoriamente por el personal del Laboratory Animal Resource, y entonces diariamente por el investigador para cualquier signo de sufrimiento posible. b. Prueba de comportamiento Antes de la cirugía, se pone a prueba a las ratas para umbrales mecánicos pre-cirugía de retiro de la pata trasera, aplicando una serie de filamentos de von Frey calibrados (0.25 - 15 g) a la pata trasera izquierda, y determinando el umbral medio de retiro usando el método "fluctuante" de Dixon (Chaplan er al., J Neurosci Meth 53: 55, 1994). Se pone a las ratas en cámaras de plástico individuales sobre una plataforma elevada de acero galvanizado de malla, y se deja que se aclimaten por 60 minutos. Se determinan los umbrales mecánicos pre-cirugía de retiro de la pata trasera, y las ratas que tengan un umbral < 15 g se excluyen del estudio. Después de la determinación de los umbrales de retiro pre-cirugía, las ratas sufren el procedimiento de SNL descrito anteriormente. Entre 28 y 35 días después del procedimiento quirúrgico, se pone a prueba a las ratas para umbrales postcirugía usando el procedimiento descrito anteriormente, y los animales que exhiban un umbral de retiro de la pata trasera < 4.0 g, son considerados alodínicos (es decir, con hipersensibilidad mecánica). Los efectos de los compuestos de prueba sobre la hipersensibilidad mecánica inducida por el procedimiento de SNL, se determinan dosificando el compuesto junto con un grupo control de vehículo y un grupo que recibe el comparador positivo pregabalina (20 mg/kg, por la boca). La eficacia en el modelo de SNL se evalúa determinando el % de inversión de la hipersensibilidad mecánica usando la fórmula: ? de inversi ' - (umpral post-fármaco - umbral post-cirugía) X (umbral pre-cirugía - umbral post-cirugía) 100 Al concluir el estudio, se somete a todas las ratas a eutanasia usando C02, y se colectan plasma y tejido del cerebro para el análisis bioanalítico de la exposición al fármaco.

Modelo in vivo de adyuvante completo de Freund (CFA) Ratas Sprague Dawley machos (300-400 g; Charles River) reciben una inyección intradérmica de CFA (200 µ?, 0.5 mg/ml) en el aspecto plantar de la pata trasera izquierda, y se regresa subsiguientemente a las mismas a sus jaulas, en donde se mantienen en cama de paja blanda. 72 horas después de la inyección de CFA, se pone a prueba a las ratas para umbrales mecánicos post-CFA de retiro de la pata trasera envolviendo a la rata en una toalla, y poniendo la pata trasera (ya sea izquierda o derecha) en un aparato Randall-Sellito modificado para contracción de la pata (Stoelting, Wood Dale, IL). Una barra de plástico unida a una palanca se pone sobre el dorso de la pata trasera, y se aplica una fuerza creciente a la pata trasera, hasta que la rata vocalice o retire su pata trasera de la barra. Se registra el umbral de retiro de la pata trasera de la rata en ese punto. Se aplica el estímulo mecánico a cada pata trasera dos veces, y se determinan los umbrales mecánicos post-CFA promedio de retiro de la pata trasera para la pata trasera derecha e izquierda. Después de la determinación de los umbrales de retiro post-CFA, las ratas reciben compuesto de prueba, vehículo o el comparador positivo naproxeno (30 mg/kg, por la boca), y se determinan los efectos de los compuestos sobre los umbrales de retiro para la pata trasera inflamada (CFA). La eficacia en el modelo de CFA se evalúa, determinando el % de inversión de la hipersensibilidad mecánica usando la fórmula: (Umbral pOSt-fármaCOpata trasera izquierda ~ Umbral pQSt-CFApala trasera izquierda) X=100 % de inversión = (Umbral pOSt-CFApata trasera derecha ~ Umbral pOSt-CFApata trasera izquierda) Al concluir el estudio, se somete a todas las ratas a eutanasia usando CO2, y se colectan plasma y tejido del cerebro para el análisis bioanalítico de la exposición al fármaco.

