KR20130036080A - 증가된 지질 수준과 관련된 질환의 치료에 적합한 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

증가된 지질 수준과 관련된 질환의 치료에 적합한 헤테로시클릭 화합물 Download PDF

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쉬펭 리우
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샤오이 순
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Abstract

본 발명은 스테아로일-CoA 데새투라제의 활성을 조절하는 헤테로시클릭 유도체를 제공한다. 이러한 유도체를 사용하여 스테아로일-CoA 데새투라제의 활성을 조절하는 방법 및 이러한 유도체를 포함하는 제약 조성물이 또한 본 발명에 포함된다.

Description

증가된 지질 수준과 관련된 질환의 치료에 적합한 헤테로시클릭 화합물 {HETEROCYCLIC COMPOUNDS SUITABLE FOR THE TREATMENT OF DISEASES RELATED TO ELEVATED LIPID LEVEL}
본 발명은 일반적으로 스테아로일-CoA 데새투라제(desaturase)의 억제제, 예컨대 헤테로시클릭 유도체 분야, 및 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD) 효소, 바람직하게는 SCD1에 의해 매개되는 질환을 비롯한 다양한 인간 질환, 특히 증가된 지질 수준과 관련된 질환, 심혈관 질환, 당뇨병, 비만증, 대사 증후군, 피부과 장애 등의 치료 및/또는 예방에 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
아실 데새투라제 효소는 식품으로부터 유래하거나 간에서의 드 노보(de novo) 합성으로부터 유래한 지방산 중의 이중 결합의 형성을 촉매한다. 포유동물에는 각각 9-10, 6-7 및 5-6 위치에 이중 결합을 도입하는 델타-9, 델타-6 및 델타-5의 구별되는 특이성을 가진 적어도 3종의 지방산 데새투라제가 존재한다.
스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD)는 보조효소 A (CoA)에 접합된 경우에 NADPH, 시토크롬 b5, 시토크롬 b5 환원효소, Fe 및 O2 분자와 같은 보조인자 (다른 작용제)와 함께 작용하여 포화 지방산의 C9-C10 위치 (델타 9)에 이중 결합을 도입한다. 바람직한 기질은 팔미토일-CoA (16:0) 및 스테아로일-CoA (18:0)이며, 이들은 각각 팔미톨레오일-CoA (16:1) 및 올레일-CoA (18:1)로 전환된다. 생성된 모노-불포화 지방산은 지방산 연장효소에 의한 추가 대사, 또는 인지질, 트리글리세리드 및 콜레스테롤 에스테르로의 혼입에 대한 기질이다. 다수의 포유류 SCD 유전자가 클로닝되었다. 예를 들어, 인간에서는 2종의 유전자 (hSCD1 및 hSCD5)가 동정되었고, 4종의 SCD 유전자 (SCD1, SCD2, SCD3 및 SCD4)가 마우스로부터 단리되었다. 1970년대 이후 SCD의 기본적인 생화학적 역할이 래트 및 마우스에서 알려져 있지만 (문헌 [Jeffcoat, R. et al., Eur. J. Biochem. (1979), Vol. 101, No. 2, pp. 439-445]; [de Antueno, R. et al., Lipids (1993), Vol. 28, No. 4, pp. 285-290]), 최근에서야 비로소 인간 질환 과정과 직접적으로 관련지어졌다.
2종의 인간 SCD 유전자, 즉, hSCD1이 브라운리(Brownlie) 등에 의한 PCT 특허 출원 공개 제WO 01/62954호 (이의 개시내용은 전체가 본원에 참고로 도입됨)에 기재되었고, hSCD2가 브라운리에 의한 PCT 특허 출원 공개 제WO 02/26944호 (이의 개시내용은 전체가 본원에 참고로 도입됨)에 기재되어 있다.
현재까지, SCD 활성을 특이적으로 억제하거나 조절하는 것으로 알려진, 유일한 소분자 약물성 화합물은 하기 PCT 특허 출원 공개에서 확인된다: 제WO 06/034338호, 제WO 06/034446호, 제WO 06/034441호, 제WO 06/034440호, 제WO 06/034341호, 제WO 06/034315호, 제WO 06/034312호, 제WO 06/034279호, 제WO 06/014168호, 제WO 05/011657호, 제WO 05/011656호, 제WO 05/011655호, 제WO 05/011654호, 제WO 05/011653호, 제WO 06/130986호, 제WO 07/009236호, 제WO 06/086447호, 제WO 06/101521호, 제WO 06/125178호, 제WO 06/125179호, 제WO 06/125180호, 제WO 06/125181호, 제WO 06/125194호, 제WO 07/044085호, 제WO 07/046867호, 제WO 07/046868호, 제WO 07/050124호 및 제WO 07/056846호. SCD 억제제는 또한 문헌 [Zhao et al. "Discovery of 1-(4-phenoxypiperidin-1-yl)-2-arylaminoethanone stearoyl CoA desaturase 1 inhibitors", Biorg. Med. Chem. Lett., (2007) Vol. 17, No. 12, 3388-3391] 및 [Liu et al. "Discovery of potent, orally bioavailable stearoyl-CoA desaturase 1 inhibitors", J. Med. Chem., E-publication May 27, 2007]에 기재되어 있다. 상기 화합물들을 발견하기 이전에는 특정 장쇄 탄화수소인 기질 스테아르산의 유사체만이 SCD 활성 연구에 사용되었다. 공지된 예로는 티아-지방산, 시클로프로페노이드 지방산 및 특정 공액 리놀레산 이성질체가 포함된다. 구체적으로, 시스-12, 트랜스-10 공액 리놀레산은 SCD 효소 활성을 억제하고 SCD1 mRNA의 양을 감소시키는 반면, 시스-9, 트랜스-11 공액 리놀레산은 그러한 작용을 하지 못하는 것으로 여겨진다. 시클로프로페노이드 지방산, 예컨대 스테르쿨라(stercula) 및 목화씨에서 발견되는 것 또한 SCD 활성을 억제하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 스테르쿨린산 (8-(2-옥틸시클로프로페닐)옥탄산) 및 말발린산 (7-(2-옥틸시클로프로페닐)헵탄산)은 각각 C9-C10 위치에 시클로프로펜 고리를 갖는 스테르쿨로일 및 말발로일 지방산의 C18 및 C16 유도체이다. 이러한 작용제가 억제제로서 작용하기 위해서는 CoA에 커플링되어야 하고, 이는 효소 복합체와의 직접적인 상호작용에 의해 SCD 효소 활성을 억제함으로써 델타-9 탈포화(desaturation)를 억제하는 것으로 여겨진다. SCD 활성을 억제할 수 있는 다른 작용제로는 티아-지방산, 예컨대 9-티아스테아르산 (8-노닐티오옥탄산이라고도 일컬어짐) 및 기타 지방산이 포함된다.
SCD 활성이 통상의 인간 질환 과정과 직접적으로 관련이 있다는 명백한 증거가 현재 대두되고 있기 때문에, 아직 목표가 달성되지 않은, SCD 효소 활성의 소분자 억제제에 대한 필요성이 크다: 예를 들어, 문헌 [Attie, A.D. et al., "Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia", J. Lipid Res. (2002), Vol. 43, No. 11, pp. 1899-907]; [Cohen, P. et al., "Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin mediated weight loss", Science (2002), Vol. 297, No. 5579, pp. 240-3]; [Ntambi, J. M. et al., "Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity", Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (2002), Vol. 99, No. 7, pp. 11482-6]을 참조한다.
본 발명은 SCD 활성을 조절하고 지질 수준, 특히 혈장 지질 수준을 조절하는데 유용하고, SCD-매개 질환, 예컨대 이상지혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애, 특히, 증가된 지질 수준과 관련된 질환, 심혈관 질환, 당뇨병, 비만증, 대사 증후군 등을 치료하는데 유용한 새로운 부류의 약물성 화합물을 제공함으로써 이러한 문제를 해결한다.
본 발명은 스테아로일-CoA 데새투라제의 활성을 조절하는 헤테로시클릭 유도체를 제공한다. 이러한 유도체를 사용하여 스테아로일-CoA 데새투라제의 활성을 조절하는 방법 및 이러한 유도체를 포함하는 제약 조성물이 또한 본 발명에 포함된다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 제약상 허용되는 염, 제약 조성물, 또는 전구약물로서의 화학식 I의 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pat00001
식 중,
X는 N 또는 CH이고;
Y는 NH, O, S 또는 N-CH3이고;
Q는
Figure pat00002
이고;
W는 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -OC(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)C(O)N(R6)-, -O-, -S-, -N(R6)-, -S(O)t-, -N(R6)S(O)t-, -S(O)tN(R6)-, -OS(O)tN(R6)-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R6)C(=N(R6a))N(R6)-, -N(R6)((R6a)N=)C-, -C(=N(R6a))N(R6)- 또는 직접 결합으로부터 선택되고;
V는 -R8-C(O)N(R6)-, -R8-OC(O)N(R6)-, -S(O)t-, -S(O)2N(R6)-, -R8-C(O)-, -R8-C(O)O-, -C(=N(R6a))N(R6)- 또는 직접 결합으로부터 선택되고;
n은 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1, 2 내지 2n이고;
t는 1 또는 2이고;
R1은 할로, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1은 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 내지 4개의 고리들을 갖는 다중-고리 구조이고, 여기서, 고리들 중 일부 또는 전부는 서로 융합될 수 있고;
R2는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R2는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 내지 4개의 고리들을 갖는 다중-고리 구조이고, 여기서, 고리들 중 일부 또는 전부는 서로 융합될 수 있고;
R3은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 할로, 할로알킬, 할로알콕실, 시아노 또는 -N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4 및 R4a는 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 할로알킬, 히드록실, 히드록시알킬, 알콕시, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R4 및 R4a는 함께 옥소 (=O) 기 또는 시클로알킬을 형성하고;
R5는 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록시알킬, 알콕시, 시클로알킬알킬, 아르알킬, -N(R6)C(O)R2, -C(O)N(R6)R2, -OC(O)N(R6)R2, -N(R6)C(O)OR2, -N(R6)C(O)N(R6)R2, -OR2, -SR2, -N(R6)R2, -S(O)tR2, -N(R6)S(O)2R2, -S(O)2N(R6)R2, -OS(O)2N(R6)R2, -C(O)R2, -OC(O)R2, -C(O)OR2, -N(R6)C(=N(R6a))N(R6)R2, -N(R6)C(=S)N(R6)R2, -N(R6)((R6a)N=)CR2 또는 -C(=N(R6a))N(R6)R2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R6은 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R6a는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬알킬 또는 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 트리플루오로메틸, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R8은 독립적으로 직접 결합, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알키닐렌이다.
다른 측면에서, 본 발명은 SCD-매개 질환 또는 증상의 치료가 필요한 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료적 유효량의 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 SCD-매개 질환 또는 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 SCD 생물학적 활성과 관련된 질환 또는 증상, 예컨대 심혈관 장애 및/또는 대사 증후군이 포함되는 질환 (이상지혈증, 인슐린 내성 및 비만증을 포함함)을 치료하고/거나, 예방하고/거나 진단하는데 유용한 화합물 또는 제약 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 증가된 지질 수준, 예컨대 혈장 지질 수준, 특히 증가된 트리글리세리드 또는 콜레스테롤 수준으로 고통받는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 본원에 개시된 바와 같은 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기 증가된 지질 수준과 관련된 질환 또는 증상을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 동물에서 지질 수준, 특히 트리글리세리드 및 콜레스테롤 수준을 낮추는 치료 능력을 갖는 신규 화합물에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간 환자에게 투여하는 경우, 본 발명의 화합물을, 트리글리세리드 수준을 조절하거나 또는 이상지혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애를 치료하는데 유효한 양으로 제약상 허용되는 담체 중에 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물의 실시양태에서, 환자는 상기 화합물의 투여 전에 증가된 지질 수준, 예컨대 증가된 혈장 트리글리세리드 또는 콜레스테롤을 가지며, 상기 화합물은 증가된 지질 수준을 낮추는데 유효한 양으로 존재한다.
다른 측면에서, 본 발명은 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD)에 의해 매개되는 질환 또는 증상으로 고통받거나 그러한 질환 또는 증상이 발병할 위험이 있는 환자에게, 투여시에 환자에서 SCD의 활성을 억제하는 화합물을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 증상에 대해 환자를 치료하거나 환자에서 그러한 질환 또는 증상이 발병하는 것을 막는 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 본원에 개시된 방법으로 확인된 화합물을 이용하여 지질 대사 및/또는 지질 항상성에 관련한 광범위한 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이에 따라, 상기 SCD의 생물학적 활성을 조절하고, 지질, 예컨대 트리글리세리드, VLDL, HDL, LDL 및/또는 총 콜레스테롤의 혈청 수준과 관련이 있는 인간 장애 또는 증상을 치료하는데 유용한 치료제를 시험 화합물의 라이브러리로부터 확인하는 스크리닝 분석을 기초로 한, 상기 활성을 갖는 광범위한 화합물이 본원에 개시되어 있다.
화학식 I의 화합물에 관한 본 발명의 범위는 하기 공개문헌에 개시되고/거나 청구된 임의의 특정 화합물 (이에 제한되지 않음)을 비롯한 공지된 화합물을 포함하지 않는 것으로 이해된다:
PCT 특허 출원 공개, 제WO 00/25768호;
PCT 특허 출원 공개, 제WO 99/47507호;
PCT 특허 출원 공개, 제WO 01/60458호;
PCT 특허 출원 공개, 제WO 01/60369호;
PCT 특허 출원 공개, 제WO 94/26720호;
유럽 특허 출원 공개 제0 438 230호;
유럽 특허 출원 공개 제1 184 442호;
CA 제2,114,178호; 미국 특허 제5,334,328호;
미국 특허 제5,310,499호; 및
미국 특허 출원 공개 제2003/0127627호.
정의
본원에서 명명되는 특정 화학기 앞에는 제시된 화학기에서 발견되는 탄소 원자의 총 개수를 나타내는 약칭 표기가 기재된다. 예를 들어, C7-C12알킬은 총 7개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 하기 정의한 바와 같은 알킬기를 나타내고, C4-C12시클로알킬알킬은 총 4개 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 하기 정의한 바와 같은 시클로알킬알킬기를 나타낸다. 약칭 표기에서의 탄소의 총 개수는 기재된 기의 치환기에 존재할 수 있는 탄소는 포함하지 않는다.
따라서, 달리 명시되지 않는다면, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 하기 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
"시아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
"히드록시"는 -OH 라디칼을 지칭한다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
"아미노"는 -NR14 또는 NR15 라디칼을 지칭한다.
"메르캅토"는 -SR 라디칼을 지칭한다.
"산"은 -COOH 라디칼을 지칭한다.
"트리플루오로메틸"은 -CF3 라디칼을 지칭한다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성되고 불포화를 함유하지 않고 1개 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 8개의 탄소 원자 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 해당 분자의 나머지 부분에 단일 결합으로 부착된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸) 등을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는다면, 알킬기는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 실릴옥시, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16), -S(O)tOR16, -SR16, -S(O)tR16, -O-S(O)2R16, -O-Si(R16)3 및 -S(O)tN(R14)2의 기 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있고, 여기서, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R16은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬 (예를 들어, 톨릴), 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알케닐"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성되고 1개 이상의 이중 결합을 함유하고 2개 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2개 내지 8개의 탄소 원자 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 해당 분자의 나머지 부분에 단일 결합으로 부착된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼 기, 예를 들어 에테닐, 프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는다면, 알케닐기는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16), -SR16, -S(O)tOR16, -S(O)tR16 및 -S(O)tN(R14)2의 기 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있고, 여기서, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R16은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알키닐"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성되고 1개 이상의 삼중 결합을 함유하고 2개 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 2개 내지 8개의 탄소 원자 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며 해당 분자의 나머지 부분에 단일 결합으로 부착된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼 기를 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는다면, 알키닐기는 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16), -SR16, -S(O)tOR16, -S(O)tR16 및 -S(O)tN(R14)2의 기 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있고, 여기서, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R16은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알케닐렌" 및 "알케닐렌 쇄"는 탄소 및 수소만으로 구성되고 1개 이상의 이중 결합을 함유하고 2개 내지 12개의 탄소 원자 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 해당 분자의 나머지 부분을 라디칼 기에 연결하는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 예를 들어 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는다면, 알케닐렌 쇄는 알킬, 알케닐, 할로, 시아노, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16), -S-, -S(O)tOR16, -S(O)tR16 및 -S(O)tN(R14)2의 기 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있고, 여기서, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R16은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알키닐렌" 및 "알키닐렌 쇄"는 탄소 및 수소만으로 구성되고 1개 이상의 삼중 결합을 함유하고 2개 내지 12개의 탄소 원자 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 해당 분자의 나머지 부분을 라디칼 기에 연결하는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 예를 들어 프로피닐렌, n-부티닐렌 등을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는다면, 알키닐렌 쇄는 알킬, 알케닐, 할로, 시아노, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16), -S-, -S(O)tOR16, -S(O)tR16 및 -S(O)tN(R14)2의 기 중 하나 이상으로 임의로 치환될 수 있고, 여기서, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R16은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알콕시"는 화학식 -ORa (여기서, Ra는 상기에 개괄적으로 정의한 바와 같은 알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 알콕시 라디칼의 알킬 부분은 알킬 라디칼에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"알콕시알킬"은 화학식 -Ra-O-Ra (여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 산소 원자는 알킬 라디칼 중의 임의의 탄소에 결합될 수 있다. 알콕시알킬 라디칼의 각 알킬 부분은 알킬기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"아릴"은 수소 및 탄소만으로 구성되고 6개 내지 19개의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는, 부분적으로 포화될 수 있는 방향족 모노시클릭 또는 다중시클릭 탄화수소 고리계를 지칭한다. 아릴기로는 플루오레닐, 페닐 및 나프틸과 같은 기가 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는다면, 용어 "아릴" 또는 접두사 "아르-" (예컨대, "아르알킬")는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 니트로, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16), -R15-SR16, -R15-S(O)tOR16, -R15-S(O)tR16 및 -R15-S(O)tN(R14)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 아릴 라디칼을 포함하는 것으로 하고, 여기서, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R15는 독립적으로 직접 결합, 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 각각의 R16은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"아르알킬"은 화학식 -RaRb (여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이고, Rb는 상기 정의한 바와 같은 1개 이상의 아릴 라디칼임)의 라디칼, 예를 들어 벤질, 디페닐메틸 등을 지칭한다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아르알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"아르알킬"은 화학식 -RaRb (여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rb는 상기 정의한 바와 같은 1개 이상의 아릴 라디칼임)의 라디칼, 예를 들어 벤질, 디페닐메틸 등을 지칭한다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"아르알케닐"은 화학식 -RaRb (여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같은 알케닐렌 쇄이고, Rb는 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 상기 정의한 바와 같은 1개 이상의 아릴 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대하여 상기 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 쇄는 알케닐기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"아릴옥시"는 화학식 -ORb (여기서, Rb는 상기 정의한 바와 같은 아릴기임)의 라디칼을 지칭한다. 아릴옥시 라디칼의 아릴 부분은 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"시클로알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성되고 3개 내지 15개의 탄소 원자, 바람직하게는 3개 내지 12개의 탄소 원자 또는 3개 내지 7개의 원자를 가지며 해당 분자의 나머지 부분에 단일 결합으로 부착된, 포화되거나 불포화된 안정한 비-방향족 모노시클릭 또는 바이시클릭 탄화수소 라디칼, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 데칼리닐 등을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는다면, 용어 "시클로알킬"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16), -R15-SR16, -R15-S(O)tOR16, -R15-S(O)tR16 및 -R15-S(O)tN(R14)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼을 포함하는 것으로 하고, 여기서, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R15는 독립적으로 직접 결합, 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 각각의 R16은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"시클로알킬알킬"은 화학식 -RaRd (여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이고, Rd는 상기 정의한 바와 같은 시클로알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 시클로알킬알킬 라디칼의 시클로알킬 부분은 시클로알킬 라디칼에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 시클로알킬알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬 라디칼에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"할로"는 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의한 바와 같은 1개 이상의 할로 라디칼로 치환된 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1-브로모메틸-2-브로모에틸 등을 지칭한다. 할로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"은 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자로 구성된 안정한 3원 내지 18원의 비-방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적상, 헤테로시클릴 라디칼은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리계일 수 있고, 부분적으로 불포화될 수 있는 융합되거나 가교된 고리계를 포함할 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 알킬화/치환될 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 이러한 헤테로시클릴 라디칼의 예로는 디옥솔라닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴,옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 호모피페리디닐, 호모피페라지닐, 및 퀴누클리디닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는다면, 용어 "헤테로시클릴"은 알킬, 알케닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 옥소, 티옥소, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16), -R15-SR16, -R15-S(O)tOR16, -R15-S(O)tR16 및 -R15-S(O)tN(R14)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 상기 정의한 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 포함하는 것으로 하고, 여기서, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R15는 독립적으로 직접 결합, 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 각각의 R16은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이며, 상기 치환기 각각은 비치환된다.
"헤테로시클릴알킬"은 화학식 -RaRe (여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼이고, Re는 상기 정의한 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼임)의 라디칼을 지칭하며, 헤테로시클릴이 질소-함유 헤테로시클릴인 경우 상기 헤테로시클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 부착될 수 있다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 헤테로시클릴 부분은 헤테로시클릴기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
*"헤테로아릴"은 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 헤테로원자로 구성된 5원 내지 18원의 방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 본 발명의 목적상, 헤테로아릴 라디칼은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리계일 수 있고, 부분적으로 포화될 수 있는 융합되거나 가교된 고리계를 포함할 수 있고; 헤테로아릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 알킬화/치환될 수 있다. 예로는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐, 벤조[b]티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급하지 않는다면, 용어 "헤테로아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 할로알킬, 시아노, 옥소, 티옥소, 니트로, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -R15-OR14, -R15-OC(O)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(O)R14, -R15-C(O)OR14, -R15-C(O)N(R14)2, -R15-N(R14)C(O)OR16, -R15-N(R14)C(O)R16, -R15-N(R14)(S(O)tR16), -R15-SR16, -R15-S(O)tOR16, -R15-S(O)tR16 및 -R15-S(O)tN(R14)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 것으로 하고, 여기서, 각각의 R14는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R15는 독립적으로 직접 결합, 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌 또는 알케닐렌이고, 각각의 R16은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -RaRf (여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같은 알킬렌 쇄이고, Rf는 상기 정의한 바와 같은 헤테로아릴 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"히드록시알킬"은 화학식 -Ra-OH (여기서, Ra는 상기 정의한 바와 같은 알킬 라디칼임)의 라디칼을 지칭한다. 히드록시기는 알킬 라디칼 내의 임의의 탄소 상의 알킬 라디칼에 부착될 수 있다. 히드록시알킬기의 알킬 부분은 알킬기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"다중-고리 구조"는 상기 정의한 바와 같은 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 2개 내지 4개의 고리로 구성된 다중시클릭 고리계를 지칭한다. 각각의 시클로알킬은 시클로알킬기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 각각의 아릴은 아릴기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 각각의 헤테로시클릴은 헤테로시클릴기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 각각의 헤테로아릴은 헤테로아릴기에 대하여 상기 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 고리들은 직접 결합을 통해 서로에 부착될 수 있거나, 또는 고리들 중 일부 또는 전부가 서로 융합될 수 있다.
"전구약물"은 생리적 조건 하에서 또는 가용매반응에 의해 생물학적으로 활성인 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 나타내는 것으로 한다. 따라서, 용어 "전구약물"은 제약상 허용되는 본 발명의 화합물의 대사 전구체를 지칭한다. 전구약물은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 때에는 비활성일 수 있지만, 생체내에서 본 발명의 활성 화합물로 전환된다. 전구약물은 통상적으로, 예를 들어 혈액 중에서의 가수분해 또는 장 또는 간에서의 전환에 의해 생체내에서 신속하게 변환되어 본 발명의 모(parent) 화합물로 수득된다. 전구약물 화합물은 종종 포유류 유기체에 용해도, 조직 적합성 또는 지연된 방출의 이점을 제공한다 (문헌 [Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조).
전구약물에 대한 논의는 문헌 [Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Anglican Pharmaceutical Association arid Pergamon Press, 1987] (둘 다 전체가 본원에 참고로 도입됨)에 제공되어 있다.
용어 "전구약물"은 또한, 이러한 전구약물이 포유류 대상체에게 투여되는 경우에 본 발명의 활성 화합물을 생체내에서 방출시키는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것으로 한다. 본 발명의 화합물의 전구약물은 변형이 통상적인 조작법을 통하거나 또는 생체내에서 제거되어 본 발명의 모 화합물이 되도록 하는 방식으로 본 발명의 화합물에 존재하는 관능기를 변형시킴으로써 제조할 수 있다. 전구약물은, 본 발명의 화합물의 전구약물이 포유류 대상체에게 투여될 때 절단되어 각각 유리 히드록시, 유리 아미노 또는 유리 메르캅토 또는 산 기를 형성하는 임의의 기에 히드록시, 아미노 또는 메르캅토 또는 산 기가 결합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예로는 본 발명의 화합물의 아민 관능기의 알콜 또는 아미드 등의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체가 포함되나 이에 제한되지 않는다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도 등급으로 단리될 수 있고 효능적인 치료제로 제제화되기에 충분히 견고한 화합물을 나타내는 것으로 한다. 당업자는 치환기의 불안정한 조합을 인지할 것이다.
"임의적인" 또는 "임의로"는 이후에 기재되는 상황의 사건이 일어날 수도 있고 일어나지 않을 수도 있으며, 기재사항은 그러한 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"은 상기 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있으며, 이러한 기재는 치환된 아릴 라디칼 및 치환기를 갖지 않는 아릴 라디칼 둘 다 포함함을 의미한다.
"제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 미국 식약청(United States Food and Drug Administration)에서 인간 또는 가축에서의 사용에 대해 허용가능한 것으로 승인된, 임의의 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산화제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제 (이에 제한되지 않음)를 포함한다.
"제약상 허용되는 염"은 산 부가염 및 염기 부가염 둘 다를 포함한다.
"제약상 허용되는 산 부가염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직한 유리 염기의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭하며, 이는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등 (이에 제한되지 않음)과 같은 무기 산, 및 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, 캄포르산, 캄포르-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 탄산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 젠티스산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글루타르산, 2-옥소-글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 이소부티르산, 락트산, 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤신산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 1-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 프로피온산, 피로글루탐산, 피루브산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바신산, 스테아르산, 숙신산, 타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산, 운데실렌산 등 (이에 제한되지 않음)과 같은 유기 산을 사용하여 형성된다.
"제약상 허용되는 염기 부가염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직한 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가하여 제조한다. 무기 염기에서 유래된 염으로는 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 바람직한 무기 염은 암모늄, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염이다. 유기 염기에서 유래된 염으로는 1급, 2급 및 3급 아민, 천연 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 데아놀, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 베네타민, 벤자틴, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
결정화는 흔히 본 발명의 화합물의 용매화물을 생성한다. 본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 하나 이상의 본 발명의 화합물의 분자 및 하나 이상의 용매 분자를 포함하는 응집체를 지칭한다. 용매는 물일 수 있고, 이 경우에 상기 용매화물은 수화물일 수 있다. 별법으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 일수화물, 이수화물, 반수화물, 세스퀴수화물, 삼수화물, 사수화물 등을 비롯한 수화물뿐만 아니라 상응하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 순수한 용매화물일 수 있는 반면, 다른 경우, 본 발명의 화합물은 단지 우연히 얻은 물을 보유할 수 있거나 또는 물 및 우연으로 인한 몇몇 용매의 혼합물일 수 있다.
"제약 조성물"은 본 발명의 화합물, 및 포유동물, 예를 들어 인간에의 생물학적으로 활성인 화합물의 전달에 대해 당업계에서 일반적으로 허용되는 매질의 제제를 지칭한다. 이러한 매질은 모든 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
"치료적 유효량"은 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여되는 경우, 상기 포유동물, 바람직하게는 인간에서 SCD-매개 질환 또는 증상의 치료 (하기 정의한 바와 같음)를 수행하기에 충분한 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. "치료적 유효량"을 이루는 본 발명의 화합물의 양은 해당 화합물, 치료될 포유동물의 상태 및 그의 중증도, 및 연령 및 체중에 따라 달라질 것이나, 원래 이에 대한 지식을 갖고 있거나 본 개시내용으로부터 알게 된 당업자가 통상적으로 결정할 수 있다.
본원에서 사용되는 "치료하는" 또는 "치료"는 관심 질환 또는 장애를 가진 포유동물, 바람직하게는 인간의 관심 질환 또는 증상의 치료를 포함하며, 이는 (i) 상기 질환 또는 증상이 포유동물에서 발병하는 것을 예방하는 것, 특히 상기 포유동물이 해당 증상에 걸리기 쉽지만 아직은 그 증상을 가진 것으로 진단받지 않은 경우; (ii) 상기 질환 또는 증상을 억제하는 것, 즉, 그의 진행을 중지시키는 것; 또는 (iii) 상기 질환 또는 증상을 경감시키는 것, 즉, 상기 질환 또는 증상의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "질환" 및 "증상"은 상호교환하여 사용될 수 있거나, 또는 특정 질병 또는 증상이 공지된 원인 인자를 갖지 않을 수 있어서 (따라서, 발병기전은 아직 밝혀지지 않음) 아직 질환으로서 인지되는 것이 아니라 바람직하지 않은 상태 또는 증후군으로서 인지되며 어느 정도 구체적인 일련의 증상이 임상의에 의해 확인되었다는 점에서 상이할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로, 또는 아미노산의 경우에는 (D)- 또는 (L)-로 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기타 입체이성질체 형태가 생성될 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라 이들의 라세미 형태 및 광학적으로 순수한 형태를 포함한다. 광학적으로 활성인 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 합성단위체(synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상의 기술, 예컨대 키랄 컬럼을 사용하는 HPLC를 사용하여 분할될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는다면, 상기 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태 역시 포함되는 것으로 의도된다.
"입체이성질체"는 동일 결합으로 결합된 동일 원자로 구성되지만 3차원 구조가 상이하여 상호교환될 수 없는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 각종 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 고려하고, 분자들이 서로 포개질 수 없는 거울상의 2개의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.
본원에서 사용되는 화학적 명명 프로토콜 및 구조 다이아그램은 켐드로우(ChemDraw) 버전 10.0 (미국 매사추세츠주 캠브릿지에 소재하는 캠브릿지소프트 코포레이션(Cambridgesoft Corp.)사로부터 입수가능함)에 의해 이용되는 것과 같은 화학적 명명 특성을 이용하고 그에 따른다.
본 발명의 실시양태
본 발명의 한 실시양태는 상기 발명의 요약에서 개시된 화학식 I의 화합물이다.
상기 발명의 요약에서 개시된 화학식 I의 화합물 중, 화학식 I의 화합물의 한 실시양태는 X가 N이고, Y가 S이고, Q가
Figure pat00003
인 실시양태, 즉, 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물이다:
[화학식 Ia]
Figure pat00004
(식 중, n, p, V, W, R1, R2, R3, R4, R4a 및 R5는 상기 발명의 요약에서 정의한 바와 같음).
상기 군의 화합물 중, 하위군의 화합물은 n이 1이고; p가 0이고; W가 -N(R6)C(O)-, -C(O)-, -OC(O)- 또는 직접 결합이고; V가 -R8-C(O)-, -R8-C(O)O-, -R8-C(O)N(R6)- 또는 직접 결합이고; R1이 할로, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R2가 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R3이 수소, 알킬 또는 할로알킬이고; R4 및 R4a가 각각 독립적으로 수소, 히드록실 또는 알콕시이거나; 또는 R4 및 R4a가 함께 옥소 (=O) 기를 형성하고; 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 아르알킬이고; 각각의 R8이 직접 결합, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알키닐렌인 화합물이다.
상기 하위군 중, 한 세트의 화합물은 W가 -N(R6)C(O)-이고; V가 -R8-C(O)-, -R8-C(O)O-, -R8-C(O)N(R6)- 또는 직접 결합이고; R3이 알킬이고; R4 및 R4a가 각각 수소이고; 각각의 R6이 수소 또는 알킬이고; 각각의 R8이 직접 결합, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌인 화합물이다.
상기 세트의 화합물 중, 하위세트의 화합물은 W가 -N(H)C(O)-이고; V가 -R8-C(O)N(R6)- 또는 직접 결합이고; R3이 메틸인 화합물이다.
상기 하위세트의 화합물 중, 추가의 하위세트의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 아르알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
N-벤질-2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(3-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(2-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(2,5-디플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
*2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(3,5-디플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(3-클로로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-페네틸이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
N-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
N-벤질-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
(R)-N-(2-히드록시-2-페닐에틸)-4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)-N-페네틸티아졸-5-카르복스아미드;
N-벤질-2-(3-(4-시아노벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
에틸 3-((3-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조에이트;
N-벤질-2-(3-(3-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
메틸 3-((3-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조에이트;
메틸 2-((3-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조에이트;
3-((3-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조산;
N-벤질-2-(3-(2-(4-플루오로벤질아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
3-((3-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조산; 및
2-((3-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조산을 포함한다.
상기 기재된 제1 하위세트의 화합물 중, 또다른 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 알킬이고 R2가 아르알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
N-에틸-4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드; 및
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N,4-디메틸티아졸-5-카르복스아미드를 포함한다.
상기 기재된 제1 하위세트의 화합물 중, 또다른 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 아르알킬이고 R2가 시클로알킬알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
N-벤질-2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
N-벤질-2-(3-(2-시클로프로필에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드; 및
2-(3-(2-시클로프로필에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드를 포함한다.
상기 기재된 제1 하위세트의 화합물 중, 또다른 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 아르알킬이고 R2가 헤테로아릴알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
N-벤질-4-메틸-2-(3-((5-메틸-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
N-벤질-2-(3-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드; 및
N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-(피리딘-3-일메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드를 포함한다.
상기 기재된 제1 하위세트의 화합물 중, 또다른 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 아르알킬이고 R2가 아릴인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는 N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드이다.
상기 기재된 제1 하위세트의 화합물 중, 또다른 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 시클로알킬알킬이고 R2가 아르알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
N-(2-시클로프로필에틸)-4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드; 및
N-(시클로프로필메틸)-4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드를 포함한다.
상기 기재된 제1 하위세트의 화합물 중, 또다른 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 헤테로시클릴알킬이고 R2가 아르알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)티아졸-5-카르복스아미드이다.
상기 기재된 제1 하위세트의 화합물 중, 또다른 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 헤테로아릴알킬이고 R2가 아르알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-4-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-((5-메틸푸란-2-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
4-메틸-2-(2-옥소-3-(3-페닐프로필)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-(4-클로로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)-N-(2-(피리딘-3-일)에틸)티아졸-5-카르복스아미드;
4-메틸-N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
4-메틸-2-(2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
N-((5-(디플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(옥사졸-2-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-((2-메틸티아졸-5-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리미딘-4-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리다진-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리미딘-2-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피라진-2-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드; 및
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-4-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드를 포함한다.
*상기 기재된 제1 하위세트의 화합물 중, 또다른 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 헤테로아릴알킬이고 R2가 시클로알킬알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-(2-시클로프로필에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-(시클로헥실메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
4-메틸-2-(2-옥소-3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-(시클로부틸메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-(시클로펜틸메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드; 및
2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드를 포함한다.
상기 기재된 제1 하위세트의 화합물 중, 또다른 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 아릴이고 R2가 아르알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는 4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)-N-페닐티아졸-5-카르복스아미드이다.
상기 기재된 제1 하위세트의 화합물 중, 또다른 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 헤테로아릴알킬이고 R2가 헤테로시클릴알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는 4-메틸-2-(2-옥소-3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드이다.
상기 기재된 제1 하위세트의 화합물 중, 또다른 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 헤테로아릴알킬이고 R2가 알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
2-(3-에틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
4-메틸-2-(2-옥소-3-프로필이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-부틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드; 및
4-메틸-2-(2-옥소-3-펜틸이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드를 포함한다.
상기 기재된 제1 하위세트의 화합물 중, 또다른 추가의 하위세트의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 헤테로아릴알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
2-(3-((5-(디플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
4-메틸-2-(2-옥소-3-(퀴놀린-8-일메틸)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
4-메틸-2-(3-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
4-메틸-2-(3-((3-메틸-5-페닐이속사졸-4-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
4-메틸-2-(2-옥소-3-((5-페닐옥사졸-4-일)메틸)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
4-메틸-2-(2-옥소-3-(피리딘-2-일메틸)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드; 및
4-메틸-2-(2-옥소-3-(피리딘-4-일메틸)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드를 포함한다.
상기 기재된 제1 하위세트의 화합물 중, 또다른 추가의 하위세트의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소 또는 아르알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드; 및
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드를 포함한다.
상기 기재된 제1 하위세트의 화합물 중, 또다른 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 아르알킬이고 R2가 헤테로시클릴알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는 N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드이다.
상기 기재된 제1 세트의 화합물 중, 또다른 하위세트의 화합물은 W가 -N(R6)C(O)-이고; V가 -R8-C(O)O-이고; R3이 메틸인 화합물이다.
상기 하위세트의 화합물 중, 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 아르알킬이고 R2가 수소 또는 알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
에틸 2-(3-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트; 및
2-(3-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산을 포함한다.
*상기 기재된 제1 세트의 화합물 중, 또다른 하위세트의 화합물은 W가 -N(R6)C(O)-이고; V가 -R8-C(O)-이고; R3이 메틸인 화합물이다.
상기 하위세트의 화합물 중, 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 아르알킬이고 R2가 알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는 N-벤질-2-(3-(4-플루오로벤조일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드이다.
상기 기재된 제1 세트의 화합물 중, 또다른 하위세트의 화합물은 W가 -N(R6)C(O)-이고; V가 직접 결합이고; R3이 메틸인 화합물이다.
상기 하위세트의 화합물 중, 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 알킬 또는 헤테로아릴알킬이고 R2가 아르알킬 또는 알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N,N-4-트리메틸티아졸-5-카르복스아미드이다.
상기 기재된 제1 세트의 화합물 중, 또다른 하위세트의 화합물은 W가 -OC(O)-이고; V가 직접 결합이고; R3이 메틸인 화합물이다.
상기 하위세트의 화합물 중, 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 알킬이고 R2가 수소인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트이다.
상기 하위세트의 화합물 중, 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 알킬이고 R2가 아릴인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트이다.
상기 하위세트의 화합물 중, 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 알킬이고 R2가 아르알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
에틸 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트;
에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-페네틸이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트;
에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트;
에틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트;
에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트;
에틸 2-(3-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트;
에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트;
에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-(3-페닐프로필)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트;
에틸 2-(3-(4-클로로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트; 및
에틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트를 포함한다.
상기 하위세트의 화합물 중, 추가의 하위세트의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
에틸 2-(3-에틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트;
에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-프로필이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트;
에틸 2-(3-부틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트; 및
에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-펜틸이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트를 포함한다.
상기 하위세트의 화합물 중, 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 알킬이고 R2가 시클로알킬알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
에틸 2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트;
에틸 2-(3-(2-시클로프로필에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트;
에틸 2-(3-(시클로헥실메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트;
에틸 2-(3-(시클로부틸메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트; 및
에틸 2-(3-(시클로펜틸메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트를 포함한다.
상기 하위세트의 화합물 중, 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 수소이고 R2가 아릴인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는 4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산이다.
상기 하위세트의 화합물 중, 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 수소이고 R2가 아르알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산;
4-메틸-2-(2-옥소-3-페네틸이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산;
4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산;
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산;
4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산;
2-(3-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산;
4-메틸-2-(2-옥소-3-(3-페닐프로필)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산;
2-(3-(4-클로로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산;
4-메틸-2-(2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산; 및
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 포함한다.
상기 하위세트의 화합물 중, 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 수소이고 R2가 시클로알킬알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산;
2-(3-(2-시클로프로필에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산;
2-(3-(시클로헥실메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산;
2-(3-(시클로부틸메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산; 및
2-(3-(시클로펜틸메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 포함한다.
상기 하위세트의 화합물 중, 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 수소이고 R2가 헤테로아릴알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산;
2-(3-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산;
2-(3-((5-(디플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산;
2-(3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산;
4-메틸-2-(2-옥소-3-(퀴놀린-8-일메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산;
4-메틸-2-(3-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산;
4-메틸-2-(3-((3-메틸-5-페닐이속사졸-4-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산;
4-메틸-2-(2-옥소-3-((5-페닐옥사졸-4-일)메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산;
2-(3-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산;
2-(3-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산;
4-메틸-2-(2-옥소-3-(피리딘-2-일메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산;
4-메틸-2-(2-옥소-3-(피리딘-4-일메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산; 및
4-메틸-2-(2-옥소-3-(피리딘-2-일메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산을 포함한다.
상기 하위세트의 화합물 중, 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 수소이고 R2가 헤테로시클릴알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는 4-메틸-2-(2-옥소-3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산이다.
상기 하위세트의 화합물 중, 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 수소이고 R2가 알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
2-(3-에틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산;
4-메틸-2-(2-옥소-3-프로필이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산;
2-(3-부틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산; 및
4-메틸-2-(2-옥소-3-펜틸이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산을 포함한다.
상기 하위세트의 화합물 중, 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 알킬이고 R2가 헤테로시클릴알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트이다.
상기 하위세트의 화합물 중, 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 알킬이고 R2가 헤테로아릴알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
에틸 2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트;
에틸 2-(3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트;
에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-(퀴놀린-8-일메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트;
에틸 4-메틸-2-(3-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트;
에틸 4-메틸-2-(3-((3-메틸-5-페닐이속사졸-4-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트;
에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-((5-페닐옥사졸-4-일)메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트;
에틸 2-(3-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트;
에틸 2-(3-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트;
에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-(피리딘-2-일메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트;
에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-(피리딘-4-일메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트;
에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-(피리딘-2-일메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트;
에틸 2-(3-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트; 및
에틸 2-(3-((5-(디플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트를 포함한다.
상기 기재된 제1 하위군 중, 또다른 세트의 화합물은 W가 -C(O)-이고; V가 직접 결합이고; R3이 알킬이고; R4 및 R4a가 각각 수소이고; 각각의 R6이 수소 또는 알킬인 화합물이다.
상기 세트의 화합물 중, 하위세트의 화합물은 W가 -C(O)-이고; V가 직접 결합이고; R3이 메틸인 화합물이다.
상기 하위세트의 화합물 중, 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 알킬이고 R2가 아르알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
1-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온;
*메틸 4-((3-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조에이트;
1-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-플루오로벤질)이미다졸리딘-2-온;
메틸 3-((3-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조에이트;
4-((3-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조산;
3-((3-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조산;
1-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(피페리딘-1-카르보닐)벤질)이미다졸리딘-2-온;
4-((3-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)-N-메틸벤즈아미드;
3-((3-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)-N-메틸벤즈아미드;
1-(4-메틸-5-(1H-피라졸-5-일)티아졸-2-일)-3-(4-(피페리딘-1-카르보닐)벤질)이미다졸리딘-2-온; 및
N-메틸-3-((3-(4-메틸-5-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤즈아미드를 포함한다.
상기 하위세트의 화합물 중, 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 알킬이고 R2가 수소인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는 1-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)이미다졸리딘-2-온이다.
상기 하위세트의 화합물 중, 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 알케닐이고 R2가 아르알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
(E)-1-(5-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온; 및
(E)-1-(5-(3-(디메틸아미노)부트-2-에노일)-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온을 포함한다.
상기 기재된 제1 하위군 중, 또다른 세트의 화합물은 W가 직접 결합이고; V가 직접 결합이고; R3이 알킬이고; R4 및 R4a가 각각 수소이고; 각각의 R6이 수소 또는 알킬이고; 각각의 R8이 직접 결합, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌인 화합물이다.
상기 세트의 화합물 중, 하위세트의 화합물은 W가 직접 결합이고; V가 직접 결합이고; R3이 메틸인 화합물이다.
상기 하위세트의 화합물 중, 추가의 하위세트의 화합물은 R1 및 R2가 수소인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는 1-(4-메틸티아졸-2-일)이미다졸리딘-2-온이다.
상기 하위세트의 화합물 중, 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 할로 또는 수소이고 R2가 아르알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
메틸 4-((3-(4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조에이트;
1-(4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온;
4-((3-(4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조산;
N-(4-플루오로페닐)-4-((3-(4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤즈아미드;
1-(4-(5-메틸-1H-피라졸-1-카르보닐)벤질)-3-(4-메틸티아졸-2-일)이미다졸리딘-2-온;
1-(5-브로모-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)-벤질)이미다졸리딘-2-온;
N-벤질-4-((3-(4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤즈아미드; 및
N-(4-메틸티아졸-2-일)-4-((3-(4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤즈아미드를 포함한다.
상기 하위세트의 화합물 중, 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 헤테로아릴알킬이고 R2가 아르알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
1-(4-메틸-5-(1H-피라졸-3-일)티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온;
1-(5-(이속사졸-5-일)-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온;
1-(4-메틸-5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온;
1-(4-메틸-5-(3-메틸이속사졸-5-일)티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온;
1-(4-메틸-5-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)티아졸-2-일)-3-(4-(피페리딘-1-카르보닐)벤질)이미다졸리딘-2-온;
1-(4-플루오로벤질)-3-(4-메틸-5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)티아졸-2-일)이미다졸리딘-2-온;
N-메틸-4-((3-(4-메틸-5-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤즈아미드;
1-(4-메틸-5-(옥사졸-5-일)티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온; 및
1-(4-메틸-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온을 포함한다.
상기 하위세트의 화합물 중, 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 히드록시알킬이고 R2가 아르알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는 1-(5-(히드록시메틸)-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온이다.
상기 기재된 제1 하위군 중, 또다른 세트의 화합물은 W가 -N(R6)C(O)-이고; V가 -R8-C(O)-, -R8-C(O)O- 또는 직접 결합이고; R3이 알킬이고; R4가 히드록실 또는 알콕시이고; R4a가 수소이고; 각각의 R6이 수소 또는 알킬이고; 각각의 R8이 직접 결합, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌인 화합물이다.
상기 세트의 화합물 중, 하위세트의 화합물은 W가 -N(H)C(O)-이고; V가 직접 결합이고; R3이 알킬이고; R4가 히드록실 또는 메톡시이고; R4a가 수소인 화합물이다.
상기 하위세트의 화합물 중, 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 아르알킬이고 R2가 아릴인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
N-벤질-2-(3-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드; 및
N-벤질-2-(3-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드를 포함한다.
상기 하위세트의 화합물 중, 추가의 하위세트의 화합물은 R1 및 R2가 각각 독립적으로 아르알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는 N-벤질-2-(3-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드이다.
상기 하위세트의 화합물 중, 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 헤테로아릴알킬이고 R2가 아르알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
2-(3-(4-플루오로페네틸)-5-히드록시-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드; 및
2-(5-히드록시-2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드를 포함한다.
상기 기재된 제1 하위군 중, 또다른 세트의 화합물은 W가 -N(R6)C(O)-이고; V가 -R8-C(O)-, -R8-C(O)O- 또는 직접 결합이고; R3이 알킬이고; R4 및 R4a가 함께 옥소를 형성하고; 각각의 R6이 수소 또는 알킬이고; 각각의 R8이 직접 결합, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌인 화합물이다.
상기 세트의 화합물 중, 하위세트의 화합물은 W가 -N(R6)C(O)-이고; V가 직접 결합이고; R3이 메틸이고; R4 및 R4a가 함께 옥소를 형성하는 화합물이다.
상기 하위세트의 화합물 중, 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 아르알킬이고 R2가 알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는 N-벤질-2-(3-(4-플루오로페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드이다.
상기 기재된 제1 하위군 중, 또다른 세트의 화합물은 W가 -N(H)C(O)-이고; V가 직접 결합이고; R3이 수소 또는 할로알킬이고; R4 및 R4a가 각각 독립적으로 수소이고; 각각의 R6이 수소 또는 알킬이고; 각각의 R8이 직접 결합, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌인 화합물이다.
상기 세트의 화합물 중, 하위세트의 화합물은 R1이 헤테로아릴알킬이고 R2가 시클로알킬 또는 아르알킬인 화합물이다.
이러한 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드; 및
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복스아미드를 포함한다.
상기 기재된 제1 하위군 중, 또다른 세트의 화합물은 W가 -OC(O)-이고; V가 직접 결합이고; R3이 수소 또는 할로알킬이고; R4 및 R4a가 각각 독립적으로 수소인 화합물이다.
상기 세트의 화합물 중, 하위세트의 화합물은 R1이 수소 또는 아릴이고 R2가 수소, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬인 화합물이다.
이러한 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산; 및
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실산을 포함한다.
상기 세트의 화합물 중, 하위세트의 화합물은 R1이 알킬이고 R2가 수소, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬인 화합물이다.
이러한 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
메틸 2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트;
에틸 2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실레이트;
메틸 2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트; 및
에틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실레이트를 포함한다.
상기 기재된 제1 군의 화합물 중, 또다른 하위군의 화합물은 X가 N이고; Y가 S이고; n이 2이고; p가 0이고; W가 -N(R6)C(O)-, -C(O)-, -OC(O)- 또는 직접 결합이고; V가 -R8-C(O)-, -R8-C(O)O- 또는 직접 결합이고; R1이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R2가 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R3이 수소, 알킬 또는 할로알킬이고; R4 및 R4a가 각각 독립적으로 수소, 히드록실 또는 알콕시이거나; 또는 R4 및 R4a가 함께 옥소 (=O) 기를 형성하고; 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 아르알킬이고; 각각의 R8이 직접 결합, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알키닐렌인 화합물이다.
상기 하위군 중, 한 세트의 화합물은 W가 -N(R6)C(O)- 또는 -OC(O)-이고; V가 직접 결합이고; R3이 알킬이고; R4 및 R4a가 각각 수소이고; 각각의 R6이 수소 또는 알킬이고; 각각의 R8이 직접 결합, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌인 화합물이다.
상기 세트의 화합물 중, 하위세트의 화합물은 W가 -N(H)C(O)-이고; V가 직접 결합이고; R3이 메틸인 화합물이다.
상기 하위세트의 화합물 중, 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 헤테로아릴알킬이고 R2가 아르알킬 또는 시클로알킬알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드; 및
2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드를 포함한다.
상기 세트의 화합물 중, 또다른 하위세트의 화합물은 W가 -OC(O)-이고; V가 직접 결합이고; R3이 메틸인 화합물이다.
상기 하위세트의 화합물 중, 추가의 하위세트의 화합물은 R1이 수소 또는 알킬이고 R2가 수소, 아르알킬 또는 시클로알킬알킬인 화합물이다.
이러한 추가의 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
에틸 4-메틸-2-(2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실레이트;
에틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트;
에틸 2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트;
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산; 및
2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 Ia의 화합물의 군은 n이 1이고; p가 1이고; W가 -N(H)C(O)- 또는 -OC(O)-이고; V가 직접 결합이고; R1이 수소, 알킬 또는 아르알킬이고; R2가 수소이고; R3이 알킬이고; R4 및 R4a가 각각 수소이고; R5가 아르알킬인 화합물이다.
상기 군의 화합물 중, 하위군의 화합물은 W가 -N(H)C(O)-이고; V가 직접 결합이고; R1이 아르알킬이고; R2가 수소이고; R3이 메틸인 화합물이다.
이러한 하위군의 화합물의 특정 실시양태는 (R)-N-벤질-2-(4-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드이다.
상기 군의 화합물 중, 또다른 하위군의 화합물은 W가 -OC(O)-이고; V가 직접 결합이고; R1이 수소 또는 알킬이고; R2가 수소이고; R3이 메틸인 화합물이다.
이러한 하위군의 화합물의 특정 실시양태는
(R)-2-(4-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산; 및
(R)-에틸 2-(4-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트를 포함한다.
본 발명의 이외의 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 군은 n이 0이고, p가 0이고, X가 CH이고, Y가 S이고, R4 및 R4a가 각각 수소이고, Q가
Figure pat00005
인 화합물, 즉, 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ib]
Figure pat00006
(식 중, W, V, R1, R2 및 R3은 상기 발명의 요약에서 정의한 바와 같음).
상기 군의 화합물 중, 하위군의 화합물은 W가 -N(R6)C(O)-, -C(O)-, -OC(O)- 또는 직접 결합이고; V가 -R8-C(O)-, -R8-C(O)O- 또는 직접 결합이고; R1이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R2가 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R3이 수소, 알킬 또는 할로알킬이고; 각각의 R6이 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴 또는 아르알킬이고; 각각의 R8이 직접 결합, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알키닐렌인 화합물이다.
상기 하위군 중, 한 세트의 화합물은 W가 -N(R6)C(O)-이고; V가 직접 결합이고; R1이 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; R2가 알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬 또는 아르알킬이고; R3이 알킬인 화합물이다.
상기 세트의 화합물 중, 하위세트의 화합물은 W가 -N(H)C(O)-이고; R1이 헤테로아릴알킬이고; R2가 아르알킬이고; R3이 메틸인 화합물이다.
이러한 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
3-메틸-5-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
5-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
3-메틸-5-(2-옥소-3-페네틸이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
5-(3-(4-카르바모일벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
tert-부틸 4-((3-(4-메틸-5-(피리딘-3-일메틸카르바모일)티오펜-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)페닐카르바메이트;
N-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-(티오펜-2-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((3-메틸티오펜-2-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
N-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
N-(벤조[d]티아졸-2-일메틸)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
N-(벤조[d]옥사졸-2-일메틸)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
N-((1H-인돌-2-일)메틸)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
에틸 5-((5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미도)메틸)푸란-2-카르복실레이트;
N-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
N-((1H-피라졸-3-일)메틸)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((5-메틸푸란-2-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((4-메틸티오펜-2-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-(티아졸-2-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
N-((1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메틸)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((5-메틸티오펜-2-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-(옥사졸-2-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
N-((3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
N-((5-tert-부틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-(퀴놀린-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
4-((3-(4-메틸-5-(피리딘-3-일메틸카르바모일)티오펜-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조산;
5-(3-(2-히드록시-2-페닐에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드; 및
5-(3-(4-아미노벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드를 포함한다.
상기 세트의 화합물 중, 또다른 하위세트의 화합물은 W가 -N(H)C(O)-이고; R1이 헤테로아릴알킬이고; R2가 알킬 또는 시클로알킬알킬이고; R3이 메틸인 화합물이다.
이러한 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
5-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드; 및
3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드를 포함한다.
상기 세트의 화합물 중, 또다른 하위세트의 화합물은 W가 -N(H)C(O)-이고; R1이 아릴 또는 헤테로시클릴알킬이고; R2가 아르알킬이고; R3이 메틸인 화합물이다.
이러한 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드; 및
N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드를 포함한다.
상기 기재된 제1 하위군의 화합물 중, 또다른 세트의 화합물은 W가 -OC(O)-이고; V가 -R8-C(O)- 또는 직접 결합이고; R1이 수소 또는 알킬이고; R2가 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬 또는 아르알킬이고; R3이 알킬인 화합물이다.
상기 세트의 화합물 중, 하위세트의 화합물은 R1이 수소 또는 알킬이고; R2가 수소, 알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 아릴 또는 아르알킬이고; R3이 메틸인 화합물이다.
이러한 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
에틸 3-메틸-5-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 5-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-페네틸이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 5-(3-(4-시아노벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 5-(3-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 5-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-옥소-2-페닐에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-옥소-2-페닐에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산;
에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-(토실옥시)에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 5-(3-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 5-(3-(2-히드록시에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트; 및
에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트를 포함한다.
상기 세트의 화합물 중, 또다른 하위세트의 화합물은 R1이 수소이고; R2가 알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬 또는 아르알킬이고; R3이 메틸인 화합물이다.
이러한 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
3-메틸-5-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산;
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산;
3-메틸-5-(2-옥소-3-페네틸이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산;
5-(3-(4-카르바모일벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산;
5-(3-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산;
5-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산; 및
3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산을 포함한다.
상기 기재된 제1 하위군의 화합물 중, 또다른 세트의 화합물은 W가 직접 결합이고; V가 -R8-C(O)- 또는 직접 결합이고; R1이 헤테로시클릴알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; R2가 아릴 또는 아르알킬이고; R3이 알킬인 화합물이다.
이러한 세트의 화합물의 특정 실시양태는
1-(5-(4-벤질-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸티오펜-2-일)-3-(4-플루오로벤질)이미다졸리딘-2-온;
3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-옥소-2-페닐에틸)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드; 및
1-(5-(4-벤질-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸티오펜-2-일)-3-(4-플루오로벤질)이미다졸리딘-2-온을 포함한다.
본 발명의 이외의 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 군은 Q가
Figure pat00007
인 화합물, 즉, 하기 화학식 Ic를 갖는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ic]
Figure pat00008
(식 중, V, W, X, Y, R1, R2, R3 및 R7은 상기 발명의 요약에서 정의한 바와 같음).
상기 군의 화합물 중, 하위군의 화합물은 X가 N이고; Y가 S이고; W가 -N(R6)C(O)-이고; V가 직접 결합이고; R1이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R2가 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R3이 수소 또는 알킬이고; 각각의 R6이 독립적으로 수소 또는 알킬이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 트리플루오로메틸 또는 아릴이고; 각각의 R8이 직접 결합, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌, 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌, 또는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 알키닐렌인 화합물이다.
상기 하위군 중, 한 세트의 화합물은 W가 -N(H)C(O)-이고; V가 직접 결합이고; R1 및 R2가 각각 독립적으로 아르알킬이고; R3이 알킬이고; 각각의 R7이 수소인 화합물이다.
이러한 세트의 화합물의 특정 실시양태는 N-벤질-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드이다.
상기 하위군 중, 또다른 세트의 화합물은 W가 -N(H)C(O)-이고; V가 직접 결합이고; R1이 헤테로아릴알킬이고; R2가 아르알킬이고; R3이 알킬이고; 각각의 R7이 수소인 화합물이다.
이러한 세트의 화합물의 특정 실시양태는
2-(3-(4-플루오로페네틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드; 및
4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드를 포함한다.
본 발명의 이외의 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 군은 Q가
Figure pat00009
인 화합물, 즉, 하기 화학식 Id를 갖는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Id]
Figure pat00010
(식 중, V, W, X, Y, R1, R2, R3 및 R7은 상기 발명의 요약에서 정의한 바와 같음).
상기 군의 화합물 중, 하위군의 화합물은 X가 N이고; Y가 S이고; W가 -N(R6)C(O)- 또는 -OC(O)-이고; V가 -R8-OC(O)N(R6)-, -R8-C(O)N(R6)- 또는 직접 결합이고; R1이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R2가 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R3이 수소 또는 알킬이고; 각각의 R6이 독립적으로 수소 또는 알킬이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 트리플루오로메틸 또는 아릴인 화합물이다.
상기 하위군의 화합물 중, 한 세트의 화합물은 W가 -OC(O)-이고; V가 직접 결합이고; R1이 수소 또는 알킬이고; R2가 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; R3이 알킬이고; R7이 수소인 화합물이다.
상기 세트의 화합물 중, 하위세트의 화합물은 R1이 알킬이고; R2가 수소이고; R3이 메틸인 화합물이다.
이러한 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는 에틸 4-메틸-2-(5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실레이트이다.
상기 세트의 화합물 중, 또다른 하위세트의 화합물은 R1이 알킬이고; R2가 아르알킬이고; R3이 메틸인 화합물이다.
이러한 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
에틸 4-메틸-2-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실레이트;
에틸 2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트; 및
에틸 2-(1-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트를 포함한다.
상기 세트의 화합물 중, 또다른 하위세트의 화합물은 R1이 알킬이고; R2가 헤테로아릴알킬 또는 시클로알킬알킬이고; R3이 메틸인 화합물이다.
이러한 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
에틸 4-메틸-2-(5-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실레이트; 및
에틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트를 포함한다.
상기 세트의 화합물 중, 또다른 하위세트의 화합물은 R1이 알킬이고; R2가 할로알킬, 알킬 또는 히드록시알킬이고; R3이 메틸인 화합물이다.
이러한 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
에틸 4-메틸-2-(5-옥소-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실레이트; 및
에틸 2-(1-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트를 포함한다.
상기 세트의 화합물 중, 또다른 하위세트의 화합물은 R1이 수소이고; R2가 수소, 시클로알킬알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; R3이 메틸인 화합물이다.
이러한 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
4-메틸-2-(5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실산;
2-(1-(시클로프로필메틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산; 및
4-메틸-2-(5-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실산을 포함한다.
상기 세트의 화합물 중, 또다른 하위세트의 화합물은 R1이 수소이고; R2가 아르알킬이고; R3이 메틸인 화합물이다.
이러한 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
4-메틸-2-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실산;
2-(1-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산; 및
2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 포함한다.
상기 세트의 화합물 중, 또다른 하위세트의 화합물은 R1이 수소이고; R2가 알킬 또는 할로알킬이고; R3이 메틸인 화합물이다.
이러한 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
2-(1-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산; 및
4-메틸-2-(5-옥소-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실산을 포함한다.
상기 기재된 제1 하위군의 화합물 중, 또다른 세트의 화합물은 W가 -N(H)C(O)-이고; V가 -R8-OC(O)N(R6)-, -R8-C(O)N(R6)- 또는 직접 결합이고; R1이 헤테로아릴알킬이고; R2가 수소, 알킬, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬알킬, 할로알킬, 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; R3이 알킬이고; R7이 수소인 화합물이다.
상기 세트의 화합물 중, 하위세트의 화합물은 R1이 헤테로아릴알킬이고; R2가 아르알킬이고; R3이 메틸인 화합물이다.
이러한 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
4-메틸-2-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(1-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(옥사졸-2-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
N-((1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-((2-메틸티아졸-5-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(티아졸-2-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(옥사졸-4-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(1-(2-(4-클로로페닐아미노)-2-옥소에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드; 및
2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드를 포함한다.
상기 세트의 화합물 중, 또다른 하위세트의 화합물은 R1이 헤테로아릴알킬이고; R2가 알킬, 히드록시알킬, 알콕시 또는 할로알킬이고; R3이 메틸인 화합물이다.
이러한 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
2-(1-(2-히드록시에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(1-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
4-메틸-2-(5-옥소-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(1-(2-(4-플루오로벤질아미노)에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(4-(4-메틸-5-(피리딘-3-일메틸카르바모일)티아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸 메탄술포네이트;
2-(1-(2-(4-플루오로페닐아미노)에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드; 및
2-(1-(2-(4-플루오로벤질옥시)에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드를 포함한다.
상기 세트의 화합물 중, 또다른 하위세트의 화합물은 R1이 헤테로아릴알킬이고; R2가 헤테로아릴알킬이고; R3이 메틸인 화합물이다.
이러한 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
2-(1-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
2-(4-(4-메틸-5-(피리딘-3-일메틸카르바모일)티아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸 4-플루오로벤질카르바메이트;
4-메틸-2-(1-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드; 및
4-메틸-2-(5-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드를 포함한다.
상기 세트의 화합물 중, 또다른 하위세트의 화합물은 R1이 헤테로아릴알킬이고; R2가 수소 또는 시클로알킬알킬이고; R3이 메틸인 화합물이다.
이러한 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는
2-(1-(시클로프로필메틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드; 및
4-메틸-2-(5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드를 포함한다.
본 발명의 이외의 다른 실시양태에서, 화학식 Id의 화합물의 군은 X가 CH이고; Y가 S이고; W가 -N(R6)C(O)- 또는 -OC(O)-이고; V가 직접 결합이고; R1이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R2가 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R3이 수소 또는 알킬이고; 각각의 R6이 독립적으로 수소 또는 알킬이고; 각각의 R7이 독립적으로 수소, 알킬, 트리플루오로메틸 또는 아릴인 화합물에 관한 것이다.
상기 군의 화합물 중, 하위군의 화합물은 W가 -OC(O)-이고; V가 직접 결합이고; R1이 수소 또는 알킬이고; R2가 수소, 시클로알킬알킬 또는 아르알킬이고; R3이 알킬이고; R7이 수소인 화합물이다.
상기 하위군의 화합물 중, 한 세트의 화합물은 R1이 알킬이고; R2가 수소 또는 시클로알킬알킬이고; R3이 메틸인 화합물이다.
이러한 세트의 화합물의 특정 실시양태는
에틸 3-메틸-5-(5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티오펜-2-카르복실레이트; 및
에틸 5-(1-(2-시클로프로필에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트를 포함한다.
상기 하위군의 화합물 중, 또다른 세트의 화합물은 R1이 알킬이고; R2가 아르알킬이고; R3이 메틸인 화합물이다.
이러한 세트의 화합물의 특정 실시양태는
에틸 5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 5-(1-벤질-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트;
에틸 3-메틸-5-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티오펜-2-카르복실레이트; 및
에틸 3-메틸-5-(1-(4-(메틸술포닐)벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티오펜-2-카르복실레이트를 포함한다.
상기 하위군의 화합물 중, 또다른 세트의 화합물은 R1이 수소이고; R2가 아르알킬이고; R3이 메틸인 화합물이다.
이러한 세트의 화합물의 특정 실시양태는
5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산;
5-(1-벤질-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산;
3-메틸-5-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티오펜-2-카르복실산; 및
3-메틸-5-(1-(4-(메틸술포닐)벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티오펜-2-카르복실산을 포함한다.
상기 하위군의 화합물 중, 또다른 세트의 화합물은 R1이 수소이고; R2가 시클로알킬알킬이고; R3이 메틸인 화합물이다.
이러한 세트의 화합물의 특정 실시양태는 5-(1-(2-시클로프로필에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산이다.
상기 언급된 제1 군의 화합물 중, 또다른 하위군의 화합물은 W가 -N(H)C(O)-이고; V가 직접 결합이고; R1이 헤테로아릴알킬이고; R2가 시클로알킬알킬 또는 아르알킬이고; R3이 알킬이고; R7이 수소인 화합물이다.
상기 하위군의 화합물 중, 한 세트의 화합물은 R1이 헤테로아릴알킬이고; R2가 아르알킬이고; R3이 메틸인 화합물이다.
이러한 세트의 화합물의 특정 실시양태는
5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
5-(1-벤질-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
3-메틸-5-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
3-메틸-5-(1-(4-(메틸술포닐)벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸-N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
*5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸-N-(옥사졸-2-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드; 및
5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸-N-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드를 포함한다.
상기 하위군의 화합물 중, 또다른 세트의 화합물은 R1이 헤테로아릴알킬이고; R2가 시클로알킬알킬이고; R3이 메틸인 화합물이다.
이러한 세트의 화합물의 특정 실시양태는 5-(1-(2-시클로프로필에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드이다.
본 발명의 이외의 다른 실시양태에서, 화학식 Id의 화합물의 군은 W가 -OC(O)-이고; V가 직접 결합이고; R1이 헤테로아릴알킬이고; R2가 알킬이고; R3이 메틸이고; R6이 알킬인 화합물에 관한 것이다.
이러한 군의 화합물의 특정 실시양태는 2-(1-(2-(4-플루오로페닐아미노)에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N,4-디메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드이다.
본 발명의 이외의 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 군은 Q가
Figure pat00011
인 화합물, 즉, 하기 화학식 Ie를 갖는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 Ie]
Figure pat00012
(식 중, n, p, V, W, X, Y, R1, R2, R3, R4, R4a, R5 및 R6a는 상기 발명의 요약에서 정의한 바와 같음).
*상기 군의 화합물 중, 하위군의 화합물은 n이 1이고; p가 0이고; X가 N이고; Y가 S이고; W가 -N(R6)C(O)- 또는 -OC(O)-이고; V가 직접 결합이고; R1이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R2가 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R3이 수소 또는 알킬이고; R4 및 R4a가 각각 수소이고; 각각의 R6a가 독립적으로 수소 또는 시아노이고; 각각의 R6이 독립적으로 수소 또는 알킬인 화합물이다.
상기 하위군의 화합물 중, 한 세트의 화합물은 W가 -N(H)C(O)-이고; V가 직접 결합이고; R1이 아르알킬이고; R2가 아르알킬이고; R3이 알킬이고; R6a가 수소 또는 시아노인 화합물이다.
이러한 세트의 화합물의 특정 실시양태는
N-벤질-2-(3-벤질-2-(시아노이미노)이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
N-벤질-2-(3-벤질-2-이미노이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
2-(3-벤질-2-이미노이미다졸리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드; 및
2-(3-벤질-2-이미노이미다졸리딘-1-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드를 포함한다.
본 발명의 이외의 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 군은 Q가
Figure pat00013
인 화합물, 즉, 하기 화학식 If를 갖는 화합물에 관한 것이다:
[화학식 If]
Figure pat00014
(식 중, n, p, V, W, X, Y, R1, R2, R3, R4, R4a 및 R5는 상기 발명의 요약에서 정의한 바와 같음).
상기 군의 화합물 중, 하위군의 화합물은 n이 1이고; p가 0이고; X가 N이고; Y가 S이고; W가 -N(R6)C(O)-이고; V가 직접 결합이고; R1이 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R2가 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 할로알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고; R3이 수소 또는 알킬이고; R4 및 R4a가 각각 수소이고; R6이 독립적으로 수소 또는 알킬인 화합물이다.
상기 하위군의 화합물 중, 한 세트의 화합물은 W가 -N(H)C(O)-이고; V가 직접 결합이고; R1이 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬이고; R2가 아르알킬이고; R3이 알킬인 화합물이다.
상기 세트의 화합물 중, 하위세트의 화합물은 R1이 헤테로아릴알킬이고; R2가 아르알킬이고; R3이 메틸인 화합물이다.
이러한 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는 2-(5-벤질-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드이다.
상기 세트의 화합물 중, 또다른 하위세트의 화합물은 R1이 아르알킬이고; R2가 아르알킬이고; R3이 메틸인 화합물이다.
이러한 하위세트의 화합물의 특정 실시양태는 N-벤질-2-(5-벤질-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드이다.
이외의 다른 실시양태는 하기 화학식 II로 나타내어지는 화합물의 군이다:
[화학식 II]
Figure pat00015
식 중,
V는 아릴 또는 직접 결합으로부터 선택되고;
W는 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)O- 또는 직접 결합으로부터 선택되고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 S이고;
R1은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소 또는 C1 - 4알킬이다.
이외의 다른 실시양태는
V가 아릴 또는 직접 결합으로부터 선택되고;
W가 -N(R6)C(O)- 또는 -C(O)O-로부터 선택되고;
X가 N 또는 CH이고;
Y가 S이고;
R1이 아르알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
*R2가 아릴 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 수소인 화학식 II로 나타내어지는 화합물의 군이다.
이외의 다른 실시양태는
V가 직접 결합이고;
W가 -N(R6)C(O)-이고;
X가 N 또는 CH이고;
Y가 S이고;
R1이 아르알킬 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 수소인 화학식 II로 나타내어지는 화합물의 군이다.
이외의 다른 실시양태는 하기 화학식 III으로 나타내어지는 화합물의 군이다:
[화학식 III]
Figure pat00016
식 중,
V는 아릴 또는 직접 결합으로부터 선택되고;
W는 -N(R6)C(O)-, -C(O)N(R6)-, -C(O)O- 또는 직접 결합으로부터 선택되고;
X는 N 또는 CH이고;
Y는 S이고;
R1은 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 수소 또는 C1 - 4알킬이다.
이외의 다른 실시양태는
V가 아릴 또는 직접 결합으로부터 선택되고;
W가 -N(R6)C(O)- 또는 -C(O)O-로부터 선택되고;
X가 N 또는 CH이고;
Y가 S이고;
R1이 아르알킬 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 아릴 및 아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6이 수소인 화학식 III으로 나타내어지는 화합물의 군이다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD), 특히 인간 SCD (hSCD)에 의해 매개되는 질환, 바람직하게는 이상지혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애, 및 특히 증가된 혈장 지질 수준과 관련된 질환, 심혈관 질환, 당뇨병, 비만증, 대사 증후군, 피부과 장애 등을 치료하고/거나 예방하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간 환자에게 투여하는 경우, 본 발명의 화합물을, 트리글리세리드 수준을 조절하거나 또는 이상지혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애를 치료하는데 유효한 양으로 제약상 허용되는 담체 중에 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물의 실시양태에서, 환자는 상기 본 발명의 화합물의 투여 전에 증가된 지질 수준, 예컨대 증가된 트리글리세리드 또는 콜레스테롤을 가지며, 본 발명의 화합물은 증가된 지질 수준을 낮추는데 유효한 양으로 존재한다.
본 발명의 화합물의 유용성 및 시험
본 발명은 화합물, 제약 조성물, 및 스테아로일-CoA 데새투라제 (SCD), 특히 인간 SCD (hSCD)에 의해 매개되는 질환, 바람직하게는 이상지혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애, 및 특히 증가된 혈장 지질 수준과 관련된 질환, 특히 심혈관 질환, 당뇨병, 비만증, 대사 증후군, 피부과 장애 등의 치료 및/또는 예방이 필요한 환자에게 유효량의 SCD 조절제, 특히 억제제를 투여함으로써 이러한 질환을 치료하고/거나 예방하는데 있어서 상기 화합물 및 제약 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명은 동물, 예컨대 포유동물, 특히 인간 환자에게 SCD, 바람직하게는 인간 SCD1의 활성을 조절하는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 이상지혈증과 관련된 질환 및/또는 지질 대사 장애에 대하여 환자를 치료하거나 또는 환자에서 그러한 질환 또는 증상이 발병하는 것을 막는 방법을 제공하며, 여기서, 상기 동물, 특히 인간에서의 지질 수준은 정상적인 범위에서 벗어난 (즉, 비정상적인 지질 수준, 예컨대 증가된 혈장 지질 수준), 특히 정상보다 높은 수준이며, 바람직하게는 상기 지질은 지방산, 예컨대 유리 또는 복합 지방산, 트리글리세리드, 인지질 또는 콜레스테롤이고, 예를 들어 LDL-콜레스테롤 수준이 증가되거나 HDL-콜레스테롤 수준이 저하되거나, 또는 이들의 임의의 조합이고, 상기 지질-관련 증상 또는 질환은 SCD-매개 질환 또는 증상이다.
본 발명의 화합물은 인간 SCD 효소, 특히 인간 SCD1의 활성을 조절, 바람직하게는 억제한다.
SCD의 활성을 조절, 특히 억제하는데 있어서 본 발명의 화합물의 일반적인 가치는 하기 실시예 63에서 기재된 분석법을 이용하여 측정할 수 있다.
별법으로, 장애 및 질환을 치료하는데 있어서 본 발명의 화합물의 일반적인 가치는 비만증, 당뇨병 또는 증가된 트리글리세리드 또는 콜레스테롤 수준을 치료하거나 글루코스 내성을 개선하는데 있어서의 화합물의 효능을 입증하기 위한 산업 표준 동물 모델에서 확립될 수 있다. 이러한 모델로는 식이-유도된 비만증에 대한 모델에서 사용되는 바와 같이 (문헌 [Ghibaudi, L. et al., (2002), Obes. Res. Vol. 10, pp. 956-963]) 죽커(Zucker) 비만 fa/fa 래트 (하를란 스프라그 돌리, 인크.(Harlan Sprague Dawley, Inc.) (미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재)로부터 입수가능함) 또는 죽커 당뇨병성 지방과다 래트 (ZDF/GmiCrl-fa/fa) (찰스 리버 라보라토리즈(Charles River Laboratories) (캐나다 퀘벡주 몬트리올 소재)로부터 입수가능함) 및 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트 (찰스 리버)가 포함된다. 마우스 및 루이스(Lewis) 래트에서도 유사한 모델이 개발되었다.
본 발명의 화합물은 델타-9 데새투라제의 억제제이고, 인간 및 다른 유기체에서 비정상적인 델타-9 데새투라제 생물학적 활성으로 인한 것이거나 델타-9 데새투라제 생물학적 활성을 조절함으로써 완화시킬 수 있는 모든 인간 질환 및 장애를 비롯한 질환 및 장애를 치료하는데 유용하다.
본원에서 정의한 바와 같이, SCD-매개 질환 또는 증상은 SCD의 활성이 증가되고/되거나 SCD 활성의 억제가 상기와 같이 처치된 개체에서 증상적 개선을 야기하는 것으로 입증될 수 있는 임의의 질환 또는 증상으로서 정의된다. 본원에서 정의한 바와 같이, SCD-매개 질환 또는 증상으로는 심혈관 질환, 이상지혈증 (트리글리세리드의 혈청 수준 장애, 과트리글리세리드혈증, VLDL, HDL, LDL, 지방산 탈포화 지수 [예를 들어, 18:1/18:0 지방산, 또는 본원 다른 부분에서 정의한 바와 같은 다른 지방산들의 비율], 콜레스테롤 및 총 콜레스테롤의 혈청 수준 장애, 고콜레스테롤혈증, 및 콜레스테롤 장애 (역 콜레스테롤 수송의 결손을 특징으로 하는 장애를 포함함)를 포함하나 이에 제한되지 않음), 가족형 복합 고지혈증, 관상 동맥 질환, 아테롬성 동맥경화증, 심장 질환, 뇌혈관 질환 (뇌졸중, 허혈성 뇌졸중 및 일과성 허혈 발작 (TIA)을 포함하나 이에 제한되지 않음), 말초 혈관 질환 및 허혈성 망막병증이거나 또는 그와 관련이 있는 질환 또는 증상이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
SCD-매개 질환 또는 증상으로는 또한 대사 증후군 (이상지혈증, 비만증 및 인슐린 내성, 고혈압, 미세알부민혈증, 요산과다혈증 및 응고항진을 포함하나 이에 제한되지 않음), 증후군 X, 당뇨병, 인슐린 내성, 글루코스 내성 감소, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 제II형 당뇨병, 제I형 당뇨병, 당뇨 합병증, 체중 장애 (비만, 과체중, 악액질 및 식욕감퇴를 포함하나 이에 제한되지 않음), 체중 손실, 체질량 지수 및 렙틴-관련 질환이 포함된다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 당뇨병 및/또는 비만증을 치료하는데 사용될 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "대사 증후군"은 제II형 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 인슐린 내성, 고혈압, 비만증, 증가된 복위(abdominal girth), 과트리글리세리드혈증, 낮은 HDL, 요산과다혈증, 응고항진 및/또는 미세알부민혈증의 조합을 포함하는 증상을 기재하기 위해 사용되는, 공인된 임상 용어이다. 미국 심장 협회는 대사 증후군의 진단에 대한 지침을 간행하였다 (문헌 [Grundy, S., et. al., (2006) Cardiol. Rev. Vol. 13, No. 6, pp. 322-327]).
SCD-매개 질환 또는 증상으로는 또한 지방 간, 간 지방증, 간염, 비-알콜성 간염, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 알콜성 간염, 급성 지방 간, 임신 지방 간, 약물-유도된 간염, 적혈구간성 프로토포르피린증, 철분 과다 장애, 유전성 혈색증, 간 섬유증, 간경변, 간암 및 그와 관련이 있는 증상이 포함된다.
SCD-매개 질환 또는 증상으로는 또한 원발성 과트리글리세리드혈증, 또는 또다른 장애 또는 질환에 대한 속발성 과트리글리세리드혈증, 예컨대 지단백질과잉혈증, 가족성 조직구 세망증, 지단백질 리파제 결핍, 아포지단백질 결핍 (예컨대, ApoCII 결핍 또는 ApoE 결핍) 등, 또는 공지되지 않거나 명시되지 않은 발병기전의 과트리글리세리드혈증이거나 또는 그와 관련이 있는 질환 또는 증상이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
SCD-매개 질환 또는 증상으로는 또한 다중불포화 지방산 (PUFA) 장애, 또는 습진, 여드름, 건선, 켈로이드 반흔 형성 또는 방지를 포함하지만 이에 제한되지 않는 피부 장애, 점막으로부터 예컨대 모노불포화 지방산, 왁스 에스테르 등의 생성 또는 분비와 관련이 있는 질환이 포함된다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 통상적으로 켈로이드 반흔 형성을 야기하는 과도한 피지 생성을 감소시킴으로써 켈로이드 반흔 형성을 예방하거나 감소시킬 것이다. 여드름의 치료에서의 SCD 억제제의 역할에 관한 조사는 기능적 SCD1 유전자가 없는 설치류에서 그의 눈, 피부, 외피의 상태가 변화되었다는 발견에 의해 진전되었다 (문헌 [Zheng Y., et al. "SCD1 is expressed in sebaceous glands and is disrupted in the asebia mouse", Nat. Genet. (1999) 23:268-270], [Miyazaki, M., "Targeted Disruption of Stearoyl-CoA Desaturase1 Gene in Mice Causes Atrophy of Sebaceous and Meibomian Glands and Depletion of Wax Esters in the Eyelid", J. Nutr. (2001), Vol. 131, pp 2260-68], [Binczek, E. et al., "Obesity resistance of the stearoyl-CoA desaturase-deficient mouse results from disruption of the epidermal lipid barrier and adaptive thermoregulation", Biol. Chem. (2007) Vol. 388 No. 4, pp 405-18]).
SCD-매개 질환 또는 증상으로는 또한 염증, 부비동염, 천식, 췌장염, 골관절염, 류마티스 관절염, 낭성 섬유증 및 월경전 증후군이 포함된다.
SCD-매개 질환 또는 증상으로는 또한 암, 신생물, 악성종양, 전이, 종양 (양성 또는 악성), 발암현상, 간암 등이거나 또는 그와 관련이 있는 질환 또는 증상이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
SCD-매개 질환 또는 증상으로는 또한 제지방체중(lean body mass) 또는 제지방근육(lean muscle mass)의 증가가 요구되는 상태, 예컨대 근육 형성을 통한 수행의 증진이 바람직한 상태가 포함된다. 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 결핍 (CPT I 또는 CPT II)과 같은 근육병증 및 지질 근육병증도 또한 여기에 포함된다. 이러한 치료는 소, 돼지 또는 조류 가축 또는 임의의 다른 동물에게 투여하여 트리글리세리드의 생성을 감소시키고/거나 지방량이 보다 적은 육류 제품 및/또는 보다 건강한 동물을 제공하는 것을 비롯한, 인간 및 축산에서 유용하다.
SCD-매개 질환 또는 증상으로는 또한 신경계 질환, 정신과 장애, 다발경화증, 눈 질환 및 면역 장애이거나 또는 그와 관련이 있는 질환 또는 증상이 포함된다.
SCD-매개 질환 또는 증상으로는 또한 모든 양성 가닥 RNA 바이러스, 코로나바이러스, SARS 바이러스, SARS-관련 코로나바이러스, 토가바이러스, 피코르나바이러스, 콕삭키바이러스, 황열 바이러스, 플라비바이러스과, 알파바이러스 (토가바이러스과) (루벨라 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 서부 말 뇌염 바이러스, 베네수엘라형 말 뇌염 바이러스, 신드비스 바이러스, 셈리키 산림 바이러스, 친쿤구니야 바이러스, 오뇽뇽 바이러스, 로스강 바이러스, 마야로 바이러스, 알파바이러스를 포함함); 아스트로바이러스과 (아스트로바이러스, 인간 아스트로바이러스를 포함함); 칼리시바이러스과 (돼지의 소포성 발진증 바이러스, 노르와크 바이러스, 칼시바이러스, 소 칼시바이러스, 돼지 칼시바이러스, E형 간염을 포함함); 코로나바이러스과 (코로나바이러스, SARS 바이러스, 조류 감염성 기관지염 바이러스, 소 코로나바이러스, 개 코로나바이러스, 고양이 감염성 복막염 바이러스, 인간 코로나바이러스 299E, 인간 코로나바이러스 OC43, 뮤린(Murine) 간염 바이러스, 돼지 유행성 설사 바이러스, 돼지 혈구응집성 뇌척수염 바이러스, 돼지 전염성 위장염 바이러스, 래트 코로나바이러스, 터키 코로나바이러스, 토끼 코로나바이러스, 베른 바이러스, 브레다 바이러스를 포함함); 플라비바이러스과 (C형 간염 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 황열 바이러스, 세인트 루이스 뇌염 바이러스, 뎅그군, G형 간염 바이러스, B형 일본 뇌염 바이러스, 머레이 계곡 뇌염 바이러스, 중부 유럽 진드기-매개 뇌염 바이러스, 극동 진드기-매개 뇌염 바이러스, 키아사누르 산림 바이러스, 도약병 바이러스, 포와산 바이러스, 옴스크 출혈열 바이러스, 쿠밀린지 바이러스, 압세타로브 안잘로바 하이프르(Absetarov anzalova hypr) 바이러스, 이테우스 바이러스, 로시오 뇌염 바이러스, 란가트 바이러스, 페스티바이러스, 소 바이러스성 설사, 돼지 콜레라 바이러스, 리오 브라보군, 티울레니이군, 엔타야군, 우간다 에스군, 모도크군을 포함함); 피코르나바이러스과 (콕삭키 A 바이러스, 리노바이러스, A형 간염 바이러스, 뇌심근염 바이러스, 멩고바이러스, ME 바이러스, 인간 폴리오바이러스 1, 콕삭키 B를 포함함); 포시바이러스과 (포티바이러스, 리모바이러스, 비모바이러스를 포함함)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 바이러스 질환 또는 감염이거나 또는 그와 관련이 있는 질환 또는 증상이 포함된다. 추가로, 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 등에 의해 유발되거나 그와 관련이 있는 질환 또는 감염일 수 있다. 치료가능한 바이러스 감염으로는 바이러스가 RNA 중간체를 복제 주기의 일부로 사용하는 경우 (간염 또는 HIV)가 포함되며, 추가로 이것은 인플루엔자 및 파라인플루엔자 바이러스와 같은 RNA 음성 가닥 바이러스에 의해 유발되거나 그와 관련이 있는 질환 또는 감염일 수 있다.
본 명세서에서 확인된 화합물은 각종 지방산의 탈포화 (예컨대, 스테아로일-CoA의 C9-C10 탈포화)를 억제하며, 이는 델타-9 데새투라제, 예컨대 스테아로일-CoA 데새투라제 1 (SCD1)에 의해 달성된다. 따라서, 이들 화합물은 각종 지방산 및 그의 하류 대사물질의 형성을 억제한다. 이는 스테아로일-CoA 또는 팔미토일-CoA 및 각종 지방산의 다른 상류 전구체의 축적을 유도할 수 있고, 아마도 지방산 대사에서의 전반적 변화를 야기하는 음성 피드백 고리를 생성할 수 있다. 이러한 임의의 결과로 인해 궁극적으로는 본 발명의 화합물에 의해 전체적인 치료 이점이 제공될 수 있다.
통상적으로, 성공적인 SCD 억제 치료제는 다음 기준의 일부 또는 전부를 충족시킬 것이다. 경구 이용률은 20％ 이상이어야 한다. 동물 모델 효능은 약 20 mg/Kg 미만, 2 mg/Kg 미만, 1 mg/Kg 미만 또는 0.5 mg/Kg 미만이고, 표적 인간 용량은 10 내지 250 mg/70 Kg이지만, 이 범위를 벗어난 용량이 허용될 수도 있다 ("mg/Kg"은 투여될 대상체의 체중 1 킬로그램 당 화합물의 밀리그램을 의미함). 요구되는 투여량은 바람직하게는 1일 약 1회 또는 2회를 넘지 않거나 또는 식사 시간때 투여해야 한다. 치료 지수 (또는 치료 용량에 대한 독성 용량의 비)는 10을 넘어야 한다. IC50 ("억제 농도 - 50％")은 SCD 생물학적 활성 분석에서 특정 기간에 걸쳐서 SCD 활성의 50％ 억제를 달성하는데 필요한 화합물의 양에 대한 척도이다. SCD 효소, 바람직하게는 마우스 또는 인간 SCD 효소의 활성을 측정하는 임의의 방법을 이용하여 상기 SCD 활성을 억제하는 본 발명의 방법에 유용한 화합물의 활성을 분석할 수 있다. 본 발명의 화합물은 15분 미소체 분석시에 IC50 ("50％의 억제 농도")이 바람직하게는 10 mM 미만, 5 μM 미만, 2.5 μM 미만, 1 μM 미만, 750 nM 미만, 500 nM 미만, 250 nM 미만, 100 nM 미만, 50 nM 미만, 가장 바람직하게는 20 nM 미만임을 입증한다. 본 발명의 화합물은 가역적 억제 (즉, 경쟁적 억제)를 나타낼 수 있고, 바람직하게는 다른 철 결합 단백질을 억제하지 않는다.
SCD 억제제로서의 본 발명의 화합물의 확인은 문헌 [Shanklin J. and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514]에 기재된 SCD 효소 및 미소체 분석 절차를 이용하여 쉽게 달성하였다. 이 분석으로 시험한 경우, 본 발명의 화합물은 시험 화합물이 10 μM 농도일 때 남아있는 SCD 활성이 50％ 미만, 바람직하게는 시험 화합물이 10 μM 농도일 때 남아있는 SCD 활성이 40％ 미만, 더욱 바람직하게는 시험 화합물이 10 μM 농도일 때 남아있는 SCD 활성이 30％ 미만, 훨씬 더욱 바람직하게는 시험 화합물이 10 μM 농도일 때 남아있는 SCD 활성이 20％ 미만이었고, 이로써 본 발명의 화합물이 SCD 활성의 효능적인 억제제임이 입증되었다.
이러한 결과는 시험 화합물과 SCD 사이의 구조-활성 관계 (SAR) 분석을 위한 토대를 제공한다. 특정 군은 보다 효능적인 억제 화합물을 제공하는 경향이 있다. SAR 분석은 당업자가 치료제로 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 바람직한 실시양태를 확인하는데 사용할 수 있는 수단 중 하나이다. 본원에 개시된 화합물을 시험하는 다른 방법도 또한 당업자에 의해 쉽게 이용될 수 있다. 따라서, 추가로, SCD의 억제에 대한 화합물의 능력의 측정은 생체내에서 수행될 수 있다. 한 실시양태에서, 이는 트리글리세리드 (TG)- 또는 초저밀도 지단백질 (VLDL)-관련 장애를 앓는 동물에게 상기 화학적 작용제를 투여한 다음, 상기 동물에서 혈장 트리글리세리드 수준의 변화를 검출하여 트리글리세리드 (TG)- 또는 초저밀도 지단백질 (VLDL)-관련 장애를 치료하는데 유용한 치료제를 확인함으로써 달성된다. 이러한 실시양태에서, 동물은 인간, 예컨대 상기 장애를 앓고 있고 상기 장애의 치료가 필요한 인간 환자일 수 있다.
이러한 생체내 방법의 구체적인 실시양태에서, 상기 동물에서의 SCD1 활성의 상기 변화는 활성의 감소이고, 이 경우에 바람직하게는 상기 SCD1 조절제가 실질적으로 델타-5 데새투라제, 델타-6 데새투라제 또는 지방산 합성효소, 또는 활성 부위에 철을 함유하는 다른 효소의 생물학적 활성을 억제하지 않는다.
화합물 평가에 유용한 모델 시스템은 고 탄수화물 식이를 유지해 온 마우스, 또는 비만으로 고통받는 사람을 비롯한 인간 공여자로부터의 간 미소체의 이용을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 무한증식 세포주, 예컨대 HepG2 (인간 간에서 얻음), MCF-7 (인간 유방암에서 얻음) 및 3T3-L1 (마우스 지방세포에서 얻음)을 또한 사용할 수 있다. 초대 세포주, 예컨대 마우스 초대 간세포 역시 본 발명의 화합물을 시험하는데 유용하다. 온전한 동물이 사용되는 경우, 초대 간세포의 공급원으로 사용되는 마우스는 미소체에서의 SCD 활성을 증가시키고/거나 혈장 트리글리세리드 수준 (즉, 18:1/18:0 비율)을 증가시키기 위해서 고 탄수화물 식이를 계속 유지시킨 것을 사용할 수도 있고, 별법으로 정상적인 식이요법 중인 마우스 또는 트리글리세리드 수준이 정상인 마우스를 사용할 수 있다. 과트리글리세리드혈증에 대해 고안된 트랜스제닉 마우스를 사용한 마우스 모델이 또한 입수가능하다. 토끼 및 햄스터 역시 동물 모델, 특히 CETP (콜레스테롤 에스테르 수송 단백질)를 발현하는 동물 모델로서 유용하다.
본 발명의 화합물의 생체내 효능을 결정하는 또다른 적합한 방법은 화합물을 투여한 후 대상체의 탈포화 지수를 측정하여 SCD 효소의 억제에 대한 효과를 간접적으로 측정하는 것이다.
본 명세서에서 사용되는 "탈포화 지수"는 주어진 조직 샘플로부터 측정된, SCD 효소의 기질에 대한 생성물의 비를 의미한다. 이것은 3가지 상이한 식 18:1n-9/18:0 (스테아르산에 대한 올레산); 16:1n-7/16:0 (팔미트산에 대한 팔미톨레산); 및/또는 16:1n-7 + 18:1n-7/16:0 (16:0 기질에 대해 16:0 탈포화의 모든 반응 생성물을 측정함)을 이용하여 계산될 수 있다.
탈포화 지수는 주로 간 또는 혈장 트리글리세리드에서 측정되지만, 다양한 조직으로부터의 다른 선택된 지질 분획에서 측정될 수도 있다. 일반적으로, 탈포화 지수는 혈장 지질 프로파일링에 대한 수단이다.
수많은 인간 질환 및 장애는 비정상적인 SCD1 생물학적 활성의 결과이고, 본 발명의 치료제를 사용하여 SCD1 생물학적 활성을 조절함으로써 완화시킬 수 있다.
SCD 발현의 억제는 또한 막 인지질의 지방산 조성뿐만 아니라 트리글리세리드 및 콜레스테롤 에스테르의 생성 또는 수준에 영향을 미칠 수 있다. 인지질의 지방산 조성은 궁극적으로 막 유동성을 결정하여 이후 막 내에 존재하는 다양한 효소의 활성을 조절하며, 트리글리세리드 및 콜레스테롤 에스테르의 조성에 대한 효과는 지단백질 대사 및 비만증에 영향을 미칠 수 있다.
물론, 본 발명의 절차를 수행하는데 있어서, 특정 완충제, 배지, 시약, 세포, 배양 조건 등에 대한 언급은 제한적인 것으로 의도되는 것이 아니라, 해당 논의가 나타나는 특정 문맥상 당업자가 관심을 갖거나 가치있다고 인식하는 모든 관련된 물질을 포함하도록 해석되어야 하는 것으로 이해된다.
예를 들어, 한 완충제 시스템 또는 배양 배지를 또다른 것으로 교체한 후에 동일하지는 않지만 여전히 유사한 결과를 달성하는 것이 종종 가능하다. 당업자는 이러한 시스템 및 방법론에 대한 충분한 지식을 가지고 있어 과도한 실험 없이 이러한 교체를 행할 수 있음에 따라, 본원에 개시된 방법 및 절차를 이용하는데 있어 그의 목적을 최적으로 달성할 것이다.
별법으로, 또다른 포맷을 이용하여 피지선 기능에 대한 SCD 억제 효과를 측정할 수 있다. 리드네트(ridnet)를 이용하는 전형적인 연구에서, SCD 억제제의 경구, 정맥내 또는 국소 제제를 설치류에게 1일 내지 8일의 기간 동안 투여한다. 피부 샘플을 취하여 조직학적 평가용으로 제조하여 피지선 수, 크기 또는 지질 함량을 측정한다. 피지선 크기, 수 또는 기능의 감소는 SCD 억제제가 여드름에 대해 유익한 영향을 준다는 것을 나타낼 것이다 (문헌 [Clark, S.B. et al. "Pharmacological modulation of sebaceous gland activity: mechanisms and clinical applications", Dermatol. Clin. (2007) Vol. 25, No. 2, pp 137-46], [Geiger, J.M., "Retinoids and sebaceous gland activity" Dermatology (1995), Vol. 191, No. 4, pp 305-10]).
본 발명의 제약 조성물 및 투여
본 발명은 또한 본원에 개시된 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간 환자에게 투여하는 경우, 본 발명의 화합물을, 트리글리세리드 수준을 조절하거나 또는 이상지혈증과 관련된 질환 및 지질 대사 장애를 치료하는데 유효한 양으로 제약상 허용되는 담체 중에 포함하는 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물의 실시양태에서, 환자는 상기 본 발명의 화합물의 투여 전에 증가된 지질 수준, 예컨대 증가된 트리글리세리드 또는 콜레스테롤을 가지며, 본 발명의 화합물은 증가된 지질 수준을 낮추는데 유효한 양으로 존재한다.
본원에서 유용한 제약 조성물은 또한 임의의 적합한 희석제 또는 부형제를 비롯한 제약상 허용되는 담체를 함유하고, 이는 그 자체로는 상기 조성물을 투여받은 개체에 유해한 항체의 생산을 유도하지 않는 임의의 약제를 포함하며 과도한 독성 없이 투여될 수 있다. 제약상 허용되는 담체로는 액체, 예컨대 물, 염수, 글리세롤 및 에탄올 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 제약상 허용되는 담체, 희석제 및 기타 부형제의 철저한 논의는 문헌 [REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. current edition)]에 제시되어 있다.
당업자는 본원에서 고려되는 질환 및 장애의 치료에서 사용하기 위한 화합물의 적합한 용량을 결정하는 방법을 잘 알고 있다.
치료 용량은 일반적으로, 동물 연구로부터 유도된 사전 증거를 기초로 하여 인간에서의 용량 범위 연구를 통해 확인된다. 용량은 환자에 대해 원치않는 부작용을 일으키지 않으면서 목적하는 치료 이점을 유도하기에 충분해야 한다. 동물에서의 바람직한 투여량 범위는 0.001 mg/Kg 내지 10,000 mg/Kg, 및 0.5 mg/Kg, 1.0 mg/Kg, 2.0 mg/Kg, 5.0 mg/Kg, 10 mg/Kg 및 20 mg/Kg이지만, 이 범위를 벗어난 용량이 허용될 수도 있다. 투여 스케쥴은 1일 1회 또는 2회일 수 있지만, 더 자주 또는 덜 자주 투여하는 것이 충분할 수 있다.
당업자는 또한 투여 방법 (경구, 정맥내, 흡입, 피하, 경피, 국소 등), 투여 형태, 적합한 제약 부형제, 및 화합물을 필요로 하는 대상체에의 이의 전달과 관련된 다른 사항들의 결정에 대해 잘 알고 있다.
본 발명의 별법의 용도에서, 본 발명의 화합물은 본원에 개시된 다양한 질환의 치료 또는 그로부터의 보호에 유용한 다른 화합물을 또한 발견하기 위해서 비교 목적을 위한 예시적인 작용제로서 시험관내 또는 생체내 연구에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 스테아로일-CoA 데새투라제를 억제하고 스테아로일 데새투라제의 활성과 관련된 증상을 치료하기 위해, 인간을 비롯한 포유동물에게 경장, 예컨대 경구 또는 직장, 경피, 및 비경구 투여하기에 적합한 것이다. 일반적으로, 제약 조성물은 치료적 유효량의 본 발명의 약리 활성 화합물을 단독으로, 또는 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함한다.
본 발명의 약리 활성 화합물은 치료적 유효량의 상기 화합물을, 경장 또는 비경구 용도에 적합한 부형제 또는 담체와 함께 또는 그와 혼합하여 포함하는 제약 조성물의 제조에 유용하다. 경장 또는 비경구 용도에 대해, 본 발명에 따른 유효량의 제약 조성물을 정제 또는 젤라틴 캡슐제로서 투여하는 것이 바람직하다. 이러한 제약 조성물은 예를 들어, 활성 성분을 희석제 (예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신), 윤활제 (예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜)와 함께 포함할 수 있고, 정제의 경우에는 결합제 (예를 들어, 규산 알루미늄 마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈) 및 붕해제 (예를 들어, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염) 또는 기포성 혼합물 및 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 또한 포함한다.
본 발명의 또다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조될 수 있는 주사가능한 조성물, 예를 들어 바람직하게는 수성 등장성 용액제 또는 현탁액제, 및 좌제 형태일 수 있다. 조성물은 멸균될 수 있고/거나 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삽투압을 조절하기 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 추가로, 이들은 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수도 있다. 조성물은 통상의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조할 수 있으며, 활성 성분을 약 0.1 내지 75％, 바람직하게는 약 1 내지 50％ 함유한다.
경피 용도에 적합한 제제는 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 유리한 담체는 숙주의 피부를 통한 통과를 돕는 흡수가능한 약리상 허용되는 용매를 포함한다. 특징적으로, 경피 장치는 배킹(backing) 부재, 화합물 및 임의로는 담체를 함유하는 저장고, 임의로는 화합물을 숙주의 피부에 연장된 기간에 걸쳐 제어된 소정의 속도로 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 상기 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
가장 적합한 경로는 치료될 증상의 특성 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 당업자는 또한 투여 방법, 투여 형태, 적합한 제약 부형제, 및 화합물을 필요로 하는 대상체에의 이의 전달과 관련된 다른 사항들의 결정에 대해 잘 알고 있다.
본 발명의 화합물은 SCD-매개 질환 및 증상의 치료를 위한 1종 이상의 다른 치료제와 유용하게 조합될 수 있다. 바람직하게는, 다른 치료제는 항-당뇨병제, 지질저하제, 항-비만제, 항-고혈압제 또는 수축촉진제로부터 선택된다.
따라서, 본 발명의 추가 측면은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 1종 이상의 다른 치료제와 조합하여 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 상기 조성물은 상기 정의한 바와 같은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물이 각각 당업계에 보고된 바와 같은 치료적 유효량의 또다른 치료제와 함께 포함되도록 제제화될 수 있다. 이러한 치료제로는 예를 들어, 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체; 인슐린 분비촉진제, 예컨대 술포닐우레아, 예를 들어 글리피지드(Glipizide), 글리부리드(Glyburide) 및 아마릴(Amaryl); 인슐린분비성 술포닐우레아 수용체 리간드, 예컨대 메글리티니드, 예를 들어 나테글리니드 및 레파글리니드; PPARγ 및/또는 PPARα (페록시좀 증식인자-활성화 수용체) 리간드, 예컨대 MCC-555, MK767, L-165041, GW7282 또는 티아졸리딘디온, 예컨대 로시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존; 인슐린 감작제, 예컨대 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, 예컨대 PTP-112; GSK3 (글리코겐 합성효소 키나제-3) 억제제, 예컨대 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441, NN-57-05445 또는 RXR 리간드, 예컨대 GW-0791, AGN-194204; 나트륨-의존성 글루코스 보조수송자 억제제, 예컨대 T-1095, 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, 예컨대 BAY R3401; 비구아니드, 예컨대 메트포르민; 알파-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카르보스; GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1), GLP-1 유사체, 예컨대 엑센딘(Exendin)-4, 및 GLP-1 모방체; DPPIV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 예컨대 LAF237 (빌다글립틴(Vildagliptin)); 지질저하제, 예컨대 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 보조효소 A (HMG-CoA) 환원효소 억제제, 예를 들어 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 플루인도스타틴 및 리바스타틴, 스쿠알렌 합성효소 억제제 또는 FXR (파르네소이드 X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드, 콜레스티라민, 피브레이트, 니코틴산 및 아스피린; 항-비만제, 예컨대 오를리스타트, 항-고혈압제, 수축촉진제 및 지질저하제, 예를 들어 루프 이뇨제, 예컨대 에타크린산, 푸로세미드 및 토르세미드; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 베나제프릴, 카프토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페리노도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트란돌라프릴; Na-K-ATPase 막 펌프의 억제제, 예컨대 디곡신; 뉴트랄렌도펩티다제 (NEP) 억제제; ACE/NEP 억제제, 예컨대 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴; 안지오텐신 II 길항제, 예컨대 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄, 특히 발사르탄; β-아드레날린성 수용체 차단제, 예컨대 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 및 티몰롤; 수축촉진제, 예컨대 디곡신, 도부타민 및 밀리논; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니솔디핀 및 베라파밀이 포함될 수 있다. 다른 구체적인 항-당뇨성 화합물은 본원에 참고로 도입된 파텔 모나(Patel Mona)에 의한 문헌 [Expert Opin Investig Drugs. (2003) Apr; 12(4):623-33]의 도 1 내지 7에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물은 다른 활성 성분과 동시에, 이전에 또는 이후에, 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 개별적으로 투여되거나 또는 동일한 제약 제제로 함께 투여될 수 있다.
코드 번호 (nos.), 일반명 또는 상표명으로 식별되는 활성제의 구조는 표준 일람표인 "The Merck Index"의 현행판 또는 데이터베이스, 예를 들어 페이튼츠 인터내셔널(Patents International) (예를 들어, IMS World Publications)로부터 추정될 수 있다. 이의 상응하는 내용은 본원에 참고로 도입된다.
또다른 측면은 SCD-매개 질환 또는 증상의 치료용 약제 제조를 위한, 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물의 용도이다.
또다른 측면은 스테아로일-CoA 데새투라제 활성과 관련된 증상의 치료용 약제 제조를 위한, 상기 기재된 바와 같은 제약 조성물 또는 조합물의 용도이다.
상기 기재된 바와 같은 제약 조성물은 스테아로일-CoA 데새투라제의 억제와 관련된 증상의 치료를 위한 것이다.
본 발명의 화합물의 제조법
하기 기재에서, 도시된 화학식의 치환기 및/또는 변수들의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능한 것으로 이해된다.
또한, 하기 기재된 방법에서 중간체 화합물의 관능기는 적합한 보호기에 의해 보호될 필요가 있을 수 있음을 당업자는 인지할 것이다. 이러한 관능기로는 히드록시, 아미노, 메르캅토 및 카르복실산이 포함된다. 히드록시에 적합한 보호기로는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴 (예를 들어, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라히드로피라닐, 벤질 등이 포함된다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 적합한 보호기로는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등이 포함된다. 메르캅토에 적합한 보호기로는 -C(O)-R" (여기서, R"는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬임), p-메톡시벤질, 트리틸 등이 포함된다. 카르복실산에 적합한 보호기로는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르가 포함된다.
보호기는 당업자에게 익히 공지되어 있고 본원에 기재된 바와 같은 표준 기술에 따라 부가 또는 제거될 수 있다.
보호기의 사용은 문헌 [Green, T.W. and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2006), 4th Ed., Wiley]에 상세하게 기재되어 있다. 보호기는 또한 중합체 수지, 예컨대 왕(Wang) 수지 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지일 수 있다.
또한, 당업자는 이러한 본 발명의 화합물의 보호된 유도체가 그 자체로서 약리 활성을 보유하지 않을 수 있지만, 이것들이 포유동물에 투여된 후에는 신체 내에서 대사되어 약리적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 이러한 유도체를 "전구약물"이라고 기재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 전구약물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
하기 반응식은 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 예시한다. 당업자는 이들 화합물을 유사한 방법 또는 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있음을 이해한다. 일반적으로, 출발 성분은 시그마 알드리치(Sigma Aldrich), 란캐스터 신테시스, 인크.(Lancaster Synthesis, Inc.), 메이브릿지(Maybridge), 매트릭스 사이언티픽(Matrix Scientific), TCI 및 플루오로켐 유에스에이(Fluorochem USA) 등과 같은 공급업체로부터 입수할 수 있거나, 또는 당업자에게 공지된 자료 (예를 들어, 문헌 [Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)] 참조)에 따라 합성하거나 본 발명에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. R1, R2, R3, R4, R5, X, W 및 V는 달리 구체적으로 정의하지 않는다면 본 명세서에 정의된 바와 같다. R'은 보호기이다.
일반적으로, Q가
Figure pat00017
이고, R4, R4a 및 R5가 수소이고, W가 -N(R6)C(O)-이고, V가 직접 결합인 본 발명의 화학식 I의 고리화된 우레아 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같은 일반적 절차에 따라 합성할 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00018
상기 반응식에 대한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 또는 본원에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식에서 다음과 같이 제조한다:
2-아미노티아졸 화합물 (101)을 이소시아네이트 (102)와 반응시켜 화합물 (103)을 생성하고, 이를 염기 (예컨대, 비제한적으로, 탄산칼륨)의 존재하에 분자내 고리화 반응시켜 고리화된 화합물 (104)를 수득한다. 화합물 (104)를 금속 촉매된 커플링 반응 조건 하에서 아릴 할라이드 또는 헤테로아릴 할라이드 화합물과 반응시켜 R2가 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물 (105)를 수득한다. 별법으로, 화합물 (104)를 알킬화 조건 하에서 알킬 할라이드와 반응시켜 R2가 알킬인 화합물 (105)를 생성한다. 화합물 (105)를 당업자에게 공지된 표준 가수분해 반응시켜 화합물 (106)을 생성한다. 이어서, 화합물 (106)을 아민 화합물 (107)과 표준 아미드 형성 반응시켜 R2가 알킬이거나 또는 아릴 또는 헤테로아릴이고, Q가
Figure pat00019
이고, R4, R4a 및 R5가 수소이고, W가 -N(R6)C(O)-이고, V가 직접 결합인 본 발명의 화학식 I의 화합물을 수득한다.
별법으로, Q가
Figure pat00020
이고, R4, R4a 및 R5가 수소이고, W가 -N(R6)C(O)-이고, V가 직접 결합인 본 발명의 화학식 I의 고리화된 우레아 화합물은 반응식 2에 기재된 바와 같은 일반적 절차에 따라 합성할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pat00021