Cistometría en ratas sanas normales Se alojó a ratas Sprague-Dawley hembras que pesaban 250 a 350 g en un sitio con temperatura y luz controlada (ciclo de 12 horas de luz/oscuridad), y se dejó que tuvieran acceso a agua y alimento a voluntad. Se anestesió a los animales con uretano (1.0 g/kg, i.p.). Se dio uretano complementario si era necesario. Se hizo una incisión en la línea media abdominal inferior para exponer la vejiga, y se insertó un catéter de polietileno (PE-50) en el domo de la vejiga para el registro de la presión intravesical y la infusión intravesical de solución salina fisiológica al régimen de 0.05 ml/min. Se midió la presión intravesical usando un transductor de presión, y se registró la señal usando un sistema de adquisición de datos de canales múltiples (Power lab, AD Instruments, Biopac systems, Colorado Springs, CO) a una intensidad de muestreo de 10 Hz. Después de que se confirmó el intervalo inter-micción estable y la presión de micción por la infusión intravesical de solución salina, los fármacos se administraron intravenosamente (0.25 ml/kg). Se obtuvo el intervalo inter-micción (capacidad funcional de la vejiga) y la presión de micción (presión máxima intravesical), de micciones antes de la dosificación (punto de partida), y entre 5 y 30 minutos después de la dosificación usando el programa Chart (v5.5.4, AD Instruments), y se calculó la relación al punto de partida.

Cistometría en el modelo de hiperreflexia inducida por ácido acético en ratas Se alojó a ratas Sprague-Dawley hembras que pesaban 250 a 350 g en un sitio con temperatura y luz controlada (ciclo de 12 horas de luz/oscuridad), y se dejó que tuvieran acceso a agua y alimento a voluntad. Se anestesió a los animales con uretano (1.0 g/kg, i.p.). Se dio uretano complementario si era necesario. Se hizo una incisión en la línea media abdominal inferior para exponer la vejiga, y se insertó un catéter de polietileno (PE-50) en el domo de la vejiga para el registro de la presión intravesical y la infusión intravesical de solución salina fisiológica al régimen de 0.05 ml/min.

Se midió la presión intravesical usando un transductor de presión, y se registró la señal usando un sistema de adquisición de datos de canales múltiples (Power lab, AD Instruments, Biopac systems, Colorado Springs, CO) a una intensidad de muestreo de 10 Hz. Después de que se confirmó el intervalo inter-micción estable y la presión de micción por la infusión intravesical de solución salina, se infundió 0.25% de ácido acético-solución salina al mismo régimen de infusión. Después de 30 a 60 minutos, los fármacos se infundieron intravenosamente usando bombas de infusión a un régimen de 10 µ?/min. Se obtuvo el intervalo inter-micción (capacidad funcional de la vejiga) y la presión de micción (presión máxima intravesical), de micciones antes de la dosificación (punto de partida), y entre 30 y 45 minutos después del inicio de la infusión del fármaco usando el programa Chart (v5.5.4, AD Instruments), y se calculó la relación al punto de partida.

Generación de una línea de células estable P2Xg y P2Xg/3 humanas - ADNc del receptor P2X3 humano (número de acceso NM 002559), fue subclonado como un fragmento 5'Xhol y 3'Hindlll en el vector de expresión pcDNA5/FRT (Invitrogen). ADNc del receptor P2X2 humano (número de acceso N _174873), fue subclonado como un fragmento 5'EcoRI y 3'Notl en el vector de expresión plRESneo2 (BD Bíoscíences Clontech). La construcción de expresión de P2X3 de humano fue transfectada usando Lipofectamíne 2000 (Invitrogen) en células Flp-in - 293 (Invitrogen), de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se seleccionaron células positivas para la recombinación de P2X3 de rhesus mediada por flp, usando 50 pg/ml de higromicina. La línea de células P2X3 humanas estable fue co-transfectada con la construcción de expresión de P2X2 de humano usando Lipofectamine 2000 como anteriormente, y se seleccionaron células co-transfectadas usando 100 mg/ml de higromicina y 1 mg/ml de G418. La línea de células P2X3 estable fue propagada en DMEM, FBS a 10%, 100 pg/ml de higromicina y 100 unidades/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina, y mantenida a 37°C y 95% de humedad. La línea de células P2X2/3 estable fue propagada como anteriormente, con la adición de 500 pg/ml de G418.