*상기 반응식에 대한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 또는 본원에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식에서 다음과 같이 제조한다:
아민 화합물 (201)을 이소시아네이트 (102)와 반응시켜 화합물 (202)를 생성하고, 이를 염기 (예컨대, 비제한적으로, 탄산칼륨)의 존재하에 분자내 고리화 반응시켜 고리화된 화합물 (203)을 수득한다. 이와 병행하여, 브로모 화합물 (204)를 표준 아미드 형성 조건 하에서 아민 화합물 (107)과 커플링시켜 화합물 (205)를 생성한다. 화합물 (203)을 금속 촉매된 커플링 반응 조건 하에서 화합물 (205)와 커플링시켜 Q가
Figure pat00022
이고, R4, R4a 및 R5가 수소이고, W가 -N(R6)C(O)-이고, V가 직접 결합인 본 발명의 화학식 I의 화합물을 수득한다.
별법으로, Q가
Figure pat00023
이고, R4, R4a 및 R5가 수소이고, W가 -N(R6)C(O)-이고, V가 직접 결합인 본 발명의 화학식 I의 고리화된 우레아 화합물은 반응식 3에 기재된 바와 같은 일반적 절차에 따라 합성할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pat00024
상기 반응식에 대한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 또는 본원에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식에서 다음과 같이 제조한다:
화합물 (301)을 당업자에게 공지된 표준 아미드 형성 조건 하에서 아민 (107)과 커플링시켜 화합물 (302)를 생성한다. 이와 병행하여, 아민 (201)에 환원적 아미노화 조건을 적용시켜 화합물 (303)을 생성한다. 우레아 형성 조건 하에서, 커플링화제 (예컨대, 비제한적으로, 1,1-카르보닐디이미다졸)의 존재하에 화합물 (302)와 (303)을 커플링시켜 우레아 화합물 (304)를 생성하고, 상이한 산성 조건 하에서 고리화시켜 화합물 (305) 및 화합물 (306) (R4가 히드록실이고, R4a가 수소이고, W가 -N(R6)C(O)-이고, V가 직접 결합인 화학식 I의 화합물, 및 R4가 수소이고, R4a가 메톡시이고, W가 -N(R6)C(O)-이고, V가 직접 결합인 화학식 I의 화합물)을 생성한다. 화합물 (305)를 수소화에 의해 환원시켜 R4 및 R4a가 H이고, W가 -N(R6)C(O)-이고, V가 직접 결합인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 화합물 (306)을 산화시켜 R4 및 R4a가 함께 옥소 (=O)를 형성하고, W가 -N(R6)C(O)-이고, V가 직접 결합인 화학식 I의 화합물을 생성할 수 있다.
별법으로, Q가
Figure pat00025
이고, R4, R4a 및 R5가 수소이고, W가 -N(R6)C(O)-이고, V가 직접 결합인 본 발명의 화학식 I의 고리화된 우레아 화합물은 반응식 4에 기재된 바와 같은 일반적 절차에 따라 합성할 수 있다.
[반응식 4]
Figure pat00026
상기 반응식에 대한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 또는 본원에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식에서 다음과 같이 제조한다:
아민 화합물 (101)과 (401)을 우레아 형성제 (예컨대, 비제한적으로, 1,1-카르보닐디이미다졸)의 존재하에 커플링시켜 우레아 화합물 (402)를 생성하고, 이를 염기 (예컨대, 비제한적으로, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 탄산칼륨)의 존재하에 메탄술포닐 클로라이드 (또는 유사한 활성화기)의 처리로 고리화시켜 고리화된 우레아 화합물 (403)을 생성한다 (2-단계 공정을 통함). 화합물 (403)을 당업자에게 공지된 표준 가수분해 반응시켜 카르복실산 (404)를 수득한다. 당업자에게 공지된 표준 아미드 형성 조건 하에서 카르복실산 (404)와 아민 (107)을 커플링시켜 R2, R4 및 R4a가 수소이고, W가 -N(R6)C(O)-이고, V가 직접 결합인 본 발명의 화학식 I의 화합물을 수득한다. 이 화합물은 알킬화 또는 금속 촉매된 커플링 반응에 대한 반응식 1에 개략된 조건에 따라 추가로 유도체화되어 다른 화합물을 생성할 수 있다.
별법으로, Q가
Figure pat00027
이고, R7이 수소이고, W가 -N(R6)C(O)-이고, V가 직접 결합인 본 발명의 화학식 I의 트리아졸론 화합물은 반응식 5에 기재된 바와 같은 일반적 절차에 따라 합성할 수 있다.
[반응식 5]
Figure pat00028
상기 반응식에 대한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 또는 본원에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식에서 다음과 같이 제조한다:
2-아미노티아졸 화합물 (101)을 클로로포르메이트와 반응시킨 다음 히드라진과 반응시켜 화합물 (501)을 생성하고, 이를 p-톨루엔술폰산의 존재하에 트리메틸 오르토포르메이트를 사용하여 고리화시켜 고리화된 화합물 (502)를 수득한다. 화합물 (502)를 금속 촉매된 커플링 반응 조건 하에서 아릴 할라이드 또는 헤테로아릴 할라이드 화합물과 반응시켜 R2가 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물 (503)을 수득한다. 별법으로, 화합물 (502)를 알킬화 조건 하에서 알킬 할라이드와 반응시켜 R2가 알킬인 화합물 (503)을 생성한다. 화합물 (503)을 당업자에게 공지된 표준 가수분해 반응시켜 화합물 (504)를 생성한다. 이어서, 화합물 (504)를 아민 화합물과 표준 아미드 형성 반응시켜 R2가 알킬이거나 또는 아릴 또는 헤테로아릴이고, Q가
Figure pat00029
이고, R7이 수소이고, W가 -N(R6)C(O)-이고, V가 직접 결합인 본 발명의 화학식 I의 화합물을 수득한다.
별법으로, Q가
Figure pat00030
이고, R1이 옥사졸-5-일이고, R4, R4a 및 R5가 수소이고, W 및 V가 직접 결합인 본 발명의 화학식 I의 고리화된 우레아 화합물은 반응식 6에 기재된 바와 같은 일반적 절차에 따라 합성할 수 있다.
[반응식 6]
Figure pat00031
상기 반응식에 대한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 또는 본원에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식에서 다음과 같이 제조한다:
에스테르 중간체 (105)를 환원제 (예컨대, 비제한적으로, 리튬 보로히드라이드)에 의해 환원시켜 화학식 601의 알콜 화합물을 생성하고, 이를 산화제 (예컨대, 비제한적으로, 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난)에 의해 산화시켜 화학식 602의 알데히드 화합물을 생성한다. 화학식 602의 알데히드를 토실메틸 이소시아나이드를 사용하여 고리화시켜 Q가
Figure pat00032
이고, R1이 옥사졸-5-일이고, R4, R4a 및 R5가 수소이고, W 및 V가 직접 결합인 본 발명의 화학식 I의 화합물을 생성한다.
별법으로, Q가
Figure pat00033
이고, R4, R4a 및 R5가 수소이고, V가 직접 결합인 본 발명의 화학식 I의 고리화된 우레아 화합물은 반응식 7에 기재된 바와 같은 일반적 절차에 따라 합성할 수 있다.
[반응식 7]
Figure pat00034
상기 반응식에 대한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 또는 본원에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식에서 다음과 같이 제조한다:
2-아미노티아졸 화합물 (701)을 이소시아네이트 (102)와 반응시켜 화합물 (702)를 생성하고, 이를 염기 (예컨대, 비제한적으로, 탄산칼륨)의 존재하에 분자내 고리화 반응시켜 고리화된 화합물 (703)을 수득한다. 화합물 (703)을 금속 촉매된 커플링 반응 조건 하에서 아릴 할라이드 또는 헤테로아릴 할라이드 화합물과 반응시켜 R2가 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물 (704)를 수득한다. 별법으로, 화합물 (703)을 알킬화 조건 하에서 알킬 할라이드와 반응시켜 R2가 알킬인 화합물 (704)를 생성한다. 화합물 (704)를 가열하면서 화학식 705의 디메틸 아세탈과 반응시켜 중간체 (706)을 생성한다. 화합물 (706)을 히드라진을 사용하여 고리화시켜 Q가
Figure pat00035
이고, R4, R4a 및 R5가 수소이고, W가
Figure pat00036
이고, V가 직접 결합인 화학식 I의 화합물을 생성한다. 별법으로, 화합물 (706)을 히드록실아민을 사용하여 고리화시켜 Q가
Figure pat00037
이고, R4, R4a 및 R5가 수소이고, W가
Figure pat00038
이고, V가 직접 결합인 화학식 I의 화합물을 생성한다.
별법으로, Q가
Figure pat00039
이고, R4, R4a 및 R5가 수소이고, W가 -N(R6)C(O)-이고, V가 직접 결합인 본 발명의 화학식 I의 고리화된 우레아 화합물은 반응식 8에 기재된 바와 같은 일반적 절차에 따라 합성할 수 있다.
[반응식 8]
Figure pat00040
상기 반응식에 대한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 또는 본원에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식에서 다음과 같이 제조한다:
화합물 (801)을 환류 하에 화합물 (802)를 사용하여 고리화시켜 화합물 (803)을 수득한다. 화합물 (803)을 금속 촉매된 커플링 반응 조건 하에서 화합물 (205)와 커플링시켜 Q가
Figure pat00041
이고, R4, R4a 및 R5가 수소이고, W가 -N(R6)C(O)-이고, V가 직접 결합인 본 발명의 화학식 I의 화합물을 수득한다.
별법으로, Q가
Figure pat00042
이고, R4, R4a 및 R5가 수소이고, W가 -N(R6)C(O)-이고, V가 직접 결합인 본 발명의 화학식 I의 고리화된 우레아 화합물은 반응식 9에 기재된 바와 같은 일반적 절차에 따라 합성할 수 있다.
[반응식 9]
Figure pat00043
상기 반응식에 대한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 방법에 따라 또는 본원에 개시된 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 상기 반응식에서 다음과 같이 제조한다:
화합물 (801)을 환류 하에 황산 디아미드 (901)을 사용하여 고리화시켜 화합물 (902)를 수득한다. 화합물 (902)를 금속 촉매된 커플링 반응 조건 하에서 화합물 (205)와 커플링시켜 Q가
Figure pat00044
이고, R4, R4a 및 R5가 수소이고, W가 -N(R6)C(O)-이고, V가 직접 결합인 본 발명의 화학식 I의 화합물을 수득한다.
본 발명은 스테아로일-CoA 데새투라제의 활성을 조절하는 헤테로시클릭 유도체를 제공한다. 이러한 유도체를 사용하여 스테아로일-CoA 데새투라제의 활성을 조절하는 방법 및 이러한 유도체를 포함하는 제약 조성물이 또한 본 발명에 포함된다.
제조예 1
2-아미노-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 제조
A. 테트라히드로푸란 (60 mL) 및 물 (30 mL) 중 에틸 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (6.58 g, 35.5 mmol) 및 NaOH (5.40 g, 135 mmol)의 혼합물을 밤새 환류 하에 가열하였다. 테트라히드로푸란을 진공 하에 제거하고, 5％ 염산 용액을 사용하여 잔류물을 pH 5~6으로 중화시켰다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 조 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (5.20 g, 94％)을 수득하였다:
Figure pat00045
B. N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (5.20 g, 32.9 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (15 mL, 86.70 mmol)의 현탁액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (8.18 g, 42.7 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (5.78 g, 42.7 mmol)을 첨가한 다음 벤질아민 (4.3 mL, 39.3 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 2일 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 60％의 수율로 수득하였다 (4.90 g):
Figure pat00046
제조예 2
N-벤질-2-(3-(2,2-디메톡시에틸)-3-(4-플루오로페닐)우레이도)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 제조
A. 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 4-플루오로아닐린 (2.00 mL, 21.1 mmol) 및 디메톡시아세트알데히드 (물 중의 60％ 용액, 3.30 mL, 21.9 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (6.70 g, 30.0 mmol)를 주변 온도에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주변 온도에서 12시간 동안 교반한 후, 염수 (50 mL)를 첨가한 다음 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(2,2-디메톡시에틸)-4-플루오로아닐린 (2.30 g, 57％)을 수득하였다: MS (ES+) m/z 200.6 (M + 1).
B. 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 2-아미노-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.37 g, 1.50 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.31 g, 1.91 mmol)을 주변 온도에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주변 온도에서 11시간 동안 교반한 후에 N-(2,2-디메톡시에틸)-4-플루오로아닐린 (0.40 g, 2.00 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 17시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 68％의 수율로 수득하였다 (0.48 g):
Figure pat00047
제조예 2.1
2-(3-(2,2-디메톡시에틸)-3-(4-플루오로벤질)우레이도)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 제조
A. 제조예 2의 단계 A에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-플루오로아닐린 대신 4-플루오로벤질아민을 디메톡시아세트알데히드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행한 다음 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하여 이민 환원시켜 N-(4-플루오로벤질)-2,2-디메톡시에탄아민을 71％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00048
B. 제조예 2의 단계 B에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, N-(2,2-디메톡시에틸)-4-플루오로아닐린 대신 N-(4-플루오로벤질)-2,2-디메톡시에탄아민을 2-아미노-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 2-(3-(2,2-디메톡시에틸)-3-(4-플루오로벤질)우레이도)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드를 69％의 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 488.4 (M + 1).
제조예 2.2
2-(3-(2,2-디메톡시에틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)우레이도)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 제조
A. 제조예 2의 단계 A에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-플루오로아닐린 대신 4-(트리플루오로메틸)벤질아민을 디메톡시아세트알데히드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행한 다음 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드를 사용하여 이민 환원시켜 2,2-디메톡시-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)에탄아민을 67％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00049
B. 제조예 2의 단계 B에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, N-(2,2-디메톡시에틸)-4-플루오로아닐린 대신 2,2-디메톡시-N-(4-(트리플루오로메틸)벤질)에탄아민을 2-아미노-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 2-(3-(2,2-디메톡시에틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)우레이도)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드를 52％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00050
제조예 3
(R)-에틸 2-(3-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)우레이도)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 제조
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 에틸 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (1.86 g, 10.0 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (1.95 g, 12.0 mmol)을 주변 온도에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주변 온도에서 17시간 동안 교반한 후에 (R)-(+)-2-아미노-3-페닐-1-프로판올 (2.00 g, 13.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 50시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 88％의 수율로 수득하였다 (3.20 g): MS (ES+) m/z 364.4 (M + 1).
*제조예 4
에틸 5-(3-(2-클로로에틸)우레이도)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트의 제조
A. 에틸 5-아미노-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (5.80 g, 26.2 mmol)를 디클로로메탄 (200 mL) 중에 현탁시켰다. 상기 현탁액에 포화된 중탄산나트륨 수용액 (250 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한 다음 2개의 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 에틸 5-아미노-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (4.75 g, 98％)를 수득하였다.
B. 무수 아세토니트릴 (50 mL) 중 에틸 5-아미노-3-메틸티오펜-2-카르복실산 에틸 에스테르 (4.75 g, 25.6 mmol) 및 2-클로로에틸-이소시아네이트 (2.63 ml, 30.8 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 20시간 동안 70℃에서 교반한 다음 주변 온도로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 연화처리하여 회백색 고체를 수득하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로 연화처리하여 회백색 고체를 수득하였다. 합한 고체를 건조시켜 표제 화합물을 82％의 수율로 수득하였다 (6.11 g):
Figure pat00051
제조예 5
N-벤질-2-(3-(2,2-디메톡시에틸)-3-(4-플루오로벤질)우레이도)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 제조
A. 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 4-플루오로벤질아민 (2.00 mL, 17.6 mmol) 및 디메톡시아세트알데히드 (물 중의 60％ 용액, 3.00 mL, 19.9 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (5.90 g, 26.4 mmol)를 주변 온도에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주변 온도에서 5시간 동안 교반한 후에 포화된 중탄산나트륨 (50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(4-플루오로벤질)-2,2-디메톡시에탄아민 (2.70 g, 71％)을 수득하였다:
Figure pat00052
B. 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 2-아미노-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.31 g, 1.25 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.24 g, 1.50 mmol)을 주변 온도에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주변 온도에서 6시간 동안 교반한 다음 N-(4-플루오로벤질)-2,2-디메톡시에탄아민 (0.35 g, 1.65 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 77％의 수율로 수득하였다 (0.47 g): MS (ES+) m/z 487.4 (M + 1).
제조예 6
에틸 2-(히드라진카르복스아미도)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 제조
테트라히드로푸란 (25 mL) 및 디클로로메탄 (25 mL) 중 에틸 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (0.50 g, 2.68 mmol) 및 피리딘 (0.32 mL, 4.03 mmol)의 용액에 0℃에서 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (0.65 g, 3.22 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반한 후에 히드라진 일수화물 (3.00 mL, 59.9 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반한 다음, 물 (100 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 78％의 수율로 수득하였다 (0.51 g): MS (ES+) m/z 245.2 (M + 1).
제조예 7
N-(1-벤질이미다졸리딘-2-일리덴)시안아미드의 제조
무수 디옥산 (15 mL) 중 N-벤질에탄-1,2-디아민 (3.00 g, 19.96 mmol)의 용액에 디메틸 시아노카르보이미도디티오에이트 (3.50 g, 23.96 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 환류한 다음 디클로로메탄 (200 mL)으로 희석하고, 물 (200 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1/4)으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 95％의 수율로 수득하였다 (3.88 g):
Figure pat00053
제조예 8
N-벤질-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 제조
무수 테트라히드로푸란 (140 mL) 중 2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (9.00 g, 40.0 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (20.76 mL, 121.0 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (10.87 g, 56.0 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 0.5시간 동안 교반한 다음 1-히드록시벤조트리아졸 (7.60 g, 56.0 mmol) 및 벤질아민 (6.00 g, 56.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반한 후에 1/2 부피가 되도록 진공 하에 농축시키고, 디클로로메탄 (400 mL)으로 희석하고, 물 (400 mL) 및 염수 (150 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1/1)으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 70％의 수율로 수득하였다 (8.89 g):
Figure pat00054
제조예 8.1
2-브로모-N-(3,4-디플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 제조
제조예 8에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 벤질아민 대신 (3,4-디플루오로페닐)메탄아민을 2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 61％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00055
제조예 9
2-벤질-1,2,5-티아디아졸리딘 1,1-디옥시드의 제조
Figure pat00056
피리딘 (10 mL) 중 N-벤질에탄-1,2-디아민 (1.00 g, 6.65 mmol)의 용액에 술프아미드 (0.77 g, 7.98 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (200 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1/4)으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 유성 고체로서 40％의 수율로 수득하였다 (0.57 g):
Figure pat00057
제조예 10
1-벤질이미다졸리딘-2-이민의 제조
무수 에탄올 (25 mL) 중 N-벤질에탄-1,2-디아민 (1.00 g, 6.65 mmol)의 용액에 시아노겐 브로마이드 (0.92 g, 8.65 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반한 후 빙수조에서 냉각시켰다. 1 M 수산화나트륨 용액을 적가하여 상기 용액의 pH가 대략 10이 되도록 조절하였다. 용매를 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 (200 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산에서 재결정화시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 96％의 수율로 수득하였다 (1.12 g):
Figure pat00058
제조예 11
2-(3-(2,2-디메톡시에틸)-3-(4-플루오로페네틸)우레이도)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 제조
A. 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 4-플루오로페네틸아민 (2.00 mL, 15.0 mmol) 및 디메톡시아세트알데히드 (물 중의 60％ 용액, 2.53 mL, 16.83 mmol)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (4.28 g, 20.20 mmol)를 주변 온도에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 포화된 중탄산나트륨 (50 mL)을 첨가하여 상기 반응물을 켄칭시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(4-플루오로페네틸)-2,2-디메톡시에탄아민을 무색 오일로서 52％의 수율로 수득하였다 (1.78 g):
Figure pat00059
B. 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 2-아미노-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드 (0.50 g, 2.01 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.39 g, 2.41 mmol)을 주변 온도에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주변 온도에서 6시간 동안 교반한 다음 N-(4-플루오로페네틸)-2,2-디메톡시에탄아민 (0.59 g, 2.61 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 17시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (4/1)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(3-(2,2-디메톡시에틸)-3-(4-플루오로페네틸)우레이도)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드를 오일로서 19％의 수율로 수득하였다 (0.19 g): MS (ES+) m/z 502.4 (M + 1).
제조예 12
에틸 5-(히드라진카르복스아미도)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트의 제조
A. 디클로로메탄 (100 mL) 중 에틸 5-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (25.00 g, 87.61 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (50 mL)의 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL)와 1 N 수성 수산화나트륨 (300 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 40％ 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 5-아미노-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트를 담갈색 고체로서 수득하였다 (14.44 g, 89％):
Figure pat00060
B. 0℃의 디클로로메탄 (140 mL) 중 5-아미노-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (11.87 g, 64.08 mmol) 및 피리딘 (5.70 mL, 70.48 mmol)의 교반 혼합물에 페닐 클로로포르메이트 (8.90 mL, 70.71 mmol)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 물 (200 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 200 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 디클로로메탄으로 연화처리하여 에틸 3-메틸-5-(페녹시카르보닐아미노)티오펜-2-카르복실레이트를 무색 고체로서 수득하였다 (18.89 g, 96％): MS (ES+) m/z 306.1 (M + 1).
C. 테트라히드로푸란 (130 mL) 중 에틸 3-메틸-5-(페녹시카르보닐아미노)티오펜-2-카르복실레이트 (18.89 g, 61.86 mmol)의 교반 현탁액에 히드라진 일수화물 (19.0 mL, 391.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2.5시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 연화처리하여 에틸 5-(히드라진카르복스아미도)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트를 황색 고체로서 89％의 수율로 수득하였다 (13.30 g): MS (ES+) m/z 244.2 (M + 1).
제조예 13
2-아미노-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 제조
A. 테트라히드로푸란 (60 mL) 및 물 (30 mL)의 혼합물 중 에틸 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (6.58 g, 35.00 mmol) 및 수산화나트륨 (5.40 g, 135.00 mmol)의 용액을 18시간 동안 환류 하에 가열하였다. 테트라히드로푸란을 진공 하에 제거하고, 5％ HCl 용액을 사용하여 수용액을 pH 5-6으로 중화시켰다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 백색 고체로서 94％의 수율로 수득하였다 (5.20 g):
Figure pat00061
B. N,N-디메틸포름아미드 (150 mL) 중 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (8.30 g, 52.0 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (13.01 g, 68.00 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (12.90 mL, 68.00 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (18.34 g, 136.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 15분 동안 교반한 다음 3-(아미노메틸)피리딘 (6.30 mL, 63.00 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 용매를 60℃에서 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화된 중탄산나트륨으로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물 (99/1)로 연화처리하여 백색 고체 (4.60 g)를 수득하였다. 수성 층을 주변 온도에서 24시간 동안 그대로 두었다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 백색 고체 (4.00 g)를 수득하였다. 고체를 모두 합하여 표제 화합물을 백색 고체로서 67％의 수율로 수득하였다 (8.60 g);
Figure pat00062
제조예 14
피리미딘-4-일메탄아민의 합성
A. N,N-디메틸포름아미드 (60 mL) 중 4-(클로로메틸)피리미딘 (4.10 g, 31.9 mmol, 문헌 [R.W. Carling et al., J. Med. Chem., (2004), Vol. 47, pp.1807-1822]에 따라 제조함) 및 칼륨 프탈이미드 (5.91 g, 31.89 mmol)의 용액을 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (100 mL) 중에 용해시키고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 ml)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 40-50％ 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(피리미딘-4-일메틸)이소인돌린-1,3-디온을 40％의 수율로 수득하였다 (3.0 g):
Figure pat00063
B. 5 N 수산화나트륨 용액 (50 mL) 중 2-(피리미딘-4-일메틸)이소인돌린-1,3-디온 (1.00 g, 4.18 mmol)의 용액을 1시간 동안 환류하였다. 생성된 용액을 주변 온도로 냉각시키고, 디클로로메탄 (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 다음, 여과물을 추가의 정제 없이 다음 단계의 반응에서 사용하였다: MS (ES+) m/z 110.9 (M + 1).
제조예 14.1
피리다진-3-일메탄아민의 합성
A. 제조예 14의 단계 A에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(클로로메틸)피리미딘 대신 3-(클로로메틸)피리다진 (문헌 [R. W. Carling, et al., J. Med. Chem., (2004), Vol. 47, pp. 1807-1822]에 따라 제조함)을 칼륨 프탈이미드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 2-(피리다진-3-일메틸)이소인돌린-1,3-디온을 무색 고체로서 17％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00064
B. 제조예 14의 단계 B에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(피리미딘-4-일메틸)이소인돌린-1,3-디온 대신 2-(피리다진-3-일메틸)이소인돌린-1,3-디온에 대해 요구되는 변형을 수행하여 피리다진-3-일메탄아민을 오일로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 110.0 (M + 1).
제조예 14.2
피라진-2-일메탄아민의 합성
A. 제조예 14의 단계 A에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(클로로메틸)피리미딘 대신 2-(클로로메틸)피라진 (문헌 [R. W. Carling, et al., J. Med. Chem., (2004), Vol. 47, pp. 1807-1822]에 따라 제조함)을 칼륨 프탈이미드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 2-(피라진-2-일메틸)이소인돌린-1,3-디온을 무색 고체로서 46％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00065
B. 제조예 14의 단계 B에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(피리미딘-4-일메틸)이소인돌린-1,3-디온 대신 2-(피라진-2-일메틸)이소인돌린-1,3-디온에 대해 요구되는 변형을 수행하여 피라진-2-일메탄아민을 오일로서 수득하였다: MS (ES+) m/z 110.9 (M + 1).
제조예 15
tert-부틸 4-(클로로메틸)페닐카르바메이트의 제조
A. 1,4-디옥산 (30 mL) 중 4-아미노벤질 알콜 (1.50 g, 12.18 mmol)의 교반 용액에 물 (30 mL) 중의 수산화나트륨 (0.49 g, 12.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.93 g, 13.4 mmol)를 여러 번으로 나누어 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주변 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후에 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하였다. 유기 층을 10％ 수성 염산 (2 x 35 mL) 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 4-(히드록시메틸)페닐카르바메이트를 황색의 점성 액상으로서 87％의 수율로 수득하였다 (2.36 g):
Figure pat00066
B. 디클로로메탄 중 tert-부틸 4-(히드록시메틸)페닐카르바메이트 (0.50 g, 2.24 mmol)의 교반 용액에 피리딘 (3 방울)을 첨가한 다음 티오닐 클로라이드 (0.35 mL, 4.98 mmol)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 물 (25 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 4-(클로로메틸)페닐카르바메이트를 주황색 고체로서 50％의 수율로 수득하였다 (0.27 g, 50％):
Figure pat00067
제조예 16
퀴놀린-3-일메탄아미늄 클로라이드의 제조
A. 0℃의 메탄올 (50 mL) 중 3-퀴놀린카르보니트릴 (1.00 g, 6.49 mmol)의 교반 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.83 g, 12.97 mmol)를 첨가한 다음 염화니켈 6수화물 (0.15 g, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 나트륨 보로히드라이드를 20분에 걸쳐 소량씩 나누어 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 디에틸렌트리아민 (0.70 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 포화된 중탄산나트륨 수용액 (100 mL)에 녹이고 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 60％ 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 디클로로메탄으로 연화처리하였다. 불용성 물질을 여과제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 퀴놀린-3-일카르바메이트를 무색 고체로서 13％의 수율로 수득하였다 (0.21 g):
Figure pat00068
B. 디클로로메탄 (4 mL) 중 tert-부틸 퀴놀린-3-일카르바메이트 (0.21 g, 0.81 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (1 mL)의 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (4 mL)에 녹이고, 염화수소 (디옥산 중의 4.0 M, 0.5 mL)를 사용하여 산성화시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 연화처리하여 퀴놀린-3-일메탄아미늄 클로라이드를 담갈색 고체로서 95％의 수율로 수득하였다 (0.15 g):
Figure pat00069
제조예 17
(S)-3-페닐프로판-1,2-디아민의 제조
A. 물 (60 mL) 중 L-페닐알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (6.50 g, 30.1 mmol) 및 수산화암모늄 용액 (물 중의 28％, 15 mL)의 혼합물을 주변 온도에서 64시간 동안 교반하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (6 x 100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 (S)-2-아미노-3-페닐프로판아미드를 무색 고체로서 59％의 수율로 수득하였다 (2.92 g):
Figure pat00070
B. 질소 분위기 하의 0℃의 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 (S)-2-아미노-3-페닐프로판아미드 (2.92 g, 17.78 mmol)의 교반 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드 (18.0 mL, 테트라히드로푸란 중의 2.0 M 용액, 36.0 mmol)를 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 교반한 다음 0℃로 냉각시키고, 황산나트륨 10수화물을 사용하여 켄칭시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (250 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 (S)-3-페닐프로판-1,2-디아민을 황색 오일로서 97％의 수율로 수득하였다 (2.60 g):
Figure pat00071
제조예 18
(5-(디플루오로메틸)푸란-2-일)메탄아민의 제조
A. 무수 디클로로메탄 (50 mL) 중 (5-포르밀푸란-2-일)메틸 아세테이트 (6.70 g, 39.8 mmol)의 용액에 0℃에서 (디에틸아미노)삼불화황 (5.22 mL, 39.85 mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 20시간 동안 교반한 다음 포화된 중탄산나트륨 용액을 사용하여 켄칭시키고, 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 용액을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (3/7)으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5-(디플루오로메틸)푸란-2-일)메틸 아세테이트를 무색 오일로서 55％의 수율로 수득하였다 (4.21 g):
Figure pat00072
B. 무수 메탄올 중 탄산칼륨의 현탁액 (10％, 50 mL)에 (5-(디플루오로메틸)푸란-2-일)메틸 아세테이트 (4.21 g, 22.16 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 20분 동안 교반한 다음 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (3/7)으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (5-(디플루오로메틸)푸란-2-일)메탄올을 황색 오일로서 96％의 수율로 수득하였다 (3.15 g):
Figure pat00073
C. 무수 테트라히드로푸란 (20 mL) 중 (5-(디플루오로메틸)푸란-2-일)메탄올 (0.55 g, 3.72 mmol), 트리페닐포스핀 (1.07 g, 4.09 mmol) 및 디에틸아조디카르복실레이트 (0.64 mL, 4.09 mmol)의 용액에 디페닐포스포릴아지드 (0.88 mL, 4.09 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반한 다음 디클로로메탄 (40 mL)으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1/9)으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(아지도메틸)-5-(디플루오로메틸)푸란을 황색 오일로서 77％의 수율로 수득하였다 (0.50 g):
Figure pat00074
D. 테트라히드로푸란 (10 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중 2-(아지도메틸)-5-(디플루오로메틸)푸란 (0.50 g, 2.92 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (1.15 g, 4.39 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 강산성 양이온 교환 컬럼 상에서 정제하여 (5-(디플루오로메틸)푸란-2-일)메탄아민을 황색 오일로서 70％의 수율로 수득하였다 (0.30 g): MS (ES+) m/z 3148.2 (M + 1).
제조예 19
2-브로모-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 제조
테트라히드로푸란 (150 mL) 중 2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (10.00 g, 45.00 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (6.5 mL, 59.0 mmol)의 용액에 0℃에서 이소부틸 클로로포르메이트 (6.5 mL, 49.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 3-(아미노메틸)피리딘 (5.2 mL, 51.4 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 17시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드를 52％의 수율로 수득하였다 (7.3 g):
Figure pat00075
제조예 20
2-브로모-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 제조
테트라히드로푸란 (40 mL) 중 2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (2.00 g, 9.00 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.41 g, 12.6 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.67 mL, 27.0 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (1.70 g, 12.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반한 다음 4-플루오로벤질아민 (1.43 mL, 12.6 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 17시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-브로모-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드를 81％의 수율로 수득하였다 (2.38 g):
Figure pat00076
실시예 1
N-벤질-2-(3-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 및 N-벤질-2-(3-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00077
테트라히드로푸란 (20 mL) 중 N-벤질-2-(3-(2,2-디메톡시에틸)-3-(4-플루오로페닐)우레이도)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.48 g, 1.01 mmol)의 용액에 주변 온도에서 2.0 M 황산 (5.00 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주변 온도에서 53시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 용해시키고, 포화된 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2종의 생성물을 수득하였다.
제1 분획: N-벤질-2-(3-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.31 g, 69％):
Figure pat00078
제2 분획: N-벤질-2-(3-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.10 g, 23％):
Figure pat00079
실시예 2
N-벤질-2-(3-(4-플루오로페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00080
클로로포름 (15 mL) 중 2-[3-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-2-옥소-이미다졸리딘-1-일]-4-메틸티아졸-5-카르복실산 벤질아미드 (0.07 g, 0.17 mmol) 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (0.003 g, 0.008 mmol)의 용액에 주변 온도에서 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (0.03 g, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 18％의 수율로 수득하였다 (0.14 g):
Figure pat00081
실시예 3
에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00082
테트라히드로푸란 (200 mL) 중 에틸 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (9.31 g, 49.99 mmol)의 용액에 주변 온도에서 2-클로로에틸 이소시아네이트 (5.50 mL, 64.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 7시간 동안 환류 하에 가열한 다음, 탄산칼륨 (8.30 g, 60.0 mmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드 (0.50 g, 1.35 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 23시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (200 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하여 표제 화합물을 71％의 수율로 수득하였다 (9.10 g):
Figure pat00083
실시예 3.1
메틸 2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00084
실시예 3에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 대신 메틸 2-아미노티아졸-5-카르복실레이트를 2-클로로에틸 이소시아네이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 44％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00085
실시예 3.2
에틸 2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00086
실시예 3에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 대신 에틸 2-아미노-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실레이트를 2-클로로에틸 이소시아네이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 30％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00087
실시예 3.3
1-(4-메틸티아졸-2-일)이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pat00088
실시예 3에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 대신 2-아미노-4-메틸티아졸을 2-클로로에틸 이소시아네이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 90％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00089
실시예 3.4
에틸 4-메틸-2-(2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00090
실시예 3에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-클로로에틸 이소시아네이트 대신 3-클로로프로필 이소시아네이트를 에틸 2-아미노-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 32％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00091
실시예 4
에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00092
디옥산 (50 mL) 중 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 (1.28 g, 5.00 mmol), 요오도벤젠 (0.70 mL, 6.15 mmol), 탄산칼륨 (0.83 g, 6.00 mmol) 및 rac-트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.08 mL, 0.50 mmol)의 탈기된 용액에 구리(I) 요오다이드 (0.10 g, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 중에 현탁시키고 여과하였다. 고체를 수집하고, 물 (200 mL) 및 t-부틸 메틸 에테르 (100 mL)로 세척하여 표제 화합물을 89％의 수율로 수득하였다 (1.49 g):
Figure pat00093
실시예 5
에틸 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00094
아세톤 (30 mL) 중 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 (0.51 g, 2.00 mmol) 및 탄산칼륨 (0.49 g, 3.54 mmol)의 현탁액에 벤질 브로마이드 (0.30 mL, 0.25 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (100 mL) 및 헥산 (30 mL)으로 세척하여 표제 화합물을 93％의 수율로 수득하였다 (0.65 g):
Figure pat00095
실시예 5.1
에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-페네틸이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00096
실시예 5에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 벤질 브로마이드 대신 (2-요오도에틸)벤젠을 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키기 위한 변형을 수행하여 표제 화합물을 35％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00097
실시예 5.2
에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00098
실시예 5에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 벤질 브로마이드 대신 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드를 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키기 위한 변형을 수행하여 표제 화합물을 92％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00099
실시예 5.3
에틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00100
실시예 5에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 벤질 브로마이드 대신 4-플루오로벤질 브로마이드를 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키기 위한 변형을 수행하여 표제 화합물을 98％의 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 364.2 (M + 1).
실시예 5.4
에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00101
실시예 5에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 벤질 브로마이드 대신 4-(트리플루오로메톡시)벤질 브로마이드를 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키기 위한 변형을 수행하여 표제 화합물을 90％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00102
실시예 5.5
에틸 2-(3-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00103
실시예 5에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 벤질 브로마이드 대신 4-(디플루오로메톡시)벤질 브로마이드를 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키기 위한 변형을 수행하여 표제 화합물을 88％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00104
실시예 5.6
에틸 2-(3-에틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00105
실시예 5에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 벤질 브로마이드 대신 요오도에탄을 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키기 위한 변형을 수행하여 표제 화합물을 58％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00106
실시예 5.7
에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-프로필이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00107
실시예 5에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 벤질 브로마이드 대신 1-요오도프로판을 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키기 위한 변형을 수행하여 표제 화합물을 60％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00108
실시예 5.8
에틸 2-(3-부틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00109
실시예 5에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 벤질 브로마이드 대신 1-요오도부탄을 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키기 위한 변형을 수행하여 표제 화합물을 73％의 수율로 수득하였다:
*
Figure pat00110
실시예 5.9
에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-펜틸이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00111
실시예 5에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 벤질 브로마이드 대신 1-요오도펜탄을 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키기 위한 변형을 수행하여 표제 화합물을 69％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00112
실시예 5.10
1-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pat00113
실시예 5에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 벤질 브로마이드 대신 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드를 1-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)이미다졸리딘-2-온과 반응시키기 위한 변형을 수행하여 표제 화합물을 74％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00114
실시예 5.11
메틸 4-((3-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00115
실시예 5에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 벤질 브로마이드 대신 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 1-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)이미다졸리딘-2-온과 반응시키기 위한 변형을 수행하여 표제 화합물을 60％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00116
실시예 5.12
1-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-플루오로벤질)이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pat00117
실시예 5에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 벤질 브로마이드 대신 4-플루오로벤질 브로마이드를 1-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)이미다졸리딘-2-온과 반응시키기 위한 변형을 수행하여 표제 화합물을 98％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00118
실시예 5.13
메틸 4-((3-(4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00119
실시예 5에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 벤질 브로마이드 대신 메틸 (4-브로모메틸)벤조에이트를 1-(4-메틸티아졸-2-일)이미다졸리딘-2-온과 반응시키기 위한 변형을 수행하여 표제 화합물을 67％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00120
실시예 5.14
1-(4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pat00121
실시예 5에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 벤질 브로마이드 대신 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드를 1-(4-메틸티아졸-2-일)이미다졸리딘-2-온과 반응시키기 위한 변형을 수행하여 표제 화합물을 42％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00122
실시예 5.15
에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00123
실시예 5에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 벤질 브로마이드 대신 1-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤젠을 1-(4-메틸티아졸-2-일)이미다졸리딘-2-온과 반응시키기 위한 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 33％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00124
실시예 5.16
에틸 2-(3-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트의 합성
Figure pat00125
실시예 5에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 벤질 브로마이드 대신 에틸 브로모아세테이트를 N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키기 위한 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 38％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00126
실시예 5.17
메틸 3-((3-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00127
실시예 5에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 벤질 브로마이드 대신 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트를 1-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)이미다졸리딘-2-온과 반응시키기 위한 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 64％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00128
실시예 6
4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00129
테트라히드로푸란 (30 mL), 메탄올 (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 (1.49 g, 4.49 mmol)의 용액에 주변 온도에서 수산화리튬 일수화물 (0.38 g, 9.00 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 14시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 10％ 염산을 사용하여 잔류물을 pH 4~5로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 93％의 수율로 수득하였다 (1.27 g):
Figure pat00130
실시예 6.1
2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00131
실시예 6에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 에틸 2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 82％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00132
실시예 6.2
2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00133
실시예 6에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 에틸 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 84％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00134
실시예 6.3
2-(3-(2-시클로프로필에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00135
실시예 6에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 에틸 2-(3-(2-시클로프로필에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 88％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00136
실시예 6.4
4-메틸-2-(2-옥소-3-페네틸이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00137
실시예 6에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-페네틸이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 92％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00138
실시예 6.5
4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00139
실시예 6에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 85％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00140
실시예 6.6
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00141
실시예 6에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 에틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 97％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00142
실시예 6.7
4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00143
실시예 6에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 64％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00144
실시예 6.8
2-(3-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00145
실시예 6에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 에틸 2-(3-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 88％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00146
실시예 6.9
(R)-2-(4-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00147
실시예 6에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 (R)-에틸 2-(4-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 83％의 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 318.1 (M + 1).
실시예 6.10
2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00148
실시예 6에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 에틸 2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 59％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00149
실시예 6.11
2-(3-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00150
실시예 6에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 에틸 2-(3-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 86％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00151
실시예 6.12
4-메틸-2-(2-옥소-3-(3-페닐프로필)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00152
실시예 6에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-(3-페닐프로필)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 99％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00153
실시예 6.13
2-(3-(4-클로로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00154
실시예 6에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 에틸 2-(3-(4-클로로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 96％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00155
실시예 6.14
2-(3-(시클로헥실메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00156
실시예 6에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 에틸 2-(3-(시클로헥실메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 86％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00157
실시예 6.15
*4-메틸-2-(2-옥소-3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00158
실시예 6에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 84％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00159
실시예 6.16
2-(3-(시클로부틸메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00160
실시예 6에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 에틸 2-(3-(시클로부틸메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 77％의 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 296.2 (M + 1).
실시예 6.17
2-(3-(시클로펜틸메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00161
실시예 6에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 에틸 2-(3-(시클로펜틸메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 97％의 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 310.2 (M + 1).
실시예 6.18
2-(3-에틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00162
실시예 6에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 2-(3-에틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 80％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00163
실시예 6.19
4-메틸-2-(2-옥소-3-프로필이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00164
실시예 6에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-프로필이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 94％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00165
실시예 6.20
2-(3-부틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00166
실시예 6에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 에틸 2-(3-부틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 94％의 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 284.2 (M + 1).
실시예 6.21
4-메틸-2-(2-옥소-3-펜틸이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00167
실시예 6에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-펜틸이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 65％의 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 298.3 (M + 1).
실시예 6.22
4-((3-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조산의 합성
Figure pat00168
실시예 6에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 메틸 4-((3-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조에이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 85％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00169
실시예 6.23
4-((3-(4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조산의 합성
Figure pat00170
실시예 6에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 메틸 4-((3-(4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조에이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 65％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00171
실시예 6.24
4-메틸-2-(2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00172
실시예 6에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 96％의 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 386.3 (M + 1).
실시예 6.25
2-(3-((5-(디플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00173
실시예 6에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 에틸 2-(3-((5-(디플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 58％의 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 358.2 (M + 1).
실시예 6.26
3-((3-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조산의 합성
Figure pat00174
실시예 6에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 메틸 3-((3-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조에이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 89％의 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 360.1 (M + 1).
실시예 7
N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00175
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산 (0.30 g, 1.00 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (0.15 mL, 1.10 mmol)의 용액에 0℃에서 이소부틸 클로로포르메이트 (0.15 mL, 1.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반한 다음 벤질아민 (0.20 mL, 1.80 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 17시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 7％의 수율로 수득하였다 (0.030 g):
Figure pat00176
실시예 8
N-벤질-2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00177
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (0.21 g, 0.66 mmol) 및 4-메틸모르폴린 (0.08 mL, 0.72 mmol)의 용액에 0℃에서 이소부틸 클로로포르메이트 (0.09 mL, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반한 다음 벤질아민 (0.08 mL, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 14시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 20％의 수율로 수득하였다 (0.050 g):
Figure pat00178
실시예 8.1
2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(3-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00179
실시예 8에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 벤질아민 대신 3-플루오로벤질아민을 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 14％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00180
실시예 8.2
N-에틸-4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00181
실시예 8에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 벤질아민 대신 에틸아민을 4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 25％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00182
실시예 8.3
N-(2-시클로프로필에틸)-4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00183
실시예 8에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 벤질아민 대신 2-시클로프로필에틸아민을 4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 26％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00184
실시예 8.4
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00185
실시예 8에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 벤질아민 대신 1-(2-아미노에틸)피롤리딘을 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 17％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00186
실시예 8.5
1-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(피페리딘-1-카르보닐)벤질)이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pat00187
실시예 8에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 벤질아민 대신 피페리딘을 4-((3-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조산과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 54％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00188
실시예 8.6
4-((3-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)-N-메틸벤즈아미드의 합성
Figure pat00189
실시예 8에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 벤질아민 대신 메틸아민을 4-((3-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조산과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 43％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00190
실시예 8.7
N-(4-플루오로페닐)-4-((3-(4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pat00191
실시예 8에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 벤질아민 대신 4-플루오로아닐린을 4-((3-(4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조산과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 16％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00192
실시예 8.8
1-(4-(5-메틸-1H-피라졸-1-카르보닐)벤질)-3-(4-메틸티아졸-2-일)이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pat00193
실시예 8에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 벤질아민 대신 3-메틸피라졸을 4-((3-(4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조산과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 24％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00194
실시예 8.9
N-벤질-4-((3-(4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pat00195
실시예 8에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 4-((3-(4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조산을 벤질아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 60％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00196
실시예 8.10
N-(4-메틸티아졸-2-일)-4-((3-(4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pat00197
실시예 8에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 벤질아민 대신 2-아미노-4-메틸티아졸을 4-((3-(4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조산과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 41％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00198
실시예 8.11
3-((3-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)-N-메틸벤즈아미드의 합성
Figure pat00199
실시예 8에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 벤질아민 대신 메틸아민 모노히드로클로라이드를 3-((3-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조산과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 85％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00200
실시예 8.12
N-(시클로프로필메틸)-4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00201
실시예 8에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 벤질아민 대신 2-시클로프로필메틸아민을 4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 15％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00202
실시예 9
2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00203
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (0.32 g, 1.00 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.20 g, 1.30 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.50 mL, 2.80 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (0.16 g, 1.20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 15분 동안 교반한 다음 4-플루오로벤질아민 (0.17 mL, 1.45 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 27시간 동안 주변 온도에서 교반한 후에 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 58％의 수율로 수득하였다 (0.25 g):
Figure pat00204
실시예 9.1
2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(2-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00205
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-플루오로벤질아민 대신 2-플루오로벤질아민을 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 44％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00206
실시예 9.2
2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(2,5-디플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00207
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-플루오로벤질아민 대신 2,5-디플루오로벤질아민을 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 76％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00208
실시예 9.3
2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(3,5-디플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00209
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-플루오로벤질아민 대신 3,5-디플루오로벤질아민을 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 45％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00210
실시예 9.4
2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00211
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-플루오로벤질아민 대신 2,4-디플루오로벤질아민을 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 45％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00212
실시예 9.5
2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00213
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-플루오로벤질아민 대신 3,4-디플루오로벤질아민을 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 43％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00214
실시예 9.6
2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(3-클로로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00215
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-플루오로벤질아민 대신 3-클로로벤질아민을 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 46％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00216
실시예 9.7
2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00217
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-플루오로벤질아민 대신 3-(아미노메틸)피리딘을 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 57％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00218
실시예 9.8
2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00219
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-플루오로벤질아민 대신 2-(아미노메틸)피리딘을 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 43％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00220
실시예 9.9
2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-4-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00221
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-플루오로벤질아민 대신 4-(아미노메틸)피리딘을 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 49％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00222
실시예 9.10
2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-((5-메틸푸란-2-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00223
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-플루오로벤질아민 대신 5-메틸푸르푸릴아민을 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 29％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00224
실시예 9.11
N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-페네틸이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00225
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 4-메틸-2-(2-옥소-3-페네틸이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산을 벤질아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 26％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00226
실시예 9.12
4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00227
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산을 벤질아민 대신 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 49％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00228
실시예 9.13
N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00229
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산을 벤질아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 44％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00230
실시예 9.14
N-벤질-2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00231
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 벤질아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 26％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00232
실시예 9.15
2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00233
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 벤질아민 대신 4-플루오로벤질아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 76％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00234
실시예 9.16
2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00235
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 벤질아민 대신 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 33％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00236
실시예 9.17
N-벤질-2-(3-(2-시클로프로필에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00237
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(2-시클로프로필에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 벤질아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 15％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00238
실시예 9.18
2-(3-(2-시클로프로필에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00239
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(2-시클로프로필에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 벤질아민 대신 4-플루오로벤질아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 34％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00240
실시예 9.19
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00241
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 벤질아민 대신 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 33％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00242
실시예 9.20
N-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00243
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 벤질아민 대신 4-플루오로벤질아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 38％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00244
실시예 9.21
N-벤질-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00245
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 벤질아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 16％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00246
실시예 9.22
4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00247
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산을 벤질아민 대신 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 77％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00248
실시예 9.23
N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00249
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산을 벤질아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 54％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00250
실시예 9.24
2-(3-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00251
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 벤질아민 대신 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 65％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00252
실시예 9.25
(R)-N-벤질-2-(4-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00253
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 (R)-2-(4-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 벤질아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 10％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00254
실시예 9.26
2-(3-(2-시클로프로필에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00255
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(2-시클로프로필에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 40％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00256
실시예 9.27
4-메틸-2-(2-옥소-3-(3-페닐프로필)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00257
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 4-메틸-2-(2-옥소-3-(3-페닐프로필)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 62％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00258
실시예 9.28
2-(3-(4-클로로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00259
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(4-클로로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 32％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00260
실시예 9.29
(R)-N-(2-히드록시-2-페닐에틸)-4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00261
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산을 (R)-(-)-2-아미노-1-페닐에탄올과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 67％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00262
실시예 9.30
4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)-N-페닐티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00263
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산을 아닐린과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 67％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00264
실시예 9.31
4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)-N-페네틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00265
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산을 페네틸아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 7％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00266
실시예 9.32
4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)-N-(2-(피리딘-3-일)에틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00267
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산을 3-(2-아미노에틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 21％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00268
실시예 9.33
4-메틸-N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00269
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산을 2-(아미노메틸)-5-메틸피라진과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 42％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00270
실시예 9.34
2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00271
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 2-(아미노메틸)-5-메틸피라진과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 43％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00272
실시예 9.35
2-(3-(시클로헥실메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00273
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(시클로헥실메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 52％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00274
실시예 9.36
4-메틸-2-(2-옥소-3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00275
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 4-메틸-2-(2-옥소-3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 40％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00276
실시예 9.37
2-(3-(시클로부틸메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00277
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(시클로부틸메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 32％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00278
실시예 9.38
2-(3-(시클로펜틸메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00279
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(시클로펜틸메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 61％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00280
실시예 9.39
2-(3-에틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00281
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-에틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 16％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00282
실시예 9.40
4-메틸-2-(2-옥소-3-프로필이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00283
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 4-메틸-2-(2-옥소-3-프로필이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 46％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00284
실시예 9.41
2-(3-부틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00285
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-부틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 33％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00286
실시예 9.42
4-메틸-2-(2-옥소-3-펜틸이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00287
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 4-메틸-2-(2-옥소-3-펜틸이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 40％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00288
실시예 9.43
4-메틸-2-(2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00289
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 4-메틸-2-(2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 81％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00290
실시예 9.44
N-((5-(디플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00291
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 (5-(디플루오로메틸)푸란-2-일)메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 47％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00292
실시예 9.45
2-(3-((5-(디플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00293
실시예 9에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-((5-(디플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 분말로서 59％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00294
실시예 10
에틸 2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00295
아세톤 (80 mL) 중 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 (1.02 g, 4.00 mmol), 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드 (0.10 g) 및 탄산칼륨 (0.90 g, 6.50 mmol)의 현탁액에 시클로프로필메틸 브로마이드 (0.6 mL, 6.18 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 72시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (100 mL) 및 헥산 (30 mL)으로 세척하여 표제 화합물을 96％의 수율로 수득하였다 (1.20 g):
Figure pat00296
실시예 10.1
에틸 2-(3-(2-시클로프로필에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00297
실시예 10에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 시클로프로필메틸 브로마이드 대신 2-시클로프로필에틸 4-메틸벤젠술포네이트를 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 60％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00298
실시예 10.2
에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-(3-페닐프로필)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00299
실시예 10에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 시클로프로필메틸 브로마이드 대신 1-브로모-3-페닐프로판을 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 61％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00300
실시예 10.3
에틸 2-(3-(4-클로로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00301
실시예 10에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 시클로프로필메틸 브로마이드 대신 4-클로로벤질 클로라이드를 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 84％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00302
실시예 10.4
*에틸 2-(3-(시클로헥실메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00303
실시예 10에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 시클로프로필메틸 브로마이드 대신 (브로모메틸)시클로헥산을 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 76％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00304
실시예 10.5
에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00305
실시예 10에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 시클로프로필메틸 브로마이드 대신 (브로모메틸)테트라히드로-2H-피란을 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 39％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00306
실시예 10.6
에틸 2-(3-(시클로부틸메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00307
실시예 10에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 시클로프로필메틸 브로마이드 대신 (브로모메틸)시클로부탄을 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 88％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00308
실시예 10.7
에틸 2-(3-(시클로펜틸메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00309
실시예 10에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 시클로프로필메틸 브로마이드 대신 시클로펜틸메틸 4-메틸벤젠술포네이트를 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 62％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00310
실시예 11
(R)-에틸 2-(4-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00311
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 (R)-에틸 2-(3-(1-히드록시-3-페닐프로판-2-일)우레이도)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (3.20 g, 8.80 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.70 mL, 115.50 mmol)의 용액에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (0.82 mL, 10.50 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 탄산칼륨 (1.38 g, 10.00 mmol)을 첨가하고 17시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 47％의 수율로 수득하였다 (1.43 g):
Figure pat00312
실시예 12
에틸 3-메틸-5-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트의 합성
Figure pat00313
무수 아세토니트릴 (60 mL) 중 에틸 5-(3-(2-클로로에틸)우레이도)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (6.11 g, 21.02 mmol) 및 탄산칼륨 (2.91 g, 21.0 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 5시간 동안 70℃에서 교반한 다음 주변 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄 중의 10％ 메탄올 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트로 연화처리하여 표제 화합물을 크림색 고체로서 88％의 수율로 수득하였다 (4.70 g):
Figure pat00314
실시예 13
에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트의 합성
Figure pat00315
질소 분위기 하의 무수 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 에틸 3-메틸-5-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트 (3.00 g, 11.8 mmol)의 교반 현탁액에 나트륨 히드라이드 (광유 중의 60％, 0.57 g, 14.15 mmol)를 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (3.39 g, 14.16 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (200 mL), 물 (100 mL) 및 염수 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 10％ 에틸 아세테이트로 연화처리하여 표제 화합물을 크림색 고체로서 89％의 수율로 수득하였다 (4.32 g):
Figure pat00316
실시예 13.1
에틸 5-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트의 합성
Figure pat00317
실시예 13에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신 벤질 브로마이드를 에틸 3-메틸-5-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 94％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00318
실시예 13.2
에틸 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트의 합성
Figure pat00319
실시예 13에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신 4-플루오로벤질 브로마이드를 에틸 3-메틸-5-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 95％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00320
실시예 13.3
에틸 5-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트의 합성
Figure pat00321
실시예 13에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신 (브로모메틸)시클로프로판을 에틸 3-메틸-5-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 80％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00322
실시예 13.4
에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-페네틸이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트의 합성
Figure pat00323
실시예 13에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신 페네틸 4-메틸벤젠술포네이트를 에틸 3-메틸-5-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 63％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00324
실시예 13.5
에틸 2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00325
실시예 13에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신 3-(브로모메틸)-5-클로로벤조[b]티오펜을 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 65％의 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 436.1 (M + 1).
실시예 13.6
에틸 2-(3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00326
실시예 13에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신 1-(브로모메틸)이소퀴놀린을 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 85％의 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 397.2 (M + 1).
실시예 13.7
에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-(퀴놀린-8-일메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00327
실시예 13에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신 8-(브로모메틸)퀴놀린을 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 82％의 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 397.3 (M + 1).
실시예 13.8
에틸 4-메틸-2-(3-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00328
실시예 13에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신 3-(브로모메틸)-5-메틸이속사졸을 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 78％의 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 351.2 (M + 1).
실시예 13.9
에틸 4-메틸-2-(3-((3-메틸-5-페닐이속사졸-4-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00329
실시예 13에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신 4-(브로모메틸)-3-메틸-5-페닐이속사졸을 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 87％의 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 427.2 (M + 1).
실시예 13.10
에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-((5-페닐옥사졸-4-일)메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00330
실시예 13에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신 4-(브로모메틸)-5-페닐옥사졸을 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 81％의 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 413.1 (M + 1).
실시예 13.11
에틸 2-(3-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00331
실시예 13에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신 5-(브로모메틸)벤조[c][1,2,5]옥사디아졸을 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 92％의 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 388.1 (M + 1).
실시예 13.12
에틸 2-(3-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00332
실시예 13에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신 5-(브로모메틸)벤조[c][1,2,5]티아디아졸을 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 82％의 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 404.1 (M + 1).
실시예 13.13
에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-(피리딘-2-일메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00333
실시예 13에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신 2-(브로모메틸)피리딘 히드로클로라이드를 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 55％의 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 347.2 (M + 1).
실시예 13.14
에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-(피리딘-4-일메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00334
실시예 13에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신 4-(브로모메틸)피리딘을 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 347.1 (M + 1).
실시예 13.15
에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-(피리딘-2-일메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00335
실시예 13에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신 3-(브로모메틸)피리딘 히드로클로라이드를 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 68％의 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 347.1 (M + 1).
실시예 13.16
에틸 2-(3-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00336
실시예 13에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신 3-(2-브로모에틸)-1H-인돌을 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 40％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00337
실시예 13.17
에틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00338
실시예 13에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠을 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 69％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00339
실시예 13.18
에틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00340
실시예 13에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠을 에틸 4-메틸-2-(2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 378.2 (M + 1).
실시예 13.19
에틸 2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00341
실시예 13에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신 (브로모메틸)시클로프로판을 에틸 4-메틸-2-(2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 324.2 (M + 1).
실시예 14
3-메틸-5-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pat00342
에탄올 (120 mL) 중 에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트 (4.31 g, 10.5 mmol) 및 1 N 수산화나트륨 수용액 (60 mL, 60 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 환류 하에 교반한 다음 0℃로 냉각시키고, 10％ 수성 염산을 사용하여 pH가 대략 2가 되도록 산성화시켰다. 백색 침전물을 여과하고, 물 및 에탄올로 세척한 다음, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 91％의 수율로 수득하였다 (3.68 g):
Figure pat00343
실시예 14.1
5-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pat00344
실시예 14에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트 대신 에틸 5-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 91％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00345
실시예 14.2
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pat00346
실시예 14에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트 대신 에틸 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 90％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00347
실시예 14.3
5-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pat00348
실시예 14에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트 대신 에틸 5-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 80％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00349
실시예 14.4
3-메틸-5-(2-옥소-3-페네틸이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pat00350
실시예 14에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트 대신 에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-페네틸이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 78％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00351
실시예 14.5
2-(3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00352
실시예 14에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트 대신 에틸 2-(3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 75％의 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 369.1 (M + 1).
*실시예 14.6
4-메틸-2-(2-옥소-3-(퀴놀린-8-일메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00353
실시예 14에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트 대신 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-(퀴놀린-8-일메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 88％의 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 369.1 (M + 1).
실시예 14.7
4-메틸-2-(3-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00354
실시예 14에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트 대신 에틸 4-메틸-2-(3-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 85％의 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 323.1 (M + 1).
실시예 14.8
4-메틸-2-(3-((3-메틸-5-페닐이속사졸-4-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00355
실시예 14에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트 대신 에틸 4-메틸-2-(3-((3-메틸-5-페닐이속사졸-4-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 88％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00356
실시예 14.9
4-메틸-2-(2-옥소-3-((5-페닐옥사졸-4-일)메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00357
실시예 14에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트 대신 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-((5-페닐옥사졸-4-일)메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 20％의 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 385.1 (M + 1).
실시예 14.10
2-(3-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00358
실시예 14에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트 대신 에틸 2-(3-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 89％의 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 360.1 (M + 1).
실시예 14.11
2-(3-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 합성
*
Figure pat00359
실시예 14에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트 대신 에틸 2-(3-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 85％의 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 376.1 (M + 1).
실시예 14.12
4-메틸-2-(2-옥소-3-(피리딘-2-일메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00360
실시예 14에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트 대신 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-(피리딘-2-일메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 97％의 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 319.1 (M + 1).
실시예 14.13
4-메틸-2-(2-옥소-3-(피리딘-4-일메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00361
실시예 14에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트 대신 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-(피리딘-4-일메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 319.2 (M + 1).
실시예 14.14
4-메틸-2-(2-옥소-3-(피리딘-2-일메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00362
실시예 14에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트 대신 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-(피리딘-3-일메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 319.1 (M + 1).
실시예 14.15
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00363
실시예 14에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트 대신 에틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 80％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00364
실시예 14.16
2-(3-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산의 합성
Figure pat00365
실시예 14에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트 대신 에틸 2-(3-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)아세테이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 89％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00366
실시예 14.17
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00367
실시예 14에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트 대신 에틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 96％의 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 350.1 (M + 1).
실시예 14.18
2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 합성
*
Figure pat00368
실시예 14에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트 대신 에틸 2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 78％의 수율로 수득하였다: MS (ES+) m/z 296.2 (M + 1).
실시예 15
3-메틸-5-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00369
N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 3-메틸-5-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 (3.68 g, 9.56 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (1.94 g, 14.36 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.75 g, 14.3 mmol)의 교반 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (5.00 mL, 5.00 mmol)을 첨가한 다음 3-(아미노메틸)피리딘 (0.97 mL, 9.57 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 후에 에틸 아세테이트 (300 mL)로 희석하였다. 유기 층을 포화된 중탄산나트륨 수용액 (3 x 100 mL), 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 합한 물/염수 층을 디클로로메탄 (200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 50％ 에틸 아세테이트로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (2.48 g, 55％):
Figure pat00370
실시예 15.1
5-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00371
실시예 15에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 46％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00372
실시예 15.2
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00373
실시예 15에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 79％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00374
실시예 15.3
5-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00375
실시예 15에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 59％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00376
실시예 15.4
3-메틸-5-(2-옥소-3-페네틸이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00377
실시예 15에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 3-메틸-5-(2-옥소-3-페네틸이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 74％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00378
실시예 15.5
N-벤질-2-(3-(2-(4-플루오로벤질아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00379
실시예 15에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 2-(3-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)아세트산을 4-플루오로벤질아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 75％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00380
실시예 16
N-벤질-2-(3-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00381
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 N-벤질-2-(3-(2,2-디메톡시에틸)-3-(4-플루오로벤질)우레이도)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.47 g, 0.96 mmol)의 용액에 주변 온도에서 물 (5 mL) 및 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 76％의 수율로 수득하였다 (0.32 g):
Figure pat00382
실시예 16.1
2-(3-(4-플루오로페네틸)-5-히드록시-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00383
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, N-벤질-2-(3-(2,2-디메톡시에틸)-3-(4-플루오로벤질)우레이도)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 대신 2-(3-(2,2-디메톡시에틸)-3-(4-플루오로페네틸)우레이도)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 21％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00384
실시예 16.2
2-(3-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00385
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, N-벤질-2-(3-(2,2-디메톡시에틸)-3-(4-플루오로벤질)우레이도)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 대신 2-(3-(2,2-디메톡시에틸)-3-(4-플루오로벤질)우레이도)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 96％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00386
실시예 16.3
2-(5-히드록시-2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00387
실시예 16에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, N-벤질-2-(3-(2,2-디메톡시에틸)-3-(4-플루오로벤질)우레이도)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 대신 2-(3-(2,2-디메톡시에틸)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)우레이도)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 98％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00388
실시예 17
N-벤질-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00389
클로로포름 (10 mL) 중 N-벤질-2-(3-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.22 g, 0.50 mmol)의 용액에 주변 온도에서 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 8시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 64％의 수율로 수득하였다 (0.12 g):
Figure pat00390
실시예 17.1
2-(3-(4-플루오로페네틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00391
실시예 17에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, N-벤질-2-(3-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 대신 2-(3-(4-플루오로페네틸)-5-히드록시-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 14％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00392
실시예 17.2
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00393
실시예 17에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, N-벤질-2-(3-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 대신 2-(3-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 81％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00394
실시예 17.3
4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00395
실시예 17에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, N-벤질-2-(3-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 대신 2-(5-히드록시-2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 81％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00396
실시예 18
에틸 4-메틸-2-(5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00397
메탄올 (10 mL) 중 에틸 2-(히드라진카르복스아미도)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트 (0.50 g, 2.05 mmol), 트리메틸 오르토포르메이트 (0.25 mL, 2.28 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (10 mg)의 용액에 90℃ (30 psi)에서 10분 동안 마이크로웨이브 조사를 가하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 현탁시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 포화된 중탄산나트륨 및 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 73％의 수율로 수득하였다 (0.38 g):
Figure pat00398
실시예 19
*에틸 4-메틸-2-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00399
아세톤 (10 mL) 중 에틸 4-메틸-2-(5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실레이트 (0.17 g, 0.68 mmol) 및 탄산칼륨 (0.14 g, 1.03 mmol)의 용액에 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 (0.21 g, 0.89 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 및 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 60％의 수율로 수득하였다 (0.17 g):
Figure pat00400
실시예 19.1
에틸 4-메틸-2-(5-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00401
실시예 19에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란을 에틸 4-메틸-2-(5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 56％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00402
실시예 19.2
*에틸 2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00403
실시예 19에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠을 에틸 4-메틸-2-(5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 84％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00404
실시예 19.3
에틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00405
실시예 19에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신 (브로모메틸)시클로프로판을 에틸 4-메틸-2-(5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 83％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00406
실시예 19.4
에틸 2-(1-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00407
실시예 19에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신 1-(브로모메틸)-4-(디플루오로메톡시)벤젠을 에틸 4-메틸-2-(5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 79％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00408
실시예 19.5
에틸 4-메틸-2-(5-옥소-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00409
실시예 19에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신 4-브로모-1,1,1-트리플루오로부탄을 에틸 4-메틸-2-(5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 32％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00410
실시예 19.6
에틸 2-(1-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00411
실시예 19에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신 1-(2-브로모에톡시)-4-플루오로벤젠을 에틸 4-메틸-2-(5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 48％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00412
실시예 19.7
2-(1-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00413
실시예 19에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신 4-(클로로메틸)-3,5-디메틸이속사졸을 4-메틸-2-(5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 45％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00414
실시예 19.8
4-메틸-2-(1-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00415
실시예 19에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신 4-(클로로메틸)-2-메틸티아졸 히드로클로라이드를 4-메틸-2-(5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 34％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00416
실시예 19.9
2-(1-(2-히드록시에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00417
실시예 19에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신 2-브로모에탄올을 4-메틸-2-(5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 76％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00418
실시예 19.10
2-(1-(2-(4-클로로페닐아미노)-2-옥소에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00419
실시예 19에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드 대신 2-브로모-N-(4-클로로페닐)아세트아미드를 4-메틸-2-(5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 25％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00420
실시예 20
4-메틸-2-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00421
테트라히드로푸란 (8 mL) 및 물 (2 mL) 중 에틸 4-메틸-2-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실레이트 (0.16 g, 0.39 mmol)의 용액에 주변 온도에서 수산화리튬 일수화물 (0.08 g, 1.99 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 17시간 동안 환류 하에 가열하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 10％ 염산을 사용하여 잔류물을 pH 4~5로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 99％의 수율로 수득하였다 (0.15 g): MS (ES+) m/z 385.2 (M + 1).
실시예 20.1
2-(1-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00422
실시예 20에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 에틸 2-(1-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 91％의 수율로 수득하였다: MS (ES-) m/z 381.1 (M - 1).
실시예 20.2
4-메틸-2-(5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00423
실시예 20에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 에틸 4-메틸-2-(5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 94％의 수율로 수득하였다: MS (ES-) m/z: 225.0 (M - 1).
실시예 20.3
2-(1-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00424
실시예 20에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 에틸 2-(1-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 90％의 수율로 수득하였다: MS (ES-) m/z 363.1 (M - 1).
실시예 20.4
2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00425
실시예 20에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 에틸 2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 99％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00426
실시예 20.5
2-(1-(시클로프로필메틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00427
실시예 20에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 에틸 2-(1-(시클로프로필메틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 92％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00428
실시예 20.6
4-메틸-2-(5-옥소-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00429
실시예 20에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 에틸 4-메틸-2-(5-옥소-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 84％의 수율로 수득하였다: MS (ES-) m/z 335.2 (M - 1).
실시예 20.7
4-메틸-2-(5-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00430
실시예 20에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 4-메틸-2-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 에틸 4-메틸-2-(5-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 84％의 수율로 수득하였다: MS (ES-) m/z 373.0 (M - 1).
실시예 21
4-메틸-2-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00431
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 4-메틸-2-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실산 (0.15 g, 0.39 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.97 g, 0.51 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.09 mL, 0.51 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (0.07 g, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 15분 동안 교반한 다음 3-(아미노메틸)피리딘 (0.05 mL, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 17시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 59％의 수율로 수득하였다 (0.11 g):
Figure pat00432
실시예 21.1
2-(1-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00433
실시예 21에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-메틸-2-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신 2-(1-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 피리딘-3-일메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 49％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00434
실시예 21.2
2-(1-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00435
실시예 21에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-메틸-2-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신 2-(1-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 피리딘-3-일메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 45％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00436
실시예 21.3
2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00437
실시예 21에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-메틸-2-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신 2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 피리딘-3-일메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 68％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00438
실시예 21.4
2-(1-(시클로프로필메틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00439
실시예 21에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-메틸-2-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신 2-(1-(시클로프로필메틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 피리딘-3-일메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 49％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00440
실시예 21.5
4-메틸-2-(5-옥소-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00441
실시예 21에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-메틸-2-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신 4-메틸-2-(5-옥소-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실산을 피리딘-3-일메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 35％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00442
실시예 21.6
4-메틸-2-(5-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00443
실시예 21에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-메틸-2-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신 4-메틸-2-(5-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실산을 피리딘-3-일메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 57％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00444
실시예 21.7
4-메틸-2-(5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00445
실시예 21에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-메틸-2-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신 4-메틸-2-(5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실산을 피리딘-3-일메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 65％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00446
실시예 21.8
2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(옥사졸-2-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00447
실시예 21에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-메틸-2-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신 2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 옥사졸-2-일메탄아민 히드로클로라이드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 57％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00448
실시예 21.9
N-((1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00449
실시예 21에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-메틸-2-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신 2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 (1H-피라졸-3-일)메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 49％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00450
실시예 21.10
2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00451
실시예 21에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-메틸-2-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신 2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 63％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00452
실시예 21.11
2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-((2-메틸티아졸-5-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00453
실시예 21에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-메틸-2-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신 2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 (2-메틸티아졸-5-일)메탄아민 히드로클로라이드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 68％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00454
실시예 21.12
2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(티아졸-2-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00455
실시예 21에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-메틸-2-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신 2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 티아졸-2-일메탄아민 히드로클로라이드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 66％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00456
실시예 21.13
2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(옥사졸-4-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00457
실시예 21에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-메틸-2-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신 2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 옥사졸-4-일메탄아민 히드로클로라이드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 51％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00458
실시예 21.14
2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
*
Figure pat00459
실시예 21에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-메틸-2-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신 2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 (1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 71％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00460
실시예 21.15
2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00461
실시예 21에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-메틸-2-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티아졸-5-카르복실산 대신 2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 (5-메틸피라진-2-일)메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 백색 고체로서 64％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00462
실시예 22
N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00463
테트라히드로푸란 (70 mL) 중 2-아미노-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (3.00 g, 12.1 mmol)의 용액에 주변 온도에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.13 g, 24.3 mmol)을 첨가한 다음 2-클로로에틸 이소시아네이트 (1.66 g, 15.76 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주변 온도에서 2일 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (100 mL) 및 t-부틸 메틸 에테르 (200 mL)로 세척하였다. 생성된 백색 고체를 디옥산 (50 mL) 중 탄산칼륨 (2.01 g, 14.55 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 (0.16 g, 0.44 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 24시간 동안 환류하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (200 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 잔류물을 메탄올에서 재결정화시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 60％의 수율로 수득하였다 (2.3 g):
Figure pat00464
실시예 23
N-벤질-2-(3-(4-시아노벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00465
무수 N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드 (0.20 g, 0.63 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.10 g, 0.69 mmol)을 첨가한 다음 4-(클로로메틸)벤조니트릴 (0.11 g, 0.69 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 용매를 4분의 1이 될 때까지 진공 하에 농축시킨 다음 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 물 (150 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 40％의 수율로 수득하였다 (0.11 g):
Figure pat00466
실시예 23.1
N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00467
실시예 23에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(클로로메틸)벤조니트릴 대신 1-(브로모메틸)-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 34％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00468
실시예 23.2
에틸 3-((3-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00469
실시예 23에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(클로로메틸)벤조니트릴 대신 에틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 20％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00470
실시예 23.3
N-벤질-2-(3-(3-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00471
실시예 23에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(클로로메틸)벤조니트릴 대신 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠을 N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 8％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00472
실시예 23.4
N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00473
실시예 23에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(클로로메틸)벤조니트릴 대신 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)푸란을 N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 27％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00474
실시예 23.5
N-벤질-4-메틸-2-(3-((5-메틸-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00475
실시예 23에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(클로로메틸)벤조니트릴 대신 3-(브로모메틸)-5-메틸-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸을 N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 17％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00476
실시예 23.6
N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00477
실시예 23에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(클로로메틸)벤조니트릴 대신 2-(브로모메틸)테트라히드로-2H-피란을 N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 27％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00478
실시예 23.7
2-(3-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00479
실시예 23에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(클로로메틸)벤조니트릴 대신 3-(2-브로모에틸)-1H-인돌을 N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 22％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00480
실시예 23.8
N-벤질-2-(3-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00481
실시예 23에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(클로로메틸)벤조니트릴 대신 2-(브로모메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신을 N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 오일로서 3％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00482
실시예 23.9
메틸 3-((3-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00483
실시예 23에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(클로로메틸)벤조니트릴 대신 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트를 N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 43％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00484
실시예 23.10
메틸 2-((3-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조에이트의 합성
Figure pat00485
실시예 23에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-(클로로메틸)벤조니트릴 대신 메틸 2-(브로모메틸)벤조에이트 (문헌 [Dvornikovs, V., and Smithrud, D. B., J. Org. Chem., (2002), 67, 2160-2167]에 따라 제조함)를 N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 52％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00486
실시예 24
메틸 2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00487
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 메틸 2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 (0.50 g, 2.20 mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 히드라이드 (0.084 g, 3.52 mmol, 광유 중의 60％)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, (브로모메틸)시클로프로판 (0.36 g, 2.64 mmol) 및 촉매량의 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축시킨 다음 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 물 (150 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (2/3)으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 24％의 수율로 수득하였다 (0.15 g):
Figure pat00488
실시예 24.1
에틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00489
실시예 24에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 메틸 2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 대신 에틸 2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실레이트를 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 94％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00490
실시예 25
3-((3-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조산의 합성
Figure pat00491
테트라히드로푸란 (5 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 에틸 3-((3-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조에이트 (0.093 g, 0.19 mmol)의 용액에 주변 온도에서 수산화리튬 일수화물 (0.032 g, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 14시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 10％ 염산 용액을 사용하여 잔류물을 pH 3~4로 중화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 (30 mL) 및 헥산 (30 mL)으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 97％의 수율로 수득하였다 (0.083 g):
Figure pat00492
실시예 25.1
2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00493
실시예 25에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 3-((3-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조에이트 대신 메틸 2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 93％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00494
실시예 25.2
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실산의 합성
Figure pat00495
실시예 25에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 3-((3-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조에이트 대신 에틸 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 69％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00496
실시예 25.3
3-((3-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조산의 합성
Figure pat00497
실시예 25에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 3-((3-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조에이트 대신 메틸 3-((3-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조에이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 85％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00498
실시예 25.4
2-((3-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조산의 합성
Figure pat00499
실시예 25에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 3-((3-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조에이트 대신 메틸 2-((3-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조에이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 76％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00500
실시예 26
2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00501
무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산 (0.10 g, 0.37 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 1.34 mmol)을 첨가한 다음 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.11 g, 0.59 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 주변 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 1-히드록시벤조트리아졸 (0.07 g, 0.52 mmol)을 첨가한 다음, 피리딘-3-일메탄아민 (0.06 g, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (150 mL)으로 희석하고, 물 (100 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 헥산에서 결정화시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 40％의 수율로 수득하였다 (0.065 g):
Figure pat00502
실시예 26.1
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00503
실시예 26에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복실산을 피리딘-3-일메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 37％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00504