Medición del calcio ¡ntracelular para evaluar la afinidad del antagonista - Se usó un lector de placas de formación de imágenes fluorescentes (FLIPR; Molecular Devices) para monitorear los niveles de calcio intracelular, usando el colorante quelante de calcio Fluo-4 (Molecular Probes). Las longitudes de onda de excitación y emisión usadas para monitorear la fluorescencia fueron de 488 nm y 530 nm, respectivamente. Se sembraron células que expresan P2X3 de humano o P2X2/3 de humano, a una densidad de 20,000 células/cavidad (20 µ?/cavidad) en placas de pared negra de 384 cavidades, aproximadamente 20 horas antes del inicio de la prueba. En el día de la prueba, se añaden 20 pl de regulador de pH de carga (solución salina balanceada de Hank, CaCI2 2.5 mM, HEPES 20 mM, BSA a 0.1%, probenecid 2.5 mM, TR-40, Fluo-4 y NMDG 138 mM sustituido con NaCI), y se cargan las células con colorante por 60 minutos en la oscuridad a temperatura ambiente. Diez minutos antes de la adición del agonista, el antagonista se añadió en un volumen de 10 µ?, y se dejó que se incubara a temperatura ambiente. Durante este período, se colectan los datos de fluorescencia a intervalos de 3 segundos seguidos de Intervalos de 10 segundos. El agonista, a,ß-meATP, se añade a una concentración de 6x = EC50). Después de la adición del agonista, se midió la fluorescencia a intervalos de 5 segundos, y se analizó con base en el incremento en las unidades de fluorescencia relativa pico (RFU) en comparación con la fluorescencia basal. Se usó la fluorescencia pico para determinar el efecto inhibidor de cada concentración de antagonista, por la siguiente ecuación: % de inhibición = 100 * (1-((RFU(fárrtiaco)-RFU(controi)/(RFU(s6io DMsor RFU(controi)))) Prueba electrofisiolóqica in vitro - Células que expresan los receptores P2X3 de humano, se cultivaron a una confluencia de 65 a 85% 20 a 32 horas antes de la prueba. Las células se disociaron con tripsina, se centrifugaron y se resuspendieron en solución de inmersión, a una densidad de células de 1x 06 células/ml, y se cargaron sobre PatchXpress. La solución de inmersión contenía NaCI 150 mM, KCI 4 mM, CaCI2 2 mM, gCI2 1.2 mM, HEPES 10 mM y glucosa 11.1 mM, a pH 7.2. La solución intracelular contenía aspartato de potasio 140 mM, NaCI 20 mM, HEPES 5 mM, EGTA 10 mM a pH 7.2, o CsCI 30 mM, HEPES 5 mM, EGTA 10 mM, CsF 120 mM, NaF 5 mM, MgCI2 2 mM, pH=7.3 con CsOH. Se prepararon soluciones de repuesto de agonista en H20, y se diluyeron en la solución de inmersión antes de su uso. Todos los antagonistas se prepararon como soluciones de repuesto 10 mM en DMSO, y se diluyeron en la solución de inmersión antes de su uso. Todos los experimentos se llevaron a cabo en las células bajo la configuración de sujeción de parches de células enteras a temperatura ambiente. Hasta 16 células individuales pudieron ser sujetadas en parches simultáneamente en el instrumento PatchXpress. Se estableció una respuesta en el punto de partida por CTP repetida (100 µ?; por 2 segundos), seguida de incubación del antagonista por 2 minutos en presencia de CTP. Después de la pre-incubación del antagonista, se co-administraron CTP 100 µ? y antagonista para determinar el efecto inhibidor del antagonista. Estos pasos se repitieron entonces en la misma célula con una gama de concentraciones del antagonista. Un máximo de cinco concentraciones de antagonista se pusieron a prueba en cualquier célula individual. La amplitud de la corriente de P2X3 control (lp2X3-(controi)) se consideró como un promedio de la amplitud de corriente pico de las dos últimas adiciones del agonista antes de la incubación con un antagonista. La amplitud de corriente de P2X3 pico en presencia de un antagonista (lp2X3-(fármaco)) se usó para calcular el efecto inhibidor en cada concentración del antagonista, de acuerdo con la siguiente ecuación: % de inhibición de P2X3 = 100*(lp2X3-(control)-lp2X3-(fármaco))/lp2X3 -(control) Cada concentración de un antagonista se puso a prueba en por lo menos dos células independientes. La concentración de fármaco requerida para inhibir la corriente de P2X3 en 50% (IC50), se determinó por el ajuste de la ecuación de Hill a los datos promediados del % de inhibición a cada concentración: % del control = 100 · (1 + ([fármaco]/IC5o)p)"1 Prueba electrofisiológica in vitro para P2X?^ - Se puso a prueba P2X2/3 como anteriormente, con dos modificaciones del protocolo: 1) a,ß-meATP 30 µ? usado como agonista; y 2) se midió la amplitud de corriente al final de la segunda aplicación del agonista. Mediante el uso de las pruebas descritas en la presente, se encontró que los compuestos de esta invención son activos para el receptor P2X3. Los compuestos de fórmula I tienen una actividad de IC50 de 100 µ? o menos para el receptor P2X3. Se encontró que muchos de los compuestos de fórmula I descritos en la presente, tienen una IC50 de menos de 200 nM. Por ejemplo, los compuestos siguientes tienen una IC50 < 250 nM en la prueba de "medición del calcio intracelular para evaluar la afinidad del antagonista". En particular, el compuesto 1.62 tiene una IC50 = 23 nM; el compuesto 2.1 tiene una IC50 = 165 nM; el compuesto 3.22 tiene una IC50 = 42 nM; y el compuesto 5.61 tiene una IC50 = 48 nM.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmula estructural I: o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereomeros individuales del mismo, en donde: A representa piridinilo, pirimidinilo o piridinonilo; W y Z están independientemente ausentes o representan C(R2)2, -O-, NR2, CO o SO0-2," R2 representa H, alquilo de C1-6, CF3) OH, CHF2 o CH2F; R3 representa CR2R4R5, (CH2)ncicloalquiIo de C3-io, (CH2)narilo de C6-io, (CH2)nheterociclo de C5-10, dichos cicloalquilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra; o R2 y R3 pueden combinarse con el nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclilo de Cs^o opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra; R4 y R5 representan independientemente H, (CH2)nOR2, CHF2, (CH2)nCF3, (CH2)nheterociclilo de C-5-10, (CH2)narilo de C6-io, cicloalquilo de C3-10, alcoxi de C-i-e, alquenilo de C2-6, C(0)i,2R2 o alquilo de C1-6; dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra; R6 representa hidrógeno, OR2, -O-, CF3, C(R2)2OR2, alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, cicloalquilo de 03-10, (CH2)narilo de C6-10, (CH2)n eterociclilo de C5- 0, dichos alquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra; R7 representa alquilo de d-6, cicloalquilo de C3-10, (CH2)nheterocicliIo de C5-i0 o (CH2)narilo de C6-10, dichos alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra; Ra representa alquilo de Ci_ 6, halógeno, hidroxilo, OR2 (CH2)nCF3l -O-, cicloalquilo de C3-6, NR2C(0)R2, C(0)N(R2)2, C(R2)2OR2, C(0)R2, N02, CN, N(R )2, C(0)OR2, S02R2 OR2, (CH2)nheterociclilo de C5-io o (CH2)narilo de C6-io> dichos heterociclilo y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de alquilo de Ci-6, halógeno, hidroxilo, (CH2)nCF3 o CN; y n representa de 0 a 4, siempre que cuando A sea pirimidinilo, WZR6 no sea OH, y cuando A sea piridinonilo, WZR6 no sea hidrógeno.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es hidrógeno, y R7 es representado por la fórmula estructural la: la en donde X es N o CH; y R representa H, alquilo de Ci-6, halógeno, (CH2)nCF3, cicloalquilo de C3-10, C(R2)2OH, -O-, CN, (CH2)nOR2, (CH2)nheteroc¡clilo de C5- 0, (CH2)narilo de C6-io o alcoxi de C^', dichos alquilo, cicloalquilo, heterocicliio y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de alquilo de C-|.6l halógeno, hidroxilo, (CH2)nCF3 o CN.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque X es N.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque X es CH.