실시예 27
N-벤질-2-(3-벤질-2-(시아노이미노)이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
*
Figure pat00505
무수 N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 N-벤질-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드 (0.25 g, 0.80 mmol), N-(1-벤질이미다졸리딘-2-일리덴)시안아미드 (0.18 g, 0.88 mmol), 구리(I) 요오다이드 (0.030 g, 0.16 mmol), 시클로헥산-1,2-디아민 (0.018 g, 0.16 mmol) 및 탄산칼륨 (0.17 g, 1.20 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 16시간 동안 100℃에서 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석하고, 포화된 중탄산나트륨 용액 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 메탄올 및 헥산으로 세척하여 표제 화합물을 무색 고체로서 8％의 수율로 수득하였다 (0.030 g):
Figure pat00506
실시예 27.1
N-벤질-2-(5-벤질-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00507
실시예 27에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, N-(1-벤질이미다졸리딘-2-일리덴)시안아미드 대신 2-벤질-1,2,5-티아디아졸리딘 1,1-디옥시드를 N-벤질-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 78％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00508
실시예 27.2
2-(5-벤질-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00509
실시예 27에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, N-(1-벤질이미다졸리딘-2-일리덴)시안아미드 대신 2-벤질-1,2,5-티아디아졸리딘 1,1-디옥시드를 2-브로모-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 79％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00510
실시예 27.3
*N-벤질-2-(3-벤질-2-이미노이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00511
실시예 27에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, N-(1-벤질이미다졸리딘-2-일리덴)시안아미드 대신 1-벤질이미다졸리딘-2-이민을 N-벤질-2-브로모-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 4％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00512
실시예 27.4
2-(3-벤질-2-이미노이미다졸리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00513
실시예 27에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, N-(1-벤질이미다졸리딘-2-일리덴)시안아미드 대신 1-벤질이미다졸리딘-2-이민을 2-브로모-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 7％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00514
실시예 27.5
2-(3-벤질-2-이미노이미다졸리딘-1-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00515
실시예 27에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, N-(1-벤질이미다졸리딘-2-일리덴)시안아미드 대신 1-벤질이미다졸리딘-2-이민을 2-브로모-N-(3,4-디플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 5％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00516
실시예 28
에틸 3-메틸-5-(5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티오펜-2-카르복실레이트의 합성
Figure pat00517
에탄올 (130 mL) 중 에틸 5-(히드라진카르복스아미도)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (12.80 g, 52.61 mmol), 트리메틸 오르토포르메이트 (6.33 mL, 57.86 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.260 g, 1.367 mmol)의 혼합물을 30분 동안 환류 하에 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고 16시간 동안 +5℃로 유지하였다. 생성된 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 에탄올로 연화처리하였다. 합한 물질을 건조시켜 표제 화합물을 크림색 고체로서 70％의 수율로 수득하였다 (9.37 g):
Figure pat00518
실시예 29
에틸 5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트의 합성
Figure pat00519
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 에틸 3-메틸-5-(5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티오펜-2-카르복실레이트 (0.15 g, 0.59 mmol), 탄산칼륨 (0.16 g, 1.19 mmol) 및 4-플루오로벤질 브로마이드 (0.11 mL, 0.90 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 80℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 (75 mL)와 물 (35 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (35 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0-40％ 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 크림색 고체로서 81％의 수율로 수득하였다 (0.17 g):
Figure pat00520
실시예 29.1
에틸 5-(1-벤질-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트의 합성
Figure pat00521
실시예 29에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-플루오로벤질 브로마이드 대신 벤질 브로마이드를 에틸 3-메틸-5-(5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티오펜-2-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 황색 고체로서 82％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00522
실시예 29.2
에틸 5-(1-(2-시클로프로필에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트의 합성
Figure pat00523
실시예 29에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-플루오로벤질 브로마이드 대신 2-시클로프로필에틸 4-메틸벤젠술포네이트를 에틸 3-메틸-5-(5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티오펜-2-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 황색 고체로서 80％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00524
실시예 29.3
에틸 3-메틸-5-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티오펜-2-카르복실레이트의 합성
Figure pat00525
실시예 29에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-플루오로벤질 브로마이드 대신 4-(트리플루오로메틸)벤질 브로마이드를 에틸 3-메틸-5-(5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티오펜-2-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 황색 고체로서 94％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00526
실시예 29.4
에틸 3-메틸-5-(1-(4-(메틸술포닐)벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티오펜-2-카르복실레이트의 합성
Figure pat00527
실시예 29에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 4-플루오로벤질 브로마이드 대신 4-메틸술포닐벤질 브로마이드를 에틸 3-메틸-5-(5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티오펜-2-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 황색 고체로서 81％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00528
실시예 30
5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pat00529
에탄올 (6 mL) 중 에틸 5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (0.17 g, 0.47 mmol) 및 1 N 수산화나트륨 수용액 (3.0 mL, 3.0 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 10％ 수성 염산을 사용하여 pH가 대략 2가 되도록 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 및 헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 82％의 수율로 수득하였다 (0.13 g):
Figure pat00530
실시예 30.1
5-(1-벤질-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pat00531
실시예 30에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 대신 에틸 5-(1-벤질-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 86％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00532
실시예 30.2
5-(1-(2-시클로프로필에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pat00533
실시예 30에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 대신 에틸 5-(1-(2-시클로프로필에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 96％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00534
실시예 30.3
3-메틸-5-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pat00535
실시예 30에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 대신 에틸 3-메틸-5-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)-벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티오펜-2-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 78％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00536
실시예 30.4
3-메틸-5-(1-(4-(메틸술포닐)벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pat00537
실시예 30에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 대신 에틸 3-메틸-5-(1-(4-(메틸술포닐)벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티오펜-2-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 담갈색 고체로서 74％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00538
실시예 31
5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00539
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산 (0.13 g, 0.38 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.077 g, 0.57 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.11 g, 0.57 mmol)의 교반 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.20 mL, 1.14 mmol) 및 3-(아미노메틸)피리딘 (0.04 mL, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하였다. 유기 층을 포화된 중탄산나트륨 수용액 (3 x 35 mL) 및 물 (35 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 디클로로메탄으로 연화처리하여 표제 화합물을 무색 고체로서 87％의 수율로 수득하였다 (0.14 g):
Figure pat00540
실시예 31.1
5-(1-벤질-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00541
실시예 31에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산 대신 5-(1-벤질-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 89％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00542
실시예 31.2
5-(1-(2-시클로프로필에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00543
실시예 31에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산 대신 5-(1-(2-시클로프로필에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 87％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00544
실시예 31.3
3-메틸-5-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00545
실시예 31에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산 대신 3-메틸-5-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)-벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티오펜-2-카르복실산을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 87％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00546
실시예 31.4
3-메틸-5-(1-(4-(메틸술포닐)벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00547
실시예 31에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산 대신 3-메틸-5-(1-(4-(메틸술포닐)벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)티오펜-2-카르복실산을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 61％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00548
실시예 31.5
5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸-N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00549
실시예 31에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-(아미노메틸)피리딘 대신 2-(아미노메틸)-5-메틸피라진을 5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 76％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00550
실시예 31.6
5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸-N-(옥사졸-2-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00551
실시예 31에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-(아미노메틸)피리딘 대신 옥사졸-2-일-메틸아민 히드로클로라이드를 5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 50％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00552
실시예 31.7
5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00553
실시예 31에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-(아미노메틸)피리딘 대신 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸아민을 5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 80％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00554
실시예 31.8
5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸-N-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00555
실시예 31에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-(아미노메틸)피리딘 대신 1-(2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸아민 디히드로클로라이드를 5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 80％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00556
실시예 32
2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00557
무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 (0.55 g, 1.35 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (0.22 g, 1.62 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 (0.31 g, 1.62 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.85 mL, 4.87 mmol) 및 3-(아미노메틸)피리딘 (0.17 mL, 1.62 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주변 온도에서 16시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해시키고, 포화된 중탄산나트륨 수용액 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 55-75％ 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 45％의 수율로 수득하였다 (0.30 g):
Figure pat00558
실시예 32.1
*2-(3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00559
실시예 32에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 43％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00560
실시예 32.2
4-메틸-2-(2-옥소-3-(퀴놀린-8-일메틸)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00561
실시예 32에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 4-메틸-2-(2-옥소-3-(퀴놀린-8-일메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 44％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00562
실시예 32.3
4-메틸-2-(3-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00563
실시예 32에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 4-메틸-2-(3-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 57％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00564
실시예 32.4
4-메틸-2-(3-((3-메틸-5-페닐이속사졸-4-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00565
실시예 32에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 4-메틸-2-(3-((3-메틸-5-페닐이속사졸-4-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 50％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00566
실시예 32.5
4-메틸-2-(2-옥소-3-((5-페닐옥사졸-4-일)메틸)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00567
실시예 32에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 4-메틸-2-(2-옥소-3-((5-페닐옥사졸-4-일)메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 13％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00568
실시예 32.6
2-(3-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00569
실시예 32에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 34％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00570
실시예 32.7
2-(3-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00571
실시예 32에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 44％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00572
실시예 32.8
4-메틸-2-(2-옥소-3-(피리딘-2-일메틸)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00573
실시예 32에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 4-메틸-2-(2-옥소-3-(피리딘-2-일메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 12％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00574
실시예 32.9
N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-(피리딘-3-일메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00575
실시예 32에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 4-메틸-2-(2-옥소-3-(피리딘-3-일메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산을 벤질아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 13％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00576
실시예 32.10
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00577
실시예 32에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 (5-메틸피라진-2-일)메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 38％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00578
실시예 32.11
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(옥사졸-2-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00579
실시예 32에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 옥사졸-2-일메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 32％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00580
실시예 32.12
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-((2-메틸티아졸-5-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00581
실시예 32에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 (2-메틸티아졸-5-일)메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 45％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00582
실시예 32.13
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00583
실시예 32에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 44％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00584
실시예 32.14
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리미딘-4-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00585
실시예 32에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 피리미딘-4-일메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 71％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00586
실시예 32.15
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리다진-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00587
실시예 32에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 피리다진-3-일메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 52％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00588
실시예 32.16
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리미딘-2-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00589
실시예 32에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 피리미딘-2-일메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 70％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00590
실시예 32.17
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피라진-2-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00591
실시예 32에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 피라진-2-일메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 42％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00592
실시예 32.18
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00593
실시예 32에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 염화암모늄과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 43％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00594
실시예 32.19
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N,4-디메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00595
실시예 32에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 메틸아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 41％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00596
실시예 32.20
2-(3-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00597
실시예 32에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 피리딘-3-일메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 36％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00598
실시예 32.21
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00599
실시예 32에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 피리딘-2-일메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 54％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00600
실시예 32.22
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N,N,4-트리메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00601
실시예 32에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 디메틸아민 히드로클로라이드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 34％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00602
실시예 32.23
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-4-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00603
실시예 32에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 피리딘-4-일메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 60％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00604
실시예 32.24
2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00605
실시예 32에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 피리딘-3-일메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 64％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00606
실시예 32.25
2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00607
실시예 32에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 피리딘-3-일메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 15％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00608
실시예 32.26
2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00609
실시예 32에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산 대신 2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실산을 피리딘-3-일메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 22％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00610
실시예 33
4-메틸-2-(2-옥소-3-(피리딘-4-일메틸)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00611
무수 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 4-메틸-2-(2-옥소-3-(피리딘-4-일메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산 (0.67 g, 2.12 mmol)의 용액에 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (0.94 g, 2.12 mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.12 mL, 6.35 mmol) 및 3-(아미노메틸)피리딘 (0.22 mL, 2.12 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 주변 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해시키고, 포화된 중탄산나트륨 수용액 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하였다. 분리한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중의 10-20％ 메탄올로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (10％, 0.092 g):
Figure pat00612
실시예 34
N-벤질-2-(3-(4-플루오로벤조일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00613
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드 (0.30 g, 0.95 mmol)의 용액에 나트륨 히드라이드 (광유 중의 60％, 0.38 g, 0.95 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액에 4-플루오로벤조일 클로라이드 (0.11 mL, 0.95 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL) 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 60-80％ 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 23％의 수율로 수득하였다 (0.10 g):
Figure pat00614
실시예 35
1-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pat00615
테트라히드로푸란 (200 mL) 중 5-아세틸-2-아미노-4-메틸티아졸 (5.50 g, 35.20 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (15.0 mL, 107.6 mmol) 및 2-클로로에틸 이소시아네이트 (3.90 mL, 45.70 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반한 다음 27시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (200 mL) 및 에틸 아세테이트/헥산 (1/1, 50 mL)으로 세척하여 표제 화합물을 99％의 수율로 수득하였다 (7.9 g): MS (ES+) m/z 226.1 (M + 1).
실시예 36
(E)-1-(5-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pat00616
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 1-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온 (1.00 g, 2.60 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (0.45 mL, 3.17 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 18시간 동안 110℃에서 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물로 세척하여 표제 화합물을 98％의 수율로 수득하였다 (1.12 g):
Figure pat00617
실시예 37
(E)-1-(5-(3-(디메틸아미노)부트-2-에노일)-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pat00618
N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 중 1-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온 (1.00 g, 2.60 mmol)의 용액에 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 (1.0 mL, 6.15 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 20시간 동안 110℃에서 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물로 세척하여 표제 화합물을 무색 고체로서 90％의 수율로 수득하였다 (1.07 g):
Figure pat00619
실시예 38
1-(4-메틸-5-(1H-피라졸-3-일)티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pat00620
에탄올 (10 mL) 중 (E)-1-(5-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온 (0.44 g, 1.00 mmol)의 용액에 히드라진 일수화물 (0.12 mL, 1.58 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 72％의 수율로 수득하였다 (0.30 g):
Figure pat00621
실시예 38.1
1-(5-(이속사졸-5-일)-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pat00622
실시예 38에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 히드라진 일수화물 대신 히드록실아민 히드로클로라이드를 (E)-1-(5-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 76％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00623
실시예 38.2
1-(4-메틸-5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pat00624
실시예 38에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, (E)-1-(5-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온 대신 (E)-1-(5-(3-(디메틸아미노)부트-2-에노일)-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온을 히드라진 일수화물과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 67％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00625
실시예 38.3
1-(4-메틸-5-(3-메틸이속사졸-5-일)티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pat00626
실시예 38에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, (E)-1-(5-(3-(디메틸아미노)아크릴로일)-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온 대신 (E)-1-(5-(3-(디메틸아미노)부트-2-에노일)-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온을 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 53％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00627
실시예 39
1-(4-메틸-5-(1H-피라졸-5-일)티아졸-2-일)-3-(4-(피페리딘-1-카르보닐)벤질)이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pat00628
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 1-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(피페리딘-1-카르보닐)벤질)이미다졸리딘-2-온 (0.43 g, 1.00 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (0.20 mL, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃에서 20시간 동안 가열한 다음, 히드라진 일수화물 (0.25 mL, 5.14 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가 10분 동안 110℃에서 가열한 다음 주변 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 54％의 수율로 수득하였다 (0.26 g):
Figure pat00629
실시예 40
1-(4-메틸-5-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)티아졸-2-일)-3-(4-(피페리딘-1-카르보닐)벤질)이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pat00630
N,N-디메틸아세트아미드 (5 mL) 중 1-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(피페리딘-1-카르보닐)벤질)이미다졸리딘-2-온 (0.43 g, 1.00 mmol)의 용액에 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 (0.5 mL, 3.40 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 24시간 동안 110℃에서 가열한 다음, 히드라진 일수화물 (0.30 mL, 6.18 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가 10분 동안 110℃에서 가열한 다음 주변 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 46％의 수율로 수득하였다 (0.25 g):
Figure pat00631
실시예 40.1
1-(4-플루오로벤질)-3-(4-메틸-5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)티아졸-2-일)이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pat00632
실시예 40에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 1-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(피페리딘-1-카르보닐)벤질)이미다졸리딘-2-온 대신 1-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-플루오로벤질)이미다졸리딘-2-온을 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 및 추가로 히드라진 일수화물과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 46％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00633
실시예 40.2
N-메틸-4-((3-(4-메틸-5-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pat00634
실시예 40에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 1-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(피페리딘-1-카르보닐)벤질)이미다졸리딘-2-온 대신 4-((3-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)-N-메틸벤즈아미드를 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 및 추가로 히드라진 일수화물과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 80％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00635
실시예 40.3
N-메틸-3-((3-(4-메틸-5-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤즈아미드의 합성
Figure pat00636
실시예 40에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 1-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(피페리딘-1-카르보닐)벤질)이미다졸리딘-2-온 대신 3-((3-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)-N-메틸벤즈아미드를 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈 및 추가로 히드라진 일수화물과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 54％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00637
실시예 41
1-(5-(히드록시메틸)-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pat00638
테트라히드로푸란 (50 mL) 중 에틸 4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 (1.00 g, 2.41 mmol)의 용액에 리튬 보로히드라이드 (2.7 mL, 테트라히드로푸란 중의 2.0 M 용액, 5.4 mmol) 및 메탄올 (0.10 mL, 2.47 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 22시간 동안 교반한 다음, 물을 사용하여 켄칭시켰다. 생성된 용액을 클로로포름으로 추출하고, 물로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 56％의 수율로 수득하였다 (0.51 g):
Figure pat00639
실시예 42
4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르브알데히드의 합성
Figure pat00640
디클로로메탄 (50 mL) 중 1-(5-(히드록시메틸)-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온 (0.40 g, 1.07 mmol)의 용액에 데스-마틴 퍼요오디난 (0.60 g, 1.40 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 6시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 10％ 티오황산나트륨 용액, 포화된 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 80％의 수율로 수득하였다 (0.32 g): MS (ES+) m/z 370.1 (M + 1).
실시예 43
1-(4-메틸-5-(옥사졸-5-일)티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pat00641
메탄올 (20 mL) 중 4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르브알데히드 (0.32 g, 0.86 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.30 g, 2.17 mmol) 및 토실메틸 이소시아나이드 (0.23 g, 1.17 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반한 다음 1시간 동안 환류 하에 가열한 후에 주변 온도로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 47％의 수율로 수득하였다 (0.32 g):
Figure pat00642
실시예 44
1-(4-메틸-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pat00643
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실산 (0.39 g, 1.00 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.24 g, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 10분 동안 교반한 다음 N-히드록시아세트아미딘 (0.08 g, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 주변 온도에서 6시간 동안 교반한 다음, 추가 분량의 N-히드록시아세트아미딘 (0.08 g, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 23시간 동안 110℃에서 가열한 다음 주변 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 15％의 수율로 수득하였다 (0.06 g):
Figure pat00644
실시예 45
1-(5-브로모-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pat00645
아세토니트릴 (40 mL) 중 1-(4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온 (1.40 g, 4.10 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드 (0.73 g, 4.10 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 다음 10％ 티오황산나트륨 용액 (10 mL)을 사용하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 69％의 수율로 수득하였다 (1.20 g):
Figure pat00646
실시예 46
2-(4-(4-메틸-5-(피리딘-3-일메틸카르바모일)티아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸 메탄술포네이트의 합성
Figure pat00647
무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2-(1-(2-히드록시에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드 (0.20 g, 0.56 mmol) 및 트리에틸아민 (0.15 mL, 1.11 mmol)의 용액에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (0.08 g, 0.67 mmol)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 70％의 수율로 수득하였다 (0.17 g):
Figure pat00648
실시예 47
2-(1-(2-(4-플루오로벤질아미노)에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00649
무수 메탄올 (5 mL) 중 2-(4-(4-메틸-5-(피리딘-3-일메틸카르바모일)티아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸 메탄술포네이트 (0.10 g, 0.23 mmol) 및 (4-플루오로페닐)메탄아민 (0.09 g, 0.69 mmol)의 용액을 6시간 동안 환류 하에 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 66％의 수율로 수득하였다 (0.07 g):
Figure pat00650
실시예 47.1
2-(1-(2-(4-플루오로페닐아미노)에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00651
실시예 47에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, (4-플루오로페닐)메탄아민 대신 4-플루오로아닐린을 2-(4-(4-메틸-5-(피리딘-3-일메틸카르바모일)티아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸 메탄술포네이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 66％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00652
실시예 48
2-(4-(4-메틸-5-(피리딘-3-일메틸카르바모일)티아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸 4-플루오로벤질카르바메이트의 합성
Figure pat00653
무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2-(4-(4-메틸-5-(피리딘-3-일메틸카르바모일)티아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸 메탄술포네이트 (0.40 g, 0.91 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.32 g, 2.28 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 1분 동안 교반한 다음 (4-플루오로페닐)메탄아민 (0.10 mL, 0.91 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 17시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 77％의 수율로 수득하였다 (0.36 g):
Figure pat00654
실시예 49
2-(1-(2-(4-플루오로벤질옥시)에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00655
무수 테트라히드로푸란 중 2-(1-(2-히드록시에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드 (0.11 g, 0.31 mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 히드라이드 (광유 중의 60％, 0.015 g, 0.35 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (0.04 mL, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 17시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 46％의 수율로 수득하였다 (0.06 g):
Figure pat00656
실시예 50
에틸 5-(3-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트의 합성
Figure pat00657
질소 분위기 하의 무수 N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 에틸 3-메틸-5-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트 (0.85 g, 3.33 mmol)의 교반 현탁액에 나트륨 히드라이드 (광유 중의 60％, 0.16 g, 4.00 mmol)를 한번에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반한 다음 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (0.86 mL, 4.01 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (100 mL), 물 (35 mL) 및 염수 (35 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0-30％ 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 79％의 수율로 수득하였다 (1.09 g):
Figure pat00658
실시예 50.1
에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-옥소-2-페닐에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트의 합성
Figure pat00659
실시예 50에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 대신 2-브로모아세토페논을 에틸 3-메틸-5-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 39％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00660
실시예 50.2
에틸 5-(3-(4-시아노벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트의 합성
Figure pat00661
실시예 50에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 대신 4-(클로로메틸)벤조니트릴을 에틸 3-메틸-5-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 크림색 고체로서 86％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00662
실시예 50.3
에틸 5-(3-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트의 합성
Figure pat00663
실시예 50에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 대신 tert-부틸 4-(클로로메틸)페닐카르바메이트를 에틸 3-메틸-5-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 80％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00664
실시예 51
에틸 5-(3-(2-히드록시에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트의 합성
Figure pat00665
아세트산 (10 mL) 중의 에틸 5-(3-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (1.09 g, 2.63 mmol)를 64시간 동안 40℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 이어서 디클로로메탄 중의 5％ 메탄올로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 78％의 수율로 수득하였다 (0.62 g):
Figure pat00666
실시예 52
에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-(토실옥시)에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트의 합성
Figure pat00667
0℃의 디클로로메탄 (6 mL) 및 피리딘 (0.25 mL) 중 에틸 5-(3-(2-히드록시에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (0.61 g, 2.04 mmol)의 교반 용액에 디클로로메탄 중의 톨루엔술포닐 클로라이드 (1 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도로 가온하여 18시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 10％ 수성 염산 (2 x 50 mL) 및 포화된 중탄산나트륨 수용액 (50 mL)으로 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-10％ 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 56％의 수율로 수득하였다 (0.52 g):
Figure pat00668
실시예 53
에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트의 합성
Figure pat00669
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-(토실옥시)에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트 (0.16 g, 0.35 mmol), 페놀 (0.03 g, 0.36 mmol) 및 탄산칼륨 (0.05 g, 0.35 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 교반한 다음 주변 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (75 mL)와 물 (35 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수 (35 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 0-40％ 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 72％의 수율로 수득하였다 (0.10 g):
Figure pat00670
실시예 54
3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pat00671
에탄올 (3 mL) 중 에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트 (0.09 g, 0.24 mmol) 및 1 N 수산화나트륨 수용액 (1.5 mL, 1.5 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 교반한 다음 0℃로 냉각시키고, 10％ 수성 염산을 사용하여 pH가 대략 2가 되도록 산성화시켰다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 99％의 수율로 수득하였다 (0.08 g):
Figure pat00672
실시예 54.1
*3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-옥소-2-페닐에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pat00673
실시예 54에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트 대신 에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-옥소-2-페닐에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 황색 고체로서 58％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00674
실시예 54.2
5-(3-(4-카르바모일벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pat00675
실시예 54에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트 대신 에틸 5-(3-(4-시아노벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 77％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00676
실시예 54.3
5-(3-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산의 합성
Figure pat00677
실시예 54에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 에틸 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실레이트 대신 에틸 5-(3-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트에 대해 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 분홍색 고체로서 64％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00678
실시예 55
3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00679
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 (0.08 g, 0.23 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.05 g, 0.35 mmol) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.07 g, 0.35 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.12 mL, 0.70 mmol)을 첨가한 다음 3-(아미노메틸)피리딘 (0.02 mL, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트 (75 mL)로 희석하였다. 유기 층을 포화된 중탄산나트륨 수용액 (3 x 35 mL) 및 물 (35 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 에틸 아세테이트로 연화처리하여 표제 화합물을 무색 고체로서 79％의 수율로 수득하였다 (0.08 g):
Figure pat00680
실시예 55.1
3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-옥소-2-페닐에틸)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00681
실시예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-옥소-2-페닐에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 크림색 고체로서 61％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00682
실시예 55.2
5-(3-(4-카르바모일벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00683
실시예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(4-카르바모일벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 크림색 고체로서 71％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00684
실시예 55.3
tert-부틸 4-((3-(4-메틸-5-(피리딘-3-일메틸카르바모일)티오펜-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)페닐카르바메이트의 합성
Figure pat00685
실시예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(4-(tert-부톡시카르보닐아미노)벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 담갈색 고체로서 75％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00686
실시예 55.4
N-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00687
실시예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 (1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메탄아민 디히드로클로라이드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 80％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00688
실시예 55.5
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-(티오펜-2-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00689
실시예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 티오펜-2-일메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 82％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00690
실시예 55.6
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00691
실시예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 63％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00692
실시예 55.7
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((3-메틸티오펜-2-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00693
실시예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 (3-메틸티오펜-2-일)메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 73％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00694
실시예 55.8
N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00695
실시예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 2,3-디히드로-1H-인덴-2-아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 84％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00696
실시예 55.9
N-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00697
실시예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 벤조[b]티오펜-2-일메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 78％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00698
실시예 55.10
N-(벤조[d]티아졸-2-일메틸)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00699
실시예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 벤조[d]티아졸-2-일메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 81％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00700
실시예 55.11
N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00701
실시예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 82％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00702
실시예 55.12
N-(벤조[d]옥사졸-2-일메틸)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00703
실시예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 벤조[d]옥사졸-2-일메탄아민 히드로클로라이드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 85％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00704
실시예 55.13
N-((1H-인돌-2-일)메틸)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00705
실시예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 (1H-인돌-2-일)메탄아민 메탄술포네이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 75％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00706
실시예 55.14
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00707
실시예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 (1-메틸-1H-피롤-2-일)메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 26％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00708
실시예 55.15
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00709
실시예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 (5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메탄아민 옥살레이트와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 67％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00710
실시예 55.16
에틸 5-((5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미도)메틸)푸란-2-카르복실레이트의 합성
Figure pat00711
실시예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 에틸 5-(아미노메틸)푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 59％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00712
실시예 55.17
N-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00713
실시예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 (6-클로로피리딘-3-일)메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 80％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00714
실시예 55.18
N-((1H-피라졸-3-일)메틸)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00715
실시예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 (1H-피라졸-3-일)메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 72％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00716
실시예 55.19
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((5-메틸푸란-2-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00717
실시예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 (5-메틸푸란-2-일)메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 황색 고체로서 78％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00718
실시예 55.20
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((4-메틸티오펜-2-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00719
실시예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 (4-메틸티오펜-2-일)메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 80％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00720
실시예 55.21
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-(티아졸-2-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00721
실시예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 티아졸-2-일메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 48％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00722
실시예 55.22
N-((1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메틸)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00723
실시예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 (1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 담갈색 고체로서 57％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00724
실시예 55.23
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((5-메틸티오펜-2-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00725
실시예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 (5-메틸티오펜-2-일)메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 41％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00726
실시예 55.24
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00727
실시예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 75％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00728
실시예 55.25
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00729
실시예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 (1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 황색 고체로서 74％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00730
실시예 55.26
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00731
실시예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 (5-메틸피라진-2-일)메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 78％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00732
실시예 55.27
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00733
실시예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 (2-메틸티아졸-4-일)메탄아민 디히드로클로라이드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 71％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00734
실시예 55.28
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00735
실시예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 76％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00736
실시예 55.29
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-(옥사졸-2-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00737
실시예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 옥사졸-2-일메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 35％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00738
실시예 55.30
N-((3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00739
실시예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 (3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메탄아민 디옥살레이트 일수화물과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 24％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00740
실시예 55.31
N-((5-tert-부틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00741
실시예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 (5-tert-부틸-1H-피라졸-3-일)메탄아민과 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 41％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00742
실시예 55.32
5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-(퀴놀린-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00743
실시예 55에 기재된 바와 같은 절차에 따르면서, 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)티오펜-2-카르복실산 대신 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산을 퀴놀린-3-일메탄아미늄 클로라이드와 반응시키는데 요구되는 변형을 수행하여 표제 화합물을 무색 고체로서 50％의 수율로 수득하였다:
Figure pat00744
실시예 56
4-((3-(4-메틸-5-(피리딘-3-일메틸카르바모일)티오펜-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조산의 합성
Figure pat00745
에탄올 (5 mL) 중 5-(3-(4-카르바모일벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드 (0.16 g, 0.36 mmol) 및 5 N 수산화칼륨 수용액 (5.0 mL, 25.0 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 교반한 다음 0℃로 냉각시키고, 빙초산을 사용하여 pH가 대략 6이 되도록 산성화시켰다. 상기 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 무색 고체로서 50％의 수율로 수득하였다 (0.08 g):
Figure pat00746
실시예 57
5-(3-(2-히드록시-2-페닐에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00747
0℃의 메탄올 (3 mL) 및 클로로포름 (1.5 mL) 중 3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-옥소-2-페닐에틸)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드 (0.09 g, 0.20 mmol)의 교반 용액에 질소 분위기 하에서 나트륨 보로히드라이드 (0.01 g, 0.29 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 물 (25 mL)을 사용하여 켄칭시켰다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 디클로로메탄으로 연화처리하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 92％의 수율로 수득하였다 (0.08 g):
Figure pat00748
실시예 58
5-(3-(4-아미노벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드의 합성
Figure pat00749
디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 4-((3-(4-메틸-5-(피리딘-3-일메틸카르바모일)티오펜-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)페닐카르바메이트 (0.18 g, 0.34 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 mL)의 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 포화된 중탄산나트륨 수용액 (25 mL)에 녹이고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 0-10％ 메탄올로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 크림색 고체로서 46％의 수율로 수득하였다 (0.07 g):
Figure pat00750
실시예 59
1-(5-(4-벤질-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸티오펜-2-일)-3-(4-플루오로벤질)이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pat00751
질소 분위기 하의 0℃의 톨루엔 (20 mL) 중 (S)-3-페닐프로판-1,2-디아민 (0.37 g, 2.48 mmol)의 교반 용액에 트리메틸알루미늄 (1.24 mL, 톨루엔 중의 2.0 M 용액, 2.48 mmol)을 적가하였다. 발연이 중지되었을 때, 톨루엔 (5 mL) 중의 에틸 5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실레이트 (0.60 g, 1.66 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 환류 하에 교반한 다음 주변 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (75 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 75 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민 (9/1/0.1)으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색의 점성 오일로서 29％의 수율로 수득하였다 (0.06 g): MS (ES+) m/z 449.2 (M + 1).
실시예 60
1-(5-(4-벤질-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸티오펜-2-일)-3-(4-플루오로벤질)이미다졸리딘-2-온의 합성
Figure pat00752
질소 분위기 하의 -78℃의 디클로로메탄 (1 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (0.05 mL, 0.62 mmol)의 교반 용액에 N,N-디메틸술폭시드 (0.06 mL, 0.83 mmol)를 적가하였다. 10분 후, 디클로로메탄 (0.5 mL) 중의 1-(5-(4-벤질-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸티오펜-2-일)-3-(4-플루오로벤질)이미다졸리딘-2-온 (0.06 g, 0.14 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 40분 동안 -78℃에서 교반한 다음 트리에틸아민 (0.23 mL, 1.66 mmol)을 첨가하고, 냉각조를 제거하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (25 mL)과 디클로로메탄 (50 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (50 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 이어서 메탄올 중의 2.0 M 암모니아 용액으로 용리하는 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민 (95/5/0.5)으로 용리하는 분취용 박층 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 9％의 수율로 수득하였다 (0.01 g):
Figure pat00753
실시예 61
에틸 2-(3-((5-(디플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복실레이트의 합성
Figure pat00754
무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 에틸 4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복실레이트 (0.35 g, 1.37 mmol) 및 (5-(디플루오로메틸)푸란-2-일)메탄올 (0.20 g, 1.37 mmol)의 용액에 0℃에서 트리부틸포스핀 (0.51 mL, 2.06 mmol)을 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한 다음 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) (0.35 g, 2.06 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 18시간 동안 교반한 다음 포화된 염화암모늄 수용액을 사용하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트 (4 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 용액을 합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1/4)으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 53％의 수율로 수득하였다 (0.25 g):
Figure pat00755
실시예 62
2-(1-(2-(4-플루오로페닐아미노)에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N,4-디메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드의 합성
Figure pat00756
무수 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 2-(1-(2-(4-플루오로페닐아미노)에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드 (0.10 g, 0.40 mmol)의 용액을 주변 온도에서 30분 동안 나트륨 히드라이드 (광유 중의 60％ 현탁액, 0.02 g, 0.47 mmol)로 처리한 다음 요오도메탄 (0.015 mL, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반한 다음 물을 사용하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 25％의 수율로 수득하였다 (0.03 g):
Figure pat00757
실시예 63
마우스 간 미소체를 사용한, 시험 화합물의 스테아로일-CoA 데새투라제 억제 활성의 측정
SCD 억제제로서의 본 발명의 화합물의 확인은 문헌 [Shanklin J. and Summerville C., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1991), Vol. 88, pp. 2510-2514]에 기재된 SCD 미소체 분석 절차를 이용함으로써 손쉽게 달성하였다.
마우스 간 미소체의 제조:
고-탄수화물, 저-지방식의 수컷 ICR 이계교배(outbread) 마우스를 높은 효소 활성의 기간 동안 가벼운 할로탄 (광유 중의 15％) 마취 하에서 방혈하여 희생시켰다. 간을 즉시 차가운 0.9％ NaCl 용액으로 헹구어 칭량하고, 가위로 잘게 썰었다. 달리 제시되지 않는다면, 모든 절차는 4℃에서 수행하였다. 포터-엘비헴(Potter-Elvehjem) 조직 균질화기를 4회 사용하여, 0.25 M 수크로스, 62 mM 인산칼륨 완충액 (pH 7.0), 0.15 M KCl, 15 mM N-아세틸레이스테인, 5 mM MgCl2 및 0.1 mM EDTA를 함유하는 용액 (1/3 w/v) 중에 간을 균질화시켰다. 균질화액을 10,400 x g로 20분 동안 원심분리하여 미토콘드리아 및 세포 잔해를 제거하였다. 상등액을 3-층 치즈클로쓰(cheesecloth)를 통해 여과하고, 105,000 x g로 60분 동안 원심분리하였다. 작은 유리/테플론 균질화기를 사용하여 미소체 펠렛을 동일한 균질화 용액 중에 서서히 재현탁시키고 -70℃에 저장하였다. 미토콘드리아 오염의 부재를 효소적으로 평가하였다. 소 혈청 알부민을 표준물질로 사용하여 단백질 농도를 측정하였다.
마우스 간 미소체와 시험 화합물의 인큐베이션:
데새투라제 활성은 [9,10-3H]스테아로일-CoA로부터 3H2O의 방출로서 측정하였다. 매 분석시 조건에서의 반응물은 하기와 같다: 1.5 mM 스테아로일-CoA 2 ㎕, 1 mCi/mL 3H 스테아로일 CoA 0.25 ㎕, 20 mM NADH 10 ㎕, 0.1 M PK 완충액 (K2HPO4/NaH2PO4, pH 7.2) 36.75 ㎕. 시험 화합물 또는 대조군 용액은 1 ㎕ 부피로 첨가하였다. 미소체 50 ㎕ (1.25 mg/mL)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 플레이트들을 혼합하여 가열 블록 (25℃) 상에서 15분 동안 인큐베이션시킨 후, 60％ PCA 10 ㎕를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 이어서, 100 ㎕의 분취액을 목탄으로 예비처리한 필터 플레이트로 옮기고, 상기 플레이트를 4000 rpm으로 1분 동안 원심분리하였다. SCD1 탈포화 반응에 의해 방출된 3H2O를 함유하는 유출물(flow through)을 섬광 유체에 첨가하고, 팩커드 탑카운트(Packard TopCount)에서 방사능을 측정하였다. 데이터를 분석하여 시험 화합물 및 기준 화합물에 대한 IC50을 확인하였다. 본 발명의 대표적인 화합물은 이 분석법으로 시험했을 때 SCD 억제제로서의 활성을 나타냈다. 활성은 시험 화합물의 목적하는 농도에서 남아있는 SCD 효소 활성의 비율(％) 또는 IC50 농도로서 정의된다. 스테아로일-CoA 데새투라제에 대한 실시예 화합물의 IC50 (친화도)은 대략 20 mM 내지 0.0001 μM 사이 또는 대략 5 μM 내지 0.0001 μM 사이 또는 대략 1 μM 내지 0.0001 μM 사이에 있다.
하기 표는 대표적인 화합물 및 그의 미소체 IC50 (μM)을 예시하는 데이터를 제공한다.
Figure pat00758
당업자는 미소체 또는 세포에서 시험 화합물에 의한 스테아로일-CoA 데새투라제 활성의 억제를 측정하는데 유용할 수 있는 이러한 분석에 대한 다양한 변형을 인지하고 있다.
본 명세서에서 언급되고/되거나 본 출원 데이터 시트에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특허 간행물은 그 전문이 본원에 참고로 도입된다.
상기 기재로부터, 본 발명의 특정 실시양태가 예시 목적상 본원에 기재되었지만, 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 각종 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구범위에 의해서를 제외하고는 한정되지 않는다.