5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la está enlazado a un átomo de carbono en A.

6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es piridilo.

7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es pirimidinilo.

8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es piridinonilo.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es representado por la fórmula estructural II: Jl o sales farmacéuticamente aceptables y enantiomeros y diastereómeros individuales del mismo, en donde: Z y W están ausentes, R7 es (CH2)narilo de C6-to o (CH2)nheterociclilo de C6-io opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra, R6 es hidrógeno, -O-, alquilo de C1-6, OR2, (CH2)nmorfol¡nilo, (CH2)npiridilo, (CH2)npiperidinilo, (CH2)noxazolilo, (CH2)nisoxazolilo, (CH2)nfenilo, (CH2)npiperidinilo, (CH2)n¡midazolilo, (CH2)npirimidinilo, ciciopropiio, ciclobutilo, todos opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra, y R3 es CR2R4R5, en donde el R2 de CR2R4R5 es hidrógeno, y uno de R4 y R5 es alquilo de C1-6 o hidrógeno, y el otro es (CH2)narilo de C6- 0 o (CH2)nheterociclilo de C6-i0, dichos alquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra.

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es representado por la fórmula estructural III: III o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereómeros individuales del mismo, en donde: W y Z están ausentes, R7 es (CH2)nar¡lo de C6-io o (CH2)nheterociclilo de C6-io, dichos arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra, R6 es hidrógeno, alquilo de C1-6, OR2, (CH2)nmorfoIinilo, (CH2)npiridilo, (CH2)npiperidinilo, (CH2)noxazolilo, (CH2)n¡soxazolilo, (CH2)nfenilo, (CH2)npiperidinilo, (CH2)nimidazol¡lo, (CH2)npirimidinilo, ciciopropiio, ciclobutilo, todos opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra, y R3 es CR2R4R5, en donde el R2 de CR2R4R5 es hidrógeno, y uno de R4 y R5 es alquilo de C1-6 o hidrógeno, y el otro es (CH2)narilo de ?e-?? o (CH2)nheterociclilo de ?ß-??, dichos alquilo, arilo y heterociclilo opcionaimente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra.

1.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque es representado por la fórmula estructural IV: 0 sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereómeros individuales del mismo, en donde: W y Z están ausentes, R7 es (CH2)narilo de C6-io o (CH2)nheteroc¡clilo de C6-io, dichos arilo y heterociclilo opcionaimente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra, R6 es hidrógeno, alquilo de Ci-6, OR2, (CH2)nmorfolinilo, (CH2)npiridilo, (CH2)npiperidinilo, (CH2)noxazolilo, (CH2)nisoxazolilo, (CH2)nfenilo, (CH2)npiperidinilo, (CH2)nimidazolilo, (CH2)nPirimidinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, todos opcionaimente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra, y R3 es CR2R R5, en donde el R2 de CR2R4R5 es hidrógeno, y uno de R4 y R5 es alquilo de C1-6 o hidrógeno, y el otro es (CH2)narilo de C6-io o (CH2)nheterociclilo de C6-io, dichos alquilo, arilo y heterociclilo opcionaimente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra.

12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es representado por la fórmula estructural V: V o sales farmacéuticamente aceptables y enantiomeros y diastereómeros individuales del mismo, en donde: W y Z están ausentes, R7 es (CH2)narilo de C-6-10 o (CH2)nheteroc¡clilo de Ce-io opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra, R6 es -O-, y R3 es CR2R4R5, en donde el R2 de CR2R4R5 es hidrógeno, y uno de R4 y R5 es alquilo de C-i-6 o hidrógeno, y el otro es (CH2)narilo de C6- io o (CH2)nheterociclilo de C6-io, dichos alquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra.

13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es representado por la fórmula estructural VI: VI o sales farmacéuticamente aceptables y enantiomeros y diastereómeros individuales del mismo, en donde: W y Z están ausentes, R7 es (CH2)narilo de Ce-io o (CH2)nheterociclilo de C6-io opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra, R6 es hidrógeno, alquilo de Ci-6, OR2, (CH2)nmorfolinilo, (CH2)npirídilo, (CH2)npiper¡d¡n¡lo, (CH2)noxazolilo, (CH2)nisoxazolilo, (CH2)„fenilo, (CH2)npiperidinilo, (CH2)nimidazolilo, (CH2)npirim¡dinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, todos opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra, y R3 es CR2R4R5, en donde el R2 de CR2R4R5 es hidrógeno, y uno de R4 y R5 es alquilo de C-i-6 o hidrógeno, y el otro es (CH2)narilo de C6-10 o (CH2)nheterociclilo de C6-io, dichos alquilo, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra.