Claims (12)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물:
    <화학식 I>
    Figure pat00759

    식 중,
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 NH, O, S 또는 N-CH3이고;
    Q는
    Figure pat00760
    이고;
    W는 -N(R6)C(O)-, -R8-C(O)N(R6)-, -R8-OC(O)N(R6)-, -N(R6)C(O)O-, -N(R6)C(O)N(R6)-, -S-, -S(O)t-, -N(R6)S(O)t-, -S(O)tN(R6)-, -OS(O)tN(R6)-, -R8-C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R6)C(=N(R6a))N(R6)-, -N(R6)((R6a)N=)C-, 또는 -C(=N(R6a))N(R6)-로부터 선택되고;
    V는 -C(O)N(R6)-, -S(O)t-, -S(O)2N(R6)-, -C(O)-, -R8-C(O)O-, -C(=N(R6a))N(R6)- 또는 직접 결합으로부터 선택되고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    p는 0, 1, 2 내지 2n이고;
    t는 1 또는 2이고;
    R1은 할로, 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C1-C12알콕시, C1-C12히드록시알킬, C1-C12알콕시C1-C12알킬, C3-C15시클로알킬, C3-C15시클로알킬C1-C12알킬, C6-C19아릴, C6-C19아릴C1-C12알킬, 3 내지 18원 헤테로시클릴, 3 내지 18원 헤테로시클릴C1-C12알킬, 5 내지 18원 헤테로아릴 또는 5 내지 18원 헤테로아릴C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 각각 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는
    R1은 C3-C15시클로알킬, 3 내지 18원 헤테로시클릴, C6-C19아릴 및 5 내지 18원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 내지 4개의 고리들을 갖는 다중-고리 구조이고, 여기서, 고리들 중 일부 또는 전부는 서로 융합될 수 있고, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 각각 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하고;
    R2는 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C1-C12알콕시, C1-C12히드록시알킬, C1-C12알콕시C1-C12알킬, C3-C15시클로알킬, C3-C15시클로알킬C1-C12알킬, C6-C19아릴, 할로C1-C12알킬, C6-C19아릴C1-C12알킬, 3 내지 18원 헤테로시클릴, 3 내지 18원 헤테로시클릴C1-C12알킬, 5 내지 18원 헤테로아릴 또는 5 내지 18원 헤테로아릴C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 각각 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하거나; 또는
    R2는 C3-C15시클로알킬, 3 내지 18원 헤테로시클릴, C6-C19아릴 및 5 내지 18원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개 내지 4개의 고리들을 갖는 다중-고리 구조이고, 여기서, 고리들 중 일부 또는 전부는 서로 융합될 수 있고, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 각각 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하고;
    R3은 수소, C1-C12알킬, C2-C12알케닐, C2-C12알키닐, C1-C12알콕시, C1-C12히드록시알킬, C1-C12알콕시C1-C12알킬, C3-C15시클로알킬, C3-C15시클로알킬C1-C12알킬, 3 내지 18원 헤테로시클릴, C6-C19아릴, C6-C19아릴C1-C12알킬, 5 내지 18원 헤테로아릴, 할로, 할로C1-C12알킬, 할로C1-C12알콕실, 시아노 또는 -N(R6)2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 각각 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하고;
    R4 및 R4a는 각각 독립적으로, 수소, C1-C12알킬, 할로C1-C12알킬, 히드록실, C1-C12히드록시알킬, C1-C12알콕시, C3-C15시클로알킬C1-C12알킬 또는 C6-C19아릴C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R4 및 R4a는 함께 옥소 (=O) 기 또는 C3-C15시클로알킬을 형성하고;
    R5는 C1-C12알킬, C6-C19아릴, C3-C15시클로알킬, 5 내지 18원 헤테로아릴, 3 내지 18원 헤테로시클릴, C1-C12히드록시알킬, C1-C12알콕시, C3-C15시클로알킬C1-C12알킬, C6-C19아릴C1-C12알킬, -N(R6)C(O)R2, -C(O)N(R6)R2, -OC(O)N(R6)R2, -N(R6)C(O)OR2, -N(R6)C(O)N(R6)R2, -OR2, -SR2, -N(R6)R2, -S(O)tR2, -N(R6)S(O)2R2, -S(O)2N(R6)R2, -OS(O)2N(R6)R2, -C(O)R2, -OC(O)R2, -C(O)OR2, -N(R6)C(=N(R6a))N(R6)R2, -N(R6)C(=S)N(R6)R2, -N(R6)((R6a)N=)CR2 또는 -C(=N(R6a))N(R6)R2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 각각 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하고;
    각각의 R6은 독립적으로 수소, C1-C12알킬, C1-C12히드록시알킬, C3-C15시클로알킬C1-C12알킬, C6-C19아릴, 5 내지 18원 헤테로아릴, 3 내지 18원 헤테로시클릴 또는 C6-C19아릴C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 각각 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하고;
    각각의 R6a는 독립적으로 수소, C1-C12알킬, C3-C15시클로알킬C1-C12알킬 또는 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R7은 독립적으로 수소, C1-C12알킬, 트리플루오로메틸, C6-C19아릴, C3-C15시클로알킬, 5 내지 18원 헤테로아릴, 3 내지 18원 헤테로시클릴, C1-C12히드록시알킬, C3-C15시클로알킬C1-C12알킬 또는 C6-C19아릴C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 각각 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하고;
    각각의 R8은 독립적으로 직접 결합, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C12알킬렌, 직쇄 또는 분지쇄 C2-C12알케닐렌, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C2-C12알키닐렌이며,
    여기서 알킬렌은 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, 할로, 할로C1-C12알킬, 시아노, C6-C19아릴, C3-C15시클로알킬, 3 내지 18원 헤테로시클릴, 5 내지 18원 헤테로아릴, 실릴옥시, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16), -S(O)tOR16, -SR16, -S(O)tR16, -O-S(O)2R16, -O-Si(R16)3 및 -S(O)tN(R14)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 각각의 R14는 독립적으로 수소, C1-C12알킬, 할로C1-C12알킬, C3-C15시클로알킬, C3-C15시클로알킬C1-C12알킬, C6-C19아릴, C6-C19아릴C1-C12알킬, 3 내지 18원 헤테로시클릴, 3 내지 18원 헤테로시클릴C1-C12알킬, 5 내지 18원 헤테로아릴 또는 5 내지 18원 헤테로아릴C1-C12알킬이고; 각각의 R16은 C1-C12알킬, C3-C15시클로알킬, C3-C15시클로알킬C1-C12알킬, C6-C19아릴, C6-C19아릴C1-C12알킬(예를 들어, 톨릴), 3 내지 18원 헤테로시클릴, 3 내지 18원 헤테로시클릴C1-C12알킬, 5 내지 18원 헤테로아릴 또는 5 또는 18원 헤테로아릴C1-C12알킬이고, 상기 치환기들은 각각 비치환되어 있고, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 각각 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하고;
    알케닐렌 및 알키닐렌은 각각 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, 할로, 시아노, C6-C19아릴, C3-C15시클로알킬, 3 내지 18원 헤테로시클릴, 5 내지 18원 헤테로아릴, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16), -S-, -S(O)tOR16, -S(O)tR16, 및 -S(O)tN(R14)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 각각의 R14는 독립적으로 수소, C1-C12알킬, 할로C1-C12알킬, C3-C15시클로알킬, C3-C15시클로알킬C1-C12알킬, C6-C19아릴, C6-C19아릴C1-C12알킬, 3 내지 18원 헤테로시클릴, 3 내지 18원 헤테로시클릴C1-C12알킬, 5 내지 18원 헤테로아릴 또는 5 내지 18원 헤테로아릴C1-C12알킬이고; 각각의 R16은 C1-C12알킬, C3-C15시클로알킬, C3-C15시클로알킬C1-C12알킬, C6-C19아릴, C6-C19아릴C1-C12알킬, 3 내지 18원 헤테로시클릴, 3 내지 18원 헤테로시클릴C1-C12알킬, 5 내지 18원 헤테로아릴 또는 5 내지 18원 헤테로아릴C1-C12알킬이고, 상기 치환기들은 각각 비치환되어 있고, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 각각 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유한다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II로 나타내어지는 화합물 또는 그의 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물:
    <화학식 II>
    Figure pat00761

    식 중,
    V는 직접 결합이고;
    W는 -N(R6)C(O)-, -R8-C(O)N(R6)-, 또는 -C(O)O-이고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 S이고;
    R1은 할로, 수소, C1-C12알킬, C6-C19아릴, C6-C19아릴C1-C12알킬, C3-C15시클로알킬, C3-C15시클로알킬C1-C12알킬, 3 내지 18원 헤테로시클릴, 3 내지 18원 헤테로시클릴C1-C12알킬, 5 내지 18원 헤테로아릴 및 5 내지 18원 헤테로아릴C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 각각 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하고;
    R2는 C6-C19아릴, C6-C19아릴C1-C12알킬, 5 내지 18원 헤테로아릴 및 5 내지 18원 헤테로아릴C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하고;
    R6은 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
    R8은 직접 결합, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C12알킬렌이고,
    여기서 알킬렌은 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, 할로, 할로C1-C12알킬, 시아노, C6-C19아릴, C3-C15시클로알킬, 3 내지 18원 헤테로시클릴, 5 내지 18원 헤테로아릴, 실릴옥시, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16), -S(O)tOR16, -SR16, -S(O)tR16, -O-S(O)2R16, -O-Si(R16)3 및 -S(O)tN(R14)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 군으로 치환될 수 있고, 각각의 R14는 독립적으로 수소, C1-C12알킬, 할로C1-C12알킬, C3-C15시클로알킬, C3-C15시클로알킬C1-C12알킬, C6-C19아릴, C6-C19아릴C1-C12알킬, 3 내지 18원 헤테로시클릴, 3 내지 18원 헤테로시클릴C1-C12알킬, 5 내지 18원 헤테로아릴 또는 5 내지 18원 헤테로아릴C1-C12알킬이고; 각각의 R16은 C1-C12알킬, C3-C15시클로알킬, C3-C15시클로알킬C1-C12알킬, C6-C19아릴, C6-C19아릴C1-C12알킬(예를 들어, 톨릴), 3 내지 18원 헤테로시클릴, 3 내지 18원 헤테로시클릴C1-C12알킬, 5 내지 18원 헤테로아릴 또는 5 내지 18원 헤테로아릴C1-C12알킬이고, 상기 치환기들은 각각 비치환된 것이고, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 각각 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유한다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II로 나타내어지는 화합물 또는 그의 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물:
    <화학식 II>
    Figure pat00762