14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque R7 es fenilo, piridinilo, morfolinilo, pirimidinilo, imidazolilo u oxazolilo, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra, el R2 de CR R4R5 es hidrógeno, y uno de R4 y R5 de CR2R4R5 es alquilo de o hidrógeno, y el otro es (CH2)nfenilo, (CH2)npiridilo, (CH2)npirimidinilo, (CH2)ntriazolilo, piraziniio o (CH2)noxadiazolilo, dichos fenilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, piraziniio y oxadiazolilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra.

15. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque R7 es un fenilo opcionalmente sustituido, el R2 de CR R4R5 es hidrógeno, y uno de R4 y R5 de CR2R R5 es alquilo de C1-6 o hidrógeno, y el otro es (CH2)noxadiazolilo opcionalmente sustituido, dicho oxadiazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra, y R6 es un alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido.

16. - Un compuesto representado en los cuadros 1 a 5, o sales farmacéuticamente aceptables y enantiomeros y diastereómeros individuales del mismo.

17. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque es: 2-(2-fluoro-4-metilfenil)-6-morfolin-4-il-N- [(1S)-1-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)etil]isonicotinamida; 2-(2,4-difluorofenil)-6-(1-h¡droxi-1-metilet¡l)-N-{(1R)-1-[1-ox¡do-6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}isonicotinamida; 2-(2,4-difluorofenil)-6-(2-metilpirimidin-5-il)-N-{(1 R)-1-[1-oxído-6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}-isonicotinamida; N-{(1R)-1-[6-(1,1-difluoroetil)-1 -oxidopiridin-3-il]etil}-2-(2,4-difluorofenil)-6-(2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietiI)isonicotinamida; 6-¡sopropil-5'-metil-N-{(1 R)-1 -[2- (trifluorometil)pirimidin-5-il]etil}-2,2'-bipiridin-4-carboxamida; N-[(1R)-1-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-2,6-bis(4-metilfenil)-pirimidin-4-carboxamida; 5-(2,4-difluorofenil)-N-{(1R)-1-[1-oxido-6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}nicotinamida; 5-(4-fluorofenil)-6-isopropoxi-N-[(1 R)-1-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil]nicotinamida; 5-(4-fluorofenil)-1-isopropil-N-[(1R)-1-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxamida; 1-óxido de 5-(2-fluoro-4-metilfenil)-N-[(1 R)-1 -(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil]nicotinamida; 3-(4-fluorofenil)-N-[(1 R)-1-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-2-oxo-2H-1 ,2'-bipiridin-5-carboxamida; 5-(4-fluorofenil)-1-(3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-N-[(1 R)-1 -( 3-metil-1 ,2,4-oxad¡azol-5-il)etil]-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxamida; 5-(4-fluorofenil)-1-[(2R)-3-hidrox¡-3-metilbutan-2-¡l]-N-[(1R)-1-(3-metil-1 ,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-6-oxo-1 ,6-dihidropiridín-3-carboxamida; y 5-(4-fluorofenil)-1- [(2S)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-N-[(1 R)-1 -(3-meti!- ,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-3-carboxamida, o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereómeros individuales del mismo.

18. - Una composición farmacéutica que comprende un vehículo inerte y una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.

19. - La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque comprende adicionalmente uno o más compuestos terapéuticamente activos seleccionados del grupo que consiste de: agonistas o antagonistas de opiáceos, antagonistas de los canales de calcio, 5HT, agonistas o antagonistas parciales o completos del receptor de 5-HT-IA, antagonistas de los canales de sodio, agonistas o antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), inhibidores selectivos de COX-2, antagonistas del receptor de neurocinina 1 (NK1), fármacos antiinflamatorios no esferoidales (AINEs), inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRI) y/o inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina y norepinefrina (SSNRI), fármacos antidepresivos tricíclicos, moduladores de norepinefrina, litio, valproato, inhibidores de la reabsorción de norepinefrina, inhibidores de monoamina oxidasa (MAOls), inhibidores reversibles de monoamina oxidasa (RIMAs), antagonistas de alfa-adrenorreceptores, antidepresivós atípicos, antagonistas peptídicos relacionados con el gen de calcitonina (CGRP), agonistas de receptores beta-3 adrenérgicos ( 3AR), benzodiazepinas, antagonistas del factor liberador de corticotropina (CRF), neurontin (gabapentina) y pregabalina.

20.- El uso de un compuesto según la fórmula I de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir dolor agudo o crónico, para tratar o controlar epilepsia, o para mejorar la calidad del sueño en un paciente mamífero que necesita del mismo.