    식 중,
    V는 직접 결합이고;
    W는 -N(R6)C(O)- 또는 -C(O)O-로부터 선택되고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 S이고;
    R1은 C6-C19아릴C1-C12알킬 및 5 내지 18원 헤테로아릴C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하고;
    R2는 C6-C19아릴 및 C6-C19아릴C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소이다.
  4. 제3항에 있어서,
    V가 직접 결합이고;
    W가 -N(R6)C(O)-이고;
    X가 N 또는 CH이고;
    Y가 S이고;
    R1이 C6-C19아릴C1-C12알킬 또는 5 내지 18원 헤테로아릴C1-C12알킬로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하고;
    R2가 C6-C19아릴 및 C6-C19아릴C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6이 수소인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III으로 나타내어지는 화합물 또는 그의 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물:
    <화학식 III>
    Figure pat00763

    식 중,
    V는 직접 결합이고;
    W는 -N(R6)C(O)-, -R8-C(O)N(R6)-, 또는 -C(O)O-이고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 S이고;
    R1은 할로, 수소, C1-C12알킬, C6-C19아릴, C6-C19아릴C1-C12알킬, C3-C15시클로알킬, C3-C15시클로알킬C1-C12알킬, 3 내지 18원 헤테로시클릴, 3 내지 18원 헤테로시클릴C1-C12알킬, 5 내지 18원 헤테로아릴 및 5 내지 18원 헤테로아릴C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 C6-C19아릴, C6-C19아릴C1-C12알킬, 5 내지 18원 헤테로아릴 및 5 내지 18원 헤테로아릴C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
    R8은 직접 결합, 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C12알킬렌이고,
    여기서 알킬렌은 C1-C12알킬, C2-C12알케닐, 할로, 할로C1-C12알킬, 시아노, C6-C19아릴, C3-C15시클로알킬, 3 내지 18원 헤테로시클릴, 5 내지 18원 헤테로아릴, 실릴옥시, -OR14, -OC(O)-R14, -N(R14)2, -C(O)R14, -C(O)OR14, -C(O)N(R14)2, -N(R14)C(O)OR16, -N(R14)C(O)R16, -N(R14)(S(O)tR16), -S(O)tOR16, -SR16, -S(O)tR16, -O-S(O)2R16, -O-Si(R16)3 및 -S(O)tN(R14)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 군으로 치환될 수 있고, 각각의 R14는 독립적으로 수소, C1-C12알킬, 할로C1-C12알킬, C3-C15시클로알킬, C3-C15시클로알킬C1-C12알킬, C6-C19아릴, C6-C19아릴C1-C12알킬, 3 내지 18원 헤테로시클릴, 3 내지 18원 헤테로시클릴C1-C12알킬, 5 내지 18원 헤테로아릴 또는 5 내지 18원 헤테로아릴C1-C12알킬이고; 각각의 R16은 C1-C12알킬, C3-C15시클로알킬, C3-C15시클로알킬C1-C12알킬, C6-C19아릴, C6-C19아릴C1-C12알킬(예를 들어, 톨릴), 3 내지 18원 헤테로시클릴, 3 내지 18원 헤테로시클릴C1-C12알킬, 5 내지 18원 헤테로아릴 또는 5 내지 18원 헤테로아릴C1-C12알킬이고, 상기 치환기들은 각각 비치환된 것이고, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴은 각각 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유한다.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III으로 나타내어지는 화합물 또는 그의 호변이성질체, 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물:
    <화학식 III>
    Figure pat00764

    식 중,
    V는 직접 결합이고;
    W는 -N(R6)C(O)- 또는 -C(O)O-로부터 선택되고;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 S이고;
    R1은 C6-C19아릴C1-C12알킬 및 5 내지 18원 헤테로아릴C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 함유하고;
    R2는 C6-C19아릴 및 C6-C19아릴C1-C12알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 수소이다.
  7. 하기 군으로부터 선택되는 화합물:
    N-벤질-2-(3-(4-플루오로페닐)-5-메톡시-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-2-(3-(4-플루오로페닐)-5-히드록시-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-2-(3-(4-플루오로페닐)-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(3-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(2-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(2,5-디플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(3,5-디플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(2,4-디플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(3-클로로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    (R)-N-벤질-2-(4-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-4-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-2-(3-(2-시클로프로필에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-페네틸이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-(2-시클로프로필에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    N-(4-플루오로벤질)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-((5-메틸푸란-2-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    3-메틸-5-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    5-(3-벤질-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    5-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복실산;
    5-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    3-메틸-5-(2-옥소-3-페네틸이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    N-벤질-2-(3-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    4-메틸-2-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-((5-이소프로필푸란-2-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    4-메틸-2-(2-옥소-3-(3-페닐프로필)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    N-((5-(디플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-(2-시클로프로필에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
    4-메틸-2-(2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-(4-클로로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-2-(3-(4-시아노벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    N-(시클로프로필메틸)-4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    (R)-N-(2-히드록시-2-페닐에틸)-4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
    N-에틸-4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
    N-(2-시클로프로필에틸)-4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
    4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)-N-페닐티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-(시클로헥실메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)-N-(2-(피리딘-3-일)에틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)이미다졸리딘-1-일)-N-페네틸티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(1-(4-(디플루오로메톡시)벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(1-(시클로프로필메틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-(시클로부틸메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    4-메틸-2-(2-옥소-3-프로필이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-(시클로펜틸메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-2-(5-벤질-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-부틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(5-히드록시-2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-2-(3-벤질-2-이미노이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-페녹시에틸)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    4-메틸-2-(2-옥소-3-펜틸이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    4-메틸-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    3-메틸-5-(2-옥소-3-(2-옥소-2-페닐에틸)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    5-(3-(4-카르바모일벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    4-((3-(4-메틸-5-(피리딘-3-일메틸카르바모일)티오펜-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조산;
    5-(3-(2-히드록시-2-페닐에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    2-(5-벤질-1,1-디옥시도-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)-1,3-티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-에틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    에틸 4-((3-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조에이트;
    5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    4-메틸-2-(5-옥소-1-(4,4,4-트리플루오로부틸)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    5-(1-벤질-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    5-(1-(2-시클로프로필에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    N-벤질-2-(3-(3-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    3-메틸-5-(5-옥소-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    2-(3-벤질-2-이미노이미다졸리딘-1-일)-N-(4-플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    5-(3-(4-아미노벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    2-(3-(4-플루오로페네틸)-5-히드록시-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-벤질-2-이미노이미다졸리딘-1-일)-N-(3,4-디플루오로벤질)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    3-메틸-5-(1-(4-(메틸술포닐)벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    N-((1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
    5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-(티오펜-2-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    2-(3-(4-플루오로페네틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-4-메틸-2-(3-((5-메틸-1-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(1-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    4-메틸-2-(5-옥소-1-((5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-벤질-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-2-(3-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    메틸 3-((3-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조에이트;
    2-(3-((5-클로로벤조[b]티오펜-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)-4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((3-메틸티오펜-2-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
    2-(1-(2-히드록시에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    4-메틸-2-(5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    N-(벤조[d]티아졸-2-일메틸)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일메틸)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
    N-(벤조[d]옥사졸-2-일메틸)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
    N-((1H-인돌-2-일)메틸)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
    5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((1-메틸-1H-피롤-2-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    2-(1-(2-(4-클로로페닐아미노)-2-옥소에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(4-(4-메틸-5-(피리딘-3-일메틸카르바모일)티아졸-2-일)-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸-4-플루오로벤질카르바메이트;
    2-(3-(이소퀴놀린-1-일메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    4-메틸-2-(2-옥소-3-(퀴놀린-8-일메틸)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    4-메틸-2-(3-((5-메틸이속사졸-3-일)메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    에틸 5-((5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미도)메틸)푸란-2-카르복실레이트;
    N-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
    N-((1H-피라졸-3-일)메틸)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
    5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((5-메틸푸란-2-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((4-메틸티오펜-2-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-(티아졸-2-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    2-(1-(2-(4-플루오로페닐아미노)에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    N-((1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)메틸)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
    4-메틸-2-(2-옥소-3-((5-페닐옥사졸-4-일)메틸)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((5-메틸티오펜-2-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    2-(3-(벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-5-일메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-(벤조[c][1,2,5]티아디아졸-5-일메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    N-((3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸티오펜-2-카르복스아미드;
    5-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-3-메틸-N-(옥사졸-2-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    4-메틸-2-(2-옥소-3-(피리딘-2-일메틸)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    4-메틸-2-(2-옥소-3-(피리딘-4-일메틸)이미다졸리딘-1-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    메틸 2-((3-(5-(벤질카르바모일)-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조에이트;
    N-벤질-4-메틸-2-(2-옥소-3-(피리딘-3-일메틸)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
    4-메틸-N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)-2-(2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-1-일)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(1-(2-(4-플루오로벤질아미노)에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(1-(2-(4-플루오로페닐아미노)에틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N,4-디메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    1-(5-(4-벤질-1H-이미다졸-2-일)-4-메틸티오펜-2-일)-3-(4-플루오로벤질)이미다졸리딘-2-온;
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(옥사졸-2-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    1-(5-브로모-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온;
    1-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온;
    2-(3-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    N-(4-플루오로페닐)-4-((3-(4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤즈아미드;
    1-(4-메틸-5-(1H-피라졸-3-일)티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온;
    1-(5-(이속사졸-5-일)-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온;
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-((2-메틸티아졸-5-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸-N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸-N-(옥사졸-2-일메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    1-(4-메틸-5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온;
    5-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-3-메틸-N-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)티오펜-2-카르복스아미드;
    1-(4-메틸-5-(3-메틸이속사졸-5-일)티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온;
    4-메틸-2-(1-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(1-((3,5-디메틸이속사졸-4-일)메틸)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리미딘-2-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    N-((1H-피라졸-3-일)메틸)-2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(옥사졸-2-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    메틸 4-((3-(5-아세틸-4-메틸티아졸-2-일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)메틸)벤조에이트;
    2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(티아졸-2-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-(옥사졸-4-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-((1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(1-(4-플루오로벤질)-5-옥소-1H-1,2,4-트리아졸-4(5H)-일)-4-메틸-N-((5-메틸피라진-2-일)메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피라진-2-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    1-(5-(히드록시메틸)-4-메틸티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온;
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리다진-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    1-(4-메틸-5-(옥사졸-5-일)티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온;
    N-벤질-2-(3-(2-(4-플루오로벤질아미노)-2-옥소에틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    1-(4-메틸-5-(1H-피라졸-5-일)티아졸-2-일)-3-(4-(피페리딘-1-카르보닐)벤질)이미다졸리딘-2-온;
    1-(4-메틸-5-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)티아졸-2-일)-3-(4-(피페리딘-1-카르보닐)벤질)이미다졸리딘-2-온;
    1-(4-메틸-5-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)티아졸-2-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)벤질)이미다졸리딘-2-온;
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-N,4-디메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    N-벤질-2-(3-(4-플루오로벤조일)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    1-(4-플루오로벤질)-3-(4-메틸-5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)티아졸-2-일)이미다졸리딘-2-온;
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-4-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드;
    2-(3-(4-플루오로벤질)-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)-4-메틸-N-(피리딘-3-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드; 및
    2-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소이미다졸리딘-1-일)-4-메틸-N-(피리딘-2-일메틸)티아졸-5-카르복스아미드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 부형제 또는 담체를 포함하는, 대사 증후군, 증후군 X, 당뇨병, 인슐린 내성, 글루코스 내성 감소, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 제II형 당뇨병, 제I형 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만증, 과체중, 암, 피부 장애, 또는 이들의 임의의 조합을 치료하기 위한 제약 조성물.
  9. 치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 포유동물에서 스테아로일-CoA(보조효소 A) 데새투라제 (SCD)에 의해 매개되는 대사 증후군, 증후군 X, 당뇨병, 인슐린 내성, 글루코스 내성 감소, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 제II형 당뇨병, 제I형 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만증, 과체중, 암, 피부 장애, 또는 이들의 임의의 조합을 치료하기 위한 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 대사 증후군이 이상지혈증, 비만증, 인슐린 내성, 고혈압, 미세알부민혈증, 요산과다혈증 또는 응고항진성 장애인 제약 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 피부 장애가 습진, 여드름, 건선, 또는 켈로이드 반흔 형성인 제약 조성물.
  12. 치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물을, 치료적 유효량의 인슐린, 인슐린 유도체 또는 모방체; 인슐린 분비촉진제; 인슐린분비성 술포닐우레아 수용체 리간드; PPAR(페록시좀 증식인자-활성화 수용체) 리간드; 인슐린 감작제; 비구아니드; 알파-글루코시다제 억제제; GLP(글루카곤 유사 펩티드)-1, GLP-1 유사체 또는 모방체; DPPIV(디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제; HMG-CoA(3-히드록시-3-메틸-글루타릴 보조효소 A) 환원효소 억제제; 스쿠알렌 합성효소 억제제; FXR(파르네소이드 X 수용체) 또는 LXR(간 X 수용체) 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산; 또는 아스피린과 조합하여 포함하는, 대사 증후군, 증후군 X, 당뇨병, 인슐린 내성, 글루코스 내성 감소, 비-인슐린-의존성 당뇨병, 제II형 당뇨병, 제I형 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만증, 과체중, 암, 피부 장애, 또는 이들의 임의의 조합을 치료하기 위한 제약 조성물.
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101535303B (zh) 2006-08-15 2012-07-18 诺瓦提斯公司 适合用于治疗与升高的脂质水平有关的疾病的杂环化合物
WO2008074835A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Novartis Ag 2-substituted 5-membered heterocycles as scd inhibitors
EA017252B1 (ru) 2007-08-28 2012-11-30 Айрм Ллк Производные 2-бифениламино-4-аминопиримидина в качестве ингибиторов киназ
MY156317A (en) 2008-02-20 2016-02-15 Novartis Ag Heterocyclic inhibitors of stearoyl-coa desaturase
AU2013200845B2 (en) * 2008-02-20 2015-01-29 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic inhibitors of stearoyl-CoA desaturase
UY31929A (es) 2008-06-25 2010-01-05 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
US8445505B2 (en) 2008-06-25 2013-05-21 Irm Llc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
EP2398809B1 (en) 2009-02-17 2015-07-08 Merck Canada Inc. Novel spiro compounds useful as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
EP2459568A4 (en) 2009-07-28 2013-02-27 Merck Frosst Canada Ltd NOVEL SPIRO COMPOUNDS USEFUL AS DELTA-9 DEATURASE STEAROYL COENZYME INHIBITORS
CN102574841A (zh) * 2009-10-01 2012-07-11 诺瓦提斯公司 调节硬脂酰-coa去饱和酶的吡唑衍生物
WO2013009678A2 (en) * 2011-07-08 2013-01-17 Indiana University Research And Technology Corporation Compositions and methods for the treatment of norovirus infection
CA2850836A1 (en) 2011-10-15 2013-04-18 Genentech, Inc. Methods of using scd1 antagonists
WO2013134562A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
WO2013176970A1 (en) * 2012-05-22 2013-11-28 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
RU2014149559A (ru) 2012-05-22 2016-06-27 Ийсум Рисёч Девелопмент Кампани Оф Зэ Хибру Юниверсити Оф Иерусалим Лтд. Селективные ингибиторы недифференцированных клеток
WO2014099503A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Inception 2, Inc. Triazolone compounds and uses thereof
PE20160880A1 (es) 2013-09-06 2016-09-22 Inception 2 Inc Compuestos de triazolona y usos de los mismos
CN106661009B (zh) * 2014-04-28 2019-11-26 江苏康缘药业股份有限公司 抗肠病毒71噻二唑烷衍生物
CA2981503C (en) 2015-03-31 2023-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof
WO2017189663A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US10080742B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
US10080741B2 (en) 2016-04-26 2018-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
US10144729B2 (en) 2016-05-18 2018-12-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as FXR agonists and methods of use thereof
WO2017201155A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. lSOXAZOLE DERIVATIVES AS FXR AGONISTS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2017201152A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
KR20190056436A (ko) * 2016-10-04 2019-05-24 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Fxr 작용제로서의 이속사졸 유사체 및 그의 사용 방법
US11970486B2 (en) 2016-10-24 2024-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Compounds and uses thereof
US10597391B2 (en) 2016-10-26 2020-03-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Urea-containing isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
AU2018205275B2 (en) 2017-01-06 2024-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv Methods for the treatment of neurological disorders
WO2019084157A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Yumanity Therapeutics, Inc. COMPOUNDS AND USES THEREOF
WO2019118571A1 (en) 2017-12-12 2019-06-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof
WO2019160813A1 (en) 2018-02-14 2019-08-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof
US11555032B2 (en) 2019-05-13 2023-01-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof
CN111961034A (zh) * 2019-05-20 2020-11-20 浙江同源康医药股份有限公司 用作ret激酶抑制剂的化合物及其应用
CN115286616A (zh) * 2022-07-27 2022-11-04 北京师范大学 结合sigma-2受体的四氢异喹啉和异吲哚啉类化合物、其制备方法和应用

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE632989A (ko) * 1962-05-30
CH455806A (de) * 1963-08-30 1968-05-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Imidazole
CH463517A (de) * 1964-04-24 1968-10-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Diazacycloalkanverbindungen
US4058617A (en) * 1972-10-04 1977-11-15 Ciba-Geigy Corporation Imidazoles and pharmaceutical composition
CH590266A5 (ko) * 1972-10-04 1977-07-29 Ciba Geigy Ag
IL44282A (en) 1974-02-25 1979-01-31 Ciba Geigy Ag 1-(1-alkyl-4(5)nitro-imidazol-2-yl)-2-oxo-tetrahydroimidazole derivatives, their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US4116969A (en) 1976-06-01 1978-09-26 Velsicol Chemical Company 1-thiazolyl-5-hydroxyimidazolidinones
NZ184081A (en) * 1976-06-01 1980-10-08 Velsicol Chemical Corp 1-thiazol-2-yl-1 3-imidazolidn-2-ones
US4086240A (en) * 1976-06-01 1978-04-25 Velsicol Chemical Corporation 1-Thiazolyl-5-phenoxy and phenylthioalkanoyloxyimidazolidinones
FI90869C (fi) * 1986-11-14 1994-04-11 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten imidatsolidinonijohdannaisten valmistamiseksi
US5164403A (en) * 1991-04-05 1992-11-17 G. D. Searle & Co. N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
BR9608756A (pt) * 1995-05-17 1999-07-06 Du Pont Composto composição fungicida e método para controle de doenças de plantas
DE19732928C2 (de) 1997-07-31 2000-05-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung substituierter Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als Schmerzmittel
US6436966B1 (en) * 1997-10-27 2002-08-20 Takeda Chemical Ind., Ltd. Adenosine A3 receptor antagonists
EP1205478A4 (en) 1999-08-06 2004-06-30 Takeda Chemical Industries Ltd P38MAP KINASE INHIBITORS
EP2172560A3 (en) 2000-02-24 2010-09-29 Xenon Pharmaceuticals Inc. stearoyl-coa desaturase to identify triglyceride reducing therapeutic agents
AU2001244618A1 (en) 2000-03-30 2001-10-15 Takeda Chemical Industries Ltd. Substituted 1,3-thiazole compounds, their production and use
JP2002302488A (ja) * 2000-03-30 2002-10-18 Takeda Chem Ind Ltd 置換１，３−チアゾール化合物、その製造法および用途
CA2436739A1 (en) 2000-12-26 2002-07-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Combination agent
CA2445159C (en) 2001-04-24 2012-09-11 Massachusetts Institute Of Technology Copper-catalyzed formation of carbon-heteroatom and carbon-carbon bonds
WO2002100433A1 (en) 2001-06-11 2002-12-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Medicinal compositions
US6706739B2 (en) * 2001-08-21 2004-03-16 National Health Research Institute Imidazolidinone compounds
ATE548354T1 (de) * 2002-07-24 2012-03-15 Ptc Therapeutics Inc Ureido-substituierte benzoesäureverbindungen und ihre verwendung für die nonsense-suppression und behandlung von erkrankungen
SE0301232D0 (sv) * 2003-04-25 2003-04-25 Astrazeneca Ab Novel use
US20090192191A1 (en) 2004-01-09 2009-07-30 Braj Bhushan Lohray Substituted hydroxamic acid derivatives as tnf inhibitors
EP1621539A1 (en) 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Heterocycle -substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
WO2006034440A2 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
CN101460476B (zh) * 2006-06-05 2013-12-04 诺瓦提斯公司 有机化合物
CN101535303B (zh) * 2006-08-15 2012-07-18 诺瓦提斯公司 适合用于治疗与升高的脂质水平有关的疾病的杂环化合物
US8314138B2 (en) 2006-08-24 2012-11-20 Novartis Ag Pyrazole derivative as SCD1 inhibitors for the treatment of diabetes
EP2066664A1 (en) * 2006-09-22 2009-06-10 Novartis AG Heterocyclic organic compounds
WO2008074835A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-26 Novartis Ag 2-substituted 5-membered heterocycles as scd inhibitors
MY156317A (en) 2008-02-20 2016-02-15 Novartis Ag Heterocyclic inhibitors of stearoyl-coa desaturase
SG192439A1 (en) 2008-06-27 2013-08-30 Novartis Ag Organic compounds

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WO2008127349A3 (en) 2009-02-12

